Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В и А тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.30, кандидат медицинских наук Попова, Оксана Евгеньевна

• Попова, Оксана Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попова, Оксана Евгеньевна

Список сокращений.

Введение.5

I. Обзор литературы.12

Глава 1. Гепатит В. Особенности эпидемического процесса на современном этапе.13

Глава 2. Вакцинопрофилактика ГВ.

2.1. Вакцины против ГВ.16

2.2. Основные аспекты иммунопрофилактики против гепатита В.17

2.3. Критерии оценки иммунного ответа.20

2.4. Влияние характеристик диагностических тест-систем на оценку уровня поствакцинального иммунного ответа.22

2.5. Иммунный ответ в различных группах.24

2.6. Длительность поствакцинального иммунитета против ГВ.26

2.7. Бустер-иммунизация.31

Глава 3. Гепатит А. Особенности эпидемического процесса на современном этапе.35

Глава 4. Вакцинопрофилактика ГА.

4.1. Оновные аспекты вакцинопрофилактики ГА.40

4.2. Критерии оценки иммунного ответа на вакцину против ГА и его продолжительность .46

Глава 5. Вакцинация больных хроническим гепатитом С.49

И. Собственные исследования.

Глава 1. Материалы и методы исследования.

1.1.Эпидемиологические методы исследования.

1.2. Лабораторные методы исследования.52

1.3 Статистические методы.

Глава 2.Сравнительная оценка различных диагностических тест-систем для оценки гуморального иммунного ответа при вакцинации против ГВ и ГА.

Глава 3. Особенности проявления иммунного гуморального ответа у медицинских работников через 5-6 лет после вакцинации против ГВ.

Глава 4. Характеристика гуморального иммунного ответа через 11 лет после вакцинации против гепатиа В.

Глава 5. Особенности проявления гуморального иммунного ответа после вакцинации против ГА.83

III. Результаты и их обсуждение.97

Выводы .122

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита В и А»

Проблема вирусных гепатитов является одной из актуальных и важных в современной медицинской науке и занимает одно из центральных положений в практическом здравоохранении Российской Федерации и во всем мире. Не снижающийся интерес к этой проблеме и актуальность определяется повсеместным, широким распространением ВГ среди различных групп населения и многообразием форм (от типичных желтушных до инаппарантных, бессимптомных), стабильностью высоких показателей заболеваемости (от десяток до сотен на 100 тыс. населения) и частотой неблагоприятных исходов

13 февраля 2001 года, Государственная Дума России на парламентских чтениях « О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» определила, что ситуация с вирусными гепатитами приобретает чрезвычайный характер. Иллюстрацией тому является официально регистрируемая заболеваемость гепатитом В, которая за прошедшее десятилетие выросла более чем в 2,5 раза, достигнув показателя в 2000 году 42,1 на 100 000 населения. В некоторых регионах и городах России этот показатель превысил 200 на 100 000. Однако, следует заметить, что за последние годы регистрируется снижение заболеваемости острым ГВ, но при этом растет число больных хроническим гепатитом В. Проблему усугубляет возрастные характеристики популяции, вовлеченной в эпидемический процесс. Так, на долю лиц в возрасте от 15 до 19 и 20 -29 лет приходится от 60 до 85 % от общего числа больных ГВ. К тому же, в связи с интенсивным вовлечением в эпидемический процесс лиц основного репродуктивного возраста (20 - 29 лет) и возможностью передачи вируса от матери новорожденным, участились случаи заболевания ГВ детей раннего возраста (Онищенко Г.Г. 2002г.).

Все эти показатели - лишь «видимая часть айсберга», так как одновременно растет число бессимптомных носителей вируса ГВ. Например, в 2002 году было впервые зарегистрировано число « носителей НВ-вируса» (138929), которое более чем в два раза превышает число зарегистрированных больных острым ГВ (61498) (Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В., Михайлов М.И. 2001).

Актуальность проблемы ВГ заключается так же в том, что в результате инфицирования ВГВ, возможно формирование цирроза печени и образование гепатоцеллюлярной карциномы, что подтверждает необходимость разработ-киадекватных мер профилактики ГВ.

В настоящее время из известных парентеральных вирусных гепатитов только гепатит В может быть предупрежден средствами специфической профилактики. Следует заметить, что применяя вакцины против ГВ, можно предупредить и случаи одновременного заражения вирусами ГВ и TD, так как патологическое действие последнего может иметь место только при наличии репликации вируса ГВ.

Актуальность проблемы гепатита А в первую очередь определяется его широким распространением по всему миру, среди различных групп населения и многообразием форм. Необходимо отметить, что общий ущерб от ГА превышает экономические потери от других острых инфекционных заболеваний, за исключением гриппа и острых респираторных инфекций (Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И., 1998)

По сведениям Всемирной Организации Здравоохранения показатель заболеваемости гепатитом А в Европе в 2002 году - в среднем составил 10 на 100 тыс. Ежегодно ВГА поражает 1.5 миллиона человек (Van Herck К., Van Dam Р., 2002г).

