Эндометрий при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Дмитриева, Екатерина Владимировна

• Дмитриева, Екатерина Владимировна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Дмитриева, Екатерина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................3

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ СТРУКТУРНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ТАМОКСИФЕНОМ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 14 ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

ЖЕНЩИН......................................................................................................................25

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ КЛИНИЧЕСКИХ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ В ДИАГНОСТИКЕ СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ ИЗМЕНЕНИЙ ЭНДОМЕТРИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОПУХОЛИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ТАМОКСИФЕНОМ В

ПОСТМЕНОПАУЗЕ.....................................................................................................34

3.1. Результаты ультразвукового метода исследования...........................................34

3.2. Результаты гистероскопии...................................................................................36

3.3. Результаты морфологического исследования.....................................................36

3.4. Результаты иммуногистохимического исследования.......................................38

ГЛАВА 4. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ АЛГОРИТМА ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ОПУХОЛЯМИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ,

ПРИНИМАЮЩИХ ТАМОКСИФЕН.........................................................................49

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ............................................................58

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................................................68

Выводы...........................................................................................................................68

Практические рекомендации........................................................................................69

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ...........................................................................................71

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.............................................................................................72

ПРИЛОЖЕНИЕ ............................................................................................................ 87

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эндометрий при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе»

Актуальность темы исследования. Актуальность проблемы структурных изменений эндометрия на фоне приема тамоксифена при лечении опухоли молочной железы в постменопаузе в настоящее время не вызывает сомнений. Вопросы, касающиеся использования тамоксифена и "гинекологических осложнений", стали волновать врачей и пациенток еще в 1985 году, когда впервые КШаскеу с соавторами предположили существование связи между приемом антиэстрогенных препаратов, конкурентно ингибирующих периферические эстрогеновые рецепторы (ЕЯ), и возникновением рака эндометрия (РЭ) [90].

Двоякое влияние препарата на гормонально зависимые органы-мишени не позволяет отказаться от его применения, однако требует пристального внимания к тамоксифен-индуцированным изменениям эндометрия. Неоспоримые преимущества длительного (5 и более лет) применения тамоксифена доказаны в широкомасштабных исследованиях у 30 тысяч пациенток в виде уменьшения смертности на 26% и снижения рецидивирования заболевания и частоты возникновения рака в противоположной молочной железе на 47% [58]. Ряд исследователей отмечали сокращение рецидивов на 27% и уменьшение риска смертельного исхода у пациенток до 55 лет на 17%, а после 55 лет — на 36% [74]. В то же время, ретроспективные и наблюдательные исследования доказали, что у женщин в постменопаузе, принимавших антиэстрогенные препараты, риск развития полипов цервикального канала и эндометрия, гиперплазии и РЭ возрастает [15, 39, 45, 86, 118].

На сегодняшний день остается актуальным вопрос о динамическом наблюдении состояния эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен. С этой целью проводится трансвагинальное ультразвуковое исследование (УЗИ), при необходимости — аспирационная биопсия эндометрия, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание (РДВ) слизистой матки.

Степень разработанности темы. На сегодняшней день оптимизация диагностики болезней эндометрия при лечении опухоли молочной железы

тамоксифеном в постменопаузе остается актуальной. Противоречивость исследований по данной проблеме, сложившаяся порочная практика назначения гистероскопии и РДВ слизистой матки с целью диагностики структурных изменений эндометрия у женщин, принимающих тамоксифен при лечении опухоли молочной железы в постменопаузе, обусловливают необходимость дальнейших научных изысканий.

Изучение молекулярных детерминант пролиферативных процессов эндометрия требует выработки научно обоснованных критериев, повышающих точность и снижающих частоту неоправданных оперативных вмешательств.

Цель исследования: улучшить диагностику болезней эндометрия при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе.

