Цитокиновое обеспечение фагоцитарной защиты и ее коррекция, микробиологические особенности хронической гонореи у мужчин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, Сингур, Ольга Александровна

• Сингур, Ольга Александровна
• 2005

Оглавление диссертации Сингур, Ольга Александровна

Введение

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ УРЕТРИТОВ ГОНОРЕЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

1.1.Частота встречаемости и распространенность гонореи среди населения Российской Федерации.

1.2.0собенности иммунного ответа при гонорее.

ГЛАВА II. НАПРАВЛЕНИЯ, КОНТИНГЕНТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных гонореей.

2.2.Рандомизированное клиническое исследование применения тин-ростима для иммунокоррекции местного иммунитета.

2.3.Материал, направления, методы и объем исследований.

2.4.Изучение эпидемиологии гонореи у жителей г.Владивостока за период с 1991 по 2002 годы.—.

2.5.0ценка чувствительности гонококка к антибиотикам и изучение бета-лактамазной активности.

2.6.0бщая характеристика неспецифической резистентности организма.

2.6.1. Фагоцитоз.

2.6.2.0ценка функциональной активности фагоцитов в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ - тест).

2.6.3.Определение уровня цитокинов в смыве из уретры.

2.6.4. Определение уровня оксида азота (NO) в смыве из уретры.

2.7.Статистическая обработка данных.

2.7.1 .Методы эпидемиологического анализа.

2.7.2.Математическая обработка цифровых данных.

ГЛАВА III. ДИНАМИКА РАСПРОСТРАНЕНИЯ И МИКРОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГОНОРЕИ В РЕГИОНЕ.

3.1 .Распространенность гонореи среди жителей региона.

3.2.Анализ заболеваемости гонореей при моно- и микст формах инфекционного процесса.

3.3.Распространенность штаммов N. gonorrhoeae, продуцирующих р-лактамазу.

3.4.Чувствительность, выделенных штаммов гонококка к антимикробным химиопрепаратам.

ГЛАВА IV. ОСОБЕННОСТИ ФАГОЦИТАРНОЙ

РЕАКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ГОНОРЕЕЙ.

4.1. Местная фагоцитарная защита при хронических уретритах гонорейной этиологии.

4.1.1. Фагоцитоз.

4.2. Оценка функциональной активности фагоцитов в реакции восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест)

4.3. Уровень содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНОа) в уретральных смывах у больных хронической гонореей.

4.4. Уровень содержания оксида азота в уретральных смывах у больных с хроническими уретритами гонорейной этиологии.

ГЛАВА V. ОЦЕНКА ИММУНОКОРРИГИРУЮЩЕЙ РОЛИ ТИНРОСТИМА У МУЖЧИН С ХРОНИЧЕСКИМИ УРЕТРИТАМИ ГОНОРЕЙНОЙ ЭТИОЛОГИИ.

5.1. Применение тинростима, как иммуномодулятора при хронических уретритах гонорейной этиологии.

5.2. Рандомизированное клиническое испытание тинростима для лечения больных с хроническими уретритами гонорейной этиоло

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновое обеспечение фагоцитарной защиты и ее коррекция, микробиологические особенности хронической гонореи у мужчин»

Актуальность

В настоящее время гонорея относится к одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) [28]. Социальная значимость гонореи, как венерического заболевания, связана не только с характером заражения, частотой случаев, экономическими затратами, но и с ее неблагоприятным влиянием на репродуктивное здоровье населения [28,73]. Большую озабоченность российских и зарубежных исследователей вызывает увеличение частоты хронических и осложненных форм [69,73]. Не меньшее беспокойство вызывает возрастающая тенденция к омоложению гонореи. По наблюдениям российских исследователей в возрастных группах 15-29 лет регистрируется не только наибольший показатель общей заболеваемости, но и чаще фиксируется гонорейная инфекция с хроническим течением процесса [67].

Следует отметить, что, несмотря на наличие эффективных антимикробных химиопрепаратов, гонорея остается трудноконтролируемым заболеванием [11]. В настоящее время вызывает серьезное опасение прогрессирующий рост числа N. gonorrhoeae, продуцирующих Р-лактамазу [56, 87, 93, 131].

Другая проблема венерологии - возрастающее количество штаммов гонококка, резистентных к действию антимикробных химиопрепаратов, ранее широко и успешно применяемых для лечения этой инфекции. Можно сказать, что штаммы Neisseria gonorrhoeae, устойчивые к р-лактамным антибиотикам и тетрациклинам, распространены [113]. Снижение чувствительности возбудителя ведет к недостаточной эффективности лечения гонорейной инфекции, способствует хронизации процесса, развитию осложнений, а также дальнейшему распространению и селекции резистентных к антибиотикам штаммов гонококка [4].

Один из важных аспектов в изучении гонореи — это напряженность специфического иммунитета и его продолжительность [54].

В процессе взаимодействия макроорганизма и микроорганизма (возбудителя заболевания) исход болезни зависит от иммунологической реактивности первого. Она определяет не только возникновение, но и особенности клинического течения данного заболевания.

Некоторыми исследователями убедительно доказана выраженная способность гонококка к инактивации компонентов естественной про-тивоинфекционной резистентности и устойчивость к их бактерицидному действию, что объясняет нарушение гуморального и клеточного иммунитета [11, 13, 37]. Особенность гонореи состоит в том, что возбудитель первоначально поражает слизистую мочеполовых органов. Поэтому в возникновении и исходе инфекционного процесса первостепенная роль принадлежит факторам местного иммунитета. Фагоцитоз, безусловно, играет важнейшую роль в исходе инфекционного процесса. Однако, фагоцитоз при гонорейной инфекции носит незавершенный характер [55, 63, 67], что также способствует малоэффективности этиотропной терапии, вследствие длительной персистенции возбудителя [50].

Взаимодействие между клеточными элементами иммунофагоцитар-ной системы занимает одну из ключевых позиций в процессе развития антиинфекционной резистентности организма [75]. В связи с этим изучение некоторых механизмов патогенеза незавершенности фагоцитоза имеет важное значение для проведения принципиально новых методов лечения, направленных на повышение эффективности этиотропной терапии.

Цель работы на основе оценки активности провоспалительных цитокинов, оксида азота в обеспечении местной фагоцитарной защиты организма и микробиологической характеристики выделенных возбудителей, дать обоснование применения тинростима в местной иммунокорригирующей терапии, а также рационального и эффективного применения антибиотиков при хронической гонореи у мужчин.

Задачи исследования

На основании поставленной цели, были определены и последовательно решены следующие задачи:

1. . Провести анализ многолетней заболеваемости хронической гонореей у жителей г. Владивостока.

2. Изучить механизмы незавершенности фагоцитоза у больных хронической гонореей на основе изучения иммунологических маркеров: исследовать уровень цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНОа) и оксида азота (N0) в уретральных смывах, установить возможные взаимосвязи между показателями фагоцитарной активности нейтрофилов, уровнем цитокинов и оксида азота у больных хронической гонореей и здоровых мужчин.