Заболеваемость ГА в Российской Федерации составила: в 2000 году 57,4 на 100 тыс., в 2001 - 78,5 на 100 тыс., в 2003 - 20 на 100 тыс. Эти данные подтверждают важность вопроса об активной и рациональной организации различных профилактических мероприятий, ключевым звеном которых, является вакцинопрофилактика.

В 2001 году приказом МЗ РФ утвержден новый календарь профилактических прививок, куда введена вакцинация против ГА по эпидпоказаниям.

Имеются работы, свидетельствующих об отягощающем влиянии ГА у пациентов с хроническим заболеванием печени (Н.П. Блохина, 2002 г.). В связи с этим, актуальным стал вопрос проведения профилактических прививок против ГА больным с хроническим заболеванием печени. Однако, среди этой категории лиц целесообразно проводить предвакцинальный скрининг, поскольку более чем у половины пациентов с ХЗП (53%) выявляются серологические маркеры перенесенного ГА. (Duncan М, 1997, Olive G, 2000).

С появлением высококачественных вакцин против вирусных гепатитов А и В появилась возможность отнести эти инфекции к разряду управляемых средствами специфической профилактики (Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович П.А., 1998г). Многолетний опыт использования этих вакцин в мире показал, что появилась перспектива снизить уровни инфицированно-сти этими вирусами за счет увеличения иммунной прослойки населения.

Одним из критериев эффективности вакцинопрофилактики является уровень гуморального ответа, характеризующийся частотой выявления антител в протективных концентрациях к вакцинному антигену (для популяции) и концентрацией этих антител (для вакцинированных индивидуумов). Изучение длительности поствакцинального иммунитета является одним из наиболее важных вопросов вакцинопрофилактики. Это прежде всего, определяется чисто практическим вопросом: как долго человек, получивший полный курс вакцинации и ответивший на неё выработкой антител, будет надёжно защищен от гепатита, кому и когда необходимо вводить бустерную дозу вакцины? В тоже время для ответов на эти вопросы необходимы тест - системы с высокой чувствительностью и специфичностью. В связи с этим стал актуальным вопрос определения критериев выбора диагностических систем для адекватной оценки поствакцинального гуморального иммунного ответа.

В настоящее время стала актуальной для России проблема защиты против гепатита В различных групп населения, которые были провакцинированы

5-10 лет назад, что определяет необходимость накопления и обобщения результатов для разработки рекомендаций для практических учреждений страны.

Цель исследования:

Изучить напряженность и длительность сохранения поствакцинального иммунитета в отношении вирусов гепатита А и В у различных групп детского и взрослого населения.

Задачи исследования

• Оценить диагностическую значимость коммерческих диагностических тест-системы для выявления антител к HBsAg (анти-HBs) и ВГА (анти-ВГА) у привитых против ГА и ГВ.

• Определить частоту обнаружения и концентрацию анти-HBs в сыворотках медицинских работников, вакцинированных против ГВ, через 5-6 лет после завершения курса вакцинации.

• Определить частоту выявления серологических маркеров инфицирования ВГВ (HBsAg и анти-НВс) и анти-HBs среди детей, вакцинированных против ГВ 10-11 лет назад.

• Изучить состояние гуморального иммунитета против ГА у школьников г. Москвы при проведении экстренной вакцинопрофилактики.

• Оценить возможность и эффективность проведения вакцинации против ГА больных хроническим гепатитом С.

Научная новизна

• Определена частота выявления анти-HBs и их концентрация среди различных групп населения (медицинские работники, дети и подростки ) спустя 5-6 и 10-11 лет после завершения полного цикла вакцинации против гепатита В различными вакцинными препаратами («Engerix В»; «Heberbiovac НВ»; «Recombivax НВ», что позволило оценить долю лиц надежно защищенных от заражения гепатитом В.

• Впервые установлено, что у 58% обследованных детей, проживающих на территории Республики Тыва (гиперэндемичном регионе по гепатиту В), были выявлены анти - HBs через 10-11 лет после вакцинации против гепатита В, при этом у 41.2% вакцинированных антитела выявляются в протективных концентрациях.

• Установлена высокая эффективность вакцины «Engerix В» при вакцинации новорожденных детей. Доказательством этого является негативный результат обнаружения HBsAg среди таких детей, тогда как в группе сравнения (не вакцинированные дети) антиген обнаружен в 2,2%. Подтверждением этого положения служат результаты выявления анти-НВс (соответственно 3,4%. и 12,4%).

