Регуляция экспрессии гена D-глюкуронил C5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной и предстательной железы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Мостович, Людмила Андреевна

• Мостович, Людмила Андреевна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Мостович, Людмила Андреевна

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Гепаран сульфат протеогликаны

1.2 Биосинтез гепарансульфат протеогликанов

1.3 D-глкжуронил С5 -эпимераза

1.4 роль D-глюкуронил с 5 -эпимеразы в канцерогенезе

1.5 Механизмы регуляции экспрессии генов в канцерогенезе

1.5.1 Метилирование ДНК

Методы детекции метилирования ДНК

1.5.2 Модификация гистонов

1.5.3 микроРНК

1.6 Механизмы регуляции экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы

1.6.1 Роль трансактивационного комплекса ¡З-катенин/TCF4 в регуляции GLCE

1.6.2 Роль микроРНК-218 в регуляции экспрессии GLCE

1.6.3. Регуляция экспрессии других генов биосинтеза гепарансульфатов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы

2.2. Методы

2.2.1. Клеточные культуры

2.2.2 Обработка клеток дезоксиазацитином и трихостатином А

2.2.3 Выделение РНК

2.2.4 Измерение концентрации нуклеиновых кислот и белка

2.2.5 Обратная транскрипция

2.2.6 Анализ экспрессии генов методом мультиплексной ОТ-ПЦР

2.2.7 Горизонтальный электрофорез нуклеиновых кислот в агарозном геле

2.2.8 Количественная ПЦР в реальном времени

2.2.9 Вестерн-блот анализ

2.2.10 Определение возможных механизмов противоопухолевого действия гена

GLCE

2.2.11. Выделение геномной ДНК

2.2.12 Бисульфитная обработка ДНК

2.2.13 Метил-специфичная ПЦР

2.2.14 Обработка ДНК CpG метилтранферазой

2.2.15 Бисульфитное секвенирование

2.2.16 ПЦР в реальном времени для микроРНК-218

2.2.17Хроматиновая иммунопреципитация (ChIP)

2.2.18 Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 влияние GLCE на сигнальные пути канцерогенеза

3.1.1. Карцинома молочной железы

3.1.2 Рак предстательной железы

3.1.3 Мелкоклеточный рак легкого

3.2 Молекулярные механизмы инактивации D-глюкуронил С5-эпимеразы в

опухолевых клетках

3.2.1 Экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых тканях молочной и предстательной железы

3.2.1.1 Молочная железа

3.2.1.2 Предстательная железа

3.2.2 Роль метилирования промоторной области в регуляции экспрессии гена D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых тканях человека

3.2.2.1 Молочная железа

3.2.2.2 Предстательная железа

3.2.3 Изучение эпигенетической регуляции экспрессии гена D-глюкуронил С5-

эпгшеразы in vitro

3.2.3.1 Клетки карциномы молочной железы MCF7

3.2.3.2. Клетки рака предстательной железы

3.2.4 Влияние структуры хроматина на экспрессию гена D-глюкуронил-СЗ-

74

эпимеразы

3.2.5 Роль комплекса транскрипционных факторов TCF4/[l-KameHин в регуляции D-глюкуронил С5-эпимеразы

3.2.6 Роль микроРНК-218 в регуляции GLCE в клетках рака молочной железы и предстательной железы

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

ПГ- протеогликаны

ГАГ- гликозаминогликаны

ВКМ - внеклеточный матрикс

GAPDH - глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа GlcN- глюкозамин GalN- галактозамин GlcUA- глюкуроновая кислота IdoUA- идуроновая кислота ГС- гепарансульфат ГСПГ- гепарансульфат протеогликан ПЦР - полимеразная цепная реакция мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота GLCE - D-глюкуронил С5-эпимераза NDST - К-деацетилаза-К-сульфотрансфераза HS2ST - гепарансульфат 2-О-сульфотрансфераза HS6ST - гепарансульфат 6-О-сульфотрансфераза 3-OST - З-О-сульфотрансферазы SULF2 - сульфатаза-2 DNMT - ДНК-метилтрансфераза HDAC - гистоновая деацителаза CTNN1 - Р-катенин TCF4 - T-cell factor ПААГ - полиакриламидный гель ChIP -хроматиновая иммунопреципитация SE - ошибка среднего

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция экспрессии гена D-глюкуронил C5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной и предстательной железы человека»

Введение

Б-глюкуронил С5-эпимераза является ключевым ферментом биосинтеза гепарансульфат протеогликанов (ГСПГ). Гепарансульфат протеогликаны представляют собой класс сложных биологических молекул, состоящих из корового белка и одной или нескольких полисахаридных цепей гликозаминогликанов (ГАГ). Благодаря структурной сложности и разнообразию ГСПГ выполняют множество различных функций в организме. Во внеклеточном матриксе, помимо структурной функции, они участвуют в межклеточных взаимодействиях, во взаимодействиях клетки с внеклеточным матриксом, процессах адгезии и миграции, на поверхности клеток осуществляют сигнальные функции, выступая в качестве рецепторов и корецепторов для различных факторов роста и цитокинов. Функции протеогликанов во многом обусловлены модификациями цепей гликозаминогликанов, включающими Ы- и О-сульфатирование по разным положениям и эпимеризацию Б-глюкуроновой кислоты (01сА) в Ь-идуроновую кислоту (ИоА). Содержание идуронового компонента повышает гибкость полисахаридных цепей гепарансульфат протеогликанов, обеспечивая их эффективное взаимодействие с лигандами. Изменение соотношения ЫоА/01сА наблюдается при злокачественной трансформации различных тканей и клеток (Млкагш et а1, 2001; Ьошзоиагп е/ а1, 2008). За процесс эпимеризации уроновых кислот и отвечает Б-глюкуронил С5 эпимераза (вЬСЕ). Мыши, нокаутные по гену вЬСЕ, погибают сразу после рождения и имеют дефекты развития почек, легких и скелета, что указывает на важную роль вЬСЕ в процессах морфогенеза (1л etal, 2003).

