Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Никанорова, Людмила Владимировна

• Никанорова, Людмила Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Никанорова, Людмила Владимировна

Список принятых сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы

1. Тамоксифен в адъювантной терапии рака 7 молочной железы. Механизмы эстрогенного и антиэстрогенного действия в органах-мишенях

2. Особенности диагностики изменений эндометрия, вызванных длительным приемом тамоксифена

3. Способы предупреждения неблагоприятного 25 влияния тамоксифена на матку

Глава II. Материалы и методы исследования

Глава III. Сравнительная характеристика эффективности методов исследования эндометрия в процессе 42 терапии тамоксифеном.

1. Результаты морфологической оценки состояния эндометрия.

2. Сравнительная характеристика информативности других методов исследования эндометрия

Глава IV Способы лечения патологических изменений 78 эндометрия, вызванных длительным лечением тамоксифеном

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакция эндометрия на длительную терапию тамоксифеном»

Заболеваемость и смертность женщин гормонально-зависимыми опухолями ежегодно растет Злокачественные неоплазии женской репродуктивной системы составляют 36,1%, при этом рак молочной железы (РМЖ), занимает ведущую позицию -19,3% [57].

Одним из предрасполагающих факторов возникновения рака данной локализации считается гиперэстрогения Однако эстрогены не являются канцерогенами в классическом смысле этого слова, а могут играть ключевую роль в генезе РМЖ на одном из этапов после стадии инициации [13, 35, 37, 39].

В постменопаузе назначение антиэстрогенов, чаще всего тамоксифена, является 1-й линией терапии злокачественных новообразований молочной железы всех стадий Молодым женщинам до приема препарата производят один из видов кастрации (лучевую хирургическую или лекарственную) [16, 23, 37 179, 190]

Неоспоримые преимущества длительного (5 лет) применения тамоксифена у данного контингента больных доказаны в широкомасштабных исследованиях у 30 тысяч пациенток в виде уменьшения смертности на 26% снижения рецидивирования заболевания и частоты возникновения рака в противоположной молочной железе на 47% По данным других исследователей отмечается сокращение рецидивов на 27% и относительное уменьшение риска смертельного исхода у пациенток до 55 лет на 17%, а после 55 - на 36% [40 72 79, 92]

Эффект 5-летнего применения тамоксифена сохраняется и после его отмены Результаты анализа 55 многоцентровых исследований по адъювантной терапии тамоксифеном 37 ООО больных, показывают что такое лечение на 16% предотврашает грогрессирование заболевания в течение 10 лет и на 8% улучшает выживаемость больных с наличием эстрогеновых рецепторов (ЭР+) в опухоли Пои отсутствии РЭ в клетках опухоли назначение тамоксифена нецелесообразно Кроме того доказана действенность этого антиэстрогена у женщин моложе 50 лет и ее дальнейшее повышение при сочетании с химиотерапиеи

Сравнительное изучение 5-летнего и 10-летнего применения тамоксифена при адъювантном лечении еще не закончено [179].

Однако все известные антиэстрогены в определенной степени проявляют и эстрогенную активность, т.е. являются частичными агонистами эстрадиола. Тамоксифен, благодаря эстрогеноподобному действию, вызывает в ряде случаев следующие изменения:

1). возрастает частота гиперпластических процессов в эндометрии; 2) увеличиваются размеры матки за счет миоматозных узлов; 3). формируются очаги аденомиоза.4). возрастает вероятность развития рака эндометрия [93, 123, 134-137, 142, 149, 151, 154, 161, 163, 194].

Вопросы, касающиеся использования тамоксифена и вызываемых им гинекологических осложнений, стали волновать врачей и пациенток с 1985 года, когда впервые Killackey с соавторами предположили существование связи между приемом антиэстрогена и возникновением рака эндометрия у 3 пациенток, страдающих раком молочной железы С тех пор были опубликованы сообщения приблизительно о 250 случаях тамоксифениндуцированного рака матки Это привело к выводу что тамоксифен - независимый фактор риска развития рака эндометрия наряду с диабетом артериальной гипертеизией, возрастом, избыточным весом, курением наследственной предрасположенностью к раку молочной железы или гениталий [12, 163]

Актуальность проблемы гиперпластических процессов и рака эндометрия на фоне длительного приема тамоксифена в настоящее время не вызывает сомнений Эффективность использования данного антиэстрогена при раке молочной железы неоспорима Однако многие вопросы, связанные с терапией тамоксифеном опухолей данной локализации решаются разными авторами неоднозначно Двоякое влияние препарата на гормональнозависимые органы-мишени не позволяет отказаться от его применения однако требует пристального внимания к тамоксифениндуцированным и^г/енениям в эндометрии

Одной из важнейших проблем в онкологии остается разработка вопросов современной диагностики злокачественных новообразований Отсутствие клинических проявлений нередко затрудняет раннюю диагностику рака эндометрия. Только в 10% случаев кровянистые выделения из половых путей у пациенток в постменопаузе связаны с развитием рака матки. Установление факторов риска возникновения гиперпластических изменений в эндометрии, связанных с приемом тамоксифена, разработка адекватных мер скрининга и, возможно, метода профилактики этих процессов позволит продолжать гормонотерапию рака молочной железы без риска возникновения гинекологической патологии. Данная проблема представляется еще более актуальной в связи с увеличением заболеваемости раком молочной железы и расширением показаний к применению тамоксифена в терапии опухолей.