3. Изучить корригирующее действие тинростима на уровни ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНОа и N0, показателей фагоцитоза, НСТ-теста у больных хронической гонореей.

4. Провести микробиологический мониторинг и оценку чувствительности к антимикробным химиопрепаратам штаммов гонококка, выделенных от больных хронической гонореей.

Научная новизна исследования

Впервые изучены механизмы незавершенности фагоцитоза на основе изучения гуморальных иммунологических маркеров. Впервые определено содержание цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8 и ФНОа) и оксида азота в уретральных смывах у мужчин с хронической гонореей и показана их роль в патогенезе данного заболевания.

Установлена прямая корреляционная зависимость содержания про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8 и ФНОа), оксида азота и уровнем нейтрофильного лейкоцитоза в патологическом отделяемом, показателями НСТ-теста при данной патологии.

Патогенетически обоснована целесообразность местного применения тинростима, стимулятора фагоцитоза. Показана высокая клиникоиммунологическая эффективность местного применения тинростима в комплексе с этиотропной терапией у больных хронической гонореей.

В результате проведенных исследований выявлены микробиологические особенности штаммов N. gonorrhoeae, циркулирующих в г. Владивостоке с 1991 по 2002 гг., установлена взаимосвязь между увеличением количества бета-лактамазопродуцирующих штаммов гонококка и возрастающей резистентностью возбудителя к антибактериальным химиопрепа-ратам, применяемым для лечения гонококковой инфекции.

Практическая значимость

Установлены медиаторные механизмы незавершенности фагоцитоза при хронических уретритах гонорейной этиологии: резкое снижение уровня ИЛ-1а и ИЛ-8 в уретральных смывах, низкий уровень ФНОа и оксида азота.

С учетом выявленных нарушений местной клеточно- фагоцитарной защиты при данной патологии разработана схема местной иммунокоррек-ции в комплексе с этиотропной терапией - применение водного раствора тинростима (0,15 мг/мл) в виде инсталляций в уретру в течение 10 дней, ежедневно, время процедур - 10 минут.

Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение (Городской клинический кожно-венерологический диспансер) и учебный процесс (кафедра дерматовенерологии ВГМУ) методические рекомендации «Тинростим».

Проведен анализ многолетней заболеваемости гонореей в г. Владивостоке за период 1991-2002 гт. В структуре заболеваемости установлена группа риска - лица в возрасте 20-29 лет, в которой, не только самый высокий уровень заболеваемости, но и высокий процент частоты хронических форм.

Проведена оценка чувствительности выделенных штаммов гонококка к антибактериальным химиопрепаратам, широко применяемым для лечения гонореи. Так как при хронических уретритах гонорейной этиологии в 94,3% штаммы N. gonorrhoeae продуцируют Р-лактамазу, рекомендовано не использовать в лечении антибиотики, содержащие в своей структуре р-лактамное кольцо.Учитывая высокий уровень резистентности к тетрациклину (98%) и к эритромицину (87%) следует с осторожностью назначать антибиотики тетрациклинового ряда и антибиотики из группы макролидов. Рекомендовано использовать в качестве препарата выбора ципрофлоксацин, так как на протяжении изучаемого периода выделенные штаммы гонококка проявляют наибольшую чувствительность 95,5% к этому препарату. Разработаны и внедрены в клиническую практику для врачей лечебно-профилактических учреждений, эпидемиологов, бактериологов и в учебный процесс методические рекомендации «Актуальные вопросы рационального применения антибактериальных химиопрепаратов».

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и обсуждены на X научно-практической конференции дерматологов и венерологов Амурской области с Всероссийским участием (Благовещенск, 1998); на научно-практических конференциях студентов и молодых ученых (Владивосток 1998, 1999); I Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых-медиков с международным участием (Владивосток, 2002); VI Международной научной конференции (Россия-ОАЭ, 2002); VII Съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002); Научно-практической конференции с международным участием (Харьков, 2002); VII Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2002); X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003).

Материалы диссертационной работы заслушаны на заседании Приморского отделения Всероссийского научно-практического общества дерматовенерологов (2002).

Работа обсуждена на заседании проблемной комиссии по микробиологии, иммунологии, эпидемиологии Владивостокского государственного медицинского университета (2003).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 в центральной и 14—в региональной печати.

Структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 120 страницах машинописного текста, проиллюстрированы 17 таблицами, 22 рисунками. Диссертация состоит из введения, 1 главы обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, общих выводов, рекомендаций для внедрения в медицинскую науку и практическое здравоохранение, указателя литературы (86 отечественных и 48 иностранных источников).

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Сингур, Ольга Александровна

ВЫВОДЫ:

1. В последние десятилетие в г.Владивостоке как и в целом по Приморскому краю отмечалось снижение заболеваемости, однако, с конца 90-х наблюдается подъем заболеваемости гонореей, преимущественно за счет увеличения удельного веса хронических форм. Среди мужчин, больных хронической гонореей, группой риска являются лица репродуктивного возраста—20-29.

2. У больных хронической гонореей отмечены дефекты фагоцитарно-клеточной защиты, характеризующиеся резким снижением активности фагоцитоза, его незавершенности, истощением резервных возможностей микробицидности нейтрофилов. Они связаны со значительным снижением ИЛ-1а, ИЛ-8 и N0 , при отсутствии реакции со стороны ФНОа.

3. Иммунотропный препарат тинростим оказывает местное стимулирующее действие на поглотительную и переваривающую активность макрофагов, стимулирует фагоцитоз, нормализуя в комплексе с этиотропной терапией уровень цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8) и оксида азота; способствует увеличению процента излеченности больных хронической гонореей до 96%.

4. Среди всех штаммов N. gonorrhoeae, выделенных от больных хронической гонореей, 94,3% продуцируют бета-лактамазу. За последние 6 лет возрос уровень резистентности к тетрациклину -98% штаммов, эритромицину -87%, пенициллину -72% при сохранении чувствительности к ципрофлоксацину у 95,5% выделенных штаммов гонококка.

Рекомендации для внедрения результатов исследования в медицинскую науку и практическое здравоохранение

Полученные результаты позволили сделать ряд рекомендаций для практического здравоохранения:

1. Рекомендовано применение тинростима для местной иммунокор-рекции в комплексном лечении хронической гонореи. Раствор тин-ротима (0,15 мг/мл) следует применять в виде инсталляций ежедневно, в течении 10 дней, время процедур—10 минут.

2. Активность интерлейкинов (ИЛ- 1а, ИЛ-8, ФНОа) и оксида азота может служить критерием эффективности процесса излеченности.

3. В связи с широким распространением беталактамазных штаммов гонококка не рекомендуется антибиотики, содержащие в своей структуре бета-лактамное кольцо использовать в лечении хронической гонореи и их следует исключить из формуляров лечебных учреждений.

4. Рекомендовано применение ципрофлоксацина в качестве препарата первого выбора в лечении хронической гонореи.

