Реакция мононуклеарных лейкоцитов крови при действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда (исследование in vitro) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Кононова, Татьяна Евгеньевна

• Кононова, Татьяна Евгеньевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кононова, Татьяна Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об иммунопатогенезе туберкулезной инфекции.

1.2. Роль противовоспалительных цитокинов в реализации противотуберкулезного иммунитета.

1.3. Особенности метаболизма лимфоцитов при туберкулезе легких.

1.4. Апоптоз и его роль в патогенезе туберкулезной инфекции.

1.4. Характеристика лекарственной устойчивости при туберкулезной инфекции.

1.5. Противотуберкулезные препараты резервного ряда. Побочное действие и иммуномодулирующие эффекты.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакция мононуклеарных лейкоцитов крови при действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда (исследование in vitro)»

Актуальность проблемы. Обзор данных литературы указывает, что конец XX века охарактеризовался не только ростом заболеваемости туберкулезом, но и активизацией борьбы с этой инфекцией на глобальном уровне. Однако, несмотря на активные противоэпидемические мероприятия, массовую вакцинацию, существование стандартных схем комбинированной химиотерапии, проблема туберкулеза по-прежнему сохраняет свою актуальность [Дмитриев В.А., 2008; Sutherland J.S. et al., 2010]. Особая роль в этом отводится эволюции лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis на основе генетически закрепленных мутаций [Маянский А.Н., 2001; Velayati А.А. et al., 2009].

В настоящее время одной из самых актуальных и сложных проблем фтизиатрии является химиотерапия больных туберкулезом легких, вызванным лекарственно-резистентными штаммами М. tuberculosis. Для этой категории пациентов принципиально важным является включение в схемы химиотерапии противотуберкулезных препаратов резервного ряда [Носова Е.Ю. и соавт., 2007; Мишин В.Ю. и соавт., 2009; Mitnick C.D. et al., 2009]. Однако, несмотря на огромные усилия по совершенствованию методов терапии и применение большого арсенала средств многоаспектной направленности, проблема лечения больных туберкулезом легких далека от окончательного разрешения. В ряду факторов, затрудняющих проведение полноценной химиотерапии, рассматривается наличие у больных туберкулезом нарушений иммунного статуса, а также побочное действие противотуберкулезных препаратов на клетки макроорганизма [Barcelos W. et al., 2006; Платонова И.Л. и соавт., 2008]. Так, многочисленными исследованиями было показано, что течение туберкулеза легких сопряжено с развитием Т-клеточной иммуносупрессии, выраженность которой во многом определяет риск неблагоприятного исхода заболевания. Вместе с тем, в основе формирования Т-клеточного дефицита при туберкулезе следует учитывать не только цитотоксическое действие М. tuberculosis, но и сопровождающее на протяжении всего курса терапии аналогичное влияние некоторых антимикобактериальных препаратов на иммунокомпетентные клетки крови [Мишин В.Ю. и соавт., 2004; Чуканов В.И. и соавт., 2004; Новицкий В.В. и соавт., 2006; Bhatia V., 2006; de Kantor I., Barrera L., 2007].

К сожалению, данные литературы о влиянии противотуберкулезных препаратов на клетки иммунной системы весьма немногочисленны и в основном представлены информацией, касающейся иммунотропного действия препаратов базовой терапии туберкулеза легких. Между тем, ряд авторов [Мишин В.Ю. и соавт., 2004; Чуканов В.И. и соавт., 2004] указывает на особенно выраженное увеличение частоты побочных реакций -у пациентов, страдающих лекарственно-устойчивым туберкулезом легких, на этапе лечения препаратами резервного ряда вследствие их большей токсичности по сравнению с препаратами базовой химиотерапии.

Однако, предполагая иммуномодулирующие действие ПТП в условиях характерного для туберкулезного процесса вторичного иммунодефицита, без наличия соответствующих экспериментальных исследований нельзя с уверенностью сказать об их вкладе в развитие данного рода нарушений. Кроме того, необходимость использования в процессе лечения одновременно нескольких противотуберкулезных лекарственных средств приводит к ситуации, в которой трудно оценить, какой из используемых препаратов индуцирует нежелательный эффект.

В связи с вышеизложенным, изучение проблемы прямого влияния противотуберкулезных препаратов резервного ряда на иммунокомпетентные клетки периферической крови при туберкулезе легких представляет бесспорный научный интерес и имеет значимый практический потенциал.

Цель исследования: выявить особенности реактивности иммунокомпетентных клеток крови у больных туберкулезом легких при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда.

Задачи исследования: 1. Определить уровень секреции мононуклеарными лейкоцитами крови цитокинов с провоспалительной (TNF-a) и противовоспалительной (IL-4, IL

10, TGF-J3) активностью при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты, капреомицина) у больных с инфильтративным туберкулезом легких и у здоровых доноров.

2. Исследовать пролиферативную активность и апоптоз лимфоцитов крови у больных с инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и у здоровых доноров при прямом (in vitro) действии офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина.

3. Оценить активность сукцинатдегидрогеназы и кислой фосфатазы в лимфоцитах крови у больных с инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких и у здоровых доноров при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты, капреомицина).

4. Провести сравнительную оценку прямого влияния офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина на мононуклеарные лейкоциты периферической крови у больных с инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от вида исследуемых препаратов и лекарственной чувствительности возбудителя.

Научная новизна. Дана комплексная оценка метаболизма, функциональной активности и апоптоза иммунокомпетентных клеток периферической крови у больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких при прямом (in vitro) действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты (ПАСК), капреомицина). При инкубации мононуклеарных лейкоцитов in vitro с резервными противотуберкулезными препаратами показано угнетение антиген-индуцированной секреции TNF-a (у больных лекарственно-резистентным туберкулезом легких при действии офлоксацина) в условиях антиген-опосредованной гиперпродукции цитокинов с противовоспалительной активностью (IL-4 у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких при действии офлоксацина, IL-10 и TGF-P у пациентов лекарственно-устойчивым туберкулезом легких при действии офлоксацина, ПАСК и капреомицина). Наряду с этим, у больных туберкулезом легких установлено препарат-индуцированное подавление пролиферативного ответа лимфоцитарных клеток на антиген (BCG) и угнетение сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах (в условиях перераспределения популяции лимфоцитов периферической крови с увеличением доли низкоактивных клеток). Впервые продемонстрировано, что при этом повышаются активность кислой фосфатазы и апоптоз лимфоцитов. Получены новые данные, свидетельствующие о том, что мононуклеарные лейкоциты крови у больных инфильтративным туберкулезом легких in vitro более чувствительны к повреждающему действию офлоксацина, чем к ПАСК и капреомицину, что проявляется дисбалансом цитокинопродукции (повышением секреции IL-4 и снижением выработки TNF-а (в сравнении с ПАСК)), увеличением числа лимфоцитарных клеток с низкой активностью сукцинатдегидрогеназы и активацией апоптоза лимфоцитов крови.

Практическое и теоретическое значение работы. Получены новые данные фундаментального характера об особенностях нарушения антиген-индуцированной секреции цитокинов мононуклеарными лейкоцитами, пролиферации, апоптоза и метаболизма лимфоцитарных клеток крови у больных с инфильтративным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких при прямом действии противотуберкулезных препаратов резервного ряда. Результаты исследования имеют важное практическое значение (прежде всего, для пациентов с лекарственно-резистентным туберкулезом легких), а также теоретически обосновывают целесообразность включения в стандартную схему лечения у больных туберкулезом легких иммунокорригирующих средств для" профилактики и лечения иммунодефицитных состояний, обусловленных влиянием не только возбудителя, но и противотуберкулезных препаратов. Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе в ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава на кафедре патофизиологии в тематических разделах

Патофизиология клетки», «Патофизиология иммунитета» и кафедре фармакологии в лекционных и практических разделах по теме «Побочное действие антимикробных средств».

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменения реактивности иммунокомпетентных клеток крови у больных инфильтративным туберкулезом легких и здоровых доноров при действии in vitro офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина проявляются модуляцией BCG-индуцированной секреции цитокинов с провоспалительной (TNF-a) и противовоспалительной (IL-4, IL-10, TGF-P) активностью мононуклеарными лейкоцитами, подавлением пролиферации и активацией апоптоза лимфоцитов с повышением в них активности кислой фосфатазы и угнетением активности сукцинатдегидрогеназы.

2. Апоптоз, угнетение пролиферативного ответа антигениндуцированных клеток, изменения активности сукцинатдегидрогеназы и кислой фосфатазы в лимфоцитах при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда более выражены у больных туберкулезом легких, чем у здоровых доноров.

3. Индуцированный» препаратами дисбаланс продукции IL-10 и TNF-a мононуклеарными лейкоцитами крови in vitro у больных с инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких имеет более выраженный характер, чем при лекарственно-чувствительном варианте заболевания.

4. Мононуклеарные лейкоциты периферической крови у больных с инфильтративным туберкулезом легких более чувствительны к повреждающему влиянию in vitro офлоксацина в отношении секреции цитокинов, апоптоза и активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах, чем действию парааминосалициловой кислоты и капреомицина:

Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на межгородских конференциях молодых учёных «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009, 2010), X конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке»

Томск, 2009), Internationaler congress and fachmesse (Hannover, 2008), Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008), II Архангельской международной медицинской конференции молодых ученых и студентов (Архангельск, 2009), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Вопросы патогенеза типовых патологических процессов» (Новосибирск, 2009), VIII Международной Российско-германской научно-практической конференции «Инновации в медицине. Социально значимые инфекции» (Новосибирск, 2009), Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Санкт-Петербург, 2009), а также на научно-образовательных семинарах «Патофизиология системы крови и иммунитета» при Центре компетенции по проблеме инфекционных болезней им. И.И. Мечникова и Р. Коха ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2009).

Работа выполнена при финансовой поддержке ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» (ГК №02.512.11.2040; ГК №02.512.11.2112; ГК №02.512.11.0013) и Совета по грантам при Президенте РФ для поддержки ведущих научных школ РФ (НШ-4153.2006.7; НШ-2334.2008.7).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 работ, из них 4 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 8 рисунками и 10 таблицами. Библиографический указатель включает 352 источника, из которых 185 отечественных и 167 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Кононова, Татьяна Евгеньевна

выводы

1. Изменения секреции цитокинов мононуклеарными лейкоцитами крови у больных туберкулезом легких при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда проявляются увеличением BCG-индуцированной секреции противовоспалительных цитокинов: IL-4 при действии офлоксацина (в случае лекарственно-чувствительного варианта заболевания), TGF-P при действии офлоксацина, парааминосалициловой кислоты, капреомицина и IL-10 при действии парааминосалициловой кислоты (в случае лекарственно-резистентного варианта инфекции). У здоровых доноров прямое действие резервных противотуберкулезных препаратов сопровождается угнетением BCG-индуцированной секреции TGF~p.

2. Наряду со стимуляцией секреции цитокинов с противовоспалительной активностью у больных с инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких офлоксацин in vitro подавляет BCG-индуцированную секрецию TNF-a. У здоровых доноров угнетение продукции TNF-a in vitro вызывают офлоксацин, парааминосалициловая кислота и капреомицин.

3. Угнетение пролиферативного ответа лимфоцитов на антигенный стимул (BCG) in vitro у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких при действии офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина, у пациентов с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких под влиянием парааминосалициловой кислоты и у здоровых доноров при действии офлоксацина свидетельствует о способности противотуберкулезных препаратов резервного ряда подавлять клональную экспансию антигенспецифических лимфоцитарных клеток.

4. Характерной реакцией лимфоцитов крови при действии in vitro офлоксацина (у больных туберкулезом легких и здоровых доноров) и парааминосалициловой кислоты (у пациентов с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких) является активация апоптоза, выражающаяся повышением количества annexin V-позитивных клеток.

5. Дисбаланс активности внутриклеточных ферментов при действии in vitro противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина) у здоровых доноров и больных с инфильтративным туберкулезом легких характеризуется активацией кислой фосфатазы и угнетением сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах.

6. Иммуномодулирующие эффекты противотуберкулезных препаратов резервного ряда (офлоксацина, парааминосалициловой кислоты и капреомицина) in vitro более выражены у больных туберкулезом легких, чем у здоровых доноров, а также при лекарственно-устойчивом, чем при лекарственно-чувствительном варианте туберкулезной инфекции.