Целью настоящего исследования являлся клинико-морфологический анализ патологических изменений в эндометрии, возникших на фоне длительного приема тамоксифена, назначенного в качестве адъювантной терапии больным раком молочной железы

Задачи исследования: 1 Изучить специфические признаки тамоксифениндуцированных изменений эндометрия, выявляемые при гинекологическом обследовании

2 Разработать алгоритм обследования и сроки скрининговых мероприятий для своевременной диагностики гиперпластических процессов слизистой оболочки матки у данной группы пациенток

3 Проанализировать зависимость тяжести патологических изменений в эндометрии от длительности поиема препарата и общей дозы тамоксифена

4 Разработать и внедрить в клиническую практику метод профилактики тамоксифениндуцированных пролиферативных изменений в эндометрии

Научная новизна работы. Определены основные факторы риска развития гиперпластических изменении в эндометрии у пациенток, длительно получавших тамоксифен в качестве гормональной терапии рака молочной железы всех стадии Выявлена зависимость пролиферативных процессов в эндометрии от общей дозы и длительности приема тамоксифена По показателю маточного эха (М-эхо) определены средние размеры утолщения слизистой оболочки матки при терапии данным антиэстрогеном. Зависимости величины М-эхо от длительности приема и общей дозы препарата не выявлено. Проведена оценка точности сонографического метода диагностики и соответствие ультразвуковой картины истинному состоянию эндометрия (т.е. наличие гиперплазии или атрофии) в процессе приема препарата. Разработана тактика и сроки проведения скрининговых мероприятий для данной группы больных.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ Определены основные критерии формирования групп риска для проведения оптимальной тактики ведения больных. Разработанные алгоритмы и сроки проведения скрининговых мероприятий для выявления патологических изменений эндометрия, связанных с длительной гормональной терапией рака молочной железы, способствуют улучшению диагностики этих патологических процессов. Предложен метод лечения и профилактики возникновения тамоксифениндуцированных пролиферативных изменений эндометрия.

Внедрение в практику. Данные научные разработки внедрены в практику работы отделения онкогинекологии МНИОИ им П А.Герцена

По теме диссертации опубликовано 8 работ (7 в соавторстве)

Основные положения диссертации доложены на Научно-практической конференции «Гинекологические и онкологические аспекты постменопаузы» (18-20 апреля 2001 г г Москва), на V Всероссийской конференции «Паллиативная помощь в онкологиии» (22-29 апреля 2001 г, Бодрум), на Первой Российской конференции маммологов (16 октября 2001 г, Москва)

Оформлена заявка на выдачу патента Российской Федерации № 2001 110348 от 16 04 2001 г на изобретение «Способ профилактики и лечения гиперпластических процессов слизистой оболочки тела матки, возникающих на фоне рака молочной железы» Подготовлено пособие для врачей «Методика профилактики и лечения гиперпластических процессов эндометрия, вызванных терапией тамоксифеном рака молочной железы»

Заключение диссертации по теме «Онкология», Никанорова, Людмила Владимировна

Выводы

1. В течение первого года приема тамоксифена (общая доза препарата 12,7+ 1,8г) в эндометрии преобладают атрофические изменения, в то время как двухлетняя терапия тамоксифеном является критической для развития индуцированной гиперпластической патологии слизистой оболочки полости матки, при этом общая доза препарата составляет 18,5+ 3,4 г

2. Характерной особенностью ультразвуковой картины эндометрия при терапии тамоксифеном является увеличение толщины маточного эхо (М-эхо). В то же время, отсутствие различий в величине М-эхо при гиперплазии (11,8+ 0,8мм) и атрофии эндометрия (11,7+ 1,6 мм), связано с сопутствующим отеком стромы, что затрудняет дифференциальную диагностику этих изменений

3. При появлении жалоб на кровянистые выделения из половых путей и/или ультразвуковой картине увеличенного М-эхо с сопутствующим цитологическим заключением, указывающим на патологию эндометрия, целесообразно выполнение цервикогистероскопии с прицельным забором материала из полости матки

4 Морфологическая картина тамоксифениндуцированных изменений эндометрия разнообразна от атрофии, полипов эндометрия гиперплазии с метаплазией или дисплазией вплоть до рака эндометрия Максимальная частота выявления как пролиферативных процессов слизистой оболочки матки, так и метапластических и диспластических изменений эндометрия соответствует сроку приема антиэстрогена между вторым и третьим годом

5 Электрохирургическая деструкция (аблация) эндометрия является эффективным методом лечения тамоксифениндуцированных гиперпластических процессов в матке Эта операция может быть включена и в арсенал средств профилактики возможных изменений слизистои оболочки полости матки поскольку значительно снижает травматизацию женщин, страдающих РМЖ при минимальной затрате средств

Практические рекомендации

1. У пациенток, страдающих злокачественной опухолью молочной железы, до гормонотерапии тамоксифеном необходимо проведение комплексного гинекологического обследования, а именно: ультразвуковое исследование влагалищным датчиком и цитологическое исследование аспирата из полости матки. При наличии данных за гиперпластическую патологию слизистой оболочки матки целесообразно выполнить цервикогистероскопию с прицельной биопсией эндометрия.