Задачи исследования:

1. Определить диагностическую значимость ультразвукового метода исследования и гистероскопии в выявлении болезней эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе;

2. Изучить структурные изменения эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе;

3. Определить уровень экспрессии ER и прогестероновых рецепторов (PR), соотношение их изоформ, проонкогенных белков (Ю67 и p53), а также сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) в эндометрии женщин с опухолями молочной железы, принимавших и не принимавших тамоксифен;

4. Разработать критерии, способствующие повышению точности диагностики структурных изменений эндометрия и снижающие частоту неоправданных внутриматочных оперативных вмешательств у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе.

Научная новизна исследования. На основании выявленных закономерностей экспрессии ER и PR, а также соотношения их изоформ, активности маркера апоптоза ф53) и пролиферативной активности Ю-67, уровня экспрессии VEGF расширены существующие представления о формировании структурных изменений эндометрия у женщин в постменопаузе с опухолями

молочной железы, принимавших тамоксифен. Доказана роль VEGF в создании предпосылок для опухолевой трансформации эндометрия.

Патогенетически обоснованы лечебно-диагностические мероприятия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен, направленные на повышение эффективности диагностики структурных изменений эндометрия и снижение частоты неоправданных внутриматочных манипуляций и оперативных вмешательств.

Теоретическая и практическая значимость. В результате исследования расширены представления о патогенезе структурных изменений эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен. Разработана научная идея, обогащающая концепцию риска структурных изменений эндометрия. Применительно к проблеме диссертации, эффективно использован комплекс высокоинформативных методов исследования, включая математико-статистический анализ.

Модифицирован существующий алгоритм ведения пациенток с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе.

Показано, что внедрение предложенного комплекса мероприятий позволяет повысить точность диагностики структурных изменений эндометрия (р<0,05) и снизить частоту неоправданных оперативных вмешательств в 2 раза (р<0,05).

Методология и методы исследования. Настоящее исследование выполнено в период 2012-2015 гг. на клинической базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (заведующий кафедрой - заслуженный деятель наук Российской Федерации, д.м.н., профессор В.Е. Радзинский), в гинекологическом отделении государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.М. Буянова Департамента здравоохранения Москвы» (главный врач - к.м.н. А.В. Саликов).

В соответствии с поставленными целью и задачами была разработана программа исследований, предусматривающая:

- клинико-статистический анализ (140 исследований);

- сонографическое исследование органов малого таза (140 исследований);

- гистероскопию с РДВ слизистой матки (140 исследований);

- морфологическое исследование эндометрия (140 исследований);

- исследование уровня экспрессии ER и PR, соотношение их изоформ в эндометрии (140 исследований);

- исследование уровня экспрессии биомолекулярного маркера Ю-67 и маркера p53 и VEGF (140 исследований);

- статистическую обработку полученных результатов (140 исследований).

Показанием для госпитализации в дневной стационар 140 пациенток стали

данные УЗИ органов малого таза, свидетельствующие об изменении структуры эндометрия (утолщение эндометрия > 5 мм, нечеткость и неровность контуров, неоднородность эхо-структуры, наличие гиперэхогенных образований, повышенная эхогенность), в связи с чем больным была проведена гистероскопия, РДВ слизистой матки с последующим гистологическим исследованием.

Под наблюдением с целью углубленного обследования находилось 140 женщин (копия-пара) в постменопаузе, из них 70 пациенток, не принимавших тамоксифен, с выявленными структурными изменениями эндометрия (I группа) и 70 пациенток, принимавших тамоксифен, со структурными изменениями эндометрия (II группа). В дальнейшем все пациентки были разделены на группы в зависимости от морфологической характеристики эндометрия.

Критерии включения в I группу:

- возраст от 50 лет и старше;

- длительность постменопаузы более 1 года;

- увеличение М-эхо > 5 мм по данным УЗИ;

- наличие структурных изменений эндометрия по данным морфологического исследования.

Критерии включения во II группу:

- возраст от 50 лет и старше;

- длительность постменопаузы более 1 года;

- увеличение М-эхо > 5 мм по данным УЗИ;

- наличие структурных изменений эндометрия по данным морфологического исследования;

- наличие в анамнезе гормонозависимого рака молочной железы (РМЖ) у женщин, получавших адъювантную терапию тамоксифеном.