5. Разработаны и внедрены в клиническую практику и в учебный процесс методические рекомендации по рациональному использованию антибактериальных химиопрепаратов, утвержденные Департаментом Здравоохранения Администрации Приморского края и ВГМУ (^Владивосток, 2002).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Широкое распространение гонореи, увеличение за последние годы числа хронических и осложненных форм, рост и повсеместное распространение штаммов N. gonorrhoeae, продуцирующих фермент бета-лактамазу, возрастающее количество штаммов гонококка, резистентных к ряду современных антибактериальных химиопрепаратов, широко применяемых для лечения гонореи [28, 52, 74, 87,98] делают необходимым углубленное изучение эпидемиологических и микробиологических особенностей этого заболевания, выделение групп риска, изучение иммунологических механизмов, а также поиск принципиально новых методов лечения.

Решение перечисленных вопросов связано прежде всего с изучением эпидемиологических особенностей гонорейной инфекции — оценки распространенности заболеваемости гонореей по годам, по полу, по возрасту, изучение распространенности острых и хронических форм, а также распространенность штаммов N. gonorrhoeae, вырабатывающих бета-лактамазу; изучение частоты встречаемости микст-форм и ассоциаций гонококка с сопутствующей микрофлорой; с изучением микробиологических особенностей - оценки изменения чувствительности штаммов N. gonorrhoeae к антибактериальным химиопрепаратам широко применяемых для лечения гонорейной инфекции согласно Методическим рекомендациям по лечению и профилактике гонореи, МЗ РФ 1993 г.; оценкой местного иммунного барьера на пути возбудителей, поиском иммунологических механизмов патогенеза хронической гонореи.

Исследования показали, что за последнее десятилетие (1991 — 2002гг.) в г. Владивостоке, как в целом по Приморскому краю и по Российской Федерации, зарегистрировано снижение заболеваемости гонореей среди населения. В г. Владивостоке вплоть до 1998 года отмечалось относительное снижение заболеваемости, однако с 1998 по 2002 год наблюдается постепенный подъем заболеваемости гонореей.

Максимальное число заболевших среди женщин зарегистрировано в 1993 году, то есть можно заметить, что рост общей заболеваемости, достигший наивысшего уровня в 1993 году, происходил в основном за счет женщин. Среди мужчин максимальное число заболевших приходится на 1999 год.

Следует отметить, что с этого года зарегистрирован новый подъем общей заболеваемости гонореей среди жителей г. Владивостока. Движение разных клинических форм — острой и хронической — подвергается той же общей закономерности. Необходимо отметить, что неосложнен-ной гонореей с давностью заболевания до двух месяцев достоверно чаще болеют мужчины, среди женщин больше регистрируется длительно протекающая гонорейная инфекция.

При изучении распространенности заболеваемости гонореей в зависимости от возраста нами установлено, что с началом половой жизни и сексуальной активности выявляемость гонококка увеличивается. Необходимо отметить, что в возрастной группе 20-29 лет уровень заболеваемости гонореей составлял в среднем 50% от общей заболеваемости на протяжении последних десяти лет. В этой же группе зарегистрировано и наибольшее число хронических форм гонорейной инфекции. Таким образом, лица в возрасте 20-29 лет, по-видимому, являются в эпидемиологическом плане и в плане репродуктивного здоровья группой риска.

По нашим наблюдениям увеличилась не только заболеваемость гонореей, но и возрос удельный вес штаммов гонококка, продуцирующих бета-лактамазу-в 2002 году было зарегистрировано 51,2% бета-лактамазпродуцирующих штаммов гонококка. Необходимо заметить, что в 1984 году таких штаммов было всего 11% [66]. За анализируемый период удельный вес N. gonorrhoeae, продуцирующих бета-лактамазу, возрос в 4,6 раза, но наибольшее увеличение числа бета-лактамазпродуцирующих штаммов гонококка зафиксировано с 1998 года. Таким образом, прослеживается связь между ростом N. gonorrhoeae, вырабатывающих бета-лактамазу, и последним подъемом общей заболеваемости (1998-2002 гг.).

По данным литературы в последнее время изменилась эпидемиология гонореи - больше регистрируются микст-формы [69]. Изучая, частоту встречаемости микст-форм выявлено, что при хроническом течении процесса наиболее часто регистрируются гонорейно-уреаплазменная (36%) и гонорейно-хламидийная (33%) ассоциации, что значительно усложняет лечение, так как в микробных ассоциациях патогенность каждого возбудителя значительно возрастает [17]. Следует отметить, что в зависимости от возраста обследованных более 50% из всех зарегистрированных микст-форм определяются в возрастной группе 20-29 лет.

В отношении смешанной инфекции наибольшее внимание уделялось ассоциации N. gonorrhoeae со S. aureus, которая оставалась практически неизменной во всех возрастных группах независимо от пола обследованных. Учитывая высокую частоту встречаемости гонококка при хронических уретритах гонорейной этиологии в ассоциации со стафилококком одновременно с идентификацией возбудителя проводилась оценка бета-лактамазной активности S. aureus. Нами установлено, что в 98% случаев выделенные стафилококки обладали положительной бета-лактамазной активностью. Таким образом, выявлена связь между увеличением числа бета-лактамазных штаммов S. aureus и ростом удельного веса N. gonorrhoeae, продуцирующих бета-лактамазу. Произошедшее за последнее время стремительное увеличение Р-лактамазпродуцирующих штаммов гонококка с одной стороны можно объяснить адаптивностью микроорганизма, в основе которой лежит продукция фермента, способного расщепить антибиотик, с другой стороны— комплексом защитных механизмов за счет наличия плазмид лекарственной устойчивости. Необходимо заметить, что S. aureus также содержит детерминанты лекарственной устойчивости и обладает способностью обмениваться генетическим материалом не только среди представителей своего вида, но и между другими микроорганизмами, с которыми находится в ассоциации, что, по-видимому, обусловливает не только приобретение возбудителем инфекционного процесса (N. gonorrhoeae) способности вырабатывать фермент, приводящий к неэффективности антибактериальной терапии, но и объясняет достаточно прогрессивный рост (З-лактамазных штаммов гонококка. Увеличение беталактамазных штаммов гонококка, по-видимому, является одной из основных причин возрастающей резистентности гонококка к антибиотикам.

Нами проводилось изучение чувствительности выделенных штаммов к пенициллину, тетрациклину, эритромицину и ципрофлоксацину [47].

На протяжении анализируемого периода 1996-2002 года зафиксирован выраженный рост устойчивости гонококка к пенициллину (48%), эритромицину (87%) и в большей степени к тетрациклину (98%), при сохранении чувствительности к ципрофлоксацину (95,5%).

Важным является тот факт, что отмечается интенсивное формирование штаммов возбудителя гонореи, обладающих множественной резистентностью к исследованным антибиотикам. Необходимо отметить, что в 1999 году только 3% штаммов N. gonorrhoeae, продуцирующих бета-лактамазу, были чувствительны одновременно к трем антибиотикам (тетрациклину, эритромицину и ципрофлоксацину) , в 2001-2002 году подавляющее число выделенных гонококков были чувствительны только к одному антибиотику - ципрофлоксацину (91,79%).