• Впервые показана высокая иммунологическая эффективность вакци-нопрофилактики против гепатита А среди школьников, привитых по эпидпоказаниям во время подъема заболеваемости ГА в г. Москве в 2000 году. Установлен высокий уровень сероконверсии после однократного введения вакцины (67,3-86,8%), что позволило резко снизить заболеваемость гепатитом А в школах, в которых были зарегистрированы очаги ВГА, за счет вакцинации контактных лиц.

• Получены данные о диагностической значимости отечественных диагностических наборов для выявления анти-HBs ( «Диагностические системы» - Нижний Новгород и «Вектор-Бест» - Новосибирск). Эти тест-системы позволяют адекватно оценить состояние поствакинального иммунитета.

Практическая значимость и внедрение результатов.

Разработан алгоритм наблюдения за поствакцинальным гуморальным иммунитетом при вакцинации против вирусного гепатита В, который может быть использован в системе эпидемиологического надзора за ГВ.

Результаты, полученные при вакцинации детей дошкольных учреждений и школьников в очагах ГА, свидетельствуют об эпидемиологической и иммунологической эффективности однократного введения вакцины. Показано отсутствие необходимости предвакцинального скрининга, который задерживает своевременное проведение мероприятий по специфической профилактике ГА в очагах инфекции. За период с 01.10.2000 по 01.02.2001 в учреждениях, где проводилась вакцинация (66 учреждений), случаев заболевания ГА среди 1788 вакцинированных детей не зарегистрировано.

Сравнение отечественных диагностических наборов для выявления ан-ти-HBs в иммуноферментном анализе с зарубежными тест-системами показало высокую чувствительность тест-систем отечественного производства, возможность и целесообразность их применения для определения напряженности поствакцинального иммунитета в системе эпидемиологического надзора за ГВ.

Результаты, полученные при выполнении диссертационной работы, используются при чтении курса лекций по вопросам эпидемиологии вирусных гепатитов на кафедре эпидемиологии МПФ ППО ММА им. М.И. Сеченова.

Апробация работы.

Материалы работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, клиника и вакци-нопрофилактика» (Москва 2002 год), VI Российском съезде врачей-инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003год), Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В- диагностика, лечение и профилактика. (Москва, 2004 год).

Апробация диссертации состоялась 18 июня на научной конференции отделов эпидемиологии и микробиологии ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.

I. Обзор литературы

Актуальность проблемы ВГ в современной медицинской науке и практическом здравоохранении определяется высокими показателями заболеваемости и частотой неблагоприятных исходов.

Важность этой проблемы на современном этапе усугубляется ухудшением санитарно-гигиенической и экологической обстановки в стране и большими нерегулируемыми миграционными процессами, отягощенными проблемами беженцев, переселенцев и бомжей. На территориях со стабильными уровнями заболеваемости ВГ могут возникнуть непредсказуемые ситуации по заносу и вспышке заболеваемости.

Вирусные гепатиты в Российской Федерации представляют всё ещё далёкую от своего разрешения глобальную проблему для здравоохранения. За последние десятилетия появилась реальная возможность взять под контроль ГА и ГВ инфекции при помощи специфической профилактики - вакцино-профилактики.

Вакцинопрофилактика - это способ борьбы с инфекционными заболеваниями, основанный на применении вакцин для защиты восприимчивого населения к данной инфекции. Эффективность вакцинопрфилактики в каждом конкретном случае определяется, во - первых, характером инфекции (возможностью остановить её только за счёт увеличения иммунной прослойки населения), во-вторых, качеством вакцины (её способностью создавать длительный и напряженный иммунитет у привитых) и, в - третьих, состоянием и уровнем развития здравоохранения (организация прививочного дела). [5]

1. Вирусный гепатит В. Особенности эпидемического процесса на современном этапе.

Вирусный гепатит В (ГВ) - антрапонозная инфекционная болезнь, характеризующаяся поражением печени, при которой основным механизмом передачи возбудителя является проникновение его в кровяное русло через естественные или искусственные повреждения кожи и слизистых оболочек. Источником ВГВ являются больные острыми, хроническими и затяжными формами ГВ, сопровождающимися HBs-антигенемией, а также лица, находящиеся в инкубационном периоде заболевания или реконвалесценты и носители HBsAg. Эпидемиологически более значимыми являются персистент-ные носители HesAg и больные хронической формы ГВ - вирусной инфекцией, которые часто остаются нераспознанными. Степень эпидемиологической опасности вирусоносителя определяется активностью репликации вируса ГВ в гепатоцитах и выбросом возбудителя в кровь и другие жидкости организма

3].