2. В процессе антиэстрогенной терапии тамоксифеном показанием для инвазивного вмешательства являются 1) кровянистые выделения из половых путей, 2) выявленная при ультразвуковом и цитологическом исследованиях гиперплазия эндометрия

Ультразвуковой границей, позволяющей заподозрить гиперпластический процесс эндометрия является М-эхо, > 10 мм Двухлетний прием тамоксифена является критическим сроком для возникновения гиперпластических изменений в эндометрии

3 Электрохирургическая деструкция (аблаиия) эндометрия является методом выбора лечебной тактики при возникших гиперпластических процессах эндометрия

4 Учитывая опасность развития тамоксифениндуцированных гиперпластических изменений эндометрия вплоть до рака аблация может быть использована в качестве профилактического средства при планируемой длительной терапии тамоксифеном

5 Возникновение тамоксифениндуцированных гиперпластических процессов в эндометрии не должно быть поводом для прекращения лечения антиэстрогенами, поскольку положительное влияние препарата на течение рака молочной железы значительно превышает риск развития рака эндометрия

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Никанорова, Людмила Владимировна, 2002 год

1. Адамян /1.В, Белоглаэова С.Е. Диагностическая и хирургическая гистероскопия. Методические рекомендации. Москва, 1997-36 стр.

2. Азиева А.А. Гистерорезектоскопическая деструкция эндометрия Диссерт на соис. уч степ канд. мед наук, 1999, Москва

3. Андреева Е Н Современные подходы к лечению гиперплазии эндометрия II В кн. Эндоскопия и альтернативные подходы в хирургическом лечении женских болезнрй под ред Кулакова В И , Адамян Л В , Изд-во ПАНТОРИ, Москва 2001, стр 5S2-600

4. Арсеньева М Г Кольпоцитологические исследовании в диагностике и терапии эндокринных гинекологических заболеваний М Медицина 1997, 366с

5. Ашрафян Л А , Харченко Н В Огрызкова В Л , Антонова И Б , Крейнин Ю М Постникова Н А Современные возможности сонографии в первичной и уточняющей диагностике рака эндометрия // Вопросы онкологии 1999, том 45 №1 стр 87-91

6. Бассагык Л С Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека М , 1У87, 224 с

7. Бахвалова А. А. Эффективность аблации эндометрия при рецидивирующих гиперпластических процессах слизистой оболочки тела матки. Автореферат диссерт. на соиск. уч. ст. кандид. мед. наук ,М.1998.

8. Бахидзе Е.М., Максимов С.Я , Бараш НЮ, Берштейн Л.М , Семиглазов В Ф., Шейко Е В , Новик В И Первично-множественный рак эндометрия и адъювантная гормонотерапия у больных раком молочной железы // Вопросы онкологии 1998 44 (2), стр 170-174

9. Берштейн ЛМ Гормональный канцерогенез СПб Наука 2000 198 с

10. Бохман Я В Руководство по онкогинекологии Л Медицина 1989 -464 с

11. В США одобрено применение тамоксифена здоровыми женщинами//Фарматека 1999 №1 стр 46-47

12. Ганина К.П., Полищук Я З., Бучинская Л.Г Цитоморфология и цитогенетика железистой гиперплазии и рака эндометрия. Киев: Наук. Думка, 1990; 158 с.

13. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринной терапии опухолей. М.: Просветитель, 2000. 208 с.

14. Гнатышак А И , Дрыжак В И Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов и причины резистентности рака молочной железы к гормонотерапии // Вопросы онкологии, том 37, №2, 1991, стр 131-135

15. Давыдов А И Бахтияров КР, Белоцерковцева ЛД Гистерорезектоскопия возможности и перспективы // Акушерство и гинекология 1997, №2, стр 7-10

16. Зайдиева Я 3 Гормональное лечение женщин в постменопаузе Влияние на эндометрии // Проблемы репродукции 1996 №3, с 38-41

17. Зыкин Б И Медведев М В (под ред ) Допплерография в гинекологии, М , РАВУЗДПГ, Реальное время, 2000

18. Иванов В М , Голдобенко Г.В., Летягина Г.В., Ротобельская Л.Е. Консервативное лечение больных раком молочной железы пожилого и старческого возраста // Рос. онкол. ж. 1997, № 1: стр. 26-29.

19. Каппушева Л.М. Полипы эндометрия (диагностика, тактика ведения). В кн. Эндоскопия в гинекологии под ред. Кулакова В.И. и Адамян Л. В., М. 1999 г., с. 594-598.

20. Карева Е.Н., Костылева О.И. Взаимодействие тамоксифена с цитозольными рецепторами эстрадиола миомы и гистологически неизмененного миометрия II Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 1993, Т CXY, № 3, с. 264-265

21. Козбагарова Р Г , Нугманова М И Нигай С В , Шибанова А. И , Смахтина О Л Значение цитологического метода в диагностике предрака и рака эндрометрия // Лабораторное дело №11 1985, с 662665

22. Красильников М А , Шатская В А , Бассалык Л С Влияние прогестерона и тамоксифена на ЭФР-зависимую активацию обращения фосфолипидов в клетках опухолей матки и молочной железы II Биохимия 1993, Т 58, вып 6 с 967-973

23. Лекарства лидеры фармацевтического рынка 2002 г II Фарматека 1999, № 5 стр 20-28

24. Лягушина Г В Савинова Е Б В )щанкина Т Ю Минченкова А В Состояние эндометрия у больных длительно принимающих антиэстрогены по поводу рака молочной железы // Клинический вестник №2, 1997, стр 29-30

25. Медведев М.В., Хохолин ВЛ., Зыкин Б.И. Возможности эхогистероскопии в диагностике внутриматочной патологии // Ультразвуковая диагностика 1998, №2, с. 6-12.

26. Новикова Е.Г., Антошечкина ЕТ , Прозоров АС Ошибки диагностики в онкогинекологии и пути их предупреждения //Советская медицина. №12, 1990, с. 63-66.

27. Полищук Л.З., Грищенко А.Ф , Ганина К.П. Количественные изменения кариотипа при гиперпластических процессах и раке эндометрия // Вопросы онкологии 1987 33, №9, с. 47-54.