Таким образом, прослеживается связь между увеличением беталактамазных штаммов N. gonorrhoeae и увеличением резистентности к антибактериальным химиопрепаратам, что, по-видимому, объясняет малоэф-фективность проводимой антибиотикотерапии, способствует хронизации процесса и развитию осложнений.

В то же время возникновение и исход инфекционного процесса зависит от состояния защитных свойств слизистых оболочек урогенитального тракта.

По данным многих авторов в развитии воспалительной реакции ведущая роль принадлежит цитокинам, которые включаются во все звенья воспалительного ответа [8, 32, 38, 74, 75, 77, 71, 89, 95], они регулируют миграцию клеток в очаг воспаления, их активацию и превращение в эффекторные клетки [78,121].

Доказано, что воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, в частности ИЛ-1, ИЛ-8, ФНОа [66, 89, 92, 105], которые являются причиной многих локальных и системных изменений, во многом определяя направление, тяжесть и исход патологического процесса. Продукция цитокинов является эволюционно закрепившейся, естественной реакцией организма на проникновение патогена и служит первым звеном неспецифической резистентности, обеспечиваемой в первую очередь клеточными факторами (макрофагами, нейтрофилами, лимфоцитами), а затем и специфического иммунного ответа [72, 78, 89].

Фагоцитоз, безусловно, играет важнейшую роль в локализации очага повреждения, элиминации разрушенных тканей и уничтожении конта-минантной флоры [50, 60, 115 ].

Проведенные нами исследования показали, что при хронических уретритах гонорейной этиологии имеются глубокие дефекты в фагоцитарном звене, проявляющиеся резким снижением фагоцитарной активности нейтрофилов в комплексе с их низкой поглотительной способностью. Зарегистрированные показатели ФП 27,34 ± 2,52, ФЧ 3,11± ±0,04 в 2 раз ниже, чем у здоровых мужчин в контрольной группе. Также в ходе исследования выявлено нарушение фагоцитарного резерва нейтрофилов ФР - 1,35±0,25 против показателя ФР 2,28±0,03 контрольной группы, что соответствует данным других исследователей [63,66]. Низкий уровень фагоцитарного резерва (р< 1,35) отражает депрессию клеточной защиты и служит критерием фагоцитарно-клеточной защиты при хронической гонорее.

Для выявления механизмов нарушения фагоцитарной защиты нами был изучен уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНОа) в уретральных смывах у пациентов с хроническими уретритами гонорейной этиологии до лечения.

Доказано, что уровень синтезируемых цитокинов связан с природой этиологического фактора, тяжестью и распространенностью патологического процесса [76]. В процессе фагоцитоза макрофаги начинают продуцировать провоспалительные цитокины ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа, ИФНа и другие, от продукции, секреции, рецепции и взаимодействия которых между собой и с клетками-мишенями зависит весь патологический процесс [32,38, 78, 79, 89].

Провоспалительный интерлейкин ФНОа выполняет регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении. Местная продукция ФНОа, по данным Фрейдлин И.С (1999), обеспечивает хемотаксис гранулоцитов, усиление фагоцитоза и микробицидности фагоцитов, усиливает дегрануляцию последних и повышает цитотоксичность. В период запуска воспаления ФНОа индуцирует продукцию ИЛ-1, а также является индуктором ИЛ-8, синтезом которых организм отвечает на инфекцию, действие микробных токсинов, воспалительных агентов и других цитокинов [66, 76, 78, 79, 92, 95, 105].

При исследовании содержания ФНОа в уретральных смывах мужчин с хроническими уретритами гонорейной этиологии установлено, что уровень ФНОа в опытной группе соответствует показателям ФНОа в уретральных смывах здоровых лиц (контрольная группа). То есть, изменений синтеза ФНОа как в сторону повышения, так в сторону снижения в ответ на внедрение возбудителя не происходит. Необходимо отметить, что участие в неспецифической противоинфекционной защите ФНОа осуществляет в синергизме с ИЛ-1. Этот цитокин, как правило, не синтезируется спонтанно, его продукцией организм отвечает на действие микробного агента, микробного токсина или на действие других цитокинов.

В ходе исследования нами выявлено снижение уровня ИЛ-1а в уретральных смывах у пациентов опытной группы в 8 раз по сравнению с показателями контрольной группы. Однако, ИЛ-1а известен еще и своей способностью активировать синтез других цитокинов, в частности ИЛ-8. ИЛ-8, как известно, является важнейшим хемоаттрактантом и активатором для нейтрофилов, вызывая массивную миграцию нейтрофилов в очаг воспаления и их дегрануляцию. При изучении уровня содержания ИЛ-8 в уретральных смывах у больных хронической гонореей и у здоровых лиц зарегистрировано резкое снижение ИЛ-8 в опытной группе - в 7 раз по сравнению с показателями контрольной группы. При проведении корреляционного анализа между полученными данными установлена обратная связь средней силы между ФНОа и Ил-1а, Ил-8 (г= -0,7, р< 0,05), прямая связь средней силы между ИЛ-1а и ИЛ-8 (г=+0,66, р<0,01), свидетельствующая о резком снижении активности данных медиаторов воспаления. Поскольку ИЛ-8 является важнейшим хемоаттрактантом для нейтрофилов нами проведена оценка корреляционной зависимости между показателями фагоцитоза в мазках патологического отделяемого и уровня ИЛ-8 в уретральных смывах больных хронической гонореей. При этом установлена прямая корреляционная зависимость между ФЧ и ИЛ-8 (г=+0,7, р<0,01) и сильная прямая связь между ФЧ и ИЛ-1а ( г=+0,9, р<0,01). Выявлена прямая корреляционная зависимость между показателями местной лейкоцитарной реакции и ИЛ-1а, ИЛ-8 ( г=+0,7-0,9, р< 0,01), что объясняет низкую интенсивность местной воспалительной реакции, снижение активности и адгезивных способностей нейтрофилов и является, по-видимому, одним из механизмов незавершенности фагоцитарной защиты при хронической гонорее.

По данным литературы при бактериальных инфекциях наблюдается повышение уровня провоспалительных цитокинов, и особенно важно повышение клеточной защиты от внутриклеточных микроорганизмов, так как цитокины не только осуществляют взаимодействие между как цитокины не только осуществляют взаимодействие между макрофагами, нейтрофилами и лимфоцитами, но и активируют макрофаги, стимулируя их к деструкции патогенов [72, 78, 79, 86]. Макрофаги относятся к антигенпрезентирующим клеткам, которые способны взаимодействовать с Т-лимфоцитами, обуславливая специфический клеточно-опосредованный иммунный ответ. Взаимодействие Thl с презентирован-ным антигеном, происходящим из внутриклеточных бактерий и присутствующим на поверхности инфицированных макрофагов ведет к активации Thl и к секреции цитокинов, активирующих макрофаги и повышающие способность последних убивать фагоцитированные микроорганизмы за счет усиленной продукции NO и некоторых других микробицидных механизмов [72, 78]. Однако, при хронических уретритах гонорейной этиологии происходит нарушение продукции изучаемых цитокинов, что объясняет неэффективность специфического антительного ответа, в результате чего происходит нарушение секреции ФНОа, активирующего фагоцит к продукции N0.

