Исследование регуляции экспрессии генов цитохрома Р450 подсемейства 1А в печени инбредных линий мышей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Михайлова, Ольга Николаевна

• Михайлова, Ольга Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Михайлова, Ольга Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Микросомальная монооксигеназная система в метаболизме экзогенных и ^ ^ эндогенных соединений.

1.1.1. Цитохром Р450 - ключевой компонент микросомальной ^ монооксигеназной системы.

1.1.2. Множественные формы цитохромов Р450.

1.1.3. Феномен индукции цитохромов Р450.

1.1.3.1. Индукторы цитохромов Р450.

1.1.3.2. Молекулярные механизмы индукции цитохромов Р450.

1.2. Характеристика цитохромов Р450 подсемейства 1А.

1.2.1. Субстратная специфичность СУР1А1 и СУР1А2.

1.2.2. Регуляция экспрессии гена цитохрома Р450 1А1.

9 1.2.2.1. Индукция цитохрома Р450 1А1 полициклическими ароматическими ^ углеводородами.

1.2.2.2. Неклассические индукторы СУР1А1.

1.2.2.3. Негативная регуляция СУР1А1.

1.2.3. Регуляция экспрессии гена цитохрома Р450 1А2.

1.2.4. Роль физиологических факторов в индукции СУР 1А.

1.2.4.1. Эндогенные индукторы СУР 1А.

1.2.4.2. Старение и стресс: влияние на регуляцию экспрессии СУР1А.

1.2.5. Межлинейные различия в активности СУР1А у мышей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование регуляции экспрессии генов цитохрома Р450 подсемейства 1А в печени инбредных линий мышей»

Цитохромы Р450 (CYP) подсемейства 1А окисляют многие канцерогены с образованием активных метаболитов, способных связываться с нуклеофильными сайтами макромолекул клетки, что может приводить к различным токсическим процессам, в том числе канцерогенезу (Pelkonen, Nebert, 1982; Nebert, McKinnon, 1994; Ioannides, Lewis, 2004). В свою очередь, канцерогенные соединения, особенно относящиеся к полициклическим ароматическим углеводородам (ПАУ), вызывают индукцию этих CYP, что сопровождается многократным увеличением, как уровня их мРНК, так и ферментативных активностей (Nebert, 1994; Cheung et al, 1994; Shimada, 2006). Токсический эффект от канцерогена, попавшего в живой организм, определяется количеством его активного метаболита, который может образоваться, и эффективностью его детоксификации, что напрямую зависит от уровня индуцируемой формы цитохрома Р450, активирующей канцероген. У большинства видов млекопитающих подсемейство 1А состоит из двух форм: CYP1A1 и CYP1A2. Цитохром Р450 1А (CYP1A) наиболее изучен у экспериментальных животных: крыс и мышей. CYP1A1 и CYP1A2 осуществляют биоактивацию многих прооксидантов и проканцерогенов: Р450 1А1 - бенз[д]пирена и других ПАУ, Р450 1А2 - ПАУ, ароматических аминов, нитрозоаминов, парацетамола, гетероциклических аминов (Nebert, 1994; Ioannides, Lewis, 2004).

Показано, что для активации генов CYP1A необходимо взаимодействие цитозольного белка - Ah-рецептора с ксенобиотиком, транслокация активированного комплекса в ядро с последующим его взаимодействием с ядерным фактором ARNT и, наконец, взаимодействие вновь образованного комплекса Ah-рецептор - ARNT с цис-активными элементами генов CYP1A (Whitlock, 1999; Nebert et al., 2004; Fujii-Kuriyama, 2005).

В окислительном метаболизме лекарств и других ксенобиотиков, как в популяции людей, так и грызунов, существенную роль играет полиморфизм генов CYP, в том числе CYP1A1 и CYP1A2 (Nebert et al., 2004; Daly, 2003). В последнее время проводятся интенсивные исследования в данной области. Впервые такие генетические различия показаны на инбредных линиях мышей.

Так, введение ПАУ мышам индуцибельных линий, обладающих генотипом AhbAhb или AhbAhd (Ah+ генотип), приводит к значительному увеличению активности CYP1A1 и CYP1A2, тогда как у мышей, обладающих генотипом AhdAhd (Ah- генотип), этого не наблюдается (Nebert, 1989). Инбредные линии мышей широко используются в качестве модели для изучения механизмов активации генов цитохрома Р450, а также процессов химического канцерогенеза. Показано, что такие мыши различаются по чувствительности к канцерогенному действию ПАУ, аминоазобензолов и других соединений (Gonzalez et al., 1993; Nebert et al., 2004; Каледин и др., 1990; Каледин и др., 1999; Захарова и др., 1998; Гуляева и др., 2000). Однако молекулярный механизм таких различий остается до конца не исследованным. Кроме того, выявлен и Ah-независимый механизм индукции цитохрома Р450 1А2 (Chaloupka et al., 1994; Nerurkar et al., 1993). Все это говорит о более сложной картине регуляции экспрессии цитохрома Р450 1А в генетически различающихся линиях мышей, чем существующие на сегодняшний день представления, объясняющие это явление лишь различиями в генотипе Ah рецептора. В связи с этим представляется весьма актуальным исследование индукции цитохромов Р450 1А1 и 1А2 в норме и при воздействии ксенобиотиков в печени мышей, различающихся по чувствительности к индуцирующему действию ПАУ-соединений.

Целью настоящей работы является исследование регуляции экспрессии генов цитохрома Р450 1А в печени мышей, различающихся по генотипу Ah рецептора, при индукции химическими канцерогенами и под влиянием физиологических факторов.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить содержание мРНК, наличие белка и ферментативную активность CYP1A1 и CYP1A2 в печени инбредных линий мышей, различающихся по генотипу Ah рецептора при индукции 3-метилхолантреном и о-аминоазотолуолом;

2. Для выяснения роли транскрипционных факторов в регуляции экспрессии генов цитохрома Р450 подсемейства 1А определить уровень экспрессии генов AhR и ARNT в печени инбредных линий мышей, различающихся по генотипу Ah рецептора при индукции 3-метилхолантреном;

3. Провести сравнительный анализ регуляторной последовательности гена СУР1А2 (от -4675 до -4204), содержащей энхансерные модули, необходимые для конститутивной экспрессии гена СУР1А2, у инбредных линий мышей;

4. На модели иммобилизационного стресса исследовать влияние физиологических факторов на индукцию цитохрома Р4501А у молодых и старых животных.

Таким образом, использование генетической модели мышей с одновременным измерением таких параметров, как активность ферментов и экспрессия соответствующих генов, а также уровень экспрессии транскрипционных факторов, вовлеченных в индукцию, возможно, позволит выстроить последовательность молекулярных событий активации генов цитохрома Р450 1А для мышей с различным генотипом АЬ-рецептора.

Научная новизна работы

Несмотря на то, что исследования механизмов индукции цитохромов Р450 подсемейства 1А и регуляции экспрессии их генов ведутся на протяжении многих лет, вопрос о том, как экспрессируются гены основных транскрипционных факторов АЫ1 и А1ШТ, оставался нерешенным. В данной работе была впервые определена конститутивная экспрессия этих факторов в печени инбредных линий мышей, различающихся по чувствительности к индукции цитохрома Р4501А различными канцерогенными полициклическими углеводородами (ПАУ).