28. Попов Э Н. Опыт применения электродеструкции эндометрия для лечения гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста II Акушерство и гинекология 1996; № 5: стр. 41-43

29. Практические рекомендации по профилактике и лечению остеопороза // Клинич фармокология и терапия 2000 9, № 2, стр. 80-87

30. Саркисов С Э , Азиева А А К/знецов РЭ Первый опыт применения внутриматочной эхографии II Ультразвуковая диагностика №2, 1998, с 22-26

31. Семиглазов В.Ф Профилактика и ранняя диагностика рака молочной железы //Журналъ акушерства и женскихъ болезней Вып №2, том XLIX, 2000, с 7-11

32. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания // Вопросы онкологии 2001, том 47, №2, с. 195-199.

33. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г, Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы. //СПб. 1992. - 240 с

34. Семиглазов В.Ф., Канаев С В , Бугрова И.Л., Чагунава О.А. Оценка эффективности системной терапии при выполнении органосохраняющего лечения рака молочной железы // Вопросы онкологии 1998 44, № 4; стр. 408-413.

35. Семиглазов В.Ф, Костецкая ТВ Тамоксифен «золотой стандарт» в лечении больных ранним раком молочной железы II Вопросы онкологии, 2001, том 47, №1, с 108-112

36. Семиглазов В.Ф , Семиглазов В В , Иванов В.Г , Берштейн Л.М., Цырлина Е В , Жильцова Е К Арзуманов АС, Нургазиев К.Ш Новое в терапии рака молочной железы неоадъювантная гормонотерапия II Современная онкология 2001, № 1, т 3, с 23-26

37. Сергеев П В Галенко-Ярошевский П А , Шимановский Н Л Очерки биохимической фармакологии М РЦ Фармамединфо", 1996

38. Сергеев П В , Минеева Е Н Антиэстрогены, молекулярные механизмы действия II Химико-фармакологический журнал, 1990 №5, с 4-8.

39. Сметник В П Половые гормоны и молочная железа Гинекология 2000, Том 2 № 5 с 133-136

40. Сметник В.П., Чернуха Г.Е, Кушлинский Н.Е. Лечение аденоматоэа эндометрия тамоксифеном у больных репродуктивного возраста // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1998 125, №1; стр. 93-97

41. Стрижаков А Н., Давыдов А.И., Возможности трансвагинальной эхографии в диагностике гиперпластических процессов и рака эндометрия // Акушерство и гинекология №9, 1990, с. 57-60.

42. Стрижаков А Н, Давыдов А И Гистерорезектоскопия. М. Медицина. 1997.

43. Тамоксифен цитрат предостережение в связи с развитием рака матки // Безопасное Лекарств Экспресс-инф. 1996 - №10 - с. 5758

44. Топчиева О И Гистологическая диагностика по соскобам эндометрия Л Медицина, 1967, 136с

45. Усольцева В Е Возможности диагностики патологии эндо- и миометрия в постменопаузальном периоде на доклинической стадии заболеваний Автореферат диссерт на соиск уч ст кандид мед наук Барнаул, 1999

46. Франк Г А Предрак дисплазия и рак // в кн Избранные лекции по клинической онкологии под ред Чиссова В И , Дарьяловой С Л М ,2000, с 52-63

47. Харитонова Т В Рак тела матки II Современная онкология том 2, №2, 2000, с 44-48

48. Хмельницкий О К Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний СОТИС СПт 1994 180 с

49. Чернова О Ф , Рогачев А А Макарова О В , Сторожилов С А Ультразвуковая гидрогистерография как метод дифференциальнойдиагностики патологии эндометрия // Визуализация в клинике 1997, № 6, стр. 42-46.

50. Чиссов В.И., Старинский В В (под ред.) Злокачественные новообразования в России в 2000 году (заболеваемость и смертность), Москва, 2001

51. Чулкова О В, Гош Т Е , Пронин А Г, Коробкова Л И Тамоксифен в лечении рака тела матки Советская медицина , 1989, № 5, с 118-119

52. Эллиниди В Н Туркевич Е А К вопросу о морфогенезе рака тела матки II Вопросы онкологии, 1999 том 45, №2, стр 138-141

53. Agnusdei D , Compston J SERMs A Novel Option to Maintain Health in the Postmenopause London 2000 120p

54. Atlante M Botti С Minasi P , Chiccnirichi R Isabel) F , Mariani L Pozzi M Ruolo dell histeroscopia nel follow tp di pazienti mastectomizzate sottoposte a terapia adiuvante con tamoxifene iTAM) II Minerva Ginecol 1995 Jun, 47(6) 251-254

55. Bakour S.H., Khan K.S., Gupta J. К The Risk of Premalignant and Malignant Pathology in Endometrial Polips II Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2000; 79: p. 317-320.

56. Baldini В., Taddei G.L., Tiso E, Visioli C.B., Campos K.J, Napolitano A.C., Tantini C. Valutazione histeroscopia deU'endometric in 63 pazienti in post-menopausa trattate con tamoxifene per carcinoma jella mammella II Minerva Ginecol 1996; 48 259-262

57. Baldvin M T, Dudiak K M, Gorman В, Marks C.A Focal intracavitary masses recognized with the hyperechoic line sign at endovaginal US and charakterized with hysterosonography II Radiographics 1999 Jul-Aug, 19(4) 927-935

58. Barakat R R The effect of tamoxifen on the endometrium // Oncology (Hunting) 1995, 9(2) p 129-134, discussion 139-140 142

59. Barakat R R Gilewski T A Almadrones L Saigo P E Venkatraman E , Hudis С Hoskms W J Effec' of Adjuvant Tamoxifen on the Endometrium in Women With Breast Cancer A Prospective Study Using Office Endometrial Biopsy II J Clin Oncol 2000, 18(20), p 3459-3463

60. Barakat R R Wong G , Curtin J P Vlamis V Hoskins W J Tamoxifen use in breast cancer patients who subsequently develop corpus cancer is not associated with a higher incidence of adverse histologic features// Gynecol Oncol 1994 Nov, 55(2) p 134-168

61. Bardi M Arnoldi E Pizzocchero G Pezzica E Mattioni D Perotti M Endometrioid carcinoma in pelvic endometriosis in postmenopausalwoman with tamoxifen adjuvant therapy for breast cancer. A case report II Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1994; 15(5): 393-395.