Очень важную роль в патогенезе внутриклеточных инфекций отводится оксиду азота. Выделяемый инфицированной клеткой он принимает участие в эррадикации патогена, вызывает повреждение его репликаци-онных структур [62, 88].

При исследовании уровня NO у больных гонореей до лечения нами зарегистрировано статистически достоверное снижение N0 по сравнению с показателями контрольной группы (13,39±0,1 мкМ/мл, р<0,05). Нами не отмечено возрастной зависимости содержания N0 в уретральных смывах обследованных как опытной, так и контрольной группы. При проведении корреляционного анализа установлена обратная сильная связь ФНОа и N0 (г= -0,84, р,0,05), прямая корреляционная зависимость ИЛ-8, ИЛ-1а и NO (г=+0,65-0,7, р<0,01), выявлена прямая сильная связь между НСТс и N0 ( г=+0,89-0,9, р<0,01) и обратная зависимость ФНОа и ФР (г= -0,8, р,0,05). Снижение продукции ИЛ-1а и ИЛ-8 объясняет неполноценность макрофагальной функции, проявляющееся нарушением процессов киллинга и незавершенностью фагоцитоза.

Снижение концентрации оксида азота обуславливает нарушение микробицидной функции макрофагов, снижение активности фагоцитоза, и его незавершенность, что клинически проявляется хроническим течением инфекционного процесса и обуславливает малоэффективность этиотропной терапии.

Как известно, незавершенный фагоцитоз является глубоким дефектом в противоинфекционной защите организма от располагающихся внутриклеточно штаммов N. gonorrhoeae, что способствует длительной персистенции возбудителя, формированию затяжных и хронических форм гонококковой инфекции.

Учитывая, что гонококк проявляет выраженную способность к инактивации ряда компонентов системы противоинфекционной защиты, проявляет устойчивость к их бактерицидному действию, фагоцитоз при гонорейной инфекции носит незавершенный характер, мы посчитали целесообразным местное применение иммунокоррегирующей терапии в комплексном лечении больных хронической гонореей. В связи с этим, с целью активации фагоцитоза при помощи НСТ-теста был подобран им-мунотропный препарат «Тинростим» (синоним - ганглиин), пептид (М.М. 5кДа) [82].

Изучая действия тинростима на фагоцитарную активность нейтрофилов у пациентов с хроническими уретритами гонорейной этиологии с помощью активированного тинростимом НСТ-теста-НСТа in vitro установлено, что показатели НСТа после активации тинростимом возрастали почти в два раза (ФР 1,9±0,5), (р<0,05).

Таким образом, тинростим обладает стимулирующим влиянием на ' поглотительную и переваривающую активность макрофагов, усилением фагоцитоза в макрофагах. Нами установлено, что местное применение раствора тинростима в дозе 0,15 мг/мл в виде инсталляций обеспечивает благоприятную иммунологическую динамику, проявляющуюся усилением активности макрофагов, корригирующих в свою очередь продукцию провоспалительных цитокинов и оксида азота.

Нами зарегистрировано увеличение показателей местной фагоцитарной реакции и уровня ИЛ-1а и ИЛ-8, N0, обеспечивающих полноценность фагоцитарной защиты до показателей здоровых лиц в контрольной группе.

Кроме того, нами установлено, что местное применение раствора тинростима, стимулятора фагоцитоза, в комплексе с этиотропной терапией значительно повышает эффективность этиотропной терапии и увеличивает процент излеченности до 96%.

Список литературы диссертационного исследования Сингур, Ольга Александровна, 2005 год

1. Отечественная литература

2. Айвазян Р.В. Клинико-эксперементальное обоснование метода лечения больных гонореей бициллином в сочетании с ферментативными препаратами и лазиксом.: Автореф. дис.канд.мед.наук.— М., 1993.-12с.

3. Борисенко К.К., Данилова Т.Н. Результаты определения бета-лактамазной активности у штаммов гонококка и сопутствующей микрофлоры, выделенные у больных гонореей в различных регионах России. // Заболевания, передаваемый половым путем.—1995.— №2.—С. 24-25.

4. Борисенко К.К., Каминский А.А., Дмитриев Г.А и соавт. Эффективность роцефина (цефтриаксона) при лечении мужчин, больных неосложненной гонореей.// Заболевания, передаваемый половым путем.—1998.~№2.—С.25-28.

5. Васильев М.М., Дмитриев Г.А., Газарян И.Ю. Современные аспекты терапии гонококковой инфекции.// Вестн. дерматол.—1996.— №3.—С.27-31.

6. Васильев М.М., Дмитриев Г.А. Современные подходы лечения гонореи за рубежом.// МРЖ—1985.~№> 9.—С.26-28.

7. Васильев М.М. Современные аспекты диагностики, клиники и лечения гонорейной инфекции./ZMateria medica.—1999—№1.—С. 1219.

8. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противовоспалительные свойства.—Киев.: Наукова думка, 1998.— 317с.

9. Гажа А.К. Иммуноактивный пептид из оптических ганглиев кальмара.: Автореф. дис. .канд.мед.наук.—Владивосток, 1994.—21с.

10. Гланц С. Медико биологическая статистика. Пер с англ.—М.: Практика, 1998.—459с.

11. Глозман В.Н. Преодоление пенициллиноустойчивости возбудителя гонореи. // Вестн. Дерматол.—1998.—№10.—С.57-59.

12. Гомберг М.А. Международный конгресс по ИППП,24-27 июня 2001 года, Берлин, Германия.// Инфекции, передаваемые половым путем.—2001 .-№5 .—С.55-56.

13. Делекторский В.В., Яшкова Г.Н., Федоров С.М. и соавт. Особенности клеточного иммунитета больных гонорейной и гонорейно-хламидийной инфекцией при лечении пефлоксацином в сочетании с тимогеном.//Антибиотики и химиотерапия.—1994.—Т.39.№1.— С.47-50.

14. Деркач Ю.Н. Активность цитокинов в динамике гнойно-септических и внутрибольничных инфекций у детей.// Иммунология, аллергология, инфектология.—1999.—№1.—С. 125-127.

15. Дерябин Д.Г., Брудастов Ю.А., Ахунова Н.Р и соавт. Развитие в антиопсоническом действии продуктов S. aureus и N. gonorrhoeae. //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.—1998.— Том 126.~№12.—С. 669-672.

16. Дмитриев Г.А. Смешанные бактериальные и вирусные инфекции урогенитального тракта.// Вестн. Дерматол.—1990.—№6.—С.29-31.