В динамике заболеваемости ГВ в период 1990-2000 гг. отмечена тенденция роста заболеваемости ОГВ, которая достигла пика с показателями 43.8- 42.5 на 100 тыс. населения. Начиная с 2001 года, отмечается снижение заболеваемости ОГВ. Следует отметить, что максимальная доля заболеваемости (60-85%) приходится на категорию лиц в возрасте от 15 до 19 и от 20 до 29 лет. В связи с возможностью передачи вируса от матери новорожденным и интенсивным вовлечением в эпидемический процесс лиц основного репродуктивного возраста (20-29 лет), участились случаи заболевания ГВ детей раннего возраста. [16], [27]. Все эти показатели - лишь «видимая часть айсберга», так как одновременно растет число бессимптомных носителей вируса ГВ. В 2000 году было впервые выявлено 138929 носителей НВ-вируса, что более чем в два раза превышает число зарегистрированных больных острым ГВ (61498) [26]. Этот фактор необходимо учитывать для оценки эпидемической ситуации на современном этапе, так как основными источником инфекции являются именно бессимптомные носители ВГВ [15], [27], [47].

Современные особенности эпидемиологии гепатита В в РФ характеризуются изменением в возрастной структуре заболеваемости и структуре путей передачи: преобладание лиц молодого возраста среди больных, инфицирование вирусом-ГВ, главным образом, при внутривенном ведении наркотиков, а так же половым путем. Эти проявления эпидпроцесса при ГВ установлены так же в ряде регионов РФ: в Вологодской области [12], Пермской [13], Нижегородской [15], Астраханской [20], Ярославской [21], Саратовской [28], Воронежской [38], Тульской [43], в крупных городах: Краснодар [17], Минск (Республика Беларусь) [14], на Украине [11]. Необходимо признать, что основная роль в борьбе с этой инфекцией сегодня принадлежит реализации широких универсальных программ вакцинации для конкретных территорий [16], [30], [40], [41], [39]. Установлено также увеличение числа случаев хронических форм заболеваемости ГВ за последние годы. В 1999 году - 9.0 на 100 тыс. нас, в 2001 - 16 на 100 тыс.

Обращают на себя внимание существенные изменения в основных проявлениях эпидемического процесса ГВ также в Москве. Так в течение последних 5 лет отмечено: увеличение числа больных хроническими формами заболевания; уменьшение почти в два раза в 2002 по сравнению с 1998 годом числа впервые выявленных носителей вируса ГВ; остаются стабильными показатели летальности у больных острым ГВ. Показано влияние социальных факторов на изменение основных путей передачи ВГ-вируса у больных с ГВ. Среди них всё больше преобладают лица, заразившиеся этим вирусом половым путём. В то же время, за последние два года, выявлено уменьшение доли лиц, инфицированных при парентеральном введении психоактивных препаратов [18], [48].

Вирусные гепатиты представляют угрозу в связи с тяжёлыми исходами, одним из которых является гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Есть предположение, что при инфицировании ВГВ в раннем возрасте, через 20 -40 лет может развиться ГЦК. С большой уверенностью можно сказать, что вакцинирование предупредит развитие ГЦК, однако, для полного документированного подтверждения необходимы дальнейшие исследования в этом направлении [10].

В настоящее время из известных парентеральных вирусных гепатитов только гепатит В может быть предупрежден средствами специфической профилактики. Следует заметить, что применяя вакцины против ГВ, можно предупредить и случаи одновременного заражения вирусами ГВ и TD, так как патологическое действие последнего может иметь место только при наличии репликации вируса гепатита В. Однако эти вакцины совершенно не эффективны в случаях суперинфекции - при инфицировании дельта-вирусом лиц, ранее зараженных вирусом ГВ с наличием предшествующей персистирую-щей HBs-анигенемии [5].

2. Вакцинопрофилактика ГВ .

2.1 Вакцины против ГВ.

Первые вакцины против ГВ были изготовлены в конце 70-тых годов XX века на основе высокоочищенного HBsAg. Эти так называемые «плазменные» вакцины нашли широкое применение в практическом здравоохранении многих стран. Начиная с середины 80-тых годов прошлого века, началось внедрение в практическое здравоохранение вакцин нового поколения, полученных на основе генноинженерных технологий.

Для профилактики гепатита В в России зарегистрированы следующие вакцинные препараты:

• Вакцина против гепатита В рекомбинантная дрожжевая жидкая фирмы «Комбиотех», Россия;

• Вакцина против гепатита В рекомбинантная, фирмы ФГУП НПО, «Вирион», Россия;

• Вакцина дрожжевая рекомбинантная «Энджерикс В» фирмы Глак-соСитКляйн-Биомед, Россия;

• H-B-Vax-II фирмы Мерк, Шарп, Доум, США;

• Шанвак-В - фирмы Шанта Биотекникс ПТВ Лтд, Индия;

• Эбербиовак В фирмы Эбер Биотек, Куба;

• Эувакс В фирмы JI Джи Кемикал Лтд, Корея, под контролем фирмы Авентис Пастер;

• Бубо-М - дифтерийно-столбнячно-гепатитная В вакцина, Россия. Исследования, проведённые в ГИСК им. Л.А.Тарасевича показали, что качество этих генноинженерных вакцин против ГВ отвечают международным стандартам. Были доказаны их высокая иммуногенная активность, безопасность, слабая реактогенность [9] [35].