7. Мононуклеарные лейкоциты периферической крови наиболее чувствительны к действию in vitro офлоксацина, что у больных туберкулезом легких проявляется повышением BCG-индуцированной секреции IL-4 и угнетением продукции TNF-a, активацией апоптоза лимфоцитов, а также более значимым (чем при влиянии парааминосалициловой кислоты и капреомицина) увеличением числа лимфоцитарных клеток с низкой активностью фермента цикла трикарбоновых кислот (сукцинатдегидрогеназы).

Заключение

Таким образом, несмотря на ключевую роль М. tuberculosis в этиологии туберкулеза, важное значение в развитии и характере течения заболевания, в том числе на этапе специфического лечения, играет интенсивность метаболизма иммунокомпетентных клеток, состояние их рецепторного аппарата, пролиферативная и цитокинсекретирующая активность, а также апоптоз, формирующие основу иммунных реакций. При этом избыточная продукция противовоспалительных цитокинов, являющихся главными факторами иммуносупрессии, способствует снижению эффективности процессов иммунологического надзора.

Поскольку состояние факторов иммунологической защиты в значительной мере определяет течение и исход туберкулезной инфекции, а ПТП, избирательно поражая М. tuberculosis, способны оказывать существенное влияние на секрецию биологически активных веществ, ферментативную, пролиферативную активность и апоптоз лимфоцитов, актуальность изучения молекулярных механизмов цитопатического действия препаратов резервной химиотерапии туберкулеза не вызывает сомнений.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Характеристика больных туберкулезом легких

В основу данной работы положены результаты обследования 83 впервые выявленных больных (59 мужчин и 24 женщины) в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст 38,5±1,4 года) с инфильтративным туберкулезом легких (ТЛ). Пациенты находились на стационарном лечении в Томской областной клинической туберкулезной больнице (гл. врач - к.м.н. Г.В. Янова) во фтизиотерапевтическом отделении №1 (и.о. зав. отд. - Е.П. Степанова).

Клинический осмотр пациентов, сбор анамнеза, физикальные методы обследования больных и постановку диагноза осуществляли врачи-фтизиатры Томской областной туберкулёзной клинической больницы: к.м.н. Филинюк О.В., к.м.н. Некрасов Е.В., к.м.н. Петрова Л.Е., Степанова Е.П., Мельникова Т.И., Янов A.A., Щегерцов Д.А.

Диагноз устанавливался на основании клинической картины заболевания, рентгенологического исследования легких, данных микроскопического и бактериологического исследования мокроты.

Клиническая картина ТЛ характеризовалась наличием синдрома воспалительной интоксикации (повышение температуры тела, ночные поты, озноб, повышенная утомляемость, слабость, снижение или отсутствие аппетита, потеря массы тела, тахикардия) и бронхолегочных симптомов (кашель более двух-трех недель, выделение мокроты, кровохарканье, одышка, боль в грудной клетке, связанная с дыханием). Бактериовыделение регистрировалось у 100% обследованных пациентов.

В зависимости от чувствительности возбудителя к основным противотуберкулезным препаратам были сформированы две группы обследованных лиц: первую группу составили 48 пациентов, выделяющих М. tuberculosis, чувствительные к основным противотуберкулезным препаратам, во вторую группу были включены 35 больных, выделяющих М. tuberculosis, устойчивые к противотуберкулезным препаратам основного ряда изониазиду, рифампицину, стрептомицину. Лекарственную чувствительность М. tuberculosis определяли традиционным методом абсолютных концентраций на среде Левенштейна-Йенсена. Исследования проводились в бактериологических лабораториях Томской областной туберкулезной клинической больницы и Томского областного противотуберкулезного диспансера.

В исследование не включались пациенты моложе 18 и старше 55 лет, инфицированные вирусами гепатита и ВИЧ, страдающие иными инфекциями в стадии обострения, аллергическими и аутоиммунными заболеваниями.

Контрольную группу составили 25 здоровых доноров с сопоставимыми характеристиками по полу и возрасту.

2.2. Материал исследования

Материалом для исследования служила венозная кровь, взятая из локтевой вены утром натощак в количестве 10 мл.

Исследование иммунологических показателей у пациентов контрольной группы проводили однократно, у больных туберкулезом легких - до начала специфической противотуберкулезной химиотерапии.

2.3. Методы исследования

2.3.1. Культивирование мононуклеарных лейкоцитов периферической крови in vitro

Выделение мононуклеарных лейкоцитов периферической крови осуществляли методом градиентного центрифугирования [Гольдберг Е.Д. и соавт., 1992].

Венозную гепаринизированную кровь (25 ЕД/мл) выдерживали при 37°С в течение 40-60 мин для отделения плазмы от эритроцитов. Полученную плазму наслаивали на градиент плотности фиколл-урографин (р=1077 кг/м ) в соотношении 1:2 и центрифугировали при 500 g в течение 20 мин. Образовавшееся интерфазное кольцо из клеток осторожно, через верхний слой плазмы собирали пипеткой, трижды отмывали средой RPMI-1640 (ЗАО

Вектор», Россия), дополненной 50 мкг/мл гентамицина и 5% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки (ООО «БиолоТ», Россия), последовательно ресуспендируя и центрифугируя каждый раз в течение 10 мин при 500 g.

Приготовление супернатантов. Для получения супернатантов выделенные мононуклеарные лейкоциты ресуспендировали в полной питательной среде, состоящей из 90% RPMI-1640 (ЗАО «Вектор», Россия), 10% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки (ООО «БиолоТ», Россия), 0,3 мг/мл L-глутамина, 50 мкг/мл гентамицина. Определение концентрации клеток в суспензии и их жизнеспособности проводили в счетной камере Горяева. Для этого 0,1 мл клеточной суспензии смешивали с равным объемом 0,5% раствора трипанового синего («Serva», США) и переносили в камеру. Жизнеспособность клеток оценивали по содержанию «мертвых» клеток, окрашенных в синий цвет (%). Количество клеток в суспензии стандартизировали до 2,5х106/мл.

Для индукции секреторной функции мононуклеарных лейкоцитов и пролиферации лимфоцитов в пробы вносили вакцинный штамм BCG (Bacillus Calmette-Guérin) (ФГУП «НПО Микроген», Россия) в дозе 50 мкг/мл.

Изучение влияния ПТП (офлоксацина, ПАСК, капреомицина) на секрецию цитокинов мононуклеарными лейкоцитами и пролиферацию лимфоцитов проводили на модели индуцированной секреции. Клетки культивировали в трех вариантах: в питательной среде (базальная); в питательной среде при добавлении вакцинного штамма BCG (антигениндуцированная); в питательной среде в присутствии препарата в комплексе с вакцинным штаммом BCG (антигениндуцированная в присутствии ПТП). Конечная концентрация исследуемых ПТП в культуральной среде составила для офлоксацина - 10 мкг/мл, ПАСК - 150 мкг/мл, капреомицина - 20 мкг/мл.

Дозы химиопрепаратов рассчитывали, исходя из приемов перерасчета, принятых в токсикологии, принимая суточную дозу препарата на 1 кг массы тела за концентрацию в 1 л инкубационной среды, с учетом их фармакокинетических параметров. Так, при стандартных режимах дозирования офлоксацин назначается в средней терапевтической дозе 7,5-15 мг/кг, ПАСК 140-180 мг/кг, капреомицин — не более 20 мг/кг [Борисов С.Е., Соколова Г.Б., 2001; Чуканов В.И. и соавт., 2005; Мишин В.Ю., 2007; Мирошнеченко И.И. и соавт., 2009]. Для тестирования использовались концентрации ближе к их верхнему пределу, поскольку распределение препаратов в жидкостных компартментах организма неодинаково. Субстанции химиопрепаратов («Sigma», США) были предоставлены бактериологической лабораторией Томского областного противотуберкулезного диспансера. В контрольные пробы вносили полную среду RPMI-1640. Для количественного определения концентраций цитокинов клеточные суспензии инкубировали в течение 24 ч при температуре 37°С и 5% ССЬ. После инкубации пробирки встряхивали, центрифугировали 10 мин при 500 g, супернатант собирали и использовали для количественного определения концентрации цитокинов.

2.3.2. Иммуноферментный анализ цитокинсекреторной активности мононуклеарных лейкоцитов периферической крови in vitro

Определение содержания интерлейкина (IL) 4, IL-10, трансформирующего фактора роста (TGF) ß и фактора некроза опухолей (TNF) а в супернатантах культуральных суспензий проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа, принцип которого заключается в применении двух моноклональных антител с различной эпитопной специфичностью к цитокину: один тип моноклональных антител иммобилизируется на твердой фазе, другой тип коньюгирован с ферментом.

На первой стадии анализа цитокин, присутствующий в калибровочных и исследуемых пробах, связывается с антителами, адсорбированными на внутренней поверхности лунок. На второй стадии анализа иммобилизированный цитокин взаимодействует с коньюгатом вторых моноклональных антител - фермент. Количество связавшегося конъюгата определяется цветной реакцией с использованием субстратного раствора.

Интенсивность окраски прямо пропорциональна концентрации цитокина, присутствующего в образцах. На основании калибровочной кривой, построенной с использованием стандартных растворов цитокинов с известной концентрацией, определялась концентрация цитокина в исследуемых образцах. Результаты выражали в пг/мл.

Процедуру выполнения ИФА проводили согласно инструкциям, предлагаемым производителями тест-систем (ЗАО «Вектор-Бест», Россия; ООО «Цитокин», Россия; ООО «Протеиновый контур», Россия; «Biosourse», Бельгия). Оптическую плотность планшета регистрировали на медицинском анализаторе Multiskan EX («Thermo electron corporation», Финляндия) при длине волны 450 нм.

2.3.3. МТТ—тест оценки пролиферативной активности лимфоцитов in vitro

Пролиферацию лимфоцитов определяли с помощью МТТ-теста [Carmichael J. et al., 1987], основанного на изменении цвета связывающегося с пролиферирующими клетками красителя 3-[4,5,-диметилтиазол-2ил]-2,5-дифенилтетразолиум бромида (МТТ, тиазолил синий) из желтого в синий.

Выделенные в стерильных условиях мононуклеарные лейкоциты (см. 2.3.1.) в концентрации 2,5х106/мл культивировали в 96-луночных кругло донных планшетах для иммунологических исследований в объеме 200 мкл. В лунки вносили суспензию клеток, а также среду RPMI-1640 (ЗАО «Вектор», Россия), дополненную 10% инактивированной эмбриональной телячьей сывороткой (ООО «Биолот», Россия), 0,3 мг/мл L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. Для стимуляции пролиферации лимфоцитов в пробы вносили вакцинный штамм BCG в концентрации 50 мкг/мл. Для изучения иммунотропных эффектов ПТП (офлоксацина, ПАСК, капреомицина) к суспензии клеток добавляли офлоксацин в дозе 10 мкг/мл, ПАСК в дозе 150 мкг/мл, капреомицин в дозе 20 мкг/мл. Клетки культивировали в течение 4-х суток при температуре 37°С и 5% СОо.

После инкубации в каждую лунку вносили по 20 мкл [3-(4,5,-диметилтиазол-2ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид (МТТ)] (2 мг/мл) и инкубировали при 37°С и 5% ССЬ 4 ч. Затем супернатант удаляли, к осадку добавляли по 100 мкл диметилсульфоксида, ресуспендировали, переносили пробы в плоскодонный планшет для иммунологических исследований и проводили измерение оптической плотности на медицинском анализаторе Multiskan EX («Thermo electron corporation», Финляндия) при длине волны 540 нм. В качестве контроля («нулевой» пробы) использовали физиологический раствор NaCl (0,9%). Результаты теста выражали в единицах оптической плотности.

2.3.4. Оценка апоптоза лимфоцитов периферической крови

Для оценки апоптоза лимфоцитов периферической крови производили отделение моноцитов путем инкубации суспензии отмытых мононуклеарных лейкоцитов в ластиковых чашках Петри при 37°С в течение 1 ч. Затем содержимое чашки переносили в пробирку, центрифугировали 10 мин. при 500 g, к осадку добавляли 1 мл полной питательной среды, состоящей из 90% RPMI-1640 (ЗАО «Вектор», Россия), 10% инактивированной эмбриональной телячьей сыворотки (ООО «Биолот», Россия), 0,3 мг/мл L-глутамина и 50 мкг/мл гентамицина. Стандартизировали и оценивали жизнеспособность клеток. Количество клеток в суспензии составило 2,5x106/мл.