Ранее в нашей лаборатории было показано, что экспрессия СЬСЕ значительно снижена в большинстве злокачественных опухолей молочной и предстательной железы человека и в клетках мелкоклеточного рака легкого (<Зп§опеуа е/ а1, 2008; Прудникова, 2009). Дальнейшее изучение функций гена вЬСЕ показало, что эктопическая экспрессия СЬСЕ подавляет пролиферативную активность опухолевых клеток молочной (Ргиёшкоуа е/ а/, 2010) и предстательной железы (Прудникова, 2009), мелкоклеточного рака легкого т

vitro и рост экспериментальных опухолей in vivo (Grigorieva et al, 2011). Таким образом, было показано, что GLCE обладает свойствами гена супрессора опухолей.

Известно несколько молекулярных механизмов, обеспечивающих эпигенетическую инактивацию генов супрессоров опухолевого роста. Одними из самых распространенных являются гиперметилирование промоторной области гена, приводящее к снижению уровня его экспрессии в клетке, и эпигенетическая регуляция экспрессии гена на уровне хроматина, которая определяется степенью модификации гистонов (ацетилирование, фосфорилирование, метилирование, убиквинтинирование) и, как следствие, структурой нуклеосом (Veeck et al, 2010). Также немаловажную функцию в регуляции экспрессии генов играет активность различных факторов транскрипции. Кроме того, регуляция активности генов может осуществляться также на пост-транскрипционном уровне малыми РНК - наиболее древний и консервативный механизм, называемый РНК-интерференцией (Bartels et al, 2009). Молекулярные механизмы регуляции гена D-глюкуронил С5-эпимеразы на данный момент остаются практически неизученными. Поэтому актуальным является поиск причин инактивации D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках, а также определение возможных молекулярных механизмов ее антипролиферативного действия.

Цель данной работы: оценить влияние D-глюкуронил С5-эпимеразы на экспрессию генов, участвующих в процессе канцерогенеза, и определить возможные молекулярные механизмы ее регуляции в опухолевых клетках и тканях.

В соответствии с целью, были поставлены следующие задачи:

1. Определить влияние D-глюкуронил С5-эпимеразы на экспрессию генов, участвующих в процессе канцерогенеза в опухолевых клетках молочной, предстательной желез и рака легкого человека.

2. Определить статус метилирования промоторной области гена D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолях молочной и предстательной желез человека.

3. Изучить влияние изменения структуры хроматина на экспрессию Б -глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках.

4. Определить роль факторов транскрипции ТСР4 и р-катенина в регуляции экспрессии Б-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках.

5. Оценить вклад микроРНК-218 в регуляцию экспрессии Б-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках.

Научная новизна работы

В данной работе впервые было показано, что:

1. Восстановление экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы в клетках рака молочной и предстательной желез и мелкоклеточного рака легкого человека приводит к изменению экспрессии генов, участвующих в молекулярных механизмах ангиогенеза и инвазии/метастазирования,

2. регуляция экспрессии эпимеразы осуществляется как на транскрипционном, так и на пост-транскрипционном уровне через сложный комплекс эпигенетических механизмов регуляции экспрессии генов

3. в отличие от других генов-супрессоров развития опухоли, метилирование не играет роли в регуляции экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых тканях молочной и предстательной желез человека

4. структура хроматина и степень модификации гистонов НЗК9Ас и НЗК4МеЗ влияют на экспрессию D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках

молочной железы человека

5. экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной

железы in vitro и опухолях in vivo коррелирует с уровнем экспрессии участников Wnt-сигнального пути TCF4 и (3-катенина

6. микроРНК-218 приводит к снижению экспрессию белка D-глюкуронил С5-эпимеразы в клеточных культурах рака молочной и предстательной желез in

vitro

Научно-практическая значимость

Данная работа носит преимущественно фундаментальный характер и представляет собой определение возможных молекулярных механизмов антипролиферативного эффекта и инактивации Б-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках человека. Однако результаты исследования показали и возможность практического применения полученных данных для создания нового метода дифференциальной диагностики различных опухолей и выбора оптимальной стратегии лечения пациентов. Так, в ходе работы была показана активация экспрессии гена В-глюкуронил С5-эпимеразы ингибитором гистоновых деацетилаз трихостатином А, который в настоящее время активно применяется в клинической практике в качестве антиопухолевого препарата. Диагностическое определение уровня экспрессии Б-глюкуронил С5-эпимеразы будет иметь важное значение для определения группы пациентов, для которых

показано лечение этим препаратом.

Наряду с возможным использованием В-глюкуронил С5-эпимеразы в

качестве нового дифференциального диагностического маркера, интересные перспективы связаны со способностью эпимеразы регулировать процессы опухолевого ангиогенеза и инвазии/метастазирования, что позволит рассмотреть возможность создания на ее основе нового анти-ангиогенного и /или антиметастатического препарата для лечения злокачественных новообразований.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Эктопическая экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках рака молочной и предстательной желез и мелкоклеточного рака легкого человека приводит к изменению активности генов канцерогенеза, продукты которых участвуют в молекулярных механизмах ангиогенеза и

инвазии/метастазирования.

2. Тканеспецифичное действие эпимеразы заключается в регуляции экспрессии различных генов-супрессоров опухолевого роста (рак молочной железы) или факторов роста и их рецепторов (клетки мелкоклеточного рака легкого).

3. В опухолевых тканях молочной и предстательной желез не обнаружено гиперметилирование промоторной области гена D-глюкуронил С5-эпимеразы.

4. Степень ацетилирования и метилирования лизиновых остатков гистонов НЗ влияет на экспрессию D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых

клетках молочной железы человека.

5. Экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы в культуре опухолевых клеток in vitro и опухолях молочной железы in vivo положительно коррелирует с уровнем экспрессии ТСР4/(3-катенин-транскрипционного комплекса.