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Попова, Оксана Евгеньевна

ВЫВОДЫ

1. Получены новые данные о диагностической значимости отечественных диагностических наборов производства НПО «Диагностические системы» и ЗАО «Вектор -Бест» для выявления анти-HBs в иммунофермент-ном анализе применяемых для оценки поствакцинального иммунитета, свидетельствующие об их сопоставимой чувствительности с препаратами, выпускаемыми западными фирмами.

2. Отечественные тест-системы для выявления анти-ВГА в иммунофер-ментном методе уступают по своей чувствительности диагностическим препаратам западных фирм, что не позволяет при их использовании дать адекватную оценку поствакцинального гуморального иммунитета у привитых против гепатита А.

3. Установлено, что среди медицинских работников, получивших 5-6 лет назад полный курс вакцинации против гепатита В, число лиц с анти- HBs в протективной концентрации (от 10 мМЕ/мл и выше) составляет 53,5%. Не выявлено статистически подтвержденного влияния возраста и стажа работы медицинских сотрудников на напряженность поствакцинального гуморального иммунитета.

4. Впервые показано, что через 10-11 лет среди детей, проживающих в Республике Тыва (гиперэндемичном регионе по гепатиту В), вакцинини-рованных при рождении против гепатита В, частота выявления анти-HBs в протективной концентрации (>10 мМЕ/мл и выше) составляет

41,2%. Циркуляция анти-HBs у вакцинированных на протяжении 11 лет свидетельствует о высокой иммуногенности вакцины против гепатита В.

5. Установлена эффективность вакцины «Engerix В» на основании анализа показателей частоты выявления HBsAg и анти-НВс в регионе высокой эндемичности на протяжении более 10 лет. Среди вакцинированных детей HBsAg не был выявлен ни в одном случае, а анти-НВс в 3,4%, тогда как среди невакцинированных детей эти маркеры инфицирования соответственно обнаружены у 2,2% и 12,4%. Обнаружение анти-НВс у привитых свидетельствует о развитиии инфекции ГВ, которая благодаря вакцинации прошла без клинических признаков заболевания.

6. Определено, что однократное введение вакцины против гепатита А («Хаврикс-720») уже через 20 дней приводит к выработке антител у 86,8% вакцинированных, что обеспечивает высокую эффективность вакцинации при однократном введении вакцины. Высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность вакцинации (однократное введение вакцины) детей и подростков против гепатита А по эпидемическим показаниям (после регистрации первого случая заболевания) позволяет реально ограничить распространение ВГА в очагах и таким образом существенно снизить заболеваемость.

7. Получены предварительные данные о возможности вакцинации против ГА больных с хроническими гепатитами С и показана целесообразность предвакцинального скрининга на маркеры инфицирования ВГА для выработки адекватной тактики вакцинопрофилактики ГА у таких пациентов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попова, Оксана Евгеньевна, 2004 год

1. А.А. Асратян. Современная эпидемиологическая характеристика вирусных гепатитов А и В. Автореферат диссертации доктора медицинских наук, НИИЭиМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН, Москва 1997.

2. А.А. Асратян, И.П. Павлова, А.Р. Рейзис с соавт. Маркёры вирусных гепатитов в образцах слюны больных острыми гепатитами А, В, и С. ЖМЭИ, 1997 №6, с 84-86.

3. А.А. Асратян Частная эпидемиология. 2002, Том I стр. 214 229 .

4. А.А. Асратян Частная эпидемиология. 2002, Том II стр. 97 108 .

5. М.С.Балаян, М.И. Михайлов Энциклопедический словарь вирусные гепатиты. 1999г

6. Н.М.Башкова, В.В. Романенко, А.И. Юровских с соавт. Эффективность вакцинопрофилактики гепатита В при эпидемическом уровне заболеваемости в крупном городе. Мир вирусных гепатитов №3 2003 сЗ-10.

7. Т.А. Бектимиров. Успехи и проблемы вакцинопрофилактики гепатита В.Вакцинация. 2001. №3 (15). С 4-5.

8. Н.П. Блохина, Н.В. Воронкова, Н.А. Малышева. Современные клинические аспекты гепатита А у взрослых. Мир вирусных гепатитов №11 2002.

9. М.А. Горбунов, Л.И. Павлова, И.А. Титов. Эффективность рекомби-нантных вакцин против гепатита В и результаты их применения в календаре детских профилактических прививок // Журн. Микробиол.-1997.-№6.-с5-58.

10. А. Гордон, А. Рамсей. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ. Москва «Медицина» 2002.

11. Г.А. Лещёва., Р.И. Голубятникова, Т.Ф. Никишина // Особенности развития эпидпроцеса парентеральных гепатитов в г. Краснодаре Гепатит

12. В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. Док. IV Российской научно-практической конференции.М.,2001-с.200-201.