Критерии исключения:

- возраст менее 50 лет;

- длительность постменопаузы менее 1 года;

- значения М-эхо < 5 мм по данным УЗИ;

На каждую пациентку была составлена индивидуальная карта, в которую было включено 77 параметров. Изученные параметры включали паспортные данные, социальный статус, жалобы, перенесенные заболевания (инфекционные, экстрагенитальные, гинекологические).

При сборе анамнеза обращали особое внимание на возраст менархе, характер менструальной функции, регулярность и продолжительность менструального цикла. Оценке была подвержена модель сексуального поведения пациенток: возраст начала половой жизни; контрацепция; сведения о браке. Оценивали перенесенные и сопутствующие экстрагенитальные и гинекологические заболевания, их течение, длительность, лечение и исход.

Изучена фертильная функция обследованных женщин: проанализированы сведения о каждой беременности; особенностях их течения и исходах; родах; паритете.

Особое внимание уделяли времени наступления менопаузы и течению постменопаузы.

После получения необходимых анамнестических данных приступали к наружному осмотру. При этом учитывали характер телосложения, тип оволосения, состояние молочных желез.

Объективное исследование женщин включало: антропометрические показатели с расчетом индекса массы тела (ИМТ), оценку типа оволосения и состояния кожных покровов.

ИМТ вычисляли по формуле: ИМТ = масса тела, кг / (рост тела, м)2 [127].

В норме ИМТ женщин постменопаузального возраста составляет 18,5-24,9. ИМТ ниже 18,5 соответствует астеническому типу телосложения, 26 и выше -гиперстеническому типу. ИМТ 18,5-24,9 свидетельствует о малой вероятности возникновения метаболических нарушений, от 35 до 39,9 - о средней степени риска развития, более или равное 40 - о высокой степени риска развития метаболических нарушений и соответствует 3-й степени ожирении (превышение массы тела на 100%) [103, 127].

Проводили общий осмотр наружных половых органов, оценивали характер оволосения. Осмотр шейки матки и слизистой влагалища производили при помощи ложкообразных зеркал, оценивали характер выделений. При бимануальном влагалищном исследовании отмечали форму шейки матки, состояние наружного зева, размеры, консистенцию и подвижность тела матки и придатков, чувствительность при пальпации, состояние сводов [4].

Инструментальные методы исследования. Абдоминальное УЗИ органов малого таза проводили с использованием конвексного датчика с частотой 3,5 МГц при наполненном мочевом пузыре и 7,5 МГц - при трансвагинальном сканировании, при помощи ультразвукового аппарата Aplio 500 (Toshiba, Япония). Эхографически определяли размеры, положение, кровоснабжение и структуру шейки и тела матки, наличие включений в области миометрия, оценивали толщину и структуру эндометрия (М-эхо), структуру ткани яичника, наличие и объем жидкости в позадиматочном пространстве.

Гистероскопию с РДВ слизистой матки проводили операционным гистероскопом фирмы «Storz» (Федеративная Республика Германия) с постоянным орошением полости матки стерильным раствором 0,9% р-ра хлорида натрия, поступающего под давлением 40-50 мм рт. ст. Эта методика позволила визуально оценить структуру эндометрия, определить характер и локализацию

измененных тканей слизистой матки, после чего проведено РДВ слизистой матки с последующей контрольной гистероскопией.

Морфологическое исследование. Гистологическому исследованию подвергли операционный материал после РДВ слизистой матки. Проводку материала и приготовление парафиновых блоков осуществляли по стандартной схеме. Гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином. После предварительного исследования полученных препаратов приступали к морфологическому их изучению с помощью световой микроскопии по общепринятой методике.