6. МикроРНК-218 регулирует уровень белка D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной и предстательной желез in vitro.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждены на V региональной конференции молодых ученых-онкологов им. академика РАМН Н.В.Васильева «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, Россия, 2010); на 1 Британской Конференции по изучению рака молочной железы человека Великобритания (Ist British Breast Cancer Research Conference; Ноттингем, Великобритания, 2010); на XXIII Международной зимней молодежной научной школе "Перспективные направления физико-химической биологии и биотехнологии" (Москва, Россия, 2011); на 16 Всемирном Конгрессе по Современным Достижениям в Онкологии и 14 Международном Симпозиуме по Молекулярной Медицине (16th World Congress on Advances in Oncology and 14th International Symposium on Molecular Medicine; Родос, Греция, 2011); на 8 Европейской конференции по исследованию рака молочной железы (8th European Breast Cancer Conference, Вена, Австрия, 2012)

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Мостович, Людмила Андреевна

Выводы

1. Эктопическая экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы во всех типах исследованных опухолевых клеток (рака молочной и предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого) приводит к изменению экспрессии генов, белковые продукты которых участвуют в процессах ангиогенеза (PDGF, TNF, IFNB1, ANGPT1, THBS1) и инвазии/метастазирования (TIMP1, TIMP3, TWIST 1, S100A4).

2. Восстановление экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках приводит к тканеспецифичному изменению экспрессии генов-супрессоров опухолевого роста BRCA1, E2F1, р53 в клетках рака молочной железы или факторов роста PDGF-A, PDGF-B, VEGF-A , TGFB1 и их рецепторов в клетках мелкоклеточного рака легкого.

3. Экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы не связана с метелированием промоторного участка гена в опухолевых тканях молочной и предстательной железы человека.

4. Уровень экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной железы человека зависит от степени ацетилирования и метилирования лизиновых остатков в гистоне НЗ.

5. Экспрессия D-глюкуронил С5-эпимеразы в культуре опухолевых клеток in vitro и опухолях молочной железы in vivo положительно коррелирует с уровнем экспрессии TCF4/ ß-катенин-транскрипционного комплекса.

6. МикроРНК-218 регулирует экспрессию белка D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной и предстательной желез in vitro.

Заключение

В данной работе были изучены молекулярные механизмы антипролиферативного действия и инактивации D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых клетках. Мы показали, что молекулярные механизмы антипролиферативного действия D-глюкуронил С5-эпимеразы имеют как общий, так и тканеспецифичный характер. Общим механизмом противоопухолевого действия эпимеразы для всех исследованных видов опухолевых клеток (рак молочной и предстательной желез, мелкоклеточный рак легкого человека) является влияние на процессы ангиогенеза и инвазии/метастазирования. Тканеспецифичные механизмы заключаются в регуляции экспрессии различных генов-супрессоров опухолевого роста (рак молочной железы) или факторов роста и их рецепторов (клетки мелкоклеточного рака легкого).

В опухолевых клетках регуляция экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы осуществляется как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне через сложный комплекс эпигенетических механизмов. Мы показали, что в отличие от других генов-супрессоров развития опухоли, метилирование не играет роли в регуляции экспрессии D-глюкуронил С5-эпимеразы в опухолевых тканях молочной и предстательной железы человека. При этом структура хроматина и действие транскрипционного комплекса ТСР4/р-катенин вносят свой вклад в регуляцию экспрессии D-глюкуронил С 5-эпимеразы в опухолевых клетках молочной железы человека на транскрипционном уровне, а микроРНК-218 способна регулировать содержание белковой молекулы D-глюкуронил С5-эпимеразы в клеточных культурах рака молочной и предстательной желез in vitro на пост-транскрипционном уровне.

Таким образом, антипролиферативный эффект D-глюкуронил С5-эпимеразы реализуется через регуляцию молекулярных механизмов ангиогенеза и ивазии/метастазирования, а регуляция GLCE в опухолевых клетках находится под контролем сложного комплекса эпигенетических процессов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Мостович, Людмила Андреевна, 2012 год

Список цитируемой литературы

1. Прудникова Т.Ю. Изучение гена D-глюкуронил С5-эпимеразы как возможного гена-супрессора опухолевого роста. Автореф. дис. канд. биол. наук./ - Новосибирск. - 2009. - 29 с.

2. Рыкова В.П., Григорьева Э.В. Состав протеогликанов в ядрах клеток гепатомы мышей // Биохимия. - 1998. - Т.63. - Вып.11. - С.1496-1502.

3. Aikawa Т., Whipple С.A., Lopez М.Е., Gunn J., Young A., Lander A.D., Korc M. Glypican-1 modulates the angiogenic and metastatic potential of human and mouse cancer cells.// J. Clin. Invest. - 2008. - V. 118. - P. 89-99.

4. Alexopoulou A.N., Multhaupt H.A., Couchman J.R. Syndecans in wound healing, inflammation and vascular biology.// Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2007. -V. 39.-P. 505-28

5. Azam F., Mehta S., Harris A.L. Mechanisms of resistance to antiangiogenesis therapy.// Eur. J. Cancer. - 2010. -V. 46. - P. 1323-32.

6. Barker N. The canonical Wnt/beta-catenin signalling pathway.// Methods.

Mol.Biol. - 2008.-V. 468.-P.5-15.

7. Barre L., Venkatesan N., Magdalou J., Netter P., Fournel-Gigleux S., Ouzzine M. Evidence of calcium-dependent pathway in the regulation of human betal,3-glucuronosyltransferase-1 (GlcAT-I) gene expression: a key enzyme in proteoglycan synthesis.// FASEB J. - 2006. - V. 20,- P. 1692-4.

8. В artels C.L., Tsongalis G.J. MicroRNAs: novel biomarkers for human cancer. // Clin. Chem. - 2009. - V.55. - P.623-31.

9. Bertazza L., Mocellin S. The dual role of tumor necrosis factor (TNF) in cancer biology.// Curr. Med. Chem. - 2010. - V. 17. - P. 3337-3352.

10. Bishop J.R., Schuksz M., Esko J.D. Heparan sulphate proteoglycans fine-tune mammalian physiology.// Nature. - 2007. - V. 26. - P. 1030-7. Review.

11. Bix G., Iozzo R.V. Matrix revolutions: "tails" of basement-membrane components with angiostatic functions.// Trends. Cell. Biol. -2005.- V. 15. -P. 5260.