Впервые было проведено комплексное исследование экспрессии транскрипционных факторов АкЯ, АШТ и их генов-мишеней СУР1А1 и СУР1А2 в печени мышей различных инбредных линий при индукции 3-метилхолантреном. Впервые была измерена динамика накопления мРНК исследуемых генов и выявлен максимум ее синтеза в интервале 10-20 часов после воздействия индуктора. Показано, что в печени мышей, как чувствительных к индуцирующему действию ПАУ (АЬ+ генотип), так и дефектных по этому рецептору линиях (АЬ"), определяется существенное количество мРНК CYP1A2, AhR, ARNT. Впервые показано наличие транскрипта гена CYP1A1 при индукции MX и О AT в печени линий SWR, AKR и DBA, ранее считавшихся нечувствительными к ПАУ-индукции линиями. Эти результаты свидетельствуют о более сложном механизме формирования чувствительности к индуцирующему действию ПАУ, чем это считалось ранее.

Наличие при индукции MX увеличения содержания мРНК CYP1A у всех линий, независимо от генотипа Ah рецептора, указывает на то, что межлинейные различия не связаны с дефектом Ah рецептора. Полученные данные позволяют предположить существование транскрипционных механизмов регуляции CYP1A у мышей Ah+ линий и CYP1A2 у линии SWR (Ah'), и посттранскрипционных - у мышей AKR и DBA (Ah").

В работе впервые показано влияние возраста и стресса на экспрессию генов CYP1A1, CYP1A2, AhR и ARNT. Содержание мРНК исследуемых генов, за исключением CYP1A1, различается между группами взрослых и старых животных. Содержание мРНК CYP1A2 и ARNT в печени старых мышей заметно выше, чем в печени взрослых особей, в то время как содержание мРНК AhR у старых животных понижено по сравнению со взрослыми. Кроме того, под влиянием стресса увеличивается экспрессия генов CYP1A2, AhR и ARNT, что в большей мере проявляется у взрослых особей. Полученные результаты указывают на существенное ослабление реакции адаптации на стресс у старых животных.

Научно-практическая значимость работы

По своему содержанию работа носит преимущественно фундаментальный характер и представляет собой исследование молекулярных механизмов индукции CYP1A в печени инбредных линий мышей. Важность исследования экспрессии генов AhR, ARNT, CYP1A1 и CYP1A2, прежде всего, определяется вовлечением кодируемых ими белков в процессы канцерогенеза, особенно на его инициирующих этапах. Этот факт имеет фундаментальное значение для понимания механизма действия канцерогенных химических соединений на организм животных и человека и ведет к раскрытию природы фундаментальных биологических процессов в клетке.

Изучение механизмов воздействия канцерогенов на организм имеет также важное практическое значение как для экспериментальной работы, так и клинических исследований в ближайшем будущем.

Так, результаты, свидетельствующие об индивидуальных различиях в индукции CYP1A у мышей, генетически различающихся по чувствительности к ПАУ, важно учитывать при изучении механизмов химически индуцированного канцерогенеза, где традиционно используются данные линии мышей. Данные об экспрессии генов CYP1A и их транскрипционных факторов важны в разработке новых высокочувствительных тестов по определению канцерогенной активности химических соединений. Понимание механизмов биоактивации проканцерогенов раскрывает широкие перспективы для предотвращения и/или модификации канцерогенеза в терапевтических целях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При введении как MX, так и ОАТ, активность CYP1A1 и CYP1A2 в печени мышей увеличивается у линий с генотипом Ah+, и не изменяется у мышей с генотипом Ah", что подтверждает наличие генетических различий в индуцибельности цитохрома Р450 1А у мышей.

2. Под действием как MX, так и ОАТ, содержание мРНК CYP1A2 увеличивается у мышей всех линий, за исключением мышей SWR. Содержание мРНК CYP1A1 также увеличивается у всех линий мышей, независимо от генотипа Ah рецептора, в том числе у мышей SWR, AKR и DBA, традиционно считающихся нечувствительными к индукции ПАУ.

3. Вне зависимости от генотипа Ah рецептора в печени мышей определяется мРНК транскрипционных факторов AhR и ARNT, причем введение MX существенно не влияет на уровень их экспрессии. Вместе с результатами по экспрессии генов CYP1A1 и CYP1A2 это свидетельствует о том, что межлинейные различия у мышей в чувствительности к индукции ПАУ обусловлены не только дефектом Ah-рецептора.

4. Последовательность регуляторной области гена CYP1A2 (от -4675 до -4204), содержащая энхансерные модули, необходимые для конститутивной экспрессии гена CYP1A2, у различных инбредных линий мышей является консервативной и не связана с межлинейными различиями в экспрессии CYP1A2 и чувствительностью к гепатоканцерогенному действию ОАТ. 5. Уровень экспрессии исследуемых генов, за исключением CYP1A1, различается у молодых и старых мышей в норме и под воздействием стресса. Содержание мРНК CYP1A2 и ARNT в печени старых мышей заметно выше, чем в печени молодых особей, в то время как содержание мРНК AhR у старых животных понижено по сравнению с молодыми. Под влиянием стресса увеличивается экспрессия генов CYP1A2, AhR и ARNT, что в большей мере проявляется у молодых особей и может свидетельствовать об отсутствии или существенном ослаблении у старых животных реакции адаптации на стресс.

Апробация работы

Результаты работы были представлены и обсуждены на международном симпозиуме «13th International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations» Стреза, Италия, 2000; на международном конгрессе «7th ESACP Congress» Кон, Франция, 2001; на международной конференции «18th European Workshop on Drug Metabolism» Валенсия, Испания, 2002; на Второй научной конференции с международным участием "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" Новосибирск, Россия, 2002; на международной конференции «1 Ith North American ISSX Meeting» Орландо, США, 2002; на международном конгрессе «3rd European Congress of Biogerontology» Флоренция, Италия, 2002; на международной конференции «8th European ISSX Meeting» Дижон, Франция, 2003; на международном симпозиуме «8th Symposium on Catecholamines and other Neurotransmitters in Stress» Смоленице, Словакия, 2003; на международной конференции «7th International ISSX Meeting» Ванкувер, Канада, 2004.

Публикации. Автор имеет 25 печатных работ, из них 13 - по теме диссертации.

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям -заведующей лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, профессору, доктору биологических наук, Гуляевой Людмиле Федоровне и заведующему Группой Фармакогеномики Инстититута Химической Биологии и Фундаментальной Медицины СО РАН, кандидату биологических наук, Филипенко Максиму

• Леонидовичу - за руководство работой на всех ее этапах, неоценимую методическую помощь, а также за помощь в написании диссертации.

Автор благодарит директора НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, академика РАМН, Ляховича Вячеслава Валентиновича за постоянную поддержку и консультации.

Автор выражает особую признательность Каледину Василию Ивановичу (Институт Цитологии и Генетики СО РАН), в тесном сотрудничестве с которым были выполнены большинство исследований.

Автор благодарит заведующего лабораторией генно-инженерных методов исследования НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН Коваленко Сергея Петровича за внимательное прочтение диссертации и ценные замечания.

Автор благодарит весь коллектив НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, а также всех сотрудников Группы Фармакогеномики Инстититута Химической Биологии и Фундаментальной

1 Медицины СО РАН, за прекрасную творческую и дружескую атмосферу.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Михайлова, Ольга Николаевна

выводы

1. Уровень ферментативной активности CYP1A1 и CYP1A2 в печени не различается в норме между мышами всех исследуемых линий. При введении как MX, так и ОАТ, активность CYP1A1 и CYP1A2 в 8-27 раз увеличивается у мышей C57BL, СБА и A/Sn, обладающих Ah+генотипом, и не изменяется у мышей SWR, AKR, DBA, обладающих генотипом Ah", что подтверждает наличие генетических различий в индуцибельности цитохрома Р450 1А у мышей.

2. В печени мышей всех исследуемых линий (с Ah+ или Ah" генотипом) в норме определяется мРНК CYPIA2, но не CYP1Ä1. Под действием MX и ОАТ содержание мРНК CYP1A2 увеличивается в 2-4 раза у мышей всех линий, за исключением мышей SWR. Содержание мРНК СУР 1 AI также увеличивается в 10-200 раз у всех линий мышей, независимо от генотипа Ah рецептора, в том числе у мышей SWR, AKR и DBA, традиционно считающихся нечувствительными к индукции ПАУ.