17. Дмитриев Г.А., Кискачи А.Ю., Брагина Е.Е., Баршина Г.В., На-волцкая Т.И. Цифран в терапии неосложненной гонореи у мужчин.// Вестн. дерматол.—2000.—№2.—С.51-53.

18. Долгих В.Т. Основы иммунопатологии.—Н.Новгород.: Издательство НГМА, 1998.—208с.

19. Долгушин И.И. Механизмы противоинфекцинной защиты. /Л съезд иммунологов России.: Тезисы докладов.—Новоссибирск., 1992.— с.143.

20. Долгушин И.И., Долгушина В.Ф., Телешева Л.Ф. Дифференцированная коррекция местного иммунитета репродуктивного тракта с помощью лизоцима и иммуноглобулинов у беременных с гени-тальной инфекцией.// Журнал микробиологии.—997.—№4.—С. 111115.

21. Долгушин И.И., Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф. Местная проти-воинфекционная защита репродуктивного тракта женщин различного возраста. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.—2000.~№2.—С.86-89.

22. Захарова М.А. Роль провоспалительных цитокинов в генезе урогенитального хламидиоза у женщин./Лгй. J. on Immunorehabilitation.—2000.—Том4.,№ 1—С.81 -82.

23. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В., Новикова Л.А. Клиническая аллергология и иммунология.—Воронеж.: Изд. ВГУ, 1997.—160с.

24. Зиганшин О.Р. Состояние местного имунитета репродуктивного тракта мужчин при воспалительных заболеваниях половой сферы.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.—2001.— №1.—С.36-39.

25. Змушко Е.И., Белозеров Е.С., Митин Ю.А. Клиническая иммунология : руководство для врачей.—СПб: Питер, 2001.—576с.

26. Иммунодефицитные состояния./ ред.—проф Смирнов B.C. и проф Фрейдлин И.С.—Спб.: «Фолиант», 2000—568с.

27. Кавлис Т.И., Кириченко В.Ф., Тайц М.Б. Новый подход в лечении заболеваний передаваемых половым путем.// Журнал акушерства и женских болезней.—1999.—Вып.1.—С.82-85.

28. Каминский А.А., Борисенко К.К., Васильев М.М. и соавт. Роцефин ( цефтриаксон) при лечении больных неосложненной гоноре-ей.//Вестн. дерматол.—2001 .-№3.—С.70-74.

29. Капцева Г.С. Чувствительность к антибиотикам гонококков, выделенных от больных с рецидивами гонореи. //Всесоюзный съезд дерматологов и венерологов,4-й.: Тезисы докладов.-- Челябинск, 1989.—С. 131.

30. Караулов А.В., Сокуренко С.И., Калюжин О.В., Евсегнеева И.В. Направленная реакция в профилактике и лечении заболеваний человека.// Иммунология, аллергология, инфектология.—2000.— №1.—С.7-13.

31. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность.//Клинич. лаб. диагностика.—1998.--№11.—С.21-32.

32. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.А. Эндогенные иммуномодуляторы.—СПб.: Гиппократ, 1992.—255с.

33. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета.// Иммунология.— 1995.—№3.—С.З 0-44.

34. Клиническая иммунология. Руководство для врачей / Под ред. Акад. РАМН Е.И. Соколова.—М.: Медицина, 1998.—272с.

35. Клиническая иммунология : Учебник для студентов медицинских вузов.//Под ред. А.В. Караулова.—М.: Медицинское информационное агентство, 1999.—604с.

36. Клюваев В.В. Иммунокоррекция при лечении мужчин, больных осложненной гонореей: Автореф.дис.канд.мед.наук.—М.,1990.

37. Ковальчук JI.B., Ганковская J1.B., Рубакова Л.И. Система цитокинов.—М.: РГМУ, 1999—74с.

38. Кубанова А.А., Федоров С.М., Малышев А.Н. Эффективность тро-бицина ( спектиномецина) при острой гонореи у мужчин.//Вестн. дерматол.—1993 .-№4.—С.61 -62.

39. Кубанова А.А., Васильев М.М., Кисина В.И. Эффективность роце-фина (цефтриаксона) при лечении неосложненной гонореи.//Вестн. дерматол.—2001 .--№ 1.—С.65-67.

40. Кузнецов В.П., Дубенский В.В., Делекторский В.В. и соавт. Комплексная терапия больных с гонорейно-хламидийной урогениталь-ной инфекцией с иммунокоррекцией лейкинфероном. //Терапевтич.архив.—1993.—Т.65,№ 11.—С.39-42.

41. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц А.А. Концепция иммунокор-рекции при многофакторных иммунодефицитных состояниях, инфекционных и онкологических заболеваниях.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.—1996.—№5.—С.104-110.

42. Кузнецов В.П. Интерфероны в каскаде цитокинов : исторический и современные аспекты.//Антибиотики.—1998.—№5.—С.28-40.

43. Кульберг А .Я. Антиглобулины.—М.: Медицина, 1978.- 183с.

44. Кунцевич Л.Д., Мишанов В.Р., Жукова Г.И. Неовир в комплексеой терапии гонококковой инфекции. //Российский журнал кожных и венерических болезней.—2003.—№2.—С.31-33.

45. Лечение и профилактика гонореи. Методические рекомендации.: Москва, 1993—19с.

46. Ломоносов К.М., Иванов О.Л., Кладова Л.Ю. Неовир в практике дерматовенеролога.// Российский журнал кожных и венерических болезней.—2003 .-№2.—С.30-33.

47. Лукьянова Е.А. Медицинская статистика.: Учеб. пособие.—М.: Изд-во РУДН, 2002.—255с.

48. Ляшенко В.А. Макрофаги в инфекционном процессе. //Иммунология.—1995.~№4.—С.48-52.

49. Медведев Б.И., Долгушина В.Ф. Местный противоинфекционный иммунитет половой системы женщины.// Акушерство и гинекология.—1993 .-№4.—С.7-9.

50. Меликянц И.Г., Волков В.М. Гонорея у женщин.// Рус.мед.журнал.—1999.—Т.7,№3.—С. 123-127.

51. Мечников И.И.// Академ.собр.соч.—М.,1952.—T.l.—С.351.

52. Мордовцев В.Н., Резникова Л.С., Завадская Ю.Н. Некоторые направления научных исследований в области венерологии за рубежом. //Вестн.дерматол.—1975.—№5—С. 31-38.

53. Мотавкина Н.С., Прохоренко Г.Г., Елисеева Л.Г. Иммуноглобулины выделений уретры при остром гонорейном уретрите у мужчин разных изогеногрупп и разного возраста.// Вестн. Дерматол.— 1980.—№1.—С. 12-15.

54. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия.— М.: Медицина, 1982.—496с.

55. Нестерова И.В., Колесникова Н.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система нейтрофильных гранулоцитов.// Гематология и трансфузиология.—1999.—Т.44,№2.—С.43-47.