62. Basco G., Major T. Hysteroscopic diagnosis and treatment of endometrial polips // Orv Hetil. 1999 Sep 12; 140(37): 2041-2045.

63. Baum M. Tamoxifen // Endocr -Relat Cancer 1997; 4 (№3): p. 237243.

64. Berezowsky J.; Chalvardjian A; Murray D. Iatrogenic endometrial megapolyps in women with breast carcinoma. Obstet-Gynecol. 1994 Oct; 84(4 Pt 2): p. 727-30.

65. Bergman L., Beelen M.L.R., Gallee M.P.W. et al. Risk and Prognosis of Endometrial Cancer After Tamoxifen for Breast Cancer // Lancet 2000; 365: p 881-887

66. Bernstein L , Deapen D , Cerhan J et al Tamoxifen therapy for breast cancer and endometrial cancer and endometrial cancer risk // Breast Disease -2000 Vol 11 -213p

67. Bornstein J , Auslender R , Pascal В Gutterman E , Isakov D., Abramovici H Diagnostic pitfalls of ultrosonographic uterine screening in women treated with tamoxifen // J Reprod Med 1994 Sep, 39(9) p 647648

68. Carmichael Paul L / Mehamzm of action of antiestrogens Relevance to clinical benefits and risks II Cancer Invest 1998 - 16, №8 -p. 604-611

69. Chapatte О Transcervical resection of endometrium (letter) // British Medical J 1989; 298 p. 1709

70. Cohen I., Altaras MM., Shapira J, Tepper R, Beyth Y Postmenopausal tamoxifen treatment and endometrial pathology // Obstetr Gynecol. Surv. 1994 Dec; 49(12):p. 823-829

71. Cohen I., Azaria R , Bernheim J , Tepper R , Sharony R , Beyth Y Comparison of endometrial pathologies collected by hysteroscopy and hysterectomy in postmenopausal breast cancer tamoxifen-treated patients II Eur J Gynaec Oncol. -2000 -XXI, №4 p 418-422

72. Colafranceschi M , Bettocchi S , Mencaglia L , van Herendael В J Missed hysteroscopic detection of uterine carcinoma before endometrial recection: report of three cases // Gynecol Oncol 1996 Aug.; 62 (2): p. 298300

73. Coleman M. P. Safety of tamoxifen // Lancet 1996; № 9004: p 834-837

74. Cook L.S., Weiss N.S., Schwartz S.M , et al.: Population-based study of tamoxifen therapy and subseqent ovarian, endometrial, and breast cancer// Journal of the national Cancer Institute , 1995, 87(18): p. 1359-1364.

75. Cucinotta U., Beccaria A., Perdichizzi С , Cucinotta E. A proposito delie terapie complementari all'atto chirurgico nel carcinoma della mammella //Acta chir mediterr. 1997; 13, №3-4: p. 115-118

76. Cuenca R E , Giachino J., Arredondo M A., Hempling R., Edge S B. Endometrial carcinoma associated with breast carcinoma: low incidence with tamoxifen use // Cancer 1996 May 15; 77(10): p. 2058-2063.

77. Cummings S R., Eckert S , Krueger K.A. et al. The Effect of Raloxiene on Risk of Breast Cancer in Postmenopausal Women: Results From the MORE Randomized Trial II JAMA 1999, 281: p. 2189-2197

78. Dallenbach Hellweg G., Hahn U Mucinous and clear cell adenocarcinomas of the endometrium in patients receiving antiestrogens (tamoxifen) and gestagens // Int. J. Gynecol Pathol. 1995 Jan; 14(1): p. 7-15.

79. Dallenbach Hellweg G., Hahn U Schmidt D. Morphologische Endometriumveranderungen unter Tamoxifen II Zentralbl Gynakol. 1996, 118 (6): p 365-369

80. D'Arcy P F Reactions et interactions des medicaments // J. pharm. Belg 1995 50, № 5; p. 470-477

81. De Frenza N , Falco G , Traversa A De Liso M , Simone G , Rubini V , Zito FA / Tamoxifene e patologia genitale femminile correlata. Considerazioni generali ed esperienza clinica // G ital. Ostet.be ginecol. -1998.-20, №9 -p 416-421

82. Decenci A., Bonanni В., Guerrieri-Gonzaga A., Torrisi R., Manetti L., Robertson C., De Palo G, Formelli F , Costa A., Vernosi U.//

83. Chemoprevention of breast cancer: The Italian experience/ J. Cell Biochem. -2000. Suppl. 34. - p. 84-96.

84. Dew J.E.; Eden J.A. Gynaecological complications of women treated with tamoxifen for breast cancer II Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1995 May; 35(2): 198-200.

85. Dwyer N. Hutton J., Stirrat G.M. Randomised controlled trial comparing endometrial recection with abdominal hysterectomy for the surgical treatment of monorrhagia // Br. J. of Obstet. and Gynaecol. 1993; 100: p. 237-243.