3. В печени мышей всех исследуемых линий, различающихся по чувствительности к индукции ПАУ, определяется мРНК транскрипционных факторов AhR и ARNT, причем введение MX существенно не влияет на уровень их экспрессии. Вместе с результатами по экспрессии генов CYP1A1 и CYP1A2 это свидетельствует о том, что межлинейные различия у мышей в чувствительности к индукции ПАУ обусловлены не только дефектом Ah-рецептора.

4. Последовательность регуляторной области гена CYP1A2 (от -4675 до -4204), содержащая энхансерные модули, необходимые для конститутивной экспрессии гена CYP1A2, у различных инбредных линий мышей является консервативной и не связана с межлинейными различиями в экспрессии CYP1A2 и чувствительностью к гепатоканцерогенному действию ОАТ.

5. Уровень экспрессии исследуемых генов, за исключением CYP1A1, различается у молодых и старых мышей в норме и под воздействием стресса. Содержание мРНК CYP1A2 и ARNT в печени старых мышей заметно выше, чем в печени молодых особей, в то время как содержание мРНК АЫ1 у старых животных понижено по сравнению с молодыми. Под влиянием стресса увеличивается экспрессия генов СТР1А2, А1гЯ и АШТ, что в большей мере проявляется у молодых особей и может свидетельствовать об отсутствии или существенном ослаблении у старых животных реакции адаптации на стресс.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инбредные линии мышей, различающиеся по чувствительности к индуцирующему действию ПАУ, являются общепризнанной удобной моделью не только для изучения индуцирующего действия многих химических соединений на живые организмы, но и для изучения механизмов химически индуцированного канцерогенеза. Поэтому исследование различных этапов индукции, начиная от активации генов и заканчивая «созреванием» ферментативной активности, является актуальной проблемой современной биохимии и токсикологии. В настоящей работе было проведено исследование индукции цитохромов Р450 1А1 и 1А2 в печени инбредных линий мышей с различным генотипом АИ рецептора с одновременным измерением таких параметров, как активность ферментов и экспрессия соответствующих генов, а таюке уровень экспрессии транскрипционных факторов, вовлеченных в индукцию.

В ходе выполнения работы было показано, что индукция цитохромов Р450 подсемейства 1А зависит не только от генотипа АЬ-рецептора, но и от таких физиологических факторов, как возраст и стресс. Содержание мРНК генов СУР1А1, СУР1А2, АНЯ. и АШТ различается у молодых и старых мышей в норме и под воздействием стресса. Влияние стресса в большей мере проявляется у молодых особей, что, по-видимому, демонстрирует отсутствие или существенное ослабление у старых животных реакции адаптации на стресс.

В печени взрослых мышей, как чувствительных к индуцирующему действию ПАУ (АЬ+ генотип), так и нечувствительных линиях (АЬ" генотип), регистрировалась существенная конститутивная экспрессии генов СУР1А2, АкЯ, АШТ при отсутствии экспрессии гена СУР1А1. Последний, будучи конститутивно неактивным, высоко чувствителен к индукции многими планарными ПАУ, как это показано и в нашем случае, когда в эксперимент были взяты линии С57ВЬ, А/Бп и СВА (АЬ+ генотипом). Для этих мышей увеличение содержания мРНК СУР1А1 сопровождалось многократным усилением ферментативной активности, специфичной для этой формы цитохрома Р450. Этот факт свидетельствует о классическом варианте индукции, когда увеличению ферментативной активности предшествует усиление транскрипции гена.

Однако для мышей линий SWR, AKR и DBA (Ah" генотип), являющихся нечувствительными к ПАУ-индукции, характерен другой механизм, когда при наличии транскрипта гена CYP1A1 не регистрируется увеличение активности фермента. Этот факт свидетельствует о посттранскрипционной супрессии синтеза белка, о чем также говорят и результаты Вестерн-блот анализа. И если до сих пор отсутствие индуцирующего эффекта ПАУ на монооксигеназы данных линий мышей объясняли дефектом Ah-рецептора, то полученные результаты опровергают это предположение. В таком случае целесообразно говорить о дефекте белкового синтеза у мышей линий SWR, AKR и DBA. Чтобы окончательно выяснить механизм этого явления, необходимо провести детальное исследование синтеза белковой молекулы CYP1A, начиная от полисом и заканчивая фолдингом белка в микросомах.

Проведенные эксперименты показали, что уровень экспрессии генов транскрипционных факторов AHR и ARNT существенно не зависит от генотипа Ah рецептора и индукции ПАУ. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о различных механизмах индукции CYP1A у мышей, генетически различающихся по чувствительности к ПАУ, причем эти различия выявляются для каждой индивидуальной линии. Тогда при исследовании механизмов канцерогенного действия химических соединений, в том числе и ПАУ, целесообразно применять индивидуальный подход для каждой исследуемой линии инбредных мышей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Михайлова, Ольга Николаевна, 2007 год

1. Гришанова А. Ю., Зуева Т.В. Билирубин как эндогенный посредник в активации экспрессии СУР1А1 под действием ультразвука. // Вопр. Мед. Хим. 2000. - Т. 46. - С. 117-126.

2. Гуляева Л. Ф., Гришанова А. Ю., Громова О. А., Слынько Н. Н., Вавилин В. А., Ляхович В. В. Микросомная монооксигеназная система живых организмов в биомониторинге окружающей среды. Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 1994. -100 с.

3. Гуляева Л. Ф., Ляхович В. В., Каледин В. И. Активность цитохрома Р450-1а в печени мышей линий СВА и СС57ВК при долговременной многократной индукции о-аминоазотолуолом. // Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -2000.-Т. 129.-С. 280-282.

4. Ляхович В. В., Цырлов И. Б. Структурные аспекты биохимии монооксигеназ. Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 1978.-238 с.

5. Каледин В. И., Серова И. А., Семенова Л. А. Неодинаковая предрасположенность к развитию спонтанных и индуцированных опухолей у мышей разных линий и их гибридов. // Эксперим. Онкология. 1990.-Т. 12.-С. 28-30.

6. Каледин В. И., Захарова Н. П. Исследования по индукции и метастазированию злокачественных опухолей у экспериментальных животных // под ред. Грунтенко Е.В. Новосибирск: ИЦиГ, 1984. С. 146185.

7. Ю.Курченко В. П., Усанов С. А., Метелица Д. И. Иммунохимическое изучение каталитической активности цитохрома P450LM2 из микросом печени кролика. // Биохимия. 1982. - Т. 47. - С. 1431-1436.

8. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами Р450. Москва: Наука, 1982. 255 с.

9. Мишин В. М., Ляхович В. В. Множественные формы цитохрома Р450. -Новосибирск: Наука. Сиб. отделение, 1985. 181 с.

10. Рудько Н. П., Давыдов В. В. Изучение особенностей регуляции активности редуктаз микросом печени взрослых и старых крыс при стрессе. // Вопр. Мед. Хим. 2001. - 47 - С. 599-604.

11. Adams N.H., Levi P.E., Hodgson E. Regulation of cytochrome P-450 isozymes by methylenedioxyphenyl compounds. // Chem. Biol. Interact. 1993. - V. 86. -P.-255-274.

12. Aljanabi S.M., Martinez I. Universal and rapid salt-extraction of high quality genomic DNA for PCR-based techniques. // Nucleic Acids Res. 1997. - V. 25.-P. 4692-4693.