56. Овчинников Н.М. Иммунофлюоресцентный метод в диагностике гонореи.// Вестн. дерматол.—1964.—№9.—С.53-59.

57. Пальцев М.А. Цитокины и их роль в межклеточных взаимодействиях.// Иммунология.—996.—№1.—С.3-6.

58. Потапнев М.П. Цитокиновая сеть нейтрофилов при воспалении.// Иммунология.—1995,—№4.—С.34-40.

59. Практическое руководство по антиинфекционной химиотера-пии.//Под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова., С.Н. Козлова.— М.: Боргес, 2002.—384с.

60. Проскуряков С.Я., Бикетов С.И., Иванников А.И., Скворцов В.Г. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций.// Иммунология.—2000.~№4.—С.9-20.

61. Прохоренко Г.Г. Некоторые иммуногенетические и сезонные особенности местного иммунитета при гонорейных уретритах у мужчин.—Дисс.кннд.мед.наук. Владивосток 1981,1984.—180с.

62. Путов Н.В., Симбирцев С.А. Клинические и экспериментальные аспекты пульмонологии.// Вестн. РАМН.—1998.—№1.—С.34-38.

63. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины.// Иммунология.— 1999.~№4.—С. 9-14.

64. Сингур Л.Г. Микрофлора вагины и местный иммунитет при гонореи у женщин разных изогеногрупп.—Дисс.канд.мед.наук. Владивосток 1986,217с.

65. Сингур Л.Г., Беседнова Н.Н., Эпштейн Л.М. Изобретение «Способ лечения гонореи». Патент №2195943 от 14.02.2000 г.

66. Сонина К.К., Разыков А.А, Мустафина А.Х. Беталактамазопроду-цирующие атомы гонококка.//Вестн.дерматол.—1989.—№6.—С.57-59.

67. Страчунский Л.С., Сехин С.В., Борисенко К.К и соавт. Чувствительность гонококка к антибиотикам и выбор антибактериальных препаратов при гонококковой инфекции.//препаратов при гонококковой инфекции.// Информационное письмо— 1999.—с.7.

68. Телешева Л.Ф., Долгушина В.Ф., Долгушин И.И. Механизмы противоинфекционной защиты репродуктивного тракта женщин.// Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.—1998.--№4.—С.85-90.

69. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы.—СПб.: Наука, 2000.—Т. 1 —231 с.

70. Федотов В.П., Захаров В.К., Кудрявцева В.Е. и соавт. Аутоцитоки-нотерапия—новое направление в комплексной терапии P1L11111 и ряда дерматозов.// Дерматовенерология, косметология, сексопатология.—2001 .--№ 1 (4).—С.45-49.

71. Филатова В.Н., Аковбян В.А., Дмитриев Г.А., Тихонова Л.И. Куль-туральный метод диагностики гонореи при проведении скрининга на ИППП.// Инфекции, передаваемые половым путем.—2001.— №2.—С.20-25.

72. Фрейдлин И.С. Дефекты цитокиновой сети и принципы их коррекции.// Иммунология.—1998.—№1.—С.23-25.

73. Фрейдлин И.С., Назаров П.Г. Регуляторные функции провоспали-тельных цитокинов и острофазных белков.// Вестн. РАМН.—1999.--№5.—С.28-32.

74. Фрейдлин И.С. Интерлейкин-12—ключевой цитокин иммунорегуляции.// Иммунология.—1999.—№4.—С.5-9.

75. Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы: развитие, активация, эффекторные функции.//!^. J. of Immunol.—1999.—Vol.4,№l.— С.9-15.

76. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах.// Тихоокеан.мед.журн.—1999.—№3.—С. 13.—19.

77. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое проявление.// Аллергология и иммунология.— 2000.—Т. 1 ,№2.—С. 14-15.

78. Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б. Местный иммунитет.—Л.: Медицина, 1978.-27-30,183-201.

79. Шмелев Е.И., Бумажная Т.К., Митерев Ю.Г. К оценке теста восстановления тетразолия у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких.// Лаб.дело.—1979.—№9.—С.524-528.

80. Эпштейн Л.М. Изобретение «Пищевая биологическиактивная добавка—тинростим». Патент №21005504 от 27.02.1998г.

81. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований.—СПб.: ВмедА, 2002.—266с.

82. Юцковская Я.А., Юцковский А.Д., Маркелова Е.В., Курлеева Т.Ю. Диагностическое значение определения уровня ИЛ-1 при урогени-тальной уреаплазменной инфекции.//1п1;. J. on Immunorehabilitation.—2000.—Том4.,№1—С.83-84.

83. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии.// Иммунология.—1997.—№5.—С.7-13.

84. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе.// Мед иммунология.—1999.—Т.1,№1-2.—С.37-46.1. Иностранная литература

85. Adams D.R., Brochwicz-Levinski M., Butler A.R. Nitric Oxide: physiological roles biosyntesis and medical uses.// Fortschr. Chem.Org. Naturst.—1999.—Vol.76.,N1.—P.211.

86. Aggarval В., Possik E. Cytokines: from clone to clinic.// Arch. Biochem. Biophys.—1992.—Vol.292.—P.335-345.

87. Antimicrobial resistance in gonococci, WHO Western Pacific Region, 1996. The, WHO Western Pacific Gonococcal Antimicrobial Survelliance Programme. //Commun Dis Intell.—1997.—Dec 25; 21 (23): 349-353.

88. Arva E. Andersson B. Cytokine production after in vitro stimulation of admerent human peripheral blood mononuclear cells with Streptococcus Pneumonial and Haemophilius influenzae.// Eur. Resp. J.—1998.— Vol.12, suppl 28.—P.1792.

89. Bahra P., Rainger G.E., Wautier J.L. et al. Each step during trancendothelial migration of flowing neutrophils is regulated by the stimulatory concentration of tumour necrosis factor-alpha.// Cell Adhesion and Communication.—1998.—Vol.6,N6.—P.491-501.

90. Bogerts Ios., Van Dych Eddy., Mikantabana Bernadetts et al. Autotypes, serovars and trends of antimicrobial resistance of Neisseria gonorrhoeae in Kugali, Ruanda (1985-1993). // Sex. Transmitt Infec.— 1998.—Vol.74,N 3.—P.205-209.

91. Bona E., Andersson A.L., Blomgren К et al. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-ichemia in immature rats.// Pediatric Research—1999—Vol.45., suppl.4.—P.421-416.

92. Bona C., Bonilla F. Textbook of immunology (second Ed.): Harword Acod Publ., Amsterdam, 1996.—406p.

93. Bone B.C., Balk R.A., Cerra F.B. Difinitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis.// Crit. Care. Med.—1992.—Vol.20.—P.864-874.

94. Cates Willard., Dallabetta Cina. The staying power of sexually transmitted diseases.// Lancet.—1999.—Vol.354.,N2000.—P.62.