Для изучения влияния ПТП резервного ряда на апоптоз лимфоцитов, клеточные суспензии в количестве 1 мл инкубировали в присутствии офлоксацина, ПАСК и капреомицина (10 мкг/мл, 150 мкг/мл и 20 мкг/мл соответственно) в течение 20 ч. В контрольные пробы вносили полную среду RPMI-1640. После инкубации супернатант удаляли, а осадок клеток использовали в аннексиновом и лимфоцитотоксическом тестах.

2.3.4.1. Определение СБ95+-лимфоцитов периферической крови

Определение СБ95+-клеток производили лимфоцитотоксическим методом [Петров Н.В. и соавт., 1992] с использованием моноклонального антитела (НПО «Сорбент», Россия) к антигену CD95.

Принцип метода основан на способности специфических моноклональных антител (IgM и IgG) оказывать в присутствии комплемента цитотоксическое воздействие на соответствующие субпопуляции лимфоцитов. В основе лежит двустадийная процедура окрашивания антигенположительных клеток. На первой стадии происходит специфическое связывание моноклональных антител с соответствующими поверхностными антигенами клеток периферической крови. Вторая стадия - «проявление» реакции: в лимфоцитах, нагруженных моноклональными антителами, под действием сублитической концентрации сыворотки кролика, содержащей белки системы комплемента, образуются поры, через которые проникает 0,2% раствор эозина, окрашивая антигенположительные лимфоциты в розовый цвет. Регистрация результатов производится визуально методом световой микроскопии.

Полученный образец клеток (см. 2.3.4) дважды отмывали раствором Хенкса, ресуспендируя и центрифугируя каждый раз при 500 g в течение 5 мин. В пробирки вносили 40 мкл клеточной суспензии и 5 мкл моноклональных антител, ресуспендировали и инкубировали в течение 40 мин при комнатной температуре. После инкубации пробирки центрифугировали в течение 5 мин при 500 g. Надосадок в количестве 40 мкл аккуратно убирали пипеткой. К осадку добавляли 25 мкл сыворотки кролика, содержащей комплемент, ресуспендировали и инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре. Далее вносили 0,2% раствор эозина и подсчитывали 100 лимфоцитов, дифференцируя среди них окрашенные. Результаты выражали в процентах (к 100 подсчитанным клеткам).

2.3.4.2. Детекция апоптотических лимфоцитов периферической крови

Определение количества апоптотических лимфоцитов осуществляли с помощью набора ANNEXIN V FITC методом люминесцентной микроскопии [«Beckman Coulter», Франция]

Принцип метода основан на способности annexin V специфически связываться с фосфатидилсерином (PS) мембран клеток, что позволяет детектировать клетки, находящиеся в раннем апоптозе.

Образец клеток, полученный в п. 2.3.4, промывали охлажденным на льду фосфатно-солевым буфером, центрифугировали 5 мин при 4 С и 500 g. Удаляли супернатант и ресуспендировали остаток клеток в охлажденном на льду 10-кратно разбавленном связывающим буфере (содержащем ионы Са2+), доводя концентрацию до 5х10э - 5><106 клеток на 1 мл. Пробирки хранили на льду. Добавляли 1 мкл ANNEXIN V FITC раствора, осторожно перемешивали. Инкубировали на льду в темноте в течение 10 мин.

Далее добавляли 400 мкл охлажденного на льду 10-кратно разбавленного связывающего буфера, осторожно перемешивали.

Анализировали образец клеток с использованием флуоресцентного микроскопа Axiostar plus (Carl Zeiss, Германия). Вычисляли процент лимфоцитов, находившихся в апоптозе (зеленая флуоресценция клеток), при подсчете 200 клеток.

2.3.6. Цитохимический анализ лимфоцитов периферической крови 2.3.6.1. Определение активности сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах

Определение активности сукцинатдегидрогеназы (СДГ) в лимфоцитах оценивали по методу, описанному Нахласом в модификации Р.П. Нарциссова [1969].

Метод основан на способности п-нитротетразолия фиолетового образовывать в процессе ферментативной реакции нерастворимые в воде видимые гранулы диформазана синего цвета.

Рис. 1. Микрофотография аппехш V-презентирующих лимфоцитов периферической крови. Флуоресцентная микроскопия.

Венозную кровь инкубировали в течение 1 и 2 ч с офлоксацином (10 мкг/мл), ПАСК (150 мкг/мл) и капреомицином (20 мкг/мл). Полученные после инкубации мазки фиксировали в насыщенном трилоном Б 60% ацетоне в течение 30 с и промывали в дистиллированной воде. Затем инкубировали 1 ч при 37°С в среде следующего состава: 25 мл среды без субстрата (6,5 мг трилона Б, 6,5 мг паранитротетразолия фиолетового, 25 мл 1/15 М фосфатного буфера (рН 7,2-7,4)), 270 мг сукцинат натрия. После инкубации мазки промывали проточной водой, высушивали и докрашивали раствором азура II в течение 30 мин. Производили подсчет 100 клеток.

Для оценки цитохимической активности клеток рассчитывали средний цитохимический коэффициент (СЦК) по формуле 1: ттту колисество гранул

ЫДК -- (I). количество исследуемых клеток

Наряду с вычислением СЦК СДГ анализировали гистограмму распределения лимфоцитов по активности фермента. Было выделено 3 популяции лимфоцитов в зависимости от активности СДГ: клетки с высокой активностью (20 и более гранул диформазана на клетку), средней (10-19) и низкой (до 9 гранул).

2.3.6.2. Определение активности кислой фосфатазы в лимфоцитах

Определение ферментативной активности кислой фосфатазы в лимфоцитах производили по методу, описанному Ф.Г. Дж. Хэйхоу, Д. Кваглино [1983] с вычислением среднего цитохимического коэффициента.

Метод основан на способности кислой фосфатазы расщеплять нафтол-AS-фосфат с образованием а-нафтола, дающего при взаимодействии с солями диазония нерастворимый окрашенный в красный цвет осадок в местах локализации фермента.

Полученные после 1 и 2 ч инкубации венозной крови с офлоксацином (10 мкг/мл), ПАСК (150 мкг/мл) и капреомицином (20 мкг/мл) мазки фиксировали в парах формалина 30 с. Затем инкубировали 2 ч при 37°С в среде следующего состава: 20 мг нафтол-А8-фосфата; 0,5 мл диметилформамида; 40 мл 0,1 N уксуснокислого натрия (4,1 г уксуснокислого натрия, 500 мл дистиллированной воды); отдельно смешанные - 8 капель 4% парарозанилина (1г фуксина растворяли в 25 мл 2N HCl); 8 капель 4% азотистокислого Na (1 г NaN02, 25 мл Н20). После инкубации мазки промывали проточной водой 5-10 мин, высушивали и докрашивали 0,1% раствором азура II в течение 10 мин.

Производили подсчет 100 лимфоцитов. В зависимости от визуально определяемой степени интенсивности окраски (количеству гранул) клетки делили на 4 группы: 0 - отсутствие гранул в цитоплазме, 1 (+) - наличие в цитоплазме единичных окрашенных гранул, 2(++) - половина цитоплазмы заполнена 3(+++) - цитоплазма равномерно гранулами, рис 2. Микрофотография лимфоцитов периферической крови. Кислая фосфатаза визуализируется в цитоплазме лимфоцита в заполнена Гранулами, которые могут виде зернистости красного цвета. Световая микроскопия. быть и на ядре.

Активность кислой фосфатазы оценивали в условных единицах с вычислением среднего цитохимического коэффициента по формуле 2:

За + 26 + 1в + Ог

СЦК

2). количество исследуемых клеток где (0 - 3) — степени интенсивности окрашивания; а, б, в, г — количество однотипных клеток с определенной степенью окрашивания.

2.3.8. Статистическая обработка результатов

Статистический анализ полученных результатов осуществляли с помощью пакета прикладных программ «Statistica for Windows» (Version 6.0) фирмы «StatSoft Inc.» и «Microsoft Excel» (2003) корпорации «Microsoft». Проверку нормальности распределения количественных показателей проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Было показано, что все количественные признаки в группах сравнения не имели нормального распределения, в связи с этим результаты представляли в виде медианы (Ме), верхнего (75%) и нижнего (25%) квартилей (Ме (С21-С)3)). Для оценки достоверности различий выборок, не подчиняющихся критерию нормального распределения, использовали непараметрический критерий Вилкоксона для зависимых выборок и непараметрический критерий Манна-Уитни для независимых выборок. Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05.

Для оценки взаимосвязи между изучаемыми параметрами проводили корреляционный анализ путем вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена (г). Корреляцию считали значимой при р<0,05.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кононова, Татьяна Евгеньевна, 2010 год

1. Активность перекисного окисления липидов и апоптоза притуберкулезе легких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2005. — Т. 140, № 11.-С. 497—499.

2. Александрова, А.Е. Иммунотропная активность противомикробных средств, используемых во фтизиатрии / А.Е. Александрова, Т.И. Виноградова // Проблемы туберкулёза. 1996. - № 2. - С. 43-^-5.

3. Аллельный полиморфизм генов цитокинов при туберкулезе легких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2009. Т. 148, № 8. — С. 137-142.

4. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы стимуляции Т-лимфоцитов / М.Ф. Никонова, М.М. Литвинова, М.И. Варфоломеева и др. // Иммунология. 1999. - № 2. - С.20-23.

5. Апоптоз лимфоцитов как возможный механизм нарушения антигенспецифического ответа при туберкулезе легких / H.A. Хонина, Л.В. Сахно, М.Н. Норкин и др. // Медицинская иммунология. 2001. -Т. 3, № 1.-С. 51-59.

6. Апоптоз, микро- и макроэлементный состав лимфоцитов крови у больных туберкулезом легких / Т.А. Шилько, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис // Клиническая лабораторная диагностика. -2008.-№8.-С. 24-26.

7. Апт, A.C. Генетические аспекты выявления групп риска по туберкулезу / A.C. Апт // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 7. - С. 65-68.

8. Бадлеева, М.В. Характеристика микобактериальной популяции у больных впервые выявленным туберкулезом легких / М.В. Бадлеева, И.П. Убеева // Сборник научных трудов «Естествознание и гуманизм». 2006. - Т. 3, № 3. - С. 9-11.

9. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Архив патологии. 2001. — № 1. — С. 51-59.

10. Борисов, С.Е. Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости M.tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций / С.Е. Борисов, Г.Б. Соколова // Consilium Medicum. -2001. Т. 3, № 12. - С. 595-602.

11. Бойчук, С.В. Fas-рецептор и его роль при атопических заболеваниях / С.В. Бойчук, И.Г. Мустафин // Иммунология. 2001. - № 3. - С. 24-29.

12. Бойчук, С.В. Изучение механизмов апоптоза лимфоцитов периферической крови у больных инфильтративным туберкулезом легких / С.В. Бойчук, М. В. Яушев, И.Г. Мустафин // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 6 - С. 36-39.

13. Булгакова, В.А. Клиническое значение изучения маркеров активации и апоптоза иммунокомпетентных клеток при атопической бронхиальной астме у детей / В.А. Булгакова // Педиатрия. — 2009. Т. 87, № 2. - С. 12-18.

14. Васильева, О.А. Особенности иммунотоксического действия противотуберкулезных химиопрепаратов / О.А. Васильева, О.И. Уразова, О.В. Воронкова // Медицинская иммунология. 2007. - Т. 9. -№2-3.-С. 217-218.

15. Вакцинопрофилактика туберкулеза: значение и проблемы / В.А. Аксенова, Д.Т. Леви, Е.В. Фонина, Н.Н. Вундцеттель // Проблемы туберкулеза. 2009. - № 1. - С. 10-16.

16. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в регуляции клеточного равновесия (лекция) / Е.Б. Владимирская // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. - № 11. - С. 25-32.

17. Волкова, Т.О. Функциональное перераспределение активностей каспаз в клетках К562, индуцированных к дифференцировке и апоптозу производными тиазофосфола / Т.О. Волкова, H.H. Немова // Биомедицинская химия. 2008. - Т. 54, № 6. - С. 643-648.