13. Anantharaju A., Feller A., Chedid A. Aging Liver, a review. // Gerontology. -2002.-V. 48.-P. 343-353.

14. Aoyama Т., Korzekwa K., Nagata K., Gillette J., Gelboin H.V., Gonzalez F.J. Estradiol metabolism by complementary deoxyribonucleic-acid expressed human cytochrome P450. // Endocrinology. 1990. - V. 126. - P. 3101-3106.

15. Astrom A., DePerre J.W. Rat liver microsomes cytochrome P450, purification, characterization, multiplicity and induction. // Biochem. Biophys. Acta. 1986. -V. 853.-P. 1-27.

16. Backlund M., Ingelman-Sundberg M. Different structural requirements of the ligand binding domain of the aryl hydrocarbon receptor for high- and low-affinity ligand binding and receptor activation. // Mol. Pharmacol. 2004. - V. 65.-P. 416-425.

17. Backlund M., Ingelman-Sundberg M. Regulation of aryl hydrocarbon receptor signal transduction by protein tyrosine kinases. // Cell Signal. 2005. - V. 17. -P. 39-48.

18. Bartsch H., Nair U., Risch A., Rojas M., Wikman H., Alexandrov K. Genetic Polymorphism of CYP Genes, Alone or in Combination, as a Risk Modifier of Tobacco-related Cancers. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2000. - V. 9.-P. 3-28.

19. Bhat R., Weaver J.A., Sterling K.M., Bresnick E. Nuclear transcription factor Oct-1 binds to the 5-upstream region of CYP1A1 and negatively regulates its expression. // Int. J. Biochem. Cell. Biol. 1996. - V. 28. - P. 217-227.

20. Burke M.D., Mayer R.T. Ethoxyresorufin: direct fluorimetric assay of a microsomal in ReaO-dealkylation which is preferentially inducible by 3-methylcholanthrene. // Drug Metab. Dispos. 1974. -V. 2. - P. 583-588.

21. Cao S.X., Dhahbi J.M., Mote P.L., Spindler S. R. Genomic profiling of short-and long-term caloric restriction effects in the liver of aging mice. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2001. V. 98. - P. 10630-10635.

22. Carrier F., Owens R.A., Nebert D.W., Puga A. Dioxin-dependent activation of murine Cypla-1 gene transcription requires protein kinase C-dependent phosphorylation. // Mol. Cell Biol. 1992. - V. 12. - P. 1856-1863.

23. Carver L.A., Jackiw V., Bradfield C.A. The 90-kDa heat shock protein is essential for Ah receptor signaling in a yeast expression system. // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 30109-30112.

24. Carver L.A., Bradfield C.A. Ligand-dependent interaction of the aryl hydrocarbon receptor with a novel immunophilin homolog in vivo. // J. Biol. Chem. 1997. - V. 272. - P. 11452-11456.

25. Casley W.L., Menzies J.A., Whitehouse L.W., Moon T.W. Detection of Quantitative Trait Loci Affecting Caffeine Metabolism by Interval Mapping in a Genome-Wide Scan of C3H/HeJ x APN F2 Mice. // Drug Metab. Dispos. -1999.-V. 27.-P. 1375-1380.

26. Catteau A., Bechtel Y.C., Poisson N., Bechtel P.R., Bonaiti-Pellie C. A population and family study of CYP1A2 using caffeine urinary metabolites. // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1995. -V. 47. - P. 423-430.

27. Chang C.-Y., Puga A. Constitutive activation of the aromatic hydrocarbon receptor. // Mol. Cell. Biol. -1998. V.18. - P. 525 - 535.

28. Chattopadhyay N., Kher R., Godbole M. Inexpensive SDS/phenol method for RNA extraction from tissues. // Biotechniques. 1993. - V. 15. - P. 24-26.

29. Chawla A., Repa J.J., Evans R.M., Mangelsdorf D.J. Nuclear resceptors and Lipid physiology: opening the X-files. // Science. 2001. - V. 294. - P. 18661870.

30. Chen Y.H., Tukey R.H. Protein kinase C modulates regulation of the CYP1A1 gene by the aryl hydrocarbon receptor. // J. Biol. Chem. 1996. - V. 271. - P. 26261-26266.

31. Cheung Y.L., Puddicombe S.M., Gray T.J., Ioannides C. Mutagenicity and CYP1A induction by azobenzenes correlates with their carcinogenicity. // Carcinogenesis. 1994. -V. 15. - P. 1257-1263.

32. Cho I J., Kim S.G. Oltipraz inhibits 3-methylcholanthrene induction of CYP1A1 by CCAAT/enhancer-binding protein activation. // J. Biol. Chem. -2003. V. 278. -P. 44103-44112.

33. Christiansen L., Bygum A., Jensen A., Thomsen K., Brandrup F., Horder M., Petersen N.E. Association between CYP1A2 polymorphism and susceptibility to porphyria cutanea tarda. // Hum. Genet. 2000. - V. 107. - P. 612-614.

34. Christou M., Wilson N.M., Jefcoate C.R. Expression and function of three cytochrome P-450 isozymes in rat extrahepatic tissues. // Arch. Biochem. Biophys. 1987. - Y. 258. - P. 519-534.

35. Chung I., Bresnick, E. Identification of positive and negative regulatory elements of the human cytochrome P4501A2 (CYP1A2) gene. // Arch. Biochem. Biophys. 1997. - V. 338. - P. 220-226.

36. Cribb A.E., Delaporte E., Kim S.G., Novak R.F., Renton K.W. Regulation of cytochrome P-4501A and cytochrome P-4502E induction in the rat during the production of interferon alpha/beta. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - V. 268.-P. 487-494.

37. Daly A.K., Cholerton S., Armstrong M., Idle J.R. Genotyping for polymorphisms in xenobiotic metabolism as a predictor of diseaser susceptibility. // Environ. Health Perspect. 1994. - V. 102. - P. 55-61.

38. Daly A.K.: Pharmacogenetics of the major polymorphic metabolizing enzymes. // Fundam. Clin. Pharmacol. 2003. - V. 17. -P. 27-41.

39. Daujat M., Peryt B., Lesca P., Fourtanier G., Domergue J., Maurel P. Omeprazole, an inducer of human CYP1A1 and 1A2, is not a ligand of Ah receptor. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1992. - V. 188. - P. 820-825.

40. Davarinos N.A., Pollenz R.S. Aryl hydrocarbon receptor imported into the nucleus following ligand binding is rapidly degraded via the cytosplasmic

41. H proteasome following nuclear export. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P.28708-28715.

42. Delaporte E., Renton K.W. Cytochrome P4501A1 and cytochrome P4501A2 are downregulated at both transcriptional and post-transcriptional levels by conditions resulting in interferon-alpha/beta induction. // Life Sci. 1997. - V. 60.-P. 787-796.

43. Delescluse C., Lemaire G., de Sousa G., Rahmani R. Is CYP1A1 inductionalways related to AHR signaling pathway? // Toxicology. 2000. - V. 153. - P. 73-82.

44. Denison M.S., Health-Pagliuso S. The Ah receptor: a regulator of the biochemical and toxicological actions of structurally diverse chemicals. // Bull. Environ. Contam. Toxicol. 1998. - V. 61. - P. 557-568.

45. Denison M.S., Whitlock J.P.Jr. Xenobiotic-inducible transcription of cytochrome P450 genes. // J. Biol. Chem. 1995. - V. 270. - P. 18175-18178.

46. Denison M.S., Nagy S.R.D. Activation of the aryl hydrocarbon receptor bystructurally diverse exogenous and endogenous chemicals. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2003 - V. 43. - P. 309-334.

47. Dey A., Nebert D.W. Markedly increased constitutive CYP1A1 mRNA levels in the fertilized ovum of the mouse. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1998.-V. 250.-P. 657-661.