12. Bui C., Ouzzine ML, Talhaoui I., Sharp S., Prydz K., Coughtrie M.W., Fournel-Gigleux S. Epigenetics: methylation-associated repression of heparan

sulfate 3-O-sulfotransferase gene expression contributes to the invasive phenotype of H-EMC-SS chondrosarcoma cells.// FASEB J. - 2010. - Y. 24. -P.436-50.

13. Campbell P., Hannesson H.H., Sandback D., Roden L., Lindahl U., Li J.P. Biosynthesis of heparin/heparan sulfate. Purification of the D-glucuronyl C-5 epimerase from bovine liver. J Biol Chem. 1994. - V. 269. - P. 26953-8.

14. Carter N.M., Ali S., Kirby J.A. Endothelial inflammation: the role of differential expression of n-deacetylase/N-sulphotransferase enzymes in alteration of the immunological properties of heparan sulphate.// J. Cell. Sci. - 2003. -V. 116.-P.3591-600

15. Coopman P.J., Mueller S.C. The Syk tyrosine kinase: a new negative regulator in tumor growth and progression.// Cancer. Lett. - 2006. - V. 241. - P. 159-73.

16. Couchman J.R. Syndecans: proteoglycan regulators of cell-surface microdomains? // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. - 2003. - V.4. -№ 12. - P. 926-37.

17. Couchman J.R. Transmembrane signaling proteoglycans.// Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 2010. - V.10. - P.89-114.

18. Crawford B.E., Olson S.K., Esko J.D., Pinhal M.A. Cloning, Golgi localization, and enzyme activity of the full-length heparin/heparan sulfate-glucuronic acid C5-epimerase.// J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - P. 21538-43.

19. Dagalv A., Holmborn K., Kjellen L, Abrink M. Lowered expression of heparan sulfate/heparin biosynthesis enzyme n-deacetylase/n-sulfotransferase 1 results in increased sulfation of mast cell heparin.//J. Biol. Chem. - 2011 -V. 286. -P.44433-40.

20. Defossez P.A., Stancheva I. Biological functions of methyl-CpG-binding proteins.// Prog. Mol. Biol. Transl Sci. - 2011. - V. 101. - P. 377-98.

21. Dejana E. The role of wnt signaling in physiological and pathological

angiogenesis.//Circ. Res.- 2010. -V. 107.-P. 943-52.

22. Dobra K, Nurminen M, Hjerpe A. Growth factors regulate the expression profile of their syndecan co-receptors and the differentiation of mesothelioma cells.// Anticancer. Res. - 2003. - P. 2435-44.

23. Drummond D.C., Noble C.O., Kirpotin D.B., Guo Z., Scott G.K., Benz

C.C. Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents.// Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2005. - V.45. - P. 495-528.

24. Eads C.A., Danenberg K.D., Kawakami K„ Saltz L.B., Blake C., Shibata

D., Danenberg P.V., Laird P.W. MethyLight: a high-throughput assay to measure DNA methylation. // Nucleic. Acids. Res. - 2000. - V. 28. -P. 32-38.

25. Esko J.D., Kimata K., Lindahl U. Proteoglycans and Sulfated Glycosaminoglycans.// Essentials of Glycobiology edit, by Varki A., Cummings R.D. - Cold Spring Harbor Laboratory Press. - 2009. - Chapter 16.

26. Esko J.D., Lindahl U. Molecular diversity of heparan sulfate. // J. Cell. Mol. Med. -2011. -V. 15 - P. 1013-31.

27. Esteller M. Epigenetic gene silencing in cancer: the DNA hypermethylome.// Hum. Mol. Genet. - 2007. -V. 16. - № 1. - P. 50-9

28. Fedarko N.S., Conrad H.E. A unique heparan sulfate in the nuclei of hepatocytes: structural changes with the growth state of the cells.// J Cell Biol. -

1986. V. 102. - №2.-P. 587-99.

29. Ferguson B.W., Datta S. Role of heparan sulfate 2-o-sulfotransferase in prostate cancer cell proliferation, invasion, and growth factor signaling.// Prostate. Cancer. - 2011. - V.201. -P. 893-908.

30. Fransson L.A., Belting M., Jonsson M., Mani K., Moses J., Oldberg A. Biosynthesis of decorin and glypican.// Matrix. Biol. - 2000. -V. 19. - P.367-76.

31. Frommer M, McDonald LE., Millar D.S., Collis C.M., Watt F., Grigg G.W., Molloy P.L., Paul C.L. A genomic sequencing protocol that yields a positive display of 5-methylcytosine residues in individual DNA strands.// Proc. Natl. Acad. Sci USA. -1992. - V. 89. - P. 1827-31.

32. Ghiselli G., Agrawal A. The human D-glucuronyl C5-epimerase gene is transcriptionally activated through the beta-catenin-TCF4 pathway.// Biochem. J. -

2005. - V. 390.-P. 493-9.

33. Ghiselli G., Farber S.A. D-glucuronyl C5-epimerase acts in dorso-ventral axis formation in zebrafish. // BMC Dev. Biol. - 2005. V.9 - P. 5-19.

34. Gorski J.J., Kennedy R.D., Hosey A.M., Harkin D.P. The complex relationship between BRCA1 and ERalpha in hereditary breast cancer.// Clin. Cancer. Res. - 2009.-V. 15.-P. 1514-8.

35. Grigorieva E., Eshchenko T., Rykova V.I., Chernakov A., Zabarovsky E., Sidorov S.V. Decreased expression of human D-glucuronyl C5-epimerase in breast cancer.// Int J Cancer. - 2008. - V. 122 -№ 5. - P. 1172-6.

36. Grigorieva EY, Prudnikova TY, Domanitskaya NV, Mostovich LA, Pavlova TV, Kashuba VI, Zabarovsky ER. D-glucuronyl C5-epimerase suppresses small-cell lung cancer cell proliferation in vitro and tumour growth in vivo. // Br. J. Cancer.-2011. -V.105.-P. 74-82.