86. Eija T. The effects of antiestrogen treatment on the uterus and insulin-lake growth factor system in postmenopausal breast cancer patients // Acta univ. ouluen. D. - 1996, № 390; p. 1-82

87. Emons G , Fleckenstein G , Hinney В , Huschmand A., Heyl W Hormonal interaction in endometrial cancer II Endocrine-Related Cancer 2000; Vol. 7 (4): p. 227-242.

88. Enmark E , Gustafsson J.A. Estrogen receptor p A novel receptor opens up new possibilities for cancer diagnosis and treatment // Endocr. Relat. Cancer - 1998. - 5, № 3 - p. 213-222

89. Fisher В Tamoxifen for the prevention of breast cancer I! The European of Journal of cancer 2000; Vol/36 (2) p/ 145-150.

90. Fisher В., Costantino J.P , Wickerham D.L., Redmond C.K., Kavanah M., Cronin W M., Vogel V., Robidoux A , Dimitrov N., Atkins J , Daly M., Wieand S., Tan-Chiu E., Ford L., Wolmark N Tamoxifen for Prevention of

91. Breast Cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study//J Natl Cancer Inst. 1998; 90(18):p. 1371-1388.

92. Fisher В., Costantino J.P., Redmond C.K. et al. Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer patients: findings from the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl Cancer Inst. 1994,86(7):p. 527-537.

93. Fotion S., Tserkezoglon A., Hadjieleftherion G., Apostolikas N., Karydas I., Stravolemos K. Tamoxifen associfted uterine pathology in breast cancer patient with abnormal bleeding // Anticancer Res. 1998 - 18, № 1b; p. 625-630.

94. Friedl A., Jordan V.C. What do we know and what don't we know about tamoxifen in the human uterus // Breast Cancer Res. Treat. 1994; 31 (1): p. 27-39.

95. Friedman Z.Y. Recent advances in understanding the molecular mechanisms of tamoxifen action // Cancer Invest 1998; 16, № 6: p. 391-396.

96. Friedrich M; Villena-Heinsen С Mink D; Endres V; Reitnauer K, Schmidt WTI Ultrasonography of the endometrium and endometrial pathology under tamoxifen treatment.// Eur J Gynaecol. Oncol. 1998; 19(6): p. 536-540

97. Fugere P , Scheele W H , Shah A Strack T.R., Giant M.D , Jolly E. Uterine effects of raloxifene in comparison with continuous-combined hormone replacement therapy in postmenopausal women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: p. 568-574

98. Fujimoto J., Hori M., Ichigo S , Morishita S , Tamaya T Estrogen activates migrathion potential of endometrial cancer cells through basement membrane //Tumor B;ol. 1996; 17(1); p 48-57

99. Ghirardini G., Bianchini A., Rossi G.P Ultrasound, tamoxifen and endometrial carcinoma II Ultrasound Obstet Gynecol 1999, 13 p 375-376

100. Goldstein SR Unusual ultrasonographic appearance of the uterus in patients receiving tamoxifen//Am J Obstet Gynecol 1994,170 p 447-451

101. Goncalves M A , Goncalves W J Matias M M , Nazario А С . de Lima G R Baracat E С Hysteroscopic evaluat on of the endometrium of postmenopausal patients with breast cancer before and after tamoxifen use // Int J Gynaecol Obstet 1999 Sep 66(3) p 273 279

102. Gryspeerdt S Van Hoe L Timmerman D Marcahl G Baert A L Specific uterine changes in patients undergoing tamoxifen treatment MR imaging II Abstr 10-th European Congress of Radiology ECR 97, Vienne, Austria, March 2-7, 1997 Amsterdam, 1997 p 1001

103. Gull В Carlsson S A Karlsson В Yloslalo Milsom I , Granberg S Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding Is it always necessary to perform and endometrial biopsy?//Am J Obstet Gynecol 2000, 182 509-515

104. Holt Е.М., Gillmer M.D.G. Endometrial Resection II Clin. Obstet. and Gynaecol. 1995, 9/2: p. 279-297.

105. Honig W.M. The mechanism of cutting in electrosurgery // IEEE Transactions Biomedical Engineering BME 1975, 22: p. 58-62.

106. Howe S.R , Gottardis MM., Everitt J.I., Walker C. Estrogen stimulation and tamoxifen inhibition of leiomyoma cell growth in vitro and vivo // Endocrinology 1995 136, № 11; p. 4996-5003

107. Imoto Shigeru / Effect of tamoxifen on serum cholesterol in Japanese women with breast cancer II Int J Clin Oncol 1998. - 3, №2 -p. 88-92

108. Ismail S M Pahology of endometrium treated with tamoxifen // J Clin. Pathol 1994; 47 p 827-833

109. Ismail S.M., Maulik N.G Postmenopausal tamoxifen-treated woman // J. Pathol. 1996; 178(Suppl): 50A.

110. Jordan V.C Scientific Am 1998,279 p 60-67

111. Jordan V С Tamoxifen for the treatment and prevention of breast cancer Melville. New York. 1999, 310 p

112. Jordan VC , Assikis V.J. Endometrial carcinoma and tamoxifen clearing up a controversy II Clin Cancer Res 1995, 1(5). p 467-472

113. Kellen J.A. Genomic effects of tamoxifen // Anticancer Res. -1996 16, № 6b; p. 3537-3541.

114. Kennedy M M., Baigrie C F , Manek S. Tamoxifen and the endometrium: Review of 102 Cases and Comparison With HRT-Related and Non-HRT-Related Endometrial Pathology // Obstetrical and Gynecological Survey, Vol. 54, No 7, 1999, 440-441.