18. Воронина, Т.А. Эндогенные олигопептиды и иммунная регуляция / Т.А. Воронина, A.A. Замятнин // Нейрохимия. 2001. - Т. 18. - № 3. -С. 163-181.

19. Воронкова, О.В. Иммунопатология туберкулеза легких / О.В. Воронкова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.К. Стрелис. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2007. - 194с.

20. Гельцер, Б. И. Применение цитокинов в комплексном лечении болезней органов дыхания / Б.И. Гельцер, Е.В. Просекова, Н.М. Кондрашова // Клиническая медицина. 2004. - № 9. - С. 13-19.

21. Голиков, С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. JL: Медицина, 1986. 280 с.

22. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск: Изд-во Том. ун-та, 1992. -264 с.

23. Гордеева, A.B. Апоптоз одноклеточных организмов: механизмы и эволюция / A.B. Гордеева, Ю.А. Лабас, P.A. Звягильская // Биохимия.2004. Т. 69, № ю. - С. 1301-1313.

24. Григорьев, М.Ю. Апоптоз в норме и патологии / М.Ю. Григорьев, E.H. Имянитов, К.П. Хансон // Медицинский академический журнал. 2003. - Т.З, № 3. - С. 3-11.

25. Дисфункции макрофагов, генерированных из моноцитов крови больных туберкулезом легких / JI.B. Сахно, М.А. Тихонова, С.Д. Никонов и др. // Бюллетень СО РАМН. 2010. - Т. 30, № 2. - Р. 101— 108.

26. Дмитриев, В.А. Глобальная проблема туберкулеза и современная стратегия ВОЗ борьбы с ним / В.А. Дмитриев // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - Т. 53, № 5-6. - С. 3-6.

27. Долговременная регуляция Na+,K+-Hacoca в лимфоцитах человека: роль JAK/STAT- и МАР-киназных сигнальных путей / H.A. Карицкая, Н.Д. Аксенов, И.О. Васильева и др. // Цитология. 2008. - Т. 50, № 4. -С. 329-337.

28. Егоров, A.M. Молекулярные и клеточные механизмы иммуномодулирующего действия фторхинолонов / A.M. Егоров, A.B. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т. 48, № 1. - С. 4144.

29. Елькин, A.B. Комплексное лечение прогрессирующего туберкулёза лёгких с применением Ронколейкина / A.B. Елькин, Б.Е. Кноринг, JI.A. Иванова и др. СПб.: Изд. С.-Петерб. ун-та, 2002. - 103 с.

30. Еремеев, В.В. Взаимодействие макрофаг-микобактерия в процессе реакции микроорганизма на туберкулезную инфекцию / В.В. Еремеев, К.Б. Майоров // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 54-57.

31. Ерохин, В.В. Современные представления о туберкулезном воспалении /В.В. Ерохин, З.С. Земскова // Проблемы туберкулеза. -2003.-№3.-С. 11-21.

32. Ерохин, В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза / Е.Е. Ерохин // Проблемы туберкулеза. 2009. - № 11. - С. 3-8.

33. Жандарев, B.B. Синтез и противомикробная активность тетрагидрохинолин-8-олов / В.В. Жандарев, М.Е. Гошин, Ю.М. Кострова // Химико-фармацевтический журнал. 2006. - Т.40, № 10. -С. 34-36.

34. Жукова, О.Б. Апоптоз и вирусная инфекция / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2006. - 142 с.

35. Зубова, С.Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухоли а и трансформирующего фактора роста ß в процессе ответа макрофага на активацию / С.Г. Зубова, В.Б. Окулов // Иммунология. -2001.-№5.-С. 18-22.

36. Изучение лекарственной чувствительности M.tuberculosis к фторхинолонам путем выявления мутаций в гене GYRA / Е.Ю. Носова, К.Ю. Галкина, О.В. Маркова и др. // Проблемы туберкулеза. 2007. -№ 10.-С. 57-60.

37. Иммунитет при туберкулезе и аспергиллезе (обзор) / Свирщевская Е.В., Митрофанов B.C., Шендерова Р.И., Чужова Н.М. // Проблемы медицинской микологии. 2005. - Т. 7,№ 1. - С.З—13.

38. Иммуногенетические аспекты течения и лечения туберкулеза легких / Л.И. Арчакова, Л.А. Скворцова, Б.Е. Кноринг и др. // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 12. - С. 34-37.

39. Иммунологическая реактивность детей, инфицированных микобактериями туберкулеза / A.C. Позднякова, М.В. Белевцев, Н.С. Шпаковская, P.A. Гуз // Медицинский журнал. 2009. - 2. - С. 45^49.

40. Иммунный статус больных инфильтративным лекарственно-устойчивым туберкулезом легких на фоне противотуберкулезнойтерапии / B.B. Новицкий, A.K. Стрелис, В.А. Серебрякова и др. // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 1. - С. 27-30.

41. Иммунный статус больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, страдающих частой респираторной вирусной инфекцией / Ю.Г. Суховей, С.А. Петров, A.B. Попов и др. // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 5. - С. 28-31.

42. Каминская, Г.О. Некоторые метаболические характеристики циркулирующих фагоцитов у больных с разными вариантами течения туберкулеза легких / Г.О. Каминская, Р.Ю. Абдуллаев // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 3. - С. 38^2.

43. Карачунский, М.А. Туберкулез в наши дни / М.А. Карачунский // Русский медицинский журнал. 2001. - Т. 9. - № 21. - С. 951-953.

44. Карицкая, И.А., Регулируемая интерлейкином-2 экспрессия Na+K+-АТФ-азы в активированных лимфоцитах человека / И.А. Карицкая, Н.Д. Аксенов, Т.А. Виноградова // Цитология. 2005. - Т.47, № 1. - С. 28-37.

45. Кашкин, К.П. Иммунная реактивность организма и антибиотическая терапия / К.П. Кашкин, З.О. Караев — JL: Медицина, 1984. 212 с.

46. Кашкин, К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая и лабораторная диагностика. 1998. - № 11. - С. 21-32.

47. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - Р. 30^8.

48. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев. -СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.

49. Кисина, Т.Е. Особенности специфического иммунного ответа у отдельных больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких / Т.Е. Кисина, И.С. Фрейдлин, Б.Е. Кноринг и др. // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 4. - С. 501-510.

50. Клетки крови — современные технологии их анализа / Г.И. Козинец,

51. B.М. Погорелов, Д.А. Шмаров и др. М.: «Триада-фарм», 2002. - 200 с.

52. Коваленко, Л.П. Особенности оценки иммунотоксичности препаратов разных групп фармакотерапевтических средств / Л.П. Коваленко // Токсикологический вестник. 2004. - № 3. - С. 13-19.

53. Комисарова, О.Г. Обширная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза глобальная угроза для человечества / О.Г. Комисарова, P.A. Абдуллаев, В.В. Ерохин // Врач. - 2010. - № 5. - С. 25-27.

54. Комплексное влияние химио- и озонотерапии на иммунный статус больных деструктивным туберкулезом легких / И.Л. Платонова, Г.А. Иванов, Е.И. Писаренко и др. // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 2. -С. 20-23.

55. Краснов, В.А. Бактерицидная терапия больных туберкулезом / В.А. Краснов, И.Г. Урсов // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 3. - С. 21— 26.

56. Лазарева, Н.Б. Роль респираторных фторхинолонов в лечении туберкулеза легких при неэффективности препаратов первой линии / Н.Б. Лазарева, Т.Ю. Хайменова, А .Я. Хайменов // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - Т. 53, № 5-6. - С. 14-20.

57. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом легких / Т.А. Худушина, Е.П. Волошина, Н.В. Адамович и др. // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 12. - С. 37-39.

58. Логинов, А.Г. Состояние энергетического метаболизма лимфоцитов регионарного лимфатического узла при имплантации никелида титана / А.Г. Логинов // Бюллетень СО РАМН. 2005. - № 2. - С. 139-142.

59. Луговская, С.А. Структура и функции моноцитов и макрофагов / С.А. Луговская // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. — № 9. — С. 10-16.

60. Луценко, Г.В. О влиянии дефицита аутокринных факторов в культуре на протекание апоптоза в цитотоксических Т-клетках / Г.В. Луценко, М.В. Гречихина, Л.Г. Дьячкова // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 1. -С. 4-7.

61. Лядова, И.В. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулезе: экспериментальные и клинические исследования / И.В. Лядова, В.Я. Гергерт // Туберкулез и болезни легких. 2009. - № 11. — С. 9-18.

62. Ляшенко, В.А. Макрофаги в инфекционном процессе / В.А. Ляшенко // Иммунология. 1995. - № 4. - С. 49-53.

63. Маянский, А.Н. Туберкулез (Микробиологические и иммунопатологические аспекты) / А.Н. Маянский // Иммунология. — 2001,-№2.-С. 53-63.

64. Мельникова, H.H. Исследование резистентности к рифампицину L-форм микобактерий туберкулеза на основе анализа мутаций в гене гроВ / Н. Н. Мельникова, Н. В. Мокроусов // Проблемы туберкулеза. — 2006. -№ И.-С. 22-24.

65. Меркурьева, Р.В. Медико-биологические исследования в гигиене / Р.В. Меркурьева, К.В. Судаков, Т.И. Бонашевская. М., 1986. - 269 с.

66. Мирошниченко, И.И. Клиническая фармакокинетика таблеток парааминосалициловой кислоты / И.И. Мирошниченко И.И., Г.Б.

67. Соколова, JI.B. Мохирева // Антибиотики и химиотерапия. — 2009. — Т. 54, № 1-2.-С. 20-24.

68. Митинская, JI.A. Вакцинация BCG (настоящее и будущее) / JI.A. Митинская // Проблемы туберкулеза. 1995. - № 3. - С. 54-59.

69. Митинская, JI.A. 80 лет применения вакцины BCG / JI.A. Митинская // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. — С. 51-53.

70. Митинская, JI.A. Название // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 1. -С. 19-25.

71. Мишин, В.Ю. Ферменты лимфоцитов, активность процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных туберкулёзом лёгких / В.Ю. Мишин, Е.Г. Круглова // Проблемы туберкулёза. 1992. - № 9/10. - С. 38-41.

72. Мишин, В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечение / В.Ю. Мишин // Consilium medicum. 2002. - Т. 4, № 12. - С. 645-650.

73. Мишин, В.Ю. Контролируемая химиотерапия туберкулеза органов дыхания в современных условиях. Проблема лекарственной устойчивости / В.Ю. Мишин, Н.Э. Степанян // Русский медицинский журнал. 2000. - №5. - С. 496-500.

74. Мишин, В.Ю. Лечение впервые выявленных больных туберкулезом легких комбинированными таблетками с фиксированной дозировкой / В.Ю. Мишин, Ю.Г. Григорьев, А.Е. Дитятков // Инфекции и антимикробная терапия. 2001. - Т. 3, № 2. - С. 364-369.

75. Мишин, В.Ю. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза. -2002.-№ 12.-С. 18-21. .

76. Мишин, В.Ю. Эффективность офлоксацина (Заноцина) при лечении полирезистентного туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, И.А. Васильева // Антибиотики и химиотерапия. 2003. - Т. 48, № 8. - С. 7-10.

77. Мишин, В.Ю. К проблеме оптимизации и доказательности современных режимов химиотерапии туберкулеза легких / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, И.А. Васильева // Проблемы туберкулеза. -2004.-№8. -С. 7-15.

78. Мишин, В.Ю. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуальных режимах химиотерапии / В.Ю. Мишин, В.И. Чуканов, Ю.Г. Григорьев. -М.: Компьютербург, 2004. -205 с.

79. Мишин, В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулёза лёгких. М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. - 248 с.

80. Мишин, В.Ю. Химиотерапия туберкулеза легких / В.Ю. Мишин // Пульмонология. 2008. - № 3. - С. 5-14.

81. Мишин, В.Ю. Туберкулез легких с лекарственной устойчивостью возбудителя / В.Ю. Мишин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 208 с.

82. Многоликая аллергия / Н.В. Васильев, Ю.Л. Волянский, В.А. Адо и др. // Провизор. 1998. - № 8. - С. 53-55.