48. Dogra S.C., Whitelaw M.L., May B.K. Transcriptional activation of cytochrome P450 genes by different classes of chemical inducers. // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1998. - V. 25. - P. 1-9.

49. Doostzadeh J, Urban P, Pompon P, Morfin R. Pregnenolone-7 beta-hydroxylating activities of yeast-expressed mouse cytochrome P450-1A1 and mouse-tissue microsomes. // Eur. J. Biochem. 1996. - V. 242. - P. 641-647.

50. Eaton D.L., Gallagher E.P., Bammler T.K., Kunze K.L. Role of cytochrome P4501A2 in chemical carcinogenesis: implications for human variability in expression and enzyme activity. // Pharmacogenetics. 1995. - V. 5. - P. 259274.

51. Estabrook R.W., Hildebrandt A., Ullrich V. Oxygen interaction with reduced cytochrome P-450. // Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 1968. - V. 349. - P. 1605-1608.

52. Fagin J. Molecular pathogenesis of human thyroid neoplasms. //Thyroid Today. -1994.-Y. 17.-P. 1-7.

53. Fontaine F., Delescluse C., de Sousa G., Lesca P., Rahmani R. Cytochrome 1A1 induction by primaquine in human hepatocytes and HepG2 cell: absense of binding to the aryl hydrocarbon receptor. // Biochem. Pharmacol. 1999. - V. 57.-P. 255-262.

54. Frolkis V.V. Stress-age syndrome. // Mech. Ageing Dev. 1993. - V. 69. - P. 93-107.

55. Fujii-Kuriyama Y., Mimura J. Molecular mechanisms of AhR functions in the regulation of cytochrome P450 gene. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005.-V. 338.-P. 311-317.

56. Garfinkel D. Studies on pig liver microsomes. I. Enzymic and pigment composition of different microsomal fractions. // Arch. Biochem. Biophys. -1958.-V. 77.-P. 493-509.

57. Gasiewicz T.A., Ness W.C., Rucci G. Ontogeny of the cytosolic receptor for 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin in rat liver, lung, and thymus. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1984. -V. 118. P. 183-190.

58. Gibson G.G. The cytochrome P450 IV family: constitutive and inducible haemoproteins. // Biochem. Soc. Transact. 1990. - V. 18. - P. 14-15.

59. Gonzalez F.J. The molecular biology of cytochrome P450s. // Pharmacol. Rev. 1988. -V. 40.-P. 243-285.

60. Gonzalez F.J., Tukey R.H., Nebert D.W. Structural gene products of the Ah locus. Transcriptional regulation of cytochrome P1-450 and P3-450 mRNA levels by 3-methylcholanthrene. // Mol. Pharmacol. 1984. - V. 26. - P. 117— 121.

61. Gonzalez F.J., Liu S.Y., Yano M. Regulation of cytochrome P450 genes: molecular mechanisms. // Pharmacogenetics. 1993. - V. 3. - P. 51-57.

62. Gonzalez F.J., Lee Y.H. Constitutive expression of hepatic cytochrome P450 genes. // FASEB J. 1996. - V. 10. -P. 1112-1117.

63. Gonzalez F.J., Nebert D.W. Evolution of the P450 gene superfamily: animal-plant 'warfare1, molecular drive and human genetic differences in drug$ oxidation. // Trends Genet. 1990. - V. 6. - P. 182-186.

64. Gradin K., Whitelaw M.L., Toftgard R., Poellinger L., Berghard A. A tyrosin kinase-dependent pathway regulates ligand-dependent activation of the dioxin receptor in human keratinocytes. // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 2380023807.

65. Guengerich F.P., Dannan G.A., Wright S.T., Martin M.V., Kaminsky L.S.

66. Purification and characterization of microsomal cytochrome P-450s. // Xenobiotica. 1982. - V. 12. - P. 701-716.

67. Guengerich F.P. Cytochrome P450: what have we learned and what are the future issues? // Drug. Metab. Rev. 2004. - V. 36. - P. 159-197.

68. Guengerich F.P., Shimada T. Oxidation of toxic and carcinogenic chemicals byhuman cytochrome P450. // Chem. Res. Toxicol. 1991. - V. 4. - P. 391-407.

69. Hahn M.E., Poland A., Glover E., Stegeman J.J. Photoaffinity labeling of the Ah receptor: phylogenetic survey of diverse vertebrate and invertebrate species. // Arch. Biochem. Biophys. -1994. -V. 310. -P. 218-228.

70. Methoxyresorufin: an inappropriate substrate for CYP1A2 in the mouse. // Biochem. Pharmacol. 1998. -V. 56. - P. 1657-1660.

71. Handschin C., Meyer U.A. Induction of Drug Metabolism: The role of nuclear receptors. // Phamacol. Rev. 2003. - V. 55. - P. 649-673.

72. Handschin C., Meyer U.A. Regulatory network of lipid-sensing nuclear receptors: roles for CAR, PXR, LXR, and FXR. // Arch. Biochem. Biophys. -2005.-V. 433.-P. 387-396.

73. Hayaishi O., Katagiri M., Rothberg S. Studies on oxygenases; pyrocatechase. // J Biol. Chem. 1957. - V. 229. - P. 905-920.

74. Heath-Pagliuso S., Rogers W. J., Tullis K., Seidel S.D., Cenijn P.H., Brouwer

75. A., Denison M.S. Activation of the Ah receptor by tryptophan and tryptophan metabolites. // Biochemistry. 1998. - V. 37. - P. 11508-11515.

76. Hedlund E., Gustafsson J.-A., Warner M. Cytochrome P450 in the brain; a review // Current Drug Metabolism. 2001. - V. 2. - P. 245-263.

77. Heilmann L.J., Sheen Y.-Y., Bigelow S.W., Nebert D.W. The trout P4501A1 gene: cDNA and deduced protein sequence, expression in liver, and evolutionary significance. // DNA. 1988. - V. 7. - P. 853-857.

78. Hiang J.Y.L. Interaction of purified microsomal cytochrome P450 withcytochrome b5 // Arch. Biochem. Biophys. 1981. - V. 211. - P. 662-673.

79. Hines R.N., Levy J.B., Conrad R.D., Iverson P.L., Shen P.L., Renil A.M., Bresnick E. Gene structure and nucleotide sequence for rat cytochrome P-450c. // Arch. Biochem. Biophys. 1985. - V. 237. - P. 465-476.

80. Honkakoski P., Negishi M. Regulation of cytochrome P450 (CYP) genes by nuclear receptors. // Biochem. J. 2000. - V. 347. - P. 321-337.

81. Imai Y, Sato R. A gel-electrophoretically homogeneous preparation of cytochrome P-450 from liver microsomes of phenobarbital-pretreated rabbits. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1974. - V. 60. - P. 8-14.

82. Ishii Y, Mukoyama H, Hata S. Metabolism of finasteride in rat hepaticmicrosomes: age and sex differences and effects of P450 inducers. // Xenobiotica. 1994. - V. 24. - P. 863-872.

83. Ioannides C. Effect of diet and nutrition on the expression of cytochromes P450. // Xenobiotica. 1999. - V. 29. - P. 109-154.

84. Ioannides C., Parke D.V. Induction of cytochrome P4501 as an indicator of potential chemical carcinogenesis. // Drug Metab. Rev. 1993. - V. 25. - P. 485-501.

85. Ioannides C., Lewis D.F. Cytochromes P450 in the bioactivation ofchemicals. // Curr. Top Med. Chem. 2004. - V. 4. - P. 1767-1788.

86. Jaiswal A.K., Nebert D.W., Gonzalez F.J. Human P3-450: cDNA and complete amino acid sequence. // Nucl. Acids Res. 1986. - V. 14. - P. 67736774.