115. Krause A., Gerber В Postmenopauseblutungen und Endometriumkarzinom unter Tamoxifen-Therapie //Zentralbl. Gynakol. 1994; 116(1): p. 44-47

116. Kuo D Yi-Shin, Jones J., Fields AL , Runowicz C D., Goldberg G.L. Endometrioid adenocarcinoma of the ovary and long-term tamoxifen therapy: a coincidence or a cause for concern'' // Eur J. Gynaec. Oncol. 1997, XVIII, №6, p. 457-460

117. Lanza A, Alba E , Re a Tessarolo M, Leo L, Bellino R, Lauricella A, Wierdis T Endometrial carcinoma in breast cancer patients treated with tamoxifen Two case report and review of the literature II Eur J Gynaecol Oncol 1994, 15(6) p 455-459

118. Le Bouedec G, De Latour M Dauplat J Myomes uterins expansifs sous tamoxifene 11 observations II Presse Med 1995 Nov 25, 24(36) p 1694-1696

119. Le Bouedec G, De Latour M Fouilhoux G, Jouvancon F Pomel С , Dauplat J Metastase endometnale d'origine mammaire a propos d'un cas developpe sous tamoxifene // Rev fr gynecol et obstet 1997 92 №3 p 201-204

120. Levenson AS Jordan VC Selective Oestrogen Receptor Modulation Molecular Pharmacology for the Millennium II Eur J Cancer Vol 35, No 14, p 1974-1985 1999

121. Litta P., Azzena A., Sandri A , Vasile С Hysteroscopicfollow-up in tamoxifen treatment for breast cancer // Clin Exp.Obstet. Gynecol 1995, 22(1): p. 47-51

122. Lopez de la Osa Gonzalez E Clinical response of abnormal endometrial growth to hormonal treatment // Ann. N. Y Acad. Sci. 1994 Sep 30; 734: p 306-9

123. Lucente V.R., Navarro N.F , Dupree W В., Klasko S.K., Reed J.F The Predictive Value of Endometrial Thickness in Patients Receiving Tamoxifen // J Pelvic Surg. 2000; 6: p 16-19

124. Mele G A , Pirosu T , Orru M С Early diagnosis of endometrial carcinoma and its precursors in asymptomatic postmenopasal women Proposal of a diagnostic protocol//Minerva Ginecol 1997,49(4) p 133-137

125. Mowa С N Iwanada T Differential distribution of oestrogen receptor-a and -p mRNAs in the female i sproductive organ of rats as revealed by in situ hybridization//J Endocrinology 2000, 165 p 59-66

126. Namer M , Serin D , Ferrero J M La prevention des cancers du sein par le tamoxifene est-elle possible'? // Bull Cancer Paris 1995 Jul 82 Suppl 3 155s-167s

127. Nasu К , Arima К., Yoshimatsu J , Miyakawa I. Adenomyomatous Polip of the Uterus in a patient receiving Tamoxifen // Japanese Journal of Clinical Oncology 1997, p 350-352

128. Nayfield SG Tamoxifen's role in chemoprevention of breast cancer an update // J Cell Biochem Suppl 1995, 22 p 42-50

129. Neven P , De Muylder X , Van Bell Y , Campo R , Vanderick G Tamoxifen and uterine pathology(Meeting abstrackt) // Anti-Cancer Treatment, Sixth International Congress, p 68 Paris, France, February 6-9, 1996

130. Neven P , Van Belle Y , De Muylder X , Campo R , Vanderick G The hysteroscopic assessment of women taking tamoxifen II Acta Obstetricia Gynecologica Scand 1997,76(Suppl) p 13

131. Niwa Kenji, Morishita Shigeo Hashimoto Midori, Itoh Tsuneo, Fujimoto Jiro, Mori Hideki, Tamaya Teruhiko / Effects of tamoxifen on endometrial carcinogenesis in mice // Jap J Cancer Res 1998 - 89, №5 -p 502-509

132. Nomikos I N , Elemenoglou J , Papatheophanis J Tl Tamoxifen-induced endometrial polyp A case report and review of the literature II Eur J Gynaecol Oncol 1998, 19(5) p 476-478

133. Osborn CK, Hong Zhao, Fuqua SAW Selective Estrogen Receptor Modulators Structure, Function and Clinical Use // J Clin Oncol 2000, 18(17) p 3172-3186

134. Osmers RG, Osmers M Kuhn W Prognostic value of transvaginal sonography in asymptomatic endometrial cancers // Ultrasound Obstet Gynecol 1995,6(2) p 103-107

135. Ozsener S; Ozaran A; Itil I; Dikmen YTI Endometrial pathology of 104 postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. SO - Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19(6): p. 580-583.

136. Pace S, Grassi A., Ferrero S., Figliolini N., Catania R, Labi F.L., Pachi A., Figliolini M. Diagnostic methods of early detection of endometrial hyperplasia and cancer // Eur J. Gynaecol. Oncol 1995; 16(5): p. 373-381.

137. Pelletier G., Labrie С , Labrie F. Localization of oestrogen receptor a, oestrogen receptor p and androgen receptors in the rat reproductive organs //J. Endocrinoligy 2000; 165: p. 359-370.