83. Модулирующее влияние изониазида и рифампицина на секрецию цитокинов in virto при туберкулезе легких / В.А. Серебрякова, O.A. Васильева, О.И. Уразова и др. // Туберкулез и болезни легких. 2009. -№ 7. - С. 58-64.

84. Модуляция течения экспериментального туберкулеза у мышей введением in vivo моноклональных антител к интерлейкину-2, у-интерферону и интерлейкину-4 / В.В. Еремеев, В.Г. Авдиенко, И.В. Бочарова и др. // Вестник РАМН. 1995. - № 7. - С. 38-39.

85. Мойбенко, A.A. Ферментативные механизмы апоптоза / A.A. Мойбенко, В.Е. Досенко, B.C. Нагибин // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2005. - № 3. — С. 17-26.

86. Мокеева, A.B. Генетический полиморфизм клинических штаммов микобактерий туберкулеза, циркулирующих на территории

87. Новосибирской области / А.В. Мокеева, С.Ф. Орешкова, А.Г. Попова // Вестник РАМН. 2005. - № 1. - С. 20-23.

88. Молекулярно-генетические аспекты прогнозирования и иммунотерапии туберкулезной инфекции / В.В. Новицкий, О.В. Воронкова, О.И. Уразова и др. // Успехи физиологических наук. 2009. - Т. 40, № 2. - С. 40-46.

89. Молекулярно-генетические механизмы туберкулезной инфекции / Ю. И. Бажора, В. И. Кресюн, Ю. И. Фещенко и др. Одесса: Одес. гос. мед ун-т, 2005.-296 с.

90. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза / М.И. Перельман, Ю.Н. Хомяков, В.И. Киселев и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. — №5. - С. 5-7.

91. Молекулярно-генетические методы выявления рифампииицин-резистентных штаммов Mycobacterium tuberculosis / О.И. Скотникова, А.Ю. Соболев, В.М. Михайлович и др. // Вестник РАМН. 2002. - № 2. -С. 36-39.

92. Молекулярно-генетическая характеристика устойчивых к рифампицину изолятов Mycobacterium tuberculosis, выделенных в Новосибирске / О.В. Норкина, M.JI. Филиппенко, А.А. Никонова и др. // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 12. - С. 22-25.

93. Мононуклеарные клетки периферической крови у больных лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, А.К. Стрелис и др. // Вестник Российской АМН. 2006. - № 2. - С. 30-35.

94. Москалева, Е.Ю. Возможные механизмы адаптации клетки к повреждениям, индуцирующим программированную гибель. Связь с патологией / Е.Ю. Москалева,' С.Е. Северин 7/ Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. - № 2. - С. 2-16.

95. Нарциссов, Р.П. Применение п-нитротетразолия фиолетового для количественной цитохимии дегидрогеназ лимфоцитов человека / Р.П.

96. Нарциссов // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. 1969. — № 5.-С. 85-91.

97. Нарциссов, Р.П. Цитохимическое исследование окислительно-восстановительных ферментов лейкоцитов в прогнозе и диагностике заболеваний / Р.П. Нарциссов // Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма: сб. статей. — Пущено, 1975. С. 50-52.

98. Нечаева, О.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза в Свердловской области / О.Б. Нечаева, Е.И. Скачкова, Н.И. Фомина // Проблемы туберкулеза. — 2002. — № 9. С. 8—11.

99. Никитин, A.A. Направления адьювантной патогенетической терапии инфекционных и аутоиммунных заболеваний / A.A. Никитин // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 12. - С. 17-22.

100. J 103. Новые возможности цитохимического анализа в оценке состояния здоровья ребенка и прогнозе его развития / В.М. Шищенко, C.B. Петричук, З.Н. Духова, В.В. Крепец // Педиатрия. 1998. - № 4. - С. 96-101.

101. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. — М.: Медицина, 2002. 608 с.

102. Общая токсикология / Под ред. А.О. Лойта. СП.: ЭЛБИ - СПб., 2006.-224 с.

103. О побочных нейротоксических реакциях при химиотерапии туберкулеза и их лечении / A.B. Лысов, A.B. Мордык, В.А. Затворницкий, A.B. Кондря // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 9. -С. 45-48.

104. Основы клинической иммунологии / Э. Чепель, М. Хейни, С. Мисбах и др. Перевод с англ. - 5-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 416 е.:1. ИЛ. "" ~

105. Особенности иммунного дисбаланса при различных клинико-патогенетических вариантах остропрогрессирующего туберкулезалегких / O.B. Вороикова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2010. - № 3. - С. 42-50.

106. Особенности функциональной активности лимфоцитов крови у больных туберкулезом / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова, О.В. Воронкова и др. // Иммунология. 2006. - Т. 27, № 2. - С. 76-79.

107. Особенности иммунитета у больных с различными формами туберкулеза легких / H.A. Хонина, С.Д. Никонов, C.B. Шпилевский и др. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 1. - С. 30-32.

108. Особенности иммунологических показателей у больных с различными формами туберкулеза легких / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов и др. // Иммунология. 2005. — № 1. — С. 4549.

109. Особенности поверхностной архитектоники лимфоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких / В.В. Новицкий, А.К. Стрелис, О.И. Уразова и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2007. - № 10. — С. 3-6.

110. Оценка иммунологического статуса человека при массовых обследованиях. Методические рекомендации для научных работников и врачей практического здравоохранения / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин и др. // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-62.

111. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у больных с впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких / И.П. Зиновьев, H.A. Эсаулова, В.Г. Новиков и др. // Проблемы туберкулеза. 2009. - № 4. - С. 37-38.

112. Перельман, М. И. Фтизиатрия: Учебник. 3-е изд., перераб. и доп. / М. И. Перельман, В. А. Корякин, И.В. Богадельникова. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2004. - 520 с.

113. Петрухина, М.И. Эпидемиологический надзор за туберкулезом в современных условиях / М.И. Петрухина, Е.В. Русакова, Г.В. Ющенко // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2003. - №5. - С. 93-96.

114. Пичугин, A.B. Апоптоз клеток иммунной системы при туберкулезной инфекции / A.B. Пичугин, A.C. Апт // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2005. - № 12. - С. 3-7.

115. Показатели иммунитета и биологические свойства микобактерий при инфильтративном туберкулёзе лёгких / И .Я. Сахарова, Б.М. Ариэль, JI.A. Скворцова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней лёгких. -2005. -№ 11.-С. 14-17.

116. Полиморфизм генов IL-2 и IL-4 при инфильтративном туберкулезе легких / И.О. Наследникова, О.И. Уразова, В.В. Новицкий и др. // Иммунология. 2009. - Т. 30, № 2. - С. 88-92.

117. Попов, А. В. Клинико-иммунологические особенности манифестации инфильтративного туберкулеза легких в условиях пенитенциарного учреждения: Автореф. дис. . канд. мед. наук / А. В. Попов. Тюмень, 2003.-31 с.

118. Потапнев, М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цитокинами / М.П. Потапнев // Иммунология. 2002. - №4. - С. 237243.

119. Признаки апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных депрессией / С. А. Иванова, В. Я. Семке, Т. П. Ветлугина и др. //

120. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2006. — № 5. -С. 49-51.

121. Применение автоматизированной системы МВ/ВасТ для определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза / O.A. Иртуганова, Н.С. Смирнова, О.И. Речкин и др. // Российский медицинский журнал. 2002. - № 1. — С. 39-41.

122. Программируемая клеточная гибель / Под ред. B.C. Новикова. — СПб: Наука, 1996.-276 с.

123. Рекомбинантный белок HSP70 М. Tuberculosis как основа для субъединичной противотуберкулезной вакцины: получение, изучение свойств / O.A. Шарапова, A.C. Калюкина, М.С. Юркова и др. // Иммунология. 2009. - № 2. - С. 108-111.

124. Робинсон, М.В. Морфология и метаболизм лимфоцитов / М.В. Робинсон, Л.Б. Топоркова, В.А. Труфакин. — Новосибирск: Наука, 1986. 128 с.

125. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. Перевод с англ. - М.: Мир, 2000. - 592 е.: ил.

126. Роль нарушения продукции ФНОа мононуклеарами крови в механизмах модуляции апоптоза при гепатите С / В.В. Новицкий, Н.В.

127. Рязанцева, О.Б. Жукова и др. // Медицинская иммунология. — 2005. — Т. 7, №4.-С. 417-420.

128. Салина Т.Ю. Особенности продукции фактора некроза опухоли а при туберкулезе легких и внелегочных локализаций / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова//Цитокины и воспаление. 2010. - Том. 9, № 1. — С.45^18.

129. Самойлова, А.Г. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза актуальная проблема фтизиатрии (обзор литературы) / А.Г. Самойлова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2005. — № 7. - С. 3-8.

130. Симбирцев, A.C. название / A.C. Симбирцев // Иммунология. 1998. -№ 6. - С. 3-8.

131. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т. 1, № 1.-С. 9-16.

132. Симбирцев, A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - Т. 8, № 10. - С. 3-10.

133. Симбирцев, A.C. Цитокины: классификация и биологические функции / A.C. Симбирцев // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 2.-С. 16-21.

134. Смолкина,Т.В. Система доклинического иммунофармакологического изучения химиотерапевтических препаратов: Автореф. дис. . канд. биол. наук. М., 1993. - 26 с.

135. Соколов, В.В. Цитохимия ферментов в профпатологии / В.В. Соколов, Р.П. Нарциссов, Л.А. Иванова. М.: Медицина, 1975. - 119 с.

136. Соколова, Г.Б. Клинико-рентгенологические и бактериологические особенности лекарственно-резистентного туберкулеза / Г.Б. Соколова, И.В. Богадельникова, М.Г. Бирон // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 12. - С. 16-20.

137. Сравнительное исследование апоптоза лимфоцитов и вентиляционных нарушений у больных туберкулезом легких / М.В. Яушев, C.B. Бойчук, A.A. Визель, Т.Н. Садыкова // Проблемы туберкулеза. 2004. - №5 - С. 10-13.

138. Субпопуляционная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апоптозу у больных туберкулезом легких / Е.Р. Черных, JI.B. Сахно, М.Н. Хонина и др. // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 7. - С. 43-47.

139. Суханова, Г.А. Апоптоз / Г.А. Суханова, O.E. Акбашева. Томск: Изд-во ТПУ. - 2006. - 172 с.

140. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких / JI.B. Сахно, М.А. Тихонова, Е.В. Курганова и др. // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 5. - С. 23-28.

141. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231 с.

142. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль: перевод с англ. / под ред. Барри Р. Блума. М.: Медицина, 2002. - 696 с.

143. Тунгусова, О.С. Молекулярные механизмы формирования лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза (Обзор литературы) / О.С. Тунгусова, А.О. Марьяндышев // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2001. № 6. — С. 48-49.

144. Тюлькова, Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А.- Кашуба // Проблемы туберкулеза. 2008. - № 11.- С.48-55.

145. Уровень СОЗ+-лимфоцитов, содержащих интерферон-у, у больных туберкулезом легких и его изменение после включения в комплексную терапию полиоксидония / Е.Э. Комогорова, Е.В. Костенко, В.А. Стаханов и др. // Иммунология. 2004. - № 4. - С. 210-213.

146. Участие системы Fas/Fas-лиганд в регуляции гомеостаза и функционировании клеток иммунной системы / A.A. Фильченков,

147. Ю.М. Степанов, В.М. Липкин и др. // Аллергология и иммунология. — 2002.-№ 1.-С. 24-35.

148. Фенотипическая и функциональная характеристика моноцитов у больных туберкулезом легких / Л.В. Сахно, М.А. Тихонова, B.C. Кожевников и др. // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 1. -С. 49-56.

149. Фисенко, В. Противотуберкулезные средства: принципы действия, побочные эффекты и перспективы создания новых лекарственных препаратов / В. Фисенко // Врач. 2006. - № 12. - С. 30-35.

150. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляторной сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - № 3. — С. 44-48.

151. Фрейдлин, И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции / И.С. Фрейдлин // Иммунология. — 2001.-№5.-С. 4-7.

152. Фрейдлин, И.С. Клетки иммунной системы / И.С. Фрейдлин, A.A. Тотолян. СПб.: Наука, 2001. - 390 с.

153. Фтизиатрия: национальное руководство / под ред. М.Н. Перельмана. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 512 с.