37. Grobe K., Ledin J., Ringvall M., Holmborn K., Forsberg E., Esko J.D., Kjellen L. Heparan sulfate and development: differential roles of the N-acetylglucosamine N-deacetylase/N-sulfotransferase isozymes.// Biochim. Biophys. Acta. -2002. V.19. - P. 209-15.

38. Hacker, U., Lin, X. and Perrimon, N. The Drosophila sugarless gene modulates Wingless signaling and encodes an enzyme involved in polysaccharide biosynthesis.// Development. - 1997. -V. 124. -P. 3565-73.

39. Hallak L.K., Collins P.L., Knudson W., Peeples M.E. Iduronic acid-containing glycosaminoglycans on target cells are required for efficient respiratory syncytial virus infection.// Virology. - 2000. -V. 271. -P. 264-75.

40. Hameetman L., David G., Yavas A., White S.J., Taminiau A.H., Cleton-Jansen A.M., Hogendoorn P.C., Bovee J.V. Decreased EXT expression and intracellular accumulation of heparan sulphate proteoglycan in osteochondromas and peripheral chondrosarcomas.// J. Pathol. - 2007. -V.211. -P.399-409.

41. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer.// Cell. - 2000. - V. 100. -P.57-70.

42. Hannesson H.H., Hagner-McWhirter A., Tiedemann K., Lindahl U., Malmstrom A. Biosynthesis of dermatan sulphate. Defructosylated Escherichia coli K4 capsular polysaccharide as a substrate for the D-glucuronyl C-5 epimerase, and an indication of a two-base reaction mechanism.// Biochem. J. - 1996. - V. 313.-P. 589-96.

3. Hannesson H.H., Hagner-McWhirter A., Tiedemann K., Lindahl U., Malmstrom A. Biosynthesis of dermatan sulphate. Defructosylated Escherichia coli K4 capsular polysaccharide as a substrate for the D-glucuronyl C-5 epimerase, and an indication of a two-base reaction mechanism.// Biochem. J. - 1996. - V. 313.-P. 589-96.

4. Hatada I., Hayashizaki Y., Hirotsune S., Komatsubara H., Mukai T. A genomic scanning method for higher organisms using restriction sites as landmarks.

[5. Hatada I., Hayashizaki Y., Hirotsune S., Komatsubara H., Mukai T. A genomic scanning method for higher organisms using restriction sites as landmarks.//Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - V.88. - № 21. -P. 9523-7. 16. He L., Hannon G.J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation.//Nat. Rev. Genet. - 2004. -V.5. - P.522-31.

M. He T.C., Sparks A.B., Rago C., Hermeking H., Zawel L., da Costa L.T., Morin P. J., Vogelstein B., Kinzler K.W. Identification of c-MYC as a target of the APC pathway.// Science. - 1998. - V.281. -P.1509-12.

48. Herman J.G., Graff J.R., Myohanen S., Nelkin B.D., Baylin S.B. Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. -V. 93. - P. 9821-6

49. Huang T.H., Laux D.E., Hamlin B.C., Tran P., Tran H., Lubahn D.B. Identification of DNA methylation markers for human breast carcinomas using the methylation-sensitive restriction fingerprinting technique.// Cancer. Res. - 1997. -V. 57.-P. 1030-4.

50. Itano N., Kimata K. Altered hyaluronan biosynthesis in cancer progression.// Semin. Cancer. Biol. - 2008. - V.18. - P.268-74.

51. Jacinto F.V., Ballestar E., Esteller M. Methyl-DNA immunoprecipitation (MeDIP): hunting down the DNA methylome.// Biotechniques. - 2008. - V. 44. -P.35-39.

52. Jacobsson I., Lindahl U., Jensen J.W., Roden L., Prihar H., Feingold D.S. Biosynthesis of heparin. Substrate specificity of heparosan N-sulfate D-glucuronosyl 5-epimerase. // J Biol Chem. - 1984. - V. 259. - № 2. - P. 1056-1063

53. Jones P.A. DNA methylation and cancer. Oncogene. 2002 Aug 12;21(35):5358-60.

54. Jones P.A., Baylin S.B. The fundamental role of epigenetic events in cancer. //Nat Rev Genet. - 2002. - V. 3. - № 6. - P. 415-428.

55. Khulan B., Thompson R.F., Ye K., Fazzari M.J., Suzuki M., Stasiek E., Figueroa M.E., Glass J.L., Chen Q., Montagna C., Hatchwell E., Selzer R.R., Richmond T.A., Green R.D., Melnick A., Greally J.M. Comparative isoschizomer profiling of cytosine methylation: the HELP assay.// Genome. Res. - 2006. - V.16. -P. 1046-55.

56. Kikuchi A., Yamamoto H., Sato A., Matsumoto S. New insights into the mechanism of Wnt signaling pathway activation.// Int. Rev. Cell. Mol. Biol. -2011.-V.291.-P. 21-71.

57. Kjellén L. Glucosaminyl N-deacetylase/N-sulphotransferases in heparan sulphate biosynthesis and biology.// Biochem. Soc. Trans. - 2003. - V.31. - P.340-2.

58. Kjellén L., Lindahl U. Proteoglycans: structures and interactions // Annu Rev Biochem. - 1991. - Vol. 60. - P. 443-75.

59. Kokolus K., Nemeth M.J. Non-canonical Wnt signaling pathways in hematopoiesis.// Immunol. Res. - 2010. -V.3 - P. 155-64.

60. Kondo Y. Epigenetic cross-talk between DNA methylation and histone modifications in human cancers.// Yonsei. Med. J. - 2009. - V. 50. - P. 455-63.

61. Kuwano M., Fukushi J., Okamoto M., Nishie A., Goto H., Ishibashi T., Ono M. Angiogenesis factors.// Intern. Med. - 2001. - V. 40. - P. 565-72.

62. Li J., Shworak N.W., Simons M. Increased responsiveness of hypoxic endothelial cells to FGF2 is mediated by HIF-1 alpha-dependent regulation of enzymes involved in synthesis of heparan sulfate FGF2-binding sites.// J. Cell. Sci. -2002.- V.115. -P.1951-9.