138. Phillips D R. Endometrial ablation for postmenopausal uterine bleeding induced by hormone replacement therapy // J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc. 1995 Aug 2 (4): p. 389-393

139. Ramondetta LM; Sherwood JB. Dunton CJ; Palazzo JPTI -Endometrial cancer in polyps associated with tamoxifen use //Am J Obstet Gynecol 1999 Feb; 180(2 Pt 1) p 340-341

140. Rauschning W , Pritchard К J Droloxifen, a new antiestrogen: its role in metastatic breast cancer И Br Cane Treat Rep 1997 - 31 - p. 8394

141. Robinson D S , Bioss J., Schiano MA A retrospective study of tamoxifen and endometrial cancer in breast patients // Gynecol. Oncol. 1995 Nov; 59(2): p. 186-190

142. Ross D , Whitehead M Hormonal manipulation and gynaecological cancer the tamoxifen dilemma // Curr Opin Obstet. Gynecol 1995; 7(1): p. 63-68

143. Rozati R Therapeutic application of tamoxifen and its side effects //Biomed. Lett. 1997; 55, №219-220: p. 199-220

144. Ruriowicz C D. Gynecologic Surveillance of Women on Tamoxifen: First Do No Harm II J. Clin. Oncol 2000; 18(20); p. 3457-3458.

145. Sasco A.J , Ah-Song R , Gendre I Zlatoff P., Bobin J Y , Hallonet P., Leduc B. Endometrial cancer and tamoxifen Discussion apropos of a series of cases II Bull Cancer 1997; 84( 1): p 51 -60

146. Sasco A.J , Chaplain G., Amoros E , Saez S. Endometrial Cancer following Breast Cancer: Effect of Tamoxifen and Castration by Radiotherapy // Epidemiology 1996; 7 p 9-13.

147. Sasco A J., Raffi F , Satge D , Goburdhum J , Fallouh В , Leduc B. Endometrial Mullerian carcinosarcoma after cessation of tamoxifen therapy for breast cancer // Int. J Gynaecol Obstet 1995 Mar; 48(3): p. 307-310

148. Scanlon T S Evidence for roles of the two estrogen receptors // Science-Week 19 Sep 97

149. Schlich В., Heidrich H Keuch R, Bleckmann H. Fingerarterienverschlusse und thrombotische Angiopathie der Retina unter adjuvanter Tamoxifen-Therapie eines Mammakarzinoms // DMW: Dtsch med. Wochenschr 1997; 122, №24: p. 783-786

150. Silva E G , Tornos С S , Follen Mitchell M. Malignant neoplasm of the uterine corpus in patients treated for breast carcinoma: the effects of tamoxifen//Int. J. Gynecol Pathol. 1994 Jul 13(3) p 248-258.

151. Slack A , Rolfe K.J , Crow J С , Reid W M.N , Perrett С W , MacLean А В Molecular marcers in Tamoxifen exposed endometrial polyps Abstr Spring Sci Meet, Liverpool, May, 1999//Brit J Obstet and Gynaecol 1999, 106, №9, p 997

152. Soutter P Gynaecological advice to breast cancer specialists// Endocr Relat Cancer 1997 - 4, № 3, p 381-385

153. Systemic therapy in the adjuvant setting // Oncol Rev 1999, 13, №4 p 5-8

154. Taviani A , Braccini S , Toniazzi P , Pantani P , Costamagna V , Gambini G, Pancanti V Transvaginal echography in patient with postmenopausal metrorrhagia // Minerva Ginecol 1995, 47(9) p 369-372

155. Tewari К , Bonebrake R G , Asrat T , Shanberg A M Ambiquous genitalia in utero II Lancet 1997 350, № 9072 - p 183

156. Tjarks M., Van Voorhis B.J Treatment of Endometrial Polips II Obstet. Gynecol. 2000; 96: p. 886-889.

157. Tomas E., Kauppila E., Blanco A., et al. Comparison between the effects of tamoxifen on the uterus in postmenopausal breast cancer patients II Gyn. Oncol. 1995, 59: p. 261-266.

158. Tsuda H., Kawabata M., Yamamoto K., Inoue T , Umesaki N. Prospective study to compare endometrial cytology and transvaginal ultrasonography for identification of endometrial malignancies // Gynecol Oncol. 1997, 65(3): p 383-386.

159. Ugwumadu A.H., Harding К Uterine leiomioma and endometrial proliferation in postmenopausal women treated with the anti-oestrogen tamoxifen // Eur J Obstet. Gynecol Reprod Biol 1994 Apr; 54(2):p. 153156

160. Vilos GA. Fortin С A., Sanders В , Pendley L, Stabinsky SA Clinical Trial of Uterine Thermal Balloon for Treatment of Menorrhagia II J Am. Assoc Gynecol Laparosc 1997 Nov , 4 (5): p 559-565

161. Vilos GA., Pispidikis JT, Botz С К Economic evaluation of hysteroscopic endometrial ablation versus vaginal hysterectomy for menorrhagia // Obstet. Gynecol. 1996 Aug.; 88 (2) 241-245.

162. Vogel С L. Hormonal approaches to breast cancer treatment and prevention: an overiew // Semin Oncol, 23 (4 Suppl 9): 2-9 1996 Aug.

163. Westhoff C., Heller D., Drosinos S , Tancer L. Risk factors for hyperplasia-associated versus atrophy-associated endometrial carcinoma // Am. J. Obstet. Gynecol. 2000; 182: p. 506-508

164. Wyld D K., Chester J.D., Perren T J / Endocrine aspects of the clinical management of breast cancer current issues // Endocr Relat. Cancer. - 1998 - 5, №2 - p 97-110.

165. Zoma W D , Baker R S ,Clark К E Coronary and uterine vascular responses to raloxifene in the sheep // Am J Obstet. Gynecol. 2000; 182: p 521-528.