154. Функциональная активность альвеолярных макрофагов при обострении туберкулеза легких / О.П. Макарова, Л.Н. Шишкина, А.П. Огиренко и др. // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 11. - С. 29-32.

155. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432 с.

156. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин //Иммунология. 2000. - №1. -С.61-64.

157. Характеристика гуморального иммунного ответа у больных туберкулезом легких до и в динамике противотуберкулезнойхимиотерапии / О.В. Воронкова, В.В. Новицкий, О.И. Уразова и др. // Иммунология. 2008. - Т. 29, № 5. - С. 281-284.

158. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / Б.М. Малиев, Р.П. Селицкая, М.П. Грачева и др. // Проблемы туберкулеза. — 2005. № 6. - С. 33-35.

159. Характеристика Т-лимфоцитов у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые Mycobacterium tuberculosis / С.С. Гнида и др. // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». М., 2003. - С. 42.

160. Хафизов, А.Б. Изучение состояния неспецифической резистентности организма при туберкулезе легких / А.Б. Хафизов // Современные наукоемкие технологии. 2005. - № 8. - Р. 73-74.

161. Хоменко, А.Г. Современные представления о патогенезе туберкулеза / А.Г. Хоменко // Русский медицинский журнал. 1998. — Т. 6, № 17. — С. 1126-1128.

162. Хонина, Н. А. Т-клеточная анергия у больных туберкулезом легких / Н. А. Хонина, JI. В. Сахно, М. Н Норкин // Медицинская иммунология. -2001. -Т.З, № 1.-С. 51-59.

163. Хэйхоу, Дж. Ф.Г. Гематологическая цитохимия / Ф.Г. Дж. Хэйхоу, Д. Кваглино. М.: Медицина, 1983. - 320 с.

164. Царегородцева, Т.М. Цитокины в гастроэнтерологии / Т.М. Царегородцева, Т.И. Серова. М.: Анархист, 2003. - 96 с.

165. Цитокиновый профиль при гранулематозных болезнях легких / Л.Д. Гунтупова, С.Е. Борисов, Е.А. Купавцева и др. // Проблемы туберкулеза. 2006. - № 6. - С. 10-13.

166. Цитокинпродуцирующая активность мононуклеарных лейкоцитов периферической крови у больных туберкулезом легких до лечения и на фоне химиотерапии / В. В. Новицкий, В. А. Синицына, О. В. Воронкова и др. // Проблемы туберкулеза. 2005. - № 6. - С. 39^-2.

167. Цитохимическая и микробицидная активность фагоцитов крови у больных туберкулезом легких / О. В. Филинюк, Н. А. Земляная, А. К. Стрелис и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2007. - Т. 6, № 1. -С. 62-66.

168. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. — 2001. — Т. 3. — № З.-С. 361-368.

169. Черний, В.И. Нарушения иммунитета при критических состояниях: особенности диагностики / В.И. Черний, А.Н. Нестеренко // Внутршня медицина. 2007. - № 4. - С. 12-23.

170. Чернушенко, Е.Ф. Особенности формирования иммунного ответа при вакцинации и ревакцинации BCG в эксперименте / Е.Ф. Чернушенко, И.Ф. Круглова, C.B. Демидов //Журн. АМН Укршни.- 1995. Т. 1, № 2. - С. 329-337.

171. Чуканов, В.И. Состояние иммунитета у больных туберкулезом легких, выделяющих лекарственно-устойчивые микобактерии туберкулеза / В.И. Чуканов, Н.В. Кузьмина // Проблемы туберкулеза. -1996.-№ 1.-С. 17-19.

172. Чуканов, В.И. Полирезистентный туберкулез проблемы выявления и лечения / В.И. Чуканов, В.Ю. Мишин, И.А. Васильева // Бюллетень СО РАМН. - 2000. - № 1. - С. 56-62.

173. Чуканов, Частота и характер побочных реакций при лечении больных туберкулезом легких противотуберкулезными препаратами резервного ряда / В.И. Чуканов, Г.О. Каминская, Э. Ливчане // Проблемы туберкулеза. 2004. - № 10. - С. 6-9.

174. Чуканов, В.И. Фторхинолоны в лечении больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких / В.И. Чуканов, И.А. Васильева, Э.В. Ваниев // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 10. - С. 854-856.

175. Чучалин, А.Г. Новые данные иммунных реакций при туберкулезе /

176. A.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12, № 2. - С. 88-90.

177. Шичкин, В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии / В.П. Шичкин // Иммунология. 1998. - № 2. - С. 9-13.

178. Яковлев, В.П. Место офлоксацина в амбулаторной практике: опыт 15-летнего применения / В.П. Яковлев // Consilium medicum. 2000. -Т. 2, №5.-С. 154-156.

179. Яковлев, В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов /

180. B.П. Яковлев // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 1. - С. 35-41.

181. Ярилин, A.A. Система цитокинов и принципы её функционирования в норме и патологии / A.A. Ярилин // Иммунология. — 1997. № 5. - С. 7-14.

182. Ярилин, A.A. Апоптоз: природа феномена и его роль в норме и при патологии / A.A. Ярилин // Актуальные проблемы патофизиологии. — 2001.-С. 13-56.

183. Absence of a prominent ТН2 cytokine response in human tuberculosis / Y. Lin, M. Zhang, F.M. Hofman et al. // Infect. Immun. 1996. - Vol. 64. -P. 135-146.

184. A caspase-independent pathway mediates macrophage cell death in response to Mycobacterium tuberculosis infection / M.P. O'Sullivan, S. O'Leary, D.M. Kelly, J. Keane // Infect Immun. 2007. - Vol. 75, № 4. - P. 1984-1993.

185. Activation of SAPK/JNK by TNF Receptor 1 Through a Noncytotoxic TRAF2-Dependent Pathway / G. Natoli, A. Costanzo, A. Ianni et al. // Science. 1997. - Vol. 275, № 5297. - P. 200-203.

186. A critical review of fluoroquinolones. Focus on respiratory tract infection / G.C. Zhanel, K. Ennis, L. Vercaigne et al. // Drugs. 2002. - Vol. 62, № 1. -P. 13-59.

187. Analysis for a limited number of gene codons can predict drug resistance of Mycobacterium tuberculosis in a hight-incidence community / A. Van Rie, R. Warren, I. Mshanga et al. // J. Clin. Microbiol. 2001. - Vol. 39, № 2.-P. 636-641.

188. Antibiotic-induced apoptosis in human activated peripheral lymphocytes / J. Kadota, S. Mizunoe, K. Kishi et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2005. -Vol. 25, №3,-P. 216-220.

189. Apoptosis and T cell hyporesponsiveness in pulmonary tuberculosis / C.S. Hirsch, Z. Toossi, G. Vanham et al. // The Journal of Infectious Dieseases. 1999. - Vol. 179. - P. 945- 953.

190. Apoptosis in mycobacterium tuberculosis infection in mice exhibiting varied immunopathology / V.E. Watson, L.L. Hill, L.B. Owen-Schaub et al. // J. Pathol. 2000. - Vol. 190. - P. 211-220.

191. Armant, M. IL-2 and IL-7 but not IL-12 protect natural killer cells from death by apoptosis and up-regulate bcl-2 expression / M. Armant, G. Delespesse, M. Sarfati // Immunology. 1995. - Vol. 85. - P. 331-337.

192. Autret, A. Bcl-2 family proteins and mitochondrial fission/fusion dynamics / A. Autret, S. Martin // Cell Mol Life Sci. 2010. - Vol. 67, № 10.-P. 1599-1606.

193. Availability of second-line drugs and anti-tuberculosis drug susceptibility testing in China: a situational analysis / G.X. He, S. van den Hof, M.W. Borgdorff // Int J Tuberc Lung Dis. 2010. - Vol. 14, № 7. p. 884-889.

194. Barnes, P. Type 1 cytokines and the pathogenesis of tuberculosis / P. Barnes, B. Wizel // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - Vol. 161, № 6. -P. 1773-1774.

195. BCG infection suppresses allergic sensitization and development of increased airway reactivity in an animal model / U. Herz, K. Gerhold, C. Griiber // J. Allergy Clin. Immunol. 1998. - Vol. 102. - P. 867-874.

196. Bcl-2 family members as sentinels of cellular intergrity and role of mitochondrial intermembrane space proteins in apoptotic cell death / N. Festjens, M. Gurp, G. Loo et al. // Acta Haematologica. 2004. - Vol. 111. - P. 7-27.

197. Bellamy, R. Host genetic susceptibility to human tuberculosis / R. Bellamy, A. Hill // Novartis Foundation Symposium. 1998. - Vol. 217. -P. 3-23.

198. Bergan, T. Pharmacokinetics of the fluoroquinolones. In: The Quinolones 2nd ed., New York, London, Tokyo, Toronto. 1998. - P. 143-182.

199. Bermudez, L. Host defense against Mycobactetium avium does not have an absolute requirement for Major Histocompatibility Complex class I-restricted T-cells / L. Bermudez, M. Petrofsky // Infection and Immunity. -1999. Vol. 67, № 6. - P. 3108-3 111.

200. Berning, S. The role of fluoroquinolones in tuberculosis today / S. Berning//Drugs. -2001. -Vol. 61, № 1.-P. 9-18.

201. Berridge, M.J. Lymphocete activation in health and disease / M.J. Berridge // Crit. Rev. Immunol. 1997. - № 17. - P. 155-178.

202. Bhatia, V. TB and DOTS: a human rights perspective / V. Bhatia // Indian J Public Health. 2006. - Vol. 50, № 4. - P. 244-248.

203. Boldin, M. Involvement of MACH, a novel MORTl/FADD-interracting protease, in Fas/APOl and TNF receptor-induced cell death / M. Boldin, T. Goncharov, Y.V. Goltsev, D. Wallach // Cell. 1996. - Vol. 85, № 6. - P. 803-815.

204. Bredberg, A. Ciprofloxacin-induced inhibition of topoisomerase in human lymphoblastoid cells / A. Bredberg, M. Brant, M. Jezyk // Antimicrob Agents Chemother. 1991. - Vol. 35. - P. 448-450.

205. Bredesen, M.D. Key note lecture: toward a mechanistic taxonomy for cell death programs / M.D. Bredesen // Stroke. 2007. - Vol. 38. - P. 652660.

206. Budd, R. Death receptor couple both cell proliferation and apoptosis / R. Budd // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 437-450.

207. Cell type specific involvement of death receptor and mitochondrial pathways in drug-induced apoptosis / S. Fulda, E. Meyer, C. Freesen et al. // Oncogene. 2001. - Vol. 20. - P. 1063-1075.

208. Characterization of CD4 and CD8 T cells producing IFN-y in human latent and active tuberculosis / C.M. Rueda, N.D. Marin, L.F. Garcia, M. Rojas//Tuberculosis.-2010.-Vol. 157-P. 1125-1137.

209. Cho, B.B. Caspase-independent 'programmed cell death following ischemic stroke / B.B. Cho, L.H. Toledo-Pereyra // J Invest Surg. 2008. -Vol. 21, №3.-P. 141-147.

210. Cole, S.T. Drug resistance in Mycobacterium tuberculosis / S.T. Cole, A. Telenti // Eur. Respir. J. 1995. - Vol. 20. - P. 701-713.

211. Comparative roles of levofloxacin and ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis: preliminary results of a retrospective study from Hong Kong / W.W. Yew, C.K. Chan, C.C. Leung et al. // Chest. -2003.-Vol. 124, №4.-P. 1476-1481.

212. Comparative studies of modulatory effects to the function of rat peritoneal neutrophils treated with new quinolones / Y. Azuma, P.L. Wang, M.Shinohara et al. // Immunol Lett. 1999. - Vol. 69. - P. 321-327.

213. Cory, S. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch / S. Cory, J.M. Adams // Nature reviews. 2002. - Vol. 2. - P. 647-656.

214. Cytokines and acute phase serum proteins as markers of inflammatory regression during the treatment of pulmonary tuberculosis / E. Peresi, S.M. Silva, S.A. Calvi // Jornal Brasileiro de Pneumologia. 2008. - Vol. 34, N 11.-P. 942-949.