13. М.И. Михайлов //Мир вирусных гепатитов № 11. 2002 г

14. С.Л. Мукомолов, Л.И. Шляхтенко Вирусный гепатит А в Российской Федерации. Уральское медицинское обозрение май 1998.

15. П.И. Огарков, В.У. Демидович, В.В. Шаппо, П.И. Мельниченко// Вак-цинопрофилактика вирусного гепатита А у военнослужащих дальневосточного региона//ЖМЭИ №1 с 47-50. 2003.

16. Г.Г. Онищенко, И.В. Шахгильдян, М.И. Михайлов // Гепатит В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. Док. IV Российской научно-практической конференции. Москва., 2001 с 263-267.

17. Г.Г. Онищенко Материалы к докладу на VIII Всероссийском съезде эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. 2002.

18. А.Р. Рейзис, Доронина А.К. Никитина Т.С. //Необычное течение вирусного гепатита А у детей. ЖМЭИ №6 1997, 84-86.

19. Э.М. Симованян, С.А. Ненадская. Опыт вакцинопрофилактики против гепатита А в закрытых детских учреждениях Ростовской области. Мир Врусных гепатитов № 4. 2002.с 9-12.

20. Ш.Смит, С.Вебер, Т. Виблин с соавт. Экономическая эффективность вакцинации медицинских работников против гепатита A. Infect Control Hosp Epidemiol 1997; 18:688-691.

21. Ю.П.Солодовников . Новая эпидемиологическая теория: основные закономерности развития эпидемиологического процесса при вирусном гепатите А и его основополагающие детерминанты. Мир вирусных гепатитов № 7-8 стр.4-8 2001.

22. И.А. Титов Характеристика вакцин против гепатита В и их использование в календаре прививок.- Автореф. Дис. Канд. Мед наук.- М.,1998.-с36.

23. И.Н.Устюгова, В.А.Бармина. «Оценка эффективности вакцинации против гепатита В студентов медучилища в г. Н. Тагил» Уральское медицинское обозрение май 1998.

24. Андре Франсис, Пьер Ван Дамм, Ассад Сафари и Жангу Банатвала. Инактивированная вакцина против гепатита А: имунногеность, эффективность, безопасность и рекомендации к применению. Эпидемиология и вакцинопрофилактика 3-4/02.

25. И.В.Шахгильдян, М.И. Михайлов, П.А. Хухлович Вакцинопрофилактика гепатита В- мировой опыт и его реализация В России» Уральское медицинское обозрение май 1998.

26. И.В. Шахгильдян // Современные особенности эпидемиологии гепатитов В и С в Российской федерации. Гепатит В,С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики: Тез. Док. IV Российской научно-практической конференции.М.,2001-с 381-384.

27. И.В. Шахгильдян, М.И.Михайлов, Г.Г.Онищенко Парентеральные вирусные гепатиты(эпидемиология, диагностика, профилактика) Москва 2003г.

28. Ш.Шерлок, Дж. Дули. Заболевание печения и желчевыводящих путей. ГЭОТАР Медицина 1999.

29. Л.И. Шляхтенко. Эпидемиологические особенности и важнейшие меры профилактики гепатита А в современный период. Мир вирусных гепатитов № 11 2002.

30. Л.И. Шляхтенко. Из доклада на Научно-практичесой конференции «Гепатит А: эпидемиология, диагностика, клиника и вакцинопрофи-лактика» 14 ноября 2002г.

31. Е.В. Эсауленко. Вирус гепатита А и его генотипы. Мир Вирусных гепатитов 2002, 5.

32. Allen С. J., Ferson MJ. Notification of infectious diseases by general practitioners: a quantitative and qualitative study. Med. J. Augst. 2000, 172, 325328.

33. Arcari C, Shapiro C, Mast E et al. An economic analysis of the use of hepatitis A vacine to control community epidemics Abs 277. Clin Infect Dis 1996;23:911.

34. Ayerbe MC, Perz-Rivilla A. Assessment of long-term afficacy of hepatitis В vaccine. Eur J Epudemiol 2001;17:151-156.

35. Banatvala J.E., Van Dam P., Hepatitis В do we ned boosters?// Journal of Viral Hepatitis, 2003,10,1-6.

36. Banatvala J.E., Van Dam P.,Oehen S. Lifelong protection against hepatitisB: the role of vaccine immunogenicity in immune memory// Vaccine 2001; 19: 887-885.

37. CDC Recommenations and Reports Prevention of hepatitis A through active or passive immunization. Oct 1, 1999/v.48.

38. Centers for Disease Control. Hepatitis В virus: a comprehensive strategy for eliminatig transmission in the United States through universal child vaccin-stion. Recommendation of the Immunisation Practices Advisory Committee. MMWR 1991 :40:1-25

39. Consensus statement Are booster immunisations needen for lifelong hepatitis В immuniti? Lancet. 2000, Vol 355. Feb 12, 561-565.