87. Jaiswal A.K., Gonzalez F.J., Nebert D.W. Human dioxin-inducible cytochrome Pj-450: complementary DNA and amino acid sequence. // Science. 1985.-V. 228.-P. 80-83.

88. Jana N.R., Sarkar S., Ishizuka M., Yonemoto J., Tohyama C., Sone H.

89. Jin B., Ryu D.Y. Regulation of CYP1A2 by histone deacetylase inhibitors in mouse hepatocytes. // J. Biochem. Mol. Toxicol. 2004. - V. 18. -P. 131-132.

90. Jones K.W., Whitlock J.P.Jr. Functional analysis of the transcriptional promoter for the CYP1A1 gene. // Mol. Cell Biol. 1990. - V. 10. - P. 50985105.

91. Kadlubar F.F. Biochemical individuality and its implications for drug and carcinogen metabolism: recent insights from acetyltransferase and cytochrome P4501A2 phenotyping and genotyping in humans. // Drug Metab. Rev.-1994.-V. 26.-P. 37-46.

92. Kapitulnik J., Gonzalez F.J. Marked endogenous activation of the CYP1A1 and CYP1A2 genes in the congenitally jaundiced Gunn rats. // Mol. Pharmacol. 1993. - V. 43. - P. 722-725.

93. Kapitulnik J., Hardwick J.P., Ostrow J.D., Webster C.C., Park S.S., Gelboin H.V. Increase in a specific cytochrome P-450 isoenzyme in liver of congenitally jaundiced Gunn rats. // Biochem. J. 1987. - V. 242. - P. 297300.

94. Karchner S.I., Franks D.G., Powell W.H., Hahn M.E. Regulatory interactions among three members of the vertebrate aryl hydrocarbon receptor family: AHR repressor, AHR1, and AHR2. // J. Biol. Chem. 2002. - V. 277. -P. 6949-6959.

95. Kastner P., Mark M., Chambon P. Nonsteroid nuclear reseptors: What are genetic studies telling us about their role in real life? // Cell. 1995. - V. 83.-P. 859-869.

96. Kimura S., Gonzales F.G., Nebert D.W. The murine Ah locus: comparison of the complete cytochrome Pi 450 and P3 - 450 cDNA nucleotide and amino acid sequences. // J. Biol. Chem. - 1984. - V. 259. - P. 10705-10713.

97. Kimura S., Donovan J.C., Nebert D.W. Expression of the mouse Pi 450 gene during differentiation without foreign chemical stimulation. // J. Exp. Pathology. 1987. - V. 3. - P. 61-74.

98. Kliewer S.A., Moore J.T., Wade L., Staudinger J.L., Watson M.A., Jones

99. S.A., McKee D.D., Oliver B.B., Willson T.M., Zetterstrom R.H., Perlmann T., Lehmann J.M. An orphan nuclear receptor activated by pregnanes defines a novel steroid signaling pathway. // Cell. 1998. - V. 92. - P. 73-82.

100. Klingenberg M. Pigments of rat liver microsomes //Arch. Biochem. Biophys. 1958. - V. 75. - P. 376-387.

101. Konstandi M., Marselos M., Radon-Camus A.M., Johnson E., Lang M.A. The role of stress in the regulation of drug metabolizing enzymes in mice. // Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. -1998. V. 23. - P. 483-490.

102. Konstandi M., Johnson E.O., Marselos M., Kostakis D., Fotopopoulos A., Lang M.A. Stress-mediated modulation of B(alpha)P-induced hepatic

103. CYP1A1: role of catecholamines. // Chem. Biol. Interact. 2004. -V. 147. - P.65.77.

104. Kozak K.R., Abbott B., Hankinson O. ARNT-deficient mice and placental differentiation. // Dev Biol. 1997. - V. 191. - P. 297-305.

105. Krusekopf S., Roots I., Hildebrandt A.G., Kleeberg U. Time-dependenttranscriptional induction of CYP1A1, CYP1A2 and CYP1B1 mRNAs by H+/K+ -ATPase inhibitors and other xenobiotics. // Xenobiotica. 2003. - V. 33.-P. 107-118.

106. Kuwahara S., Harada N., Yoshioka H., Miyata T., Omura T. Purification and characterization of four forms of cytochrome P-450 from liver microsomes of phenobarbital-treated and 3-methylcholanthrene-treated rats. // J. Biochem.1984.-V. 95.-P. 703-714.

107. Kvetnansky R., Mikulaj L. Adrenal and urinary catecholamines in rats during adaptation to repeated immobilization stress. // Endocrinology. 1970. -V. 87.-P. 738-743.

108. Lee S.H., Wang X., DeJong J. Functional interaction between atypical NF-kB site from the rat CYP 2B1 promotor and the transcriptional repressorg RBP-Jk/CBFI. // Nucl. Acids Res. 2000. - V. 28. - P. 2091-2098.

109. Long W.P., Pray-Grant M., Tsai J.C., Perdew G.H. Protein kinase C activity is required for aryl hydrocarbon receptor pathway-mediated signal transduction. // Mol. Pharmacol. -1998. V. 53. - P. 691-700.

110. Lowry O.U., Rosebrough N.I., Farr A.L., Randall R.I. Proteinmeasurements with the Folin reagent. // J. Biol. Chem. 1951. - V. 153. - P. 265-275.

111. Lusska A, Shen E, Whitlock JPJr. Protein-DNA interactions at a dioxin-responsive enhancer. Analysis of six bona fide DNA-binding sites for the liganded Ah receptor. // J. Biol. Chem. 1993. - V. 268. - P. 6575-6580.

112. Ma Q. Induction of CYP1A1. The AhR/DRE paradigm: transcription, receptor regulation and expanding biological roles. // Current Drug. Met.2001.-V.2.-P. 149-164.

113. Mason M.S., Fowlks W.L., Peterson E. Oxygen transfer and electron transport by the phenolase complex. // J. Amer. Chem. Soc. 1955. - V. 77. -P. 2914-2915.

114. Masters B.S.S., Williams C.H., Kamin H. The preparation and properties of microsomal TPNH-cytochtome c reductase from pig liver // Methods Enzymol. 1967. - V. 10. - P. 565-573.

115. Masters B.S.S., Okita R.T. The histore, properties and function of NADPH-cytochrome P450 reductase // Pharmac. Ther. 1979. - V. 9. - P. 227-244.

116. Matamoros R.A., Levine B.S. Stress response and drug metabolism in mice. // Fundam. Appl. Toxicol. 1996. - V. 30. - P. 255-263.

117. McKinnon R.A. Cytochrome P450. Multiplicity and Function. // Australian J. Hospital Pharmacy. 2000. - V. 30. - P. 54-56.

118. Monk S.A., Denison M.S., Rice R.H. Transient expression of CYP1A1 in rat epithelial cells cultured in suspension. // Arch Biochem Biophys. 2001. -V. 393.-P. 154-162.

119. Moreno F., Minzlaff M., Hauptmeier K.H., Teschke R. Alterations of hepatic alcohol metabolizing enzyme activities due to thyroid hormones. // Adv. Exp. Med. Biol.- 1980.-V. 132.-P. 109-115.

120. Morgan E.T. Regulation of cytochromes P450 during inflammation and infection. // Drug Metab. Rev. 1997. - V. 29. - P. 1129-1188.

121. Morrow D., Qin C., Smith R. 3rd, Safe S. Aryl hydrocarbon receptor-mediated inhibition of LNCaP prostate cancer cell growth and hormone-induced transactivation. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2004. - V. 88. - P. 27-36.

122. Mote P.L., Grizzle J.M., Walford R.L., Spindler S.R. Age-related down regulation of hepatic cytochrome PI-450, P3-450, catalase and CuZn-superoxide dismutase RNA. // Mech. Ageing. Dev. 1990. - V. 53. - P. 101110.