215. Cytosolic phospholipase A2 participates with TNF-alpha in the induction of apoptosis of human macrophages infected with Mycobacterium tuberculosis H37Ra / L. Duan, H. Gan, J. Arm, H.G. Remold // J. Immunol.-2001.-Vol. 166.-P. 7469-7476.

216. Danial, N.N. Cell death: critical control points / N.N. Danial, S.J. Korsmeyer// Cell. 2004. - Vol. 116. - P. 205-219.

217. Dendritic cells infected with Mycobacterium bovis bacillus Calmette Guerin activate CD8+ T cells with specificity for a novel mycobacterial epitope / C.G. Feng, C. Demangel, A.T. Kamath et al. // Immunology. -2001. Vol.13, № 4. - P. 451-458.

218. Depressed T-cell interferon-gamma responses in pulmonary tuberculosis: analysis of underlying mechanisms and modulation with therapy / C.S. Hirsch, Z. Tossi, C. Othieno et al. // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180, № 6. -P. 2069-2073.

219. Differential effects of three antibiotics on T helper cell cytokine expression / A.C. Williams, H.F. Galley, A.M. Watt, N.R. Webster // J. Antimicrob Chemother.- 2005. Vol. 56 (3). - P. 502-506.

220. Dissection of TNF receptor 1 effector functions: JNK activation is not linked to apoptosis while NF-kappaB activation prevents cell death / Z.G. Liu, H. Hsu, D.V. Goeddel, M. Karin // Cell. 1996. - Vol. 87, № 3. - P. 565-576.

221. Duman, N. The effects of rifampicin and fluoroquinolones on tubercle bacilli within human macrophages / N. Duman, A. Cevikbas, C. Jobanson //1.t. J. Antimicrob. Agents. 2004. - Vol. 23, № 1. - P. 84-87.

222. Effect of antituberculosis drugs on human polymorphonuclear leukocyte functions in vitro / B. Okuyan, F. V. Izzettin, M. Sancar et al. // International Immunopharmac. 2005. - Vol. 5. - P. 1337-1342.

223. Effect of ciprofloxacin on eucariotic pirimidine nucleotide biosynthesis and cell growth / A.A. Forsgren, A.B. Bredberg, S.F. Pardee et al. // Antimicrob Agents Chemother. 1987. - № 31. - P. 774-779.

224. Effect of moxifloxacin on production of proinflammatory cytokines from human peripheral blood mononuclear cells / Choi J.H., Song M.J., Kim S.H. et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2003. - Vol. 47, № 12. - P. 37043707.

225. Elhasid, R. Major histocompatibility complex class 11 deficiency: a clinical review / R. Elhasid, A. Etzioni // Blood Rev. 1996. - Vol. 10, № 4. -P. 242-248.

226. Ellner, J.J. Regulation of the human immune response during tuberculosis / J.J. Ellner // J. Lab. Clin. Med. 1997. - Vol. 130, № 5. - P. 469-475.

227. Ellner, J.J. The Immune Response in Human Tuberculosis-Implications for Tuberculosis Control / J.J. Ellner // J. Infect. Dis. 1997. - Vol. 176. -P. 1351-1359.

228. Emergence of new forms of totally drug-resistant tuberculosis bacilli: super extensively drug-resistant tuberculosis or totally drug-resistant strains in iran / A.A. Velayati, M.R. Masjedi, P. Farnia et al. // Chest. 2009. -Vol. 136, №2.-P. 420^4-25.

229. Enhancement of intracellular growth of Mycobacterium tuberculosis in human monocytes by transforming growth factor-beta 1 / C.S. Hirsch, T. Yoneda, L. Averiii et al. // J. Infect. Dis. 1994. - Vol. 170. - P. 12291237.

230. Enhance response to Mycobacterium tuberculosis antigens by human alveolar lymphocytes during active tuberculosis / S.K. Schwander, M. Torres, E. Sada et al.//J. Infect. Dis. 1998.-Vol. 178.-P. 1434-1445.

231. Enhanced T cell responsiveness to Mycobacterium bovis BCG r32-kDa Ag correlates with successful anti-tuberculosis treatment in humans / V. Hari Sai Priya, G. Suman Latha, S.E. Hasnain et al. // Cytokine. 2010. -Vol. 34-P. 357-364.

232. Evaluation of tetrazoliumbased semiautomated colorimetric assay: assessment of chemosensitivity testing / J. Carmichael, W.Q. De Graff, A.F. Gazdar et al. // Canser research. 1987. - Vol. 47. - P. 936-942.

233. Examining a paradox in the pathogenesis of human pulmonary tuberculosis: immune activation and suppression/anergy / G. Vanham, Z. Toossi Z, C.S. Hirsch et al. // Tuber. Lung. Dis. 1997. - Vol. 78. - P. 145158.

234. Fiorentino, D. IL-10 acts on antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Thl cells / D. Fiorentino, A. Zlotnik, P. Vi era // J. Immunol. -1991.-Vol. 146.-P. 3444—3451.

235. Flynn, J.L. Immune responses in tuberculosis / J.L. Flynn, J.D. Ernst // Current Opinion in Immunology. 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 432^136.

236. Flynn, J.L. Immunology of tuberculosis / J.L. Flynn, J. Chan // Annu. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 19. - P. 93-129.

237. Forsgren, A.A. 4-Quinolone drugs affect cell cycle progression and function of human lymphocytes in vitro / A.A. Forsgren, Schlossman S.F.,

238. Tedder T.F. // Antimicrob Agents Chemother. 1987. - Vol. 31, № 5. - P. 768-773.

239. Foster, K. Chronic lung infection in children / K. Foster, H. Alton // Paediatr. Respir. Rev. 2003. - Vol. 4, № 3. - P. 225-229.

240. FOXP3 gene exspression in a tuberculosis case contact study / S. Burl, P.C. Hill, D.J. Jeffries et al. // Clin. Exp. Immunol. 2007. - Vol. 149, № 1. -P. 117-122.

241. Fradelizi, D. Les cytokines: Facteurs solubles de communication intercellulaaire / D. Fradelizi // Med. Trop. 1998. - № 4. - P. 427^32.

242. Furlow, B. Tuberculosis: a review and update / B. Furlow // Radiol Technol. -2010. Vol. 82, № 1. - P. 33-52.

243. Fiirthauer, M. Endocytosis and mitosis: a two-way relationship / M. Furthauer, M. Gonzalez-Gaitan // Cell Cycle. 2009. - Vol. 8. - P. 33113318.

244. Garcia de Viedma, D. Rapid detection of resistance in Mycobacterium tuberculosis: a review discussing molecular approaches / D. Garcia de Viedma // Clin. Microbiol. Infect. 2003. - Vol. 9, № 5. - P. 349-359.

245. Ginsburg, A.S. Fluoroguinolones, tuberculosis, and the resistance / A.S. Ginsburg, J.H. Grosset, W.R. Bisbai // Lancet. Infect. Dis. 2003. - № 3. -P. 43-442.

246. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor contributes to enhanced monocyte survival in chronic atopic dermatitis / D.L. Bratton, Q. Hamid, M. Boguniewicz et al. // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95. - P. 211218.

247. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science (Wash. DC). 1998. - Vol. 281. - P. 1309-1312.

248. Gross, A. BCL-2 family members and the mitochondria in apoptosis / A. Gross, J.M. McDonnell, S.J. Korsmeyer // Genes & Development. — 1999. -Vol. 13.-P. 1899-1911.

249. Growth factors can enhance lymphocyte survival without committing thecell to undergo cell division / L.H. Boise, A.J. Minn, C.H. June et al. // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.- 1995. Vol. 92. - P. 5491-5495.

250. Harris, J. How tumour necrosis factor blockers interfere with tuberculosis immunity / J. Harris, J. Keane // Clin Exp Immunol. 2010. - Vol. 161, № 1. -P. 1-9.

251. Herbein, G. Tumor necrosis factor (TNF) a and TNF receptors in viral pathogenesis / G. Herbein, W.A. O'Brein // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 2000. - Vol. 223. - P. 241-257.

252. Hertoghe, T. T cell activation, apoptosis and cytokine dysregulation in the (co)pathogenesis of HIV and pulmonary tuberculosis (TB) / T. Hertoghe, A. Wajja, L. Ntambi // Clin. Exp. Immunol. 2000. - Vol. 122. - P. 350357.

253. High levels of intracellular IL-4 are expressed in circulating apoptotic T cells in patients with tuberculosis and in community controls / H. Veenstra, R. Baumann, P.T. Lukey et al. // Tuberculosis. 2008. - Vol. 88, № 1. - P. 21-30.

254. Huebner, R. E. The changing face of tuberculosis / R. E. Huebner, K. G. Castro // Ann. Rev. Med. 1995. - Vol. 46. - P. 47-55.

255. IL-10 producing T cells suppress immune response in anergic tuberculosis patients / V.A. Boussiotis, E.Y. Tsay, E.J. Yunis et al. // J.Clin. Invest.-2000.-Vol. 105, №9. -P. 1317-1325.

256. Induction of in vitro human macrophage anti-Mycobacterium tuberculosis activity: requirement for IFN-gamma and primed lymphocytes / M.G. Bonecini-Almeida, S. Chitale, I. Boutsikakis et al. / J. Immunol. 1998. -Vol. 160.-P. 4490-4499.

257. Induction of transforming growth factor beta 1 by purified protein derivative of Mycobacterium tuberculosis / Z. Toossi, T.G. Young, L.E. Averiii et al. // Infect, and Immun. 1995. - Vol. 154. - P. 465^173.

258. Infections affecting blood cell morphology / P.D. Phatak, J.S. Janas, P. Kouides, G.M. Hart // American Journal of Hematology. 1998 - Vol. 3. -P. 238-241.

259. Inge, L.D. Update on the treatment of tuberculosis / L.D. Inge, J.W. Wilson // Am Fam Physician. 2008. - Vol. 78, № 4. - P. 457-465.

260. Inhibitory effect of E3330, a novel quinone derivative able to suppress tumor necrosis factor-a generation, on activation of nuclear factor-kB / M. Goto, K. Yamada, K.Y. Katayama et al. // Mol. Pharmacol. 1996. - Vol. 49, № 5.-P. 860-873.

261. In Vitro Effects of Ciprofloxacin and Roxithromycin on Apoptosis of Jurkat T Lymphocytes / Y.T. Jun, H.J. Kim, M.J. Song, J.H. Lim et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. - Vol. 47, № 3. - P. 1161-1164.

262. Interferon-y-Receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection / C.B. Pereira, M. Palaci, O.H. Leite et. al. // Microb. Infect. 2004. - Vol. 6. - P. 25-33.

263. Interleukin-10 downregulates Mycobacterium tuberculosis induced Thl responses and CTLA-4 exspression / J.H. Gong, M. Zhang, R.L. Modlin et al. // Infect. Immun. - 1996. - Vol. 64. - P. 913-918.

264. Iwamoto, T. Peptide Nucleic Acid-Mediated Competitive PCR Clamping for Detection of Rifampin-Resistant Mycobacterium tuberculosis / T. Iwamoto, T. Sonobe // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. - Vol. 48. -P. 4023-4026.

265. Karbowski, M. Mitochondria on guard: role of mitochondrial fusion and fission in the regulation of apoptosis / M. Karbowski // Adv Exp Med Biol. -2010.-Vol. 687.-P. 131-142.

266. Khan, A.A. Effect of trovafloxacin on production of cytokines by human monocytes / A.A. Khan, T.R. Slifer, J.S. Remington // Antimicrob Agents Chemother. 1998.-Vol. 42 (7).-P. 1713-1717.

267. Krammer, P. CD95's deadly mission in the immune system / P. Krammer // Nature. 2000. - Vol. 407. - P. 789-795.

268. Lazarevic, V. CD8+ T cells in tuberculosis / V. Lazarevic, J. Flynn // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2002. - Vol. 166.-P. 1116-1121.

269. Lee, H.C. Mitochondrial role in life and death of the cell / H.C. Lee, Y.H. Wei//J. Biomed. Sei. 2000. - Vol. 7, № 1,-P. 2-15.

270. Leist, M. Four deaths and a funeral: from caspases to alternative mechanisms / M. Leist, M. Jäättelä // Molecular cell biology. 2001. - Vol. 2.-P. 1-10.

271. Letterio, J J. Regulation of immune responses by TGF-beta / J J. Letterio, A.B. Roberts // Annu. Rev. Immunol. 1998. - Vol. 16'. - P. 137-161.