95. CDC Recommendation and Reports—1998.—N47 :RR-L

96. Chen X.S., Gong X.D., Liang G.J et al. Epidemiologic trends of sexually transmitted diseases in China. //Sex Transmitt Dis.—2000.— March 27(3).—P.138-142.

97. Chodinika В., Serwin A.B., Jancrulo Jankowska M et al. Epidemiology of syphilis and gonorrhea in eastern Poland in the years 1988-1997. Illnt J STD AIDS— 1999—Oct 10 (10).—P. 680-684.

98. Chodirker Tomasi. Цит по Шварцман Я.С., Хазенсон Л.Б., 1978. Местный иммунитет.—Л.: Медицина, С.26-29.

99. Claus Curt., Taelman Henri., Chichausi Peter et al. Antimicrobial susceptibility of Neisseria gonorrhoeae isolated from men with uretritis in Kenya. // Sex. Transmitt Infec.—1998 —Vol.74,N 4.—P.295.

100. Clinical applications of cytokines: the emerging markets.// Ed. By R. M. Bonney, PJB.: Publications LTD, 1996.—223p.

101. Dale M., Foreman J., Fan T. (Ed.). Textbook of immunopharmacology. Oxford: Blackwell Scientific publication.—1994.— 340p.

102. Dinarello C., Wolff S. The role of interleukine-1 in diseases.// N. Engl. J. Med.—1993.—Vol.328.—P.106-115.

103. DiPiro J.T. Cytokine networks with infections: mycobacterial infections, leishmaniasis, human immunodeficiency virus infection, and sepsis.// Pharmacotherapy—1997—Vol. 17,N2.—P.205-223.

104. Emoriadou M., Hatzistilianou Haidopoulou К et al. Serum levels of IL-6,11-8 and IL-12 cytocines in children with pneumonia.// Europ. Resp. J.—1998.—Vol.12,N28.—P.1365.

105. Foex B.A., Shelly M.P. The cytokine response to criticall illness.// J. Accident Emergency Med.—1996.—Vol. 13.,N3—P. 154—162.

106. Gordon S., Clarke S., Greaves D., Doile A. Molecular immunology of macrophages: recent progress.// Current Opinion in Immunol.—1995.—Vol.7.—P.24-33.

107. Govers J., Girrard J. Some immunological properties of human cervical and vaginal secretions.//Gynec. Invest.—1972.—Vol.3,N5-6.— P. 184-194.

108. Gray S., Billings N. Distribution of the immunoglobuline G, A, and M in the prostatic fluid of patients with prostatits.// Clin. Chim. Acta.—1974.—Vol.57,N2.—P. 163-169.

109. Hickman M., Judd A., Maguire H et al. Incidence of gonorrhea diagnosed in GUM clinics in South Thames (west) region.// Sex Transmitt Infect.—1999.—Oct 75(5).—P.306-311.

110. Ison C.A. Antimicrobial agents and gonorrhoeae: theraputic choice? Resistance and susceptibility testing.//Genitaurin Med.—1996.-72:253-254.

111. Ison C.A. Woodford P.J., Madders H., Claudon F. Emergence of ciprofloxacin resistant Neisseria gonorrhoeae. J. Med. Microbiol. —1997.—Vol 46, N12.—P.1052.

112. Janeway C.A., Travers P. Immunology. The Immune ssystem in Health and Disease (3d ed.). Current biology limited.: Garland Publishing Inc.—1997.—480p.

113. Momburg F., Nee-fjes J. Cell biology of antigen presentation.// Curr. Opin. Immunol.—1993.—N5.—P.27-39.

114. Morse S.A. Gonorrhoea, global problems of resistance.// STD/HIV 6th World Congress & 38th IUSTI General Assembly, 21-24 November 1999, Sun City, South Africa. Programme & Abstract book:GS12

115. Mosman T.R., Fong T.A. Specific assaya for cytokine production.// J. Immunol.Meth.—1998—Vol.l 16,N2.—P.151-158.

116. O'Brien D.P., Briles D.E., Szalai A.H et al. Tumor necrosis factor alpha receptor 1 is important for survival from Streptococcus pneumpniae infections.// Infection and Immunity.—1999.—Vol.67, N2.—P.595-601.

117. Park B.H., Fikrid S.M., Smithwick E.M. Infection and nitrobluetetrasolium reduction by neutrophils a diagnostic aid.// Lancet—1968.—VII.—P.532-534.

118. Powrie F.jCoffman R. Cytokine regulation of T-cell function: potential for teraputic intervention.//Immunology Today.—1993.— Vol.14.—P.270-275.

119. Purevdawa E. Rise in sexually transmitted diseases during democratization and economic crisisin Mongolia.// Int. J STD AIDS/— 1997/—Jun 8(6)—P.398-401.

120. Shanmanesh M., Gayed S., Asuhaoft M et al. Geomapping of Chlamidia and gonorrhoea in Birmingham.//Sex Transmitt Infect.— 2000.—Aug 76(4).—P.268-272.

121. Siporin C., Heifets C. The New Generation of Quinolines.—L.: Damagala J.M., New-York—London, 1990.—422p.

122. Standiford T.J., Kunkel S.L., Greenberger M.J et al. Expressionand regulation of Chemokines in Bacterial Pneumonia.//J. of Leukocyte boilogy.—1996—Vol.59, N1.—P.24-28.

123. Survelliance of antibiotic susceptibility of N.gonorrhoeae in the WHO Western Pacific Region.// Genitourin Med.—1997—Vol.73, N5.—P.355-361.

124. Swanston W.H., All C., Mahabir B.S et al. Faculty of Medical Sciences, University of the West Indies, Trinidad.// West Indian Med J.—1997,—Dec 46(4).—P. 107-110.

125. Taylor P.W Virulence Mechanisms of Bacterial Pathogens.//Ed. J.A.Roth—Washington, 1988.—P. 107-' 120.

126. Thomson A. (Ed.). The Cytokine Handbook. London.: Acad. Press. ,1992.-418p.

127. Van Duynhoven YT., Van de Laar M.J., Schop W.A. et al. Different demographic and sexual correlates for chlamidial infection and gonorrhoea in Rotterdam. // Int. J. Epidemiol.—1997.—Dec 26(6).— P.1373-1385.

128. Von der Laar M.J.W., Van Duynhoven YT., Dessens M et al. Survelliance of antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae ih the Netherlands, 1995-1997. // Genitourin. Med.—1997.—Vol.73,N6— P.516-517.

129. Walley E.R., Luckas N.W., Standiford T.J et al. Balance of inflammatory cytokines related to severity and mortality of murine sepsis.// Infection and Immunity.—1996.—Vol.64, N11.—P.4733-4738.

130. Welte Т., Wiesner O., Reinhold D et al. Cytokine profiles in alveolar macrophages of patients with ILD, COPD and acute pneumonia.//Europ. Respirat. J.—1998—Vol.12,N28.—P.2088.

131. Weisutr Jsaac B. Gonorrhoea control and antimicrobial resistance.// Lancet.—1998.—Vol.351, N9107.