123. Mugford C.A., Kedderis G.L. Sex-dependent metabolism of xenobiotics. // Drug Metab. Rev. 1998. - V. 30. - P. 441-498.

124. Murray G.I., Foster C.O., Barnes T.S., Weaver RJ, Ewen S.W., Melvin W.T., Burke M.D. Expression of cytochrome P4501A in breast cancer // Br. J.$ Cancer.-1991.-V. 63.-P. 1021-1023.

125. Nebert D.W. The Ah locus: Genetic differences in toxicity, cancer, mutation, and birth defects. // Crit. Rev. Toxicol. 1989. - V. 20. - P. 153-174.

126. Nebert D.W. Drug-metabolizing enzymes in ligand-modulated transcription. // Biochem. Pharmacol. 1994. - V. 47. - P. 25-37.

127. Nebert D.W., Gonzalez F.J. P450 genes: structure, evolution and regulation. // Annu. Rev.Biochem. 1987. - V. 56. - P. 945-993.

128. Nebert D.W., Gonzalez F.J., Coon M.J., Estabrook R.W., Feyereisen R., * Guengerich F.P., Gunsalus I.C., Jonson E.F., Loper J.C., Nelson D.R., Sato R.,

129. Waterman M.R, Waxman D.J. The P450 Superfamily: Update on New Sequences Characterized, Gene Mapping, and Recommended Nomenclature. // DNA and Cell. Biol. 1991. -V. 10.-P. 1-14.

130. Nebert D.W., Roe A.L., Dieter M.Z., Solis W.A., Yang Y.f Dalton T.P. Role of the aromatic hydrocarbon receptor and Ah. gene battery in the oxidative stress response, cell cycle control, and apoptosis. // Biochem.

131. Pharmacol. -2000.-V. 59.-P. 65-85.

132. Nebert D.W., McKinnon R.A. Cytochrome P450: evolution and functional diversity. // Prog. Liver Dis. 1994. - V. 12. - P. 63-97.

133. Nebert D.W., Dalton T.P., Okey A.B., Gonzalez F.J. Role of aryl hydrocarbon receptor-mediated induction of the CYP1 enzymes in environmental toxicity and cancer. // J. Biol. Chem. 2004. - V. 279. - P. 23847-23850.

134. Nebert D.W., Jensen N.M. The Ah locus: genetic regulation of the ' metabolism of carcinogens, drugs, and other environmental chemicals bycytochrome P-450-mediated monooxygenases. // CRC Crit. Rev. Biochem. -1979.-V. 6.-P. 401-437.

135. Okamoto T., Mitsuhashi M., Fujita I., Sindhu R.K., Kikkawa Y. Induction of cytochrome P450 1A1 and 1A2 by hyperoxia. // Biochem.$ Biophys. Res. Commun. 1993. - V. 197. - P. 878-885.

136. Omura T., Sato R. The carbon monooxide binding pigment of liver microsomes. Solubilization, purification and properties. // J. Biol. Chem. -1964.-V. 239.-P. 2370-2385.

137. Pacak K., Palkovits M. Stressor specificity of central neuroendocrine responses: implications for stress-related disorders. // Endocr. Rev. 2001. - V. 22.-P. 502-548.

138. Parkinson A. Biotransformation of xenobiotics. In: Casaret & Doll's ft toxicology: the basic science of poisons // ed. by Klaassen C. 5.ed. New York:

139. Mc Graw Hill. 1996. - P. 113-186.

140. Pascussi J.M., Ger bal-Chaloin S., Drocourt L., Maurel P., Vilarem M.J. 1 The expression of CYP2B6, CYP2C9 and CYP3A4 genes: a tangle of networksof nuclear and steroid receptors. // Biochim. Biophys. Acta. 2003. - V. 1619. -P. 243-245.

141. Paton T.E., Renton K.W. Cytokine-mediated down-regulation of CYP1A1 in Hepal cells. // Biochem. Pharmacol. 1998. - V. 55. - P. 17911796.

142. Pegram R.A., Diliberto J.J., Moore T.C., Gao P., Bimbaum L.S. 2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) distribution and cytochrome P4501Ainduction in young adult and senescent male mice. // Toxicol. Lett. 1995. - V.76.-P. 119-126.

143. Pelkonen O., Nebert D.W. Metabolism of polycyclic hydrocarbons: etiologic role in carcinogenesis. // Pharmacol. Rev. 1982. - V. 34. - P. 189222.

144. Phelan D., Winter G.M., Rogers W.J., Lam J.C., Denison M.S. Activation of the Ah receptor signal transduction pathway by bilirubin and biliverdin. // Arch. Biochem. Biophys. 1998. - V. 375. - P. 155-163.

145. Pineau T., Fernandez-Salguero P., Susanna S.T.L. Lee S.S., McPhail T., Ward G.M., Gonzalez F.J. Neonatal lethality associated with respiratory distress in mice lacking cytochrome P450 1A2. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1995.-V. 92. -P.5134-5138.

146. Piechocki M.P., Hines R.N. Functional characterization of the human CYP1A1 negative regulatory element: modulation of Ah receptor mediated transcriptional activity. // Carcinogenesis. 1998. - V. 19. - P. 771-780.

147. Pimental R.A., Liang B., Yee G.K., Wilhelmsson A., Poellinger L., Paulson K.E. Dioxin receptor and C/EBP regulate the function of the glutathione S-transferase Ya gene xenobiotic response element. // Mol. Cell Biol. 1993. - V. 13. - P. 4365-4373.

148. Poland A., Palen D., Glover E. Analysis of the four alleles of the murine aryl hydrocarbon receptor. // Mol. Pharmacol. 1994. - V. 46. - P. 915-921.

149. Poland A., Knutson J.C. 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related halogenated aromatic hydrocarbons: examination of the mechanism of toxicity. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1982. - V. 22. - P.517-542.

150. Pollack G.M., Browne J.L., Marton J., Haberer L.J. Chronic stress impairs oxidative metabolism and hepatic excretion of model xenobiotic substrates in the rat. // Drug Metab. Dispos. 1991. -V. 19. -P. 130-134.

151. Porter T.D., Coon M.J. Cytochrom P450. Multiplicity of isoforms, substrates and catalytic and regulatory mechanisms. // J. Biol. Chem. 1991. -V. 266.-P. 13469-13472.

152. Pratt W.B., Silverstein A.M., Galigniana M.D. A model for the cytoplasmic trafficking of signalling proteins involving the hsp90-binding immunophilins and p-50cdc37. // Cell. Signal. 1999. - V. 11. - P. 839-851.

153. Quattrochi L.C., Vu T., Tukey R.H. The human CYP1A2 gene and induction by 3-methylcholanthrene: A region of DNA that supports Ah receptor binding andpromoter-specific induction. // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 6949-6954.

154. RayChaudhuri B., Nebert D.W., Puga A. The murine Cypla-1 gene negatively regulates its own transcription and that of other members of the aromatic hydrocarbon-responsive Ah. gene battery. // Mol. Endocrinol. -1990.-V. 4.-P. 1773-1781.

155. Safe S. Modulation of gene expression and endocrine response pathways to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin and related compounds // Pharm. Ther. -1998.-V. 67.-P. 247-281.

156. Safe S. Molecular biology of the Ah receptor and its role in carcinogenesis. // Toxicol. Lett. 2001. - V. 120. - P. 1-7.

157. Safe S., Wormke M., Samudio I. Mechanisms of inhibitory aryl hydrocarbon receptor-estrogen receptor crosstalk in human breast cancer cells. // J. Mammary Gland Biol. Neoplasia. 2000. - V. 5. - P. 295-306.

158. Schaldach C.M., Riby J., Bjeldanes L.F. Lipoxin A4: a new class of ligand for the Ah receptor. // Biochemistry. 1999. - V. 38. - P. 7594-7600.