272. Lin, J.-X. Signalling from the IL-2 receptor to the nucleus / J.-X. Lin, W.J. Leonard // Cytokine Growth Factor Rev. 1997. - № 8. - P. 313-332.

273. Maher, D. Global epidemiology of tuberculosis / D. Maher, M. Raviglione // Clin. Chest Med. 2005. - Vol. 26. - P. 167-169.

274. Majno, G. Apoptosis, oncosis, and necrosis. An overview of cell death / G. Majno, I. Joris // Am. J. Pathol. 1995. - Vol. 146. - P. 3-15.

275. Mitchison, D.A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis / D.A. Mitchison // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. 1998. - Vol. 2, № 1. - P. 10-15.

276. Mitnick, C.D. Tuberculosis pharmacotherapy: strategies to optimize patient care / C.D. Mitnick, B. McGee, C.A. Peloquin // Expert Opin Pharmacother. 2009. - Vol. 10, № 3. - P. 381-401.

277. Mitochondrial translocation of protein kinase C delta in phorbol ester-induced cytochrome c release and apoptosis / P.K. Majumder, P. Pandey, X. Sun et al. // J Biol Chem. 2000. - Vol. 275. - P. 21793-21796.

278. Miyashita, T. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene / T. Miyashita, J.C. Reed // Cell. 1995. - Vol. 80, № 2. - P. 293-299.

279. Modification of immune response in mice by ciprofloxacin / M. Jimenez-Valera, A. Sampedro, E. Moreno et al. // Antimicrob Agents Chemother. -1995. Vol. 39, №1. - P. 150-154.

280. Moore, K. Interleukin-10 and Interleukin-10 receptor / K. Moore, R. de Waal Malefit, R.L. Coffman // Ann Rev Immunol. 2001. - Vol. 19. - P. 683-765.

281. Mycobacterium tuberculosis subverts innate immunity to evade specific effectors / C. Loeuillet, F. Martinon, C. Perez et al. // J Immunol. 2006. -Vol. 177, № 9. - P. 6245-6255.

282. Nadkarni, S. Anti-TNF-alpha therapy induces a distinct regulatory T cell population in patients with rheumatoid arthritis via TGF-beta / S. Nadkarni, C. Mauri, M.R. Ehrenstein // J. Exp. Med. 2007. - Vol. 204. - P. 33-39.

283. O'Garra, A. Role of cytokines in determining T lymphocyte function / A. O'Garra, K. Murphy // Curr. Opin. Immunol. 1994. - Vol. 6. - P. 458466.

284. Paludan, S. Interleukin-4 and interferon-gamma: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. -Vol. 48.-P. 459-468.

285. Peterson, L.R. Quinolone molecular structure activity relationships: What we have learned about improving antimicrobial activity / L.R. Peterson // Clin. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 33, № 3. - P. 180-186.

286. Peripheral blood mononuclear cells immunophenotyping in pulmonary tuberculosis patients before and after treatment / W. Barcelos, O.A. Martins-Filho, T.M. Guimaraes et al. // Microbiol Immunol. 2006. - Vol. 50, № 8. -P. 597-605.

287. Persistence of Mycobacterium tuberculosis in macrophages and mice requires the glyoxylate shunt enzyme isocitratelyase / J.D. McKinney, K.H. Bentrup, A. Miczak et al. // Nature. 2000. - Vol. 406. - P. 735-738.

288. Pharmacokinetics of ofloxacin in patients with multi-drug resistant tuberculosis / H. Chun, J. Shon, Y. Yoon et al. // Clin. Pharmacol. Ther. -2002.-Vol. 71, №2.-P. 85.

289. Ponticiello, A. Analysis of local T lymphocyte subsets upon stimulation with intravesical BCG: a model to study tuberculosis immunity / A. Ponticiello, F. Pema, S. Maione // Respir. Med. 2004. - Vol. 98, № 6. - P. 509-514.

290. Population pharmacokinetics of levofloxacin, gatifloxacin, and moxifloxacin in adults with pulmonary tuberculosis / C.A. Peloquin, D.J. Hadad, L.P. Molino et al. // Antimicrob Agents Chemother. 2008. - Vol. 52, №3,-P. 852-857.

291. Porter, J. D. H. The reemergence of tuberculosis/ J. D. H. Porter, K. P. W. J. McAdam // Ann. Rev. Public Health. 1994. - Vol. 15. - P. 303-323.

292. Production of TNF-alpha, IL-12(p40) and IL-17 can discriminate between active TB disease and latent infection in a West African cohort / J.S. Sutherland, B.C. de Jong, D.J. Jeffries et al. // PLoS One. 2010. - № 5.-P.

293. Protection from Fas-mediated apoptosis by soluble from of the Fas molecule / J. Cheng, I. Zhou, C. Liu et al. // Science. 1994. - № 263. - P. 1759-1762.

294. Rattan, A. Multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis: molecular perspectives / A. Rattan, A. Kalia, N. Ahmad // Emerging Infectious Diseases. 1998. - Vol. 4, № 2. - P. 195-209.

295. Regulation of human CD4(+) alphabeta T-cell-receptor-positive

296. TCR(+)) and gammadelta TCR (+) T-cell responses to Mycobacterium tuberculosis by interleukin-10 and transforming growth factor beta / R.E. Rojas, K.N. Balaji, A. Subramanian et al. // Infect, and Immun. 1999. -Vol. 67.-P. 6461-6472.

297. Regulatory T Cells Are Expanded in Blood and Disease Sites in Patients with Tuberculosis / V. Guyot-Revol, J.A. Innes, S. Hackforth et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. - Vol. 173, № 7. - P. 803-810.

298. Riesbeck, K.A. CP-115, 953 stimulates cytokine production by lymphocytes / K.A. Riesbeck, A. A. Foregren // Antimicrob Agents Chemother. 1995. - Vol. 39. - P. 476^183.

299. Riesbeck, K.A. Immunomodulating activity of quionolones / K.A. Riesbeck // Review J. Chemother. 2002. - Vol. 14, № 1. - P. 3-12.

300. Riska, P.F. Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis / P.F. Riska, W.R. Jacobs, D. Alland // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2000. -Vol. 4, №2.-P. S4-S10.

301. Role of nuclear factor-kappaB in volatile anaesthetic preconditioning with sevoflurane during myocardial ischaemia/reperfusion / C. Wang, H. Xie, X. Liu et al. // Eur. J. Anaesthesiol. 2010. - Vol. - P.

302. Romagnani, S. Biology of human TH1 and TH2 cells / S. Romagnani // Clin. Immunol.- 1995.-Vol. 15.-P. 121-129.

303. Rook, G.A. Advances in the immunopathogenesis of pulmonary tuberculosis / G.A. Rook, A. Zumla // Curr. Opin. Pulm. Med. 2001. -Vol. 7.-P. 116-123.

304. Rook, G.A. Th2 cytokines in susceptibility to tuberculosis / G.A. Rook // Curr. Mol. Med. 2007. - Vol. 7, № 3. - P. 327-337.

305. Senda, T. Structure and function of cytokines and their receptors / T. Senda // Protein Nucl. Acid Enzyme. 1999. № 4. - P."318-324.

306. Shiratsuchi, H. Recombinant Human Interleukin-2 Reverses In vitro-Deficient Cell-Mediated Immune Responses to Tuberculin Purified Derivative by Lymphocytes of Tuberculosis Patients / H. Shiratsuchi, Y.

307. Okuda, I. Tsuyuguchi // Infection And Immunity. 1987. - Vol. 55, № 9. -P. 2126-2131.

308. Smith, S. Local role for tumor necrosis factor alpha in the pulmonary inflammatory response to Mycobacterium tuberculosis infection / S. Smith, D. Liggitt, E. Jeromsky et al. // Infect. Immun. 2002. - Vol. 70, № 4. - P. 2082-2089.

309. Stahlmann, R. Clinical toxicological aspects of fluoroquinolones / R. Stahlmann // Toxicol. Lett. 2002. - № 1-3. - P. 269-277.

310. Superinduction of cytokine gene transcription by ciprofloxacin / K. Riesbeck, M. Sigvardsson, T. Leanderson, A. Forsgren // J. Immunol.1994. Vol. 153 (1). - P. 343-352.

311. The TNF receptor 1 associated protein TRADD signals cell death and NF-kappa B activation / H. Hsu, J. Xiong, D.V. Goeddel et al. // Cell.1995.-Vol. 81, №4.-P. 495-504.

312. TNF in host resistance to tuberculosis infection / V.F. Quesniaux, M. Jacobs, N. Allie et al. // Curr Dir Autoimmun. 2010. - № 11. - P. 157179.

313. Tomioka, H. Development of antituberculous drugs: current status and future prospects / H. Tomioka, K. Namba // Kekkaku. 2006. - Vol. 81, № 12.-P. 753-774.

314. Toossi, Z. The role of TGF beta in the pathogenesis of human tuberculosis / Z. Toossi, J. Ellner // Immunol. Immunopathol. 1998. - Vol. 87, № 2. -P. 107-114.

315. T regulatory cells and Thl/Th2 cytokines in peripheral blood from tuberculosis patients / X.-Y. He, L. Xiao, H.-B. Chen et al. // Eur. J. Clin.

316. Microbiol. Infect. Dis. 2010. - Vol. 29, № 6. - P. 643-650.

317. Tulkens, P. Intracellular pharmacokinetics and localization of antibiotics as predictors of their efficacy against intraphagocytic infections / P. Tulkens // Scand J Infect Dis Suppl. 1990. - Vol. 74. - P. 209-217.

318. Tumor-Necrosis-Factor Blockers: Differential Effects on Mycobacterial Immunity / O.Y. Saliu, C. Sofer, D.S. Stein et al. // J Infect Dis. 2006. -Vol. 194, № 4. - P. 486^192.

319. Type 1 T regulatory cells / M.G. Roncarolo, R. Bacchetta, C. Bordignon et al. // Immunol. Rev. 2001. - № 182. - P. 68-79.

320. Vankayalapati, R. NK cells regulate CD8+ T cell effector function in response to an intra cellular pathogen / R. Vankayalapati, P. Klucar, B. Wizel// J. Immunol. -2004. -Vol. 172.-P. 130-137.

321. Wahl, S. Moutsopoulos N. TGF-beta: a mobile purveyor of immune privilege / S. Wahl, J. Wen // Immunol. Rev. 2006. - Vol. 213. - P. 213227.

322. Weinert, T. Cell biology. What a cell should know (but may not) / T. Weinert//Science. 2007. - Vol. 315.-P. 1374-1375.

323. Yeh, W.-C. FADD: essential for embryo development and signaling from some, but not all / W.-C. Yeh, J.L. Pompa, M.E. McCurrach // Science. -1998. Vol. 279, № 53. - P. 1954-1958.

324. Yew, W.W. Update in tuberculosis 2008 / W.W. Yew, C.C. Leung // Am J Respir Crit Care Med. 2009. - Vol. 179, № 5. - P. 337-343.

325. Young, D.B. Prospects for new interventions in the treatment and prevention of Mycobacterial disease / D. B. Young, K. Duncan // Ann Rev Microbiol. 1995. - Vol. 49. - P. 641-673.

326. Zhang, L. Transforming growth factor-beta: an important role in

327. CD4+CD25+ regulotory T-cells and immune tolerance / L. Zhang, H. Yi, X. Xia et al. // Autoimmunity. 2006. - Vol. 39. - P. 269-276.

328. Zhao, M. Molecular Recognition Mechanisms for Detecting Cell Death In Vivo / M. Zhao // Curr. Pharm. Biotechnol. 2010. - Vol. 11, № 6. - P. 693-700.

329. Zimmerli, S. Selective receptor blockade during phagocytosis does not alter the survival and growth of Mycobacterium tuberculosis in human macrophages / S. Zimmerli, J.D. Ernst // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -1996.-Vol. 15.-P. 760-770.

330. Zychlinsky, A. Programmed cell death in infections diseases / A. Zychlinsky // Trends. Mickrobiol. 1993. - Vol. 1, № 3. - P. 114-117.

331. Zhang, Y. The magic bullets and tuberculosis drug targets / Y. Zhang // Annu. Rev. Pharmacol. 2005. - Vol. 45. - P. 529-564.