63. Li J.P. Glucuronyl C5-epimerase an enzyme converting glucuronic acid to iduronic acid in heparan sulfate/heparin biosynthesis.// Prog. Mol. Biol. Transí. Sci. - 2010.-V. 93.-P. 59-78.

64. Li J.P., Gong F., El Darwish K., Jalkanen M., Lindahl U. Characterization of the D-glucuronyl C5-epimerase involved in the biosynthesis of heparin and heparan sulfate.// J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - P.20069-77;

65. Li J.P., Gong F., El Darwish K., Jalkanen M., Lindahl U. Characterization of the D-glucuronyl C5-epimerase involved in the biosynthesis of heparin and heparan sulfate.// J. Biol. Chem. - 2001. -V. 276. - P. 20069-77.

66. Li J.P., Gong F., Hagner-McWhirter A., Forsberg E., Abrink M., Kisilevsky R., Zhang X., Lindahl U. Targeted disruption of a murine glucuronyl C5-epimerase gene results in heparan sulfate lacking L-iduronic acid and in neonatal lethality.// J. Biol, Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 28363-6.

67. Li J.P., Hagner-McWhirter A., Kjellen L., Palgi J., Jalkanen M., Lindahl U. Biosynthesis of heparin/heparan sulfate. cDNA cloning and expression of D-glucuronyl C5-epimerase from bovine lung.// J. Biol. Chem. - 1997. - V. 272. -№44.-P. 28158-63.

68. Li J.P., Vlodavsky I. Heparin, heparan sulfate and heparanase in inflammatory reactions. // Thromb. Haemost. - 2009. - V. 102 -№ 5. - P. 823-8.

69. Lin, X. and Perrimon, N. Dally cooperates with Drosophila Frizzled 2 to transducer Wingless signalling.// Nature. - 1999. - V.400. - P.281^1.

70. Lo W.S., Henry K.W., Schwartz M.F., Berger S.L. Histone modification patterns during gene activation. // Methods. Enzymol. - 2004. - V. 377. -P. 13053.

71. Loussouarn D., Campion L., Sagan C., Frenel J.S., Dravet F., Classe J.M., Pioud-Martigny R., Berton-Rigaud D., Bourbouloux E., Mosnier J.F., Bataille F.R., Campone M. Prognostic impact of syndecan-1 expression in invasive ductal breast carcinomas. // Br. J. Cancer. - 2008. - V. 98. - № 12. - P. 1993-8.

72. Lu J., Getz G., Miska E.A., Alvarez-Saavedra E., Lamb J., Peck D., Sweet-Cordero A., Ebert B.L., Mak R.H., Ferrando A.A., Downing J.R., Jacks T., Horvitz H.R., Golub T.R. MicroRNA expression profiles classify human cancers.// Nature. -2005. -V. 435. -P. 834-8.

73. Malavaki C.J., Theocharis A.D., Lamari F.N., Kanakis I., Tsegenidis T., Tzanakakis G.N., Karamanos N.K. Heparan sulfate: biological significance, tools

for biochemical analysis and structural characterization.// Biomed. Chromatogr. -2011.-V. 25. - P.11-20.

4. Mikami S„ Ohashi K., Usui Y., Nemoto T., Katsube K., Yanagishita M., Nakajima M., Nakamura K., Koike M. Loss of syndecan-1 and increased expression of heparanase in invasive esophageal carcinomas.// Jpn J Cancer Res. -2001. V. 92. № 10.-P. 1062-73.

5. Müller B., Prante C., Kleesiek K., Gotting C. Identification and characterization of the human xylosyltransferase I gene promoter region.// J. Biol. Chem. - 2009. -V. 284. - P.30775-82.

'6. Nagamine S., Keino-Masu K., Shiomi K., Masu M. Proteolytic cleavage of the rat heparan sulfate 6-O-endosulfatase SulfFP2 by furin-type proprotein convertases.// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010 -V. 91. -P.107-12.

77. Nakayama F., Hagiwara A., Yamamoto T., Akashi M. Hydrogen peroxide as a potential mediator of the transcriptional regulation of heparan sulphate biosynthesis in keratinocytes.// Cell. Mol. Biol. Lett. - 2008. - V.13. -P.475-92.

78. Neish A.S., Khachigian L.M., Park A., Baichwal V.R., Collins T. Spl is a component of the cytokine-inducible enhancer in the promoter of vascular cell adhesion molecule-1.// J. Biol. Chem. - 1995,- P. 270. - P. 28903-9.

79. Nguyen C.T., Gonzales F.A., Jones P.A. Altered chromatin structure associated with methylation-induced gene silencing in cancer cells: correlation of accessibility, methylation, MeCP2 binding and acetylation.// Nucleic. Acids. Res.

-2001. -V. 29.-P. 4598-606.

80. Okano M., Bell D.W., Haber D.A., Li E. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development. //

Cell. - 1999. - V.99 -P. 247-57.

81. Pan J., Qian Y., Zhou X., Lu H., Ramacciotti E., Zhang L. Chemically oversulfated glycosaminoglycans are potent modulators of contact system activation and different cell signaling pathways.// J. Biol. Chem. - 2010. -V.285. -P. 22966-75.

82. Perera M., Tsang C.S., Distel R.J., Lacy J.N., Ohno-Machado L., Ricchiuti V., Samaranayake L.P., Smejkal G.B., Smith M.G., Trachtenberg A.J., Kuo W.P.

TGF-betal interactome: metastasis and beyond.// Cancer. Genomics. Proteomics. - 2010.-V. 7.-217-29.

83. Perrimon N., Bernfield M. Specificities of heparan sulphate proteoglycans in developmental processes.// Nature. - 2000. -V. 404. -P. 725-8

84. Pinhal M.A., Smith B., Olson S„ Aikawa J., Kimata K., Esko J.D. Enzyme interactions in heparan sulfate biosynthesis: uronosyl 5-epimerase and 2-0-sulfotransferase interact in vivo.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 2001. - V. 98. -12984-9.