40. Consensus statement. Hepatitis A booster vaccination : is there a need?. The LANCET 2003, Vol 362. Septem 27,1065-1071.

41. Craig AS, Moore W et al. Use of hepatitis A vaccine to control a commu-nitywide outbreac Abs 279. Clin Infect Dis 1996; 23: 911

42. Deportament of Health Advisory Group on Hepatitis. Protecting health care workers and patients from hepatitis B. Recommendations of the Advisory Group on Hepatitis. HMSO, 1993, London.

43. Duncan M, Hirota WK, Tsuchida A Prescreening versus empirical immunization for hepatitis A in patients with chronic liver disease: a prospective cost analysis Am J Gastroenterol 2002 Jul;97(7): 1792-5.

44. Emmet B, Keeffe MD. Hepatitis A vaccines. Update on viral hepatitis Oct 2001.

45. Faustini A, Franco E, Sangalli M et al., Persistence of anti-HBs 5 years after the introduction of routine infant and adolescent vaccination in Italy. Vaccine 2002 Apr 6; 19(20-22):2818-8.

46. Fiore A.E., Shapiro C.N. Saban К et al. Persistence of protective antibody levels among children vaccinated during infancy with hepatitis A vaccine differs according to maternal antibody status Antiviral Ther (Suppl. 1) (2000),9.

47. Francis DP, Handler SC, Thompson SE et al., The prevention of hepatitis В with vaccine: repot of the Centers foa Disease Control multi-center efficacy trial among homosexual men. Ann Iner Med, 1982; 97:362-366.

48. Garcia Llop L, Asensi Alcoverro A Coll Mas P et al., Anti-HBs titers after a vaccination program in children and adolescents. Should a booster dose be given. An Esp Pediatr 2001 Jan;54(l):32-7.

49. Goubau P, V. Van Gerven A. Safary et al. Effect of virus strain and antigen dose on immunogenicity and reactogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine. Vaccine v 10 1992,Sep 1 114-118.

50. Greub G, Zysset F, Genton В et al., Absence of anti-hepatitis В surface antibody after vaccination does not necessarily mean adsence of immune response. Med Microl Immunol (Berl) 2001 Apr; 198(3): 165-8.

51. Greub G, Frei PC Presence of low levels of anti-HBS antibody in socalled anti-HBc alone subjects. Liver, 2001,(6):380-383.

52. Jild W, Schmidt M, Deinhardt F. Immune response to hepattis В revaccina-tion.J Med Virol 1988 24:377-84.

53. Jigl W, Schmidt M, Deinhardt F et al, Persistence of specific antibodies after hepatitis В vacinetion. J Hepatol 1988;6:201-7.

54. Jild W, Schmidt M, Deinhardt F. Four-ear experience with a recombinant hepatitis В vaccine. Infection 1989;17:70-6.

55. Jild W, R. Ittner, H.L. Bock et al. Vaccination against hepatitis A: comparison of different short-term immunization schedules. Vaccine v 10 Sep, 1992 1:126-128.

56. Hall AJ. Hepatitis В vaccination: protection for how long and against what? BMJ 1993;307:176-43.

57. Hasselhorn HM, Kralj N, Hofman F et al., Non-and ow-response after preventive hepatitis В vaccination. (Article in German) Gesundheitswesen 1997 May;59(5):321-8.

58. Ireland D, Samuel D Enhanced chemiluminescence ELISA for the detection of antibody to hepatitis В virus surface antigen. J BioluminChemilumin 1989 Jul 4(1): 159-63.

59. Karayiannis, P., Chitranukroh, R., ry et al. Protracted alanine aminotransferase levels in tamarins infected with hepatitis A virus. J. Med. Virol. 1990,30/151-158.

60. Keeffe E.B. Iwarson S, McMahon, et al. Safety and immunogenicity of hepatitis A vaccine in patients with chronic liver disease. Hepatol 1998;27:881-86.

61. Lee SD, Chan Cy, Yu MI,et al. Safety and immunogenicity of inactivated hepatitis A vaccine in patients with chronic liver disease. J Med Virol 1997;52:215-18.

62. Lemon SM, Thomas DL Vaccine to prevent viral hepatitis / New Engl J Med 1997;336:196-204.

63. Liao SS, Li RC, Li H et al., Long-term effiecacy of plasma-derived hepatitis В vaccine: a 15-year follow-up study amon Chinese children. Vaccine 1999 jun 4; 17(20-21):2661-6.

64. Lin DV, Wang HM, Lee YL et al., Immune status in preschool children born after mass hepatitis В vaccination program in Taiwan Vccine 1998 Oct; 16(17): 1683-7.