159. Schlichting I., Berendzen J., Chu K., Stock A. M., Maves S.A., Benson D.E., Sweet R.M., Ringe D., Petsko G.A., Sligar S.G. The catalytic pathway of cytochrome P450cam at atomic resolution. // Science. 2000. - V. 287. - P. 1615-1622.

160. Schmidt J.V., Bradfield C.A. Ah receptor signaling pathways. Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 1996. - V. 12. - P. 55-89.

161. Schweikl H, Taylor J A, Kitareewan S, Linko P, Nagorney D, Goldstein JA. Expression of CYP1A1 and CYP1A2 genes in human liver. // Pharmacogenetics. 1993. - V. 3. - P. 239-249.

162. Selye H. Thymus and adrenals in the response of the organism to injuries and intoxications. // Br. J. Exp. Pathol. 1936. - V. 17. - P. 234-248.

163. Shao D., Lazar M.A. Modulating nuclear receptor function: may the phos be with you.//J. Clin. Invest.-1999.-V. 103.-P. 1617-1618.

164. Shimada T. Xenobiotic-metabolizing enzymes involved in activation and detoxification of carcinogenic polycyclic aromatic hydrocarbons. // Drug Metab. Pharmacokinet. 2006. - V. 21. - P. 257-276.

165. Silver G., Krauter K.S. Expression of cytochromes P-450c and P-450d mRNAs in cultured rat hepatocytes. // J. Biol. Chem. 1988. - V. 263. - P. 11802-11807.

166. Song Z., Pollenz R.S. Functional analysis of murine aryl hydrocarbon (AH) receptors defective in nuclear import: impact on AH receptor degradation and gene regulation. // Mol. Pharmacol. 2003. - V. 63. - P. 597-606.

167. Srivastava P.K., Waxman D.J. Sex-dependent expression and growth hormone regulation of class alpha and class mu glutathione S-transferase mRNAs in adult rat liver. // Biochem. J. 1993. - V. 294. - P. 159-165.

168. Sterling K., Bresnick E. Oct-1 transcription factor is a negative regulator of rat CYP1A1 expression via an octamer sequence in its negative regulatory element. // Mol. Pharmacol. 1996. - V. 49. - P. 329-337.

169. Sterling K., Weaver J., Ho K.L., Xu L.C., Bresnick E. Rat CYP1A1 negative regulatory element: biological activity and interaction with a protein from liver and hepatoma cells. // Mol. Pharmacol. 1993. - V. 44. - P. 560568.

170. Sueyoshi T., Kawamoto T., Zelko I., Honkakoski P., Negishi M. The repressed nuclear receptor CAR responds to phenobarbital in activating the human CYP2B6 gene. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P. 6043-6046.

171. Swanson H.I., Bradfield C.A. The AH-receptor: genetics, structure and function. // Pharmacogenetics. 1993. - V. 3. - P. 213-230.

172. Tamasi V., Vereczkey L., Falus A., Monostory K. Some aspects of interindividual variations in the metabolism of xenobiotics. // Inflamm. Res. -2003.-V. 52.-P. 322-333.

173. Thuerl C., Otten U., Knoth R., Meyer R.P., Volk B. Possible role of cytochrome P450 in inactivation of testosterone in immortalized hippocampal neurons. // Brain Res. 1997. - V. 762. - P. 47-55.

174. Tian Y., Ke S., Denison M.S., Rabson A.B., Gallo M.A. Ah receptor and NF-kappaB interactions, a potential mechanism for dioxin toxicity. // J. Biol. Chem. 1999. - V. 274. - P. 510-515.

175. Tukey R.H., Nebert D.W. Regulation of mouse cytochrome P3-450 by the Ah receptor. Studies with a P3-450 cDNA clone. // Biochemistry. 1984. -V. 23.-P. 6003-6008.

176. Turesky R.J., Guengerich F.P., Guillouzo A., Langouet S. Metabolism of heterocyclic aromatic amines by human hepatocytes and cytochrome P4501A2. // Mutat. Res. 2002. - V. 30. - P. 187-195.

177. Uchida Y., Yano A., Kumakura S., Sakuma T., Nemoto N. Enhancer elements in the mouse Cypla2 gene for constitutive expression. // Biochem.y Biophys. Res. Commun. 2002.- V. 297. - P. 1297.

178. Ueda A., Hamadeh H.K., Webb H.K., Yamamoto Y., Sueyoshi T., Afshari C.A., Lehmann J.M., Negishi M. Diverse roles of the nuclear orphan receptor CAR in regulating hepatic genes in response to phenobarbital. // Mol. Pharmacol. -2002.-V. 61.-P. 1-6.

179. Van der Hoeven T.A, Haugen D.A, Coon M.J. Cytochrome P-450 purified to apparent homogeneity from phenobarbital-induced rabbit liver microsomes: catalytic activity and other properties. // Biochem. Biophys. Res.

180. Commun. 1974. - V. 60. - P. 569-575.

181. Vermilion J.L., Coon M.J. Purified liver microsomal NADPH-cytochrome P-450 reductase. Spectral characterization of oxidation-reductioni states. // J. Biol. Chem. 1978. - V. 253. - P. 2694-2704.

182. Wanner R., Brommer S., Czarnetzki B.M., Rosenbach T. The differentiation-related upregulation of aryl hydrocarbon receptor transcript levels is suppressed by retinoid acid. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995.-V. 209.-P. 706-711.

183. Waxman D.J. Interactions of hepatic cytochromes P-450 with steroid hormones. Regioselectivity and stereospecificity of steroid metabolism and hormonal regulation of rat P-450 enzyme expression. // Biochem. Pharmacol.1988. V. 37. - P. 71-84.

184. Wei Y.D., Helleberg H., Rannug U., Rannug A. Rapid and transient induction of CYP1A1 gene expression in human cells by the tryptophan photoproduct 6-formylindolo3,2-b.carbazole. // Chem. Biol. Interact. 1998. -V.110.-P. 39-55.

185. Wei Y.D., Rannug U., Rannug A. UV-induced CYP1A1 gene expression in human cells is mediated by tryptophan. // Chem. Biol. Interact. 1999. - V.1118.-P. 127-140.

186. Whalen R., Boyer T.D. Human glutathione S-transferases. // Semin. Liver Dis. 1998. - V. 18. - P. 345-358.

187. Whitlock J.PJr. Induction of cytochrome P4501A1. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999. - V. 39. - P. 103-125.

188. Burghardt R., Safe S. The aryl hydrocarbon receptor mediates degradation of estrogen receptor alpha through activation of proteasomes. // Mol. Cell. Biol. -2003.-V. 23.-P. 1843-1855.

189. Wong H., Anderson W.D., Cheng T., Riabowol K.T. Monitoring mRNA expression by polymerase chain reaction: the "primer-dropping" method. // Anal. Biochem. 1994. - V. 223. - P. 251-258.

190. Xu L.C., Bresnick E. Induction of cytochrome P4501A1 in rat hepatoma cell by polycyclic hydrocarbons and a dioxin. // Biochem. Pharmacol. 1990. -V. 40.-P.1399-1403.

191. Yang Y.M., Huang D.Y., Liu G.F., Zhong J.C., Du K., Li Y.F., Song

192. X.H. Inhibitory Effects of Vitamin A on TCDD-induced Cytochrome P-450 1A1 Enzyme Activity and Expression. // Toxicol. Sci. 2005. - V. 85. - P. 727-734.

193. Zhang W., Shields J.M., Sogawa K., Fujii-Kuriyama Y., Yang V.W. The Gut-enriched Kriippel-like Factor Suppresses the Activity of the CYP1A1 Promoter in an Spl-dependent Fashion. // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 17917-17925.