85. Plump A.S., Erskine L., Sabatier C., Brose K., Epstein C.J., Goodman C.S., Mason C.A., Tessier-Lavigne M. Slitl and Slit2 cooperate to prevent premature midline crossing of retinal axons in the mouse visual system.// Neuron. - 2002. -

V.33. -P.219-32.

86. Polager S., Ginsberg D. E2F - at the crossroads of life and death.// Trends Cell Biol. - 2008,- V.18.-P. 528-35.

87. Presto J., Thuveson M., Carlsson P., Busse M., Wilen M., Eriksson I., Kusche-Gullberg M., Kjellen L. Heparan sulfate biosynthesis enzymes EXT1 and EXT2 affect NDST1 expression and heparan sulfate sulfation.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 2008. -V. 105. - P.4751-6.

88. Prudnikova TY, Mostovich LA, Domanitskaya NV, Pavlova TV, Kashuba

VI, Zabarovsky ER, Grigorieva EV. Antiprol iferative effect of D-glucuronyl C5-epimerase in human breast cancer cells. // Cancer.Cell. Int. - 2010. - doi: 10.1186/1475-2867-10-27

89. Prydz K., Dalen K.T. Synthesis and sorting of proteoglycans.// J. Cell. Sei. -2000.- V. 113.-P. 193-205.

90. Rao B., Shibata Y., Strahl B.D., Lieb J.D. Dimethylation of histone H3 at lysine 36 demarcates regulatory and nonregulatory chromatin genome-wide.// Mol. Cell. Biol. - 2005. - V. 25. -P. 9447-59.

91. Rao T.P., Kühl M. An updated overview on Wnt signaling pathways: a prelude for more. // Circ. Res. - 2010. - V.106. -P. 1798-806.

92. Rapraeger, A. C. In the clutches of proteoglycans: how does heparan sulfate regulate FGF binding? // Chem. Biol. - 1995. - V. 2. - P.645-9.

93. Razi N., Lindahl U. Biosynthesis of heparin/heparan sulfate. The D-glucosaminyl 3-O-sulfotransferase reaction: target and inhibitor saccharides.// J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270. -№19. - P. 11267-75.

94. Richardson B.C. Role of DNA methylation in the regulation of cell function: autoimmunity, aging and cancer.// J. Nutr. - 2002. - V. 132. -P. 2401 -5.

95. Roca C., Adams R.H. Regulation of vascular morphogenesis by Notch signaling.// Genes. Dev. - 2007,- V.21.-P. 2511-2524.

96. Roll J.D., Rivenbark A.G., Jones W.D., Coleman W.B. DNMT3b overexpression contributes to a hypermethylator phenotype in human breast cancer cell lines. Roll JD, Rivenbark AG, Jones WD, Coleman WB.// Mol Cancer. -2008.-V.7-15.

97. Roose J., Clevers H. TCF transcription factors: molecular switches in carcinogenesis.// Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - V. 1424. P.23-37.

98. Ropero S., Setien F., Espada J., Fraga M.F., Herranz M., Asp J., Benassi M.S., Franchi A., Patino A., Ward L.S., Bovee J., Cigudosa J.C., Wim W., Esteller M. Epigenetic loss of the familial tumor-suppressor gene exostosin-1 (EXT1) disrupts heparan sulfate synthesis in cancer cells.// Hum. Mol. Genet. - 2004. -V.13.-P. 2753-65.

99. Santos-Rebou9as C.B., Pimentel M.M. Implication of abnormal epigenetic patterns for human diseases.// Eur. J. Hum. Genet. - 2007. -V.15. -P. 10-7.

100. Sarrazin S., Lamanna W.C., Esko J.D. Heparan sulfate proteoglycans.// Cold. Spring. Harb. Perspect. Biol. - 2011. - V.7. -P.3 -7.

101. Schmittgen T.D., Lee E.J., Jiang J., Sarkar A., Yang L., Elton T.S., Chen C. Real-time PCR quantification of precursor and mature microRNA.// Methods. -2008.-V. 44.-P. 31-8.

102. Seidler D.G., Breuer E., Grande-Allen K.J., Hascall V.C., Kresse H. Core protein dependence of epimerization of glucuronosyl residues in galactosaminoglycans.// J. Biol. Chem. - 2002. - P. 277. - P. 42409-16.

103. Selvan R.S., Ihrcke N.S., Piatt J.L. Heparan sulfate in immune responses. Ann N Y Acad Sci. 1996 Oct 25;797:127-39.

104. Singal R., Ginder G.D. DNA methylation. // Blood. -1999. - V. 93. - P. 4059-70.

105. Small E.M., Sutherland L.B., Rajagopalan K.N., Wang S., Olson E.N. MicroRNA-218 regulates vascular patterning by modulation of Slit-Robo signaling.// Circ. Res. - 2010. -V.107. - P. 1336-44

106. Soares J., Pinto A.E., Cunha C.V., André S., Barâo I., Sousa J.M., Cravo M. Global DNA hypomethylation in breast carcinoma: correlation with prognostic factors and tumor progression. // Cancer. - 1999. - V.85. - P. 112-8.

107. Song K., Li Q., Peng Y.B., Li J., Ding K., Chen L.J., Shao C.H., Zhang L.J., Li P. Silencing of hHS6ST2 inhibits progression of pancreatic cancer through inhibition of Notch signalling.// Biochem. J. - 2011. - V. 436. -P. 271-82.

108. Staub J., Chien J., Pan Y., Qian X., Narita K., Aletti G., Scheerer M., Roberts L.R., Molina J, Shridhar V. Epigenetic silencing of HSulf-1 in ovarian cancer:implications in chemoresistance.// Oncogene. - 2007. - V. 26. - P. 4969-78

109. Stringer S.E. The role of heparan sulphate proteoglycans in angiogenesis.// Biochem. Soc. Trans. - 2006. - V.34. - P.451-3.

110. Tajima S., Suetake I. Regulation and function of DNA methylation in vertebrates.// J. Biochem. - 1998. - V. 123. -P. 993-9.

111. Tamai, K., Semenov, M., Kato, Y., Spokony, R., Liu, C., Katsuyama, Y., Hess, F., Saint-Jeannet, J. P. and He, X. LDL-receptor-related proteins in Wnt signal transduction.// Nature. - 2000. - V.407. -P. 530-5.