Иммуногистохимические (ИГХ) исследования. Из парафиновых блоков изготавливали срезы толщиной 3 мкм, которые монтировали на высокоадгезивные стекла (Polysine Slides, «Menzel GmbH & Co KG», Федеративная Республика Германия). В качестве первичных антител использовали моноклональные кроличьи антитела против anti-PR (1E2); anti-ER (SP1) (Ventana), моноклональные кроличьи антитела против рецепторов VEGF, Ki-67 и p53 производства Spring Biocionce.

Депарафинирование, регидратацию, демаскировку антигена, окраску производили при помощи специализированной автоматизированной системы Ventana BenchMark ® ULTRA (Соединенные Штаты Америки). Оценку ИГХ реакции оценивали полуколичественным методом, используя стандартный подход - подсчет числа клеток, экспрессирующих маркер на 100 клеток в десяти полях зрения. Результаты ИГХ реакции для ER и PR оценивали в баллах по шкале Allred (сумма баллов количества иммуноокрашенных клеток и интенсивности окрашивания). Для этого количество ИГХ-позитивных клеток оценивали в баллах следующим образом: 0=0% клеток, 1=0,1-1% клеток, 2=2-10% клеток, 3=11-33% клеток, 4=34-66% клеток, 5=67-100% клеток, а интенсивность окрашивания оценивали в баллах следующим образом: 0 - полное отсутствие продукта реакции или выявление его в цитоплазме и ядрах менее 5% (экспрессия отсутствует), 1 -выявление продукта реакции в цитоплазме и ядре от 5 до 40%, распределенного фокально или диффузно (экспрессия слабая), 2 - выявление продукта реакции в

цитоплазме и ядре от 40 до 70%, распределенного фокально или диффузно (экспрессия умеренная), 3 - выявление продукта реакции в цитоплазме и ядре более 70%, распределенного диффузно (экспрессия выраженная).

Также экспрессию ER и РR в ядрах клеток эпителия желез и стромы оценивали по методу гистологического счета Н^соге по формуле S = 1а + 2Ь + 3 с, где а — слабо окрашенные ядра клеток, %; Ь — умеренно окрашенные ядра клеток, %; с — сильно окрашенные ядра клеток. Оценка ИГХ реакции на рецепторы к эстрогенам и прогестерону производилась по балльной системе Н-scoгe (Таблица 1).

Таблица 1 — Критерии оценки уровня стероидной рецепции по балльной системе Н-Бсоге

Балл по Н-Бсоге Отсутствие рецепции Слабая рецепция Умеренная рецепция Выраженная рецепция

0-10 11-100 101-200 201-300

ИГХ исследования проводили на базе патологоанатомического отделения федерального научно-клинического центра специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий федерального медико-биологического агентства (заведующий отделением - д.м.н. Забозлаев Ф.Г., заведующий кафедрой патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии федерального государственного бюджетного образовательного учреждение дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации федерального медико-биологического агентства» России.

Положения, выносимые на защиту:

1. УЗ-диагностика структурных изменений эндометрия у женщин с опухолями молочной железы в постменопаузе, принимавших тамоксифен, не обладает чувствительностью и специфичностью, достаточной для суждения о

структурных изменениях эндометрия и обоснований, необходимых для лечебно-диагностических мероприятий.

2. Доля необоснованных лечебно-диагностических мероприятий у женщин в постменопаузе с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен, составляет 41,4%.

3. Комплексное иммуногистохимическое исследование расширяет представления о патогенезе структурных изменений эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе. В частности, у 58,6% пациенток со структурными изменениями эндометрия установлена высокая экспрессия проонкогенных белков и рецепторов к стероидным гормонам и низкая - антионкогенных белков, в отличие от пациенток (41,4%) с железисто-кистозной атрофией эндометрия — низкая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам и протоонкогенным белкам.

4. Разработанные критерии стратегии риска для женщин с опухолями молочной железы, принимающих тамоксифен в постменопаузе, позволяет повысить точность диагностики гиперпластических процессов эндометрия и снизить частоту неоправданных оперативных вмешательств в 2 раза.

Степень достоверности и апробация результатов исследования. Для создания базы данных и математической обработки статистического материала использовали пакет модулей STATISTICA® for Windows