65. Lin X, Xu Z, Ou-Yang P Long-term efficacy study of hepatitis В vaccination in newborns- results of 11 years follow-up. Article in Chinese. 1999 Jun;20(3): 174-7.

66. Lopez Serrano A, Anton Conejero MD et al. Prevalence of hepatitis A virus antibodies in patients with chronic liver disesses/ Rev Esp Enferm Dig 2000 Aug;92(8):508-17.

67. Morgan DR for the British Medical Association Board of Science and Education. A code of practice for implementation of the UK hepatitis В immunization guidelines for the protection of patients and staff. London: British Medical Association, 1995.

68. Myers RP, Gregor JC, Marotta PJ. The cost-effectiveness of hepatitis A vaccination in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 2000 Apr; 31(4):834-9.

69. Nath N, Fang CT, Dodd RY. Specificity of an assay for antibodies to hepatitis В surface antigen. TRANSFUSION 1982 Jul-Aug;22 (4):300-l.

70. Nakao K, Hamasaki K, Wakihama N et al. Aalysis of anti-HBs levels in healthcare workers over 10 years following booster vaccination for hepatitis В virus.Vaccine 21 (2003) 3789-3794.

71. Pallas Alvarez JR, Gomez Holgado MS et al., Hepatitis В vaccination/ Indications of the post-vaccine serologic test and booster doses (article in Spanish) Rev Esp Salud Publica 2000 Sep-Des; 74(5-6):475-82.

72. Prevention and Control of Hepatitis В in the Community (Blue Book). Euro WHO Viral Hepatitis Prevention Board.-1996.

73. Rober H.Ht E. Vryheid, Kane MA, Muler N и др., Глобальный обзор иммунизации детей и подростков против гепатита В до 1999 года (Материал дан с сокращении) Медицина для всех 2001,1(18).

74. Poirriez J «Some questions to be raised about the hepatitis В vaccine» Vaccine 2002 Mar 15;20(13):1696-1698.

75. Prikazsky V, Olear V, Cernoch A et al . Inerruption of an outbreac of hepatitis A in two villages by vaccination. J Med Virol 1994;457-9.

76. Purcell RH, D' Hondt E, Bradbury et al. Inactivated hepatitis A vaccine; active and passive immunoprophylaxiis in chimpanzees. Vaccine 1992; 10.S 1: pl48-51.

77. Shouval D, Ashur Y, Adler R et al Single and booster responses to an inactivated hepatitis A vaccine: comparisons with immune globulin prophylaxis. Vaacine 1993; 1 l:p 9-14.

78. Sjogren MN, Hoke CH, Binn LN, et al. Immunogenicity of an inactivated hepatitis A vaccine. An Inter Med 1991; 114: 470-1.

79. Van Herck K., Van Dam P., Nguyen С Long-Term immunogenecity and safety of an inactivated hepatitis A vaccine. Proc. 10th.Int. cog.Inf Dis.(ICID), Singapore, 183, (2002).

80. Van Herk K, Beutels P, Van Damme P et al. Mathematical models for assessment of long-term persistence of antibodies after vaccination with two inactivated hepatitis A vacines. J Med Virol 2000 Jan; 60(l):l-7.

81. Viazov SO, Doroshenko NV, Ziarov GK et al., Radioimmunoassay for the detection of antibody to the surface antigen of hepatitis B. Vop Viru-sol, 1980 Mar-Apr;(2):236-8.

82. Velinga A, Van Dam P, Bruckers L et al., Modeling long-term persistence of hepatitis В antibodies after vaccination. J med Virol 1999 eb;57(2): 100-3.

83. Vellinga A, Van Dam P, Weyler JJ et al., Hepattis В vaccination in mentally retarded: after 11 years. Vacine 1999 Feb 12: 17(6):602-6.

84. Watson В, West DJ, Chilkatowsky A et al., Persistence of immunologic memory for 13 years in recipients of a recombinant hepatitis vaccine. Vaccine 2001 Apr 30; 19(23-24):3164-8 .

85. Werner BG, Dienstag JL, Kuter BJ et al., Isolated antibody to hepatitis В surface antigen and response to hepatitis В vaccination. Ann Inter Med,

86. Wood RC., MacDonald K., White KE et al. Risk factors for lack of detectable antibody following hepatitis В vaccination of Minnesota health care workers./ JAMA 1993;270:2935-9.

87. Whitle H, S Jaffar, M Wansbrough et al «Observational study of vaccine efficacy 14 years after trial of hepatitis В vaccination in Gambian children» BMJ V 325 Sep 14 2002;569-573.

88. Wistrom J, Ahlm C, Lundberg S et al., Booster vaccination with recombinant hepatitis В vaccine four years after priming with on single dose. Vaccine 1999 Apr 23; 17(17):2162-5.

89. Zuckerman JN, Zuckerman AJ. Is there a need for boosters of hepatitis В vaccines? Viral hepatitis Rev 1998;4:43-46