112. Taylor R.L., Shively J.E., Conrad H.E., Cifonelli J.A. Uronic acid composition of heparins and heparan sulfates. Biochemistry. - 1973. - V. 12. - P. 3633-7.

113. Theocharis A.D., Theocharis D.A. High-performance capillary electrophoretic analysis of hyaluronan and galactosaminoglycan-disaccharides in gastrointestinal carcinomas. Differential disaccharide composition as a possible tool-indicator for malignancies. // Biomed Chromatogr. - 2002. - Vol. 16. - №2. -P. 157-61.

114. Thompson S.M., Jesudason E.C., Turnbull J.E., Fernig D.G. Heparan sulfate in lung morphogenesis: The elephant in the room.// Birth. Defects. Res. C. Embryo. Today. - 2010. -V. 90. -P. 32-44.

115. Tie J., Pan Y„ Zhao L., Wu K„ Liu J., Sun S., Guo X., Wang B., Gang Y., Zhang Y., Li Q., Qiao T., Zhao Q., Nie Y., Fan D. MiR-218 inhibits invasion and

metastasis of gastric cancer by targeting the Robol receptor.// PLoS Genet. -2010.-V. 6(3):el000879.

116. Ting A.H., Jair K.W., Schuebel K.E., Baylin S.B. Differential requirement for DNA methyltransferase 1 in maintaining human cancer cell gene promoter hypermethylation.// Cancer. Res. - 2006. - V. 66. - P. 729-35.

117. Tsara M.E., Theocharis A.D., Theocharis D.A. Compositional and structural alterations of proteoglycans in human rectum carcinoma with special reference to versican and decorin. // Anticancer Res. - 2002. - V.22. - №5. - P. 2893-8.

118. Tsuchiya T., Osanai T., Ogose A., Tamura G., Chano T., Kaneko Y., Ishikawa A., Orui H., Wada T., Ikeda T., Namba M., Takigawa M., Kawashima H., Hotta T., Tsuchiya A., Ogino T., Motoyama T. Methylation status of EXT1 and EXT2 promoters and two mutations of EXT2 in chondrosarcoma.// Cancer. Genet. Cytogenet. - 2005. - V. 158.-P. 148-55.

119. Uyama T., Kitagawa H., Tanaka J., Tamura J., Ogawa T., Sugahara K. Molecular cloning and expression of a second chondroitin N-acetylgalactosaminyltransferase involved in the initiation and elongation of chondroitin/dermatan sulfate.// J. Biol. Chem. - 2003.- V. 278. - №5. - P. 3072-8.

120. van de Wetering M., Oosterwegel M., Dooijes D., Clevers H. Identification and cloning of TCF-1, a T lymphocyte-specific transcription factor containing a sequence-specific HMG box.// EMBO J. - 1991. - V. 10. - P. 123-32.

121. Varkonyi-Gasic E., Hellens R.P. Quantitative Stem-Loop RT-PCR for Detection of MicroRNAs.// Methods. Mol. Biol. - 2011. - V.744. - P. 145-57.

122. Veeck J., Esteller M. Breast cancer epigenetics: from DNA methylation to microRNAs.// J. Mammary. Gland. Biol. Neoplasia. - 2010. -V.15.-P. 5-17

123. Voraberger G., Schafer R., Stratowa C. Cloning of the human gene for intercellular adhesion molecule 1 and analysis of its 5'-regulatory region. Induction by cytokines and phorbol ester.// J. Immunol. - 1991. -V. 147. - P.2777-86.

124. Weis S.M., Cheresh D.A. Tumor angiogenesis: molecular pathways and therapeutic targets.// Nat. Med. - 2011. - V. 17. - P. 1359-70.

125. Whitelock J.M., Melrose J., Iozzo R.V. Diverse cell signaling events modulated by perlecan.// Biochemistry. - 2008. - V. 47. - P.l 1174-83.

126. Wiksten J.P., Lundin J., Nordling S„ Kokkola A., Haglund C. Comparison of the prognostic value of a panel of tissue tumor markers and established clinicopathological factors in patients with gastric cancer.// Anticancer Res. -2008.-V. 28.-P. 2279-87.

127. Yan P.S., Chen C.M., Shi H„ Rahmatpanah F., Wei S.H., Huang T.H. Applications of CpG island microarrays for high-throughput analysis of DNA methylation. J Nutr.- 2002. - Vol. 132. - P. 2430-4.

128. Ypsilanti A.R., Zagar Y., Chedotal A. Moving away from the midline: new developments for Slit and Robo. // Development. - 2010.- V.137. - P.1939-52.

129. Zhang F., Zhang Z„ Lin X., Beenken A., Eliseenkova A.V., Mohammadi M., Linhardt R.J. Compositional analysis of heparin/heparan sulfate interacting with fibroblast growth factor.fibroblast growth factor receptor complexes.// Biochemistry. - 2009. - V. 48. - P. 8379-86.

130. Zhang L. Glycosaminoglycan (GAG) biosynthesis and GAG-binding

proteins.// Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2010. V.93. -P.l-17.

131. Zhang X., Gaspard J.P., Chung D.C. Regulation of vascular endothelial growth factor by the Wnt and K-ras pathways in colonic neoplasia.// Cancer. Res. -2001,- V.61. -P.6050-4.

132. Zilberman D„ Henikoff S. Genome-wide analysis of DNA methylation patterns.// Development. - 2007. -V. 134 - P. 3959-65.

133. Zoeller J.J., Whitelock J.M., Iozzo R.V. Perlecan regulates developmental angiogenesis by modulating the VEGF-VEGFR2 axis. // Matrix. Biol. - 2009. -V. 28.-P. 284-91.

От автора

Автор искренне благодарен ближайшим коллегам, и персонально выражает благодарность Прудниковой Татьяне, Пустыльняку Владимиру и Мостович

Евгению за моральную поддержку и ценные советы.

Автор искренне благодарит кандидата биологических наук, Григорьеву

Эльвиру Вительевну за научное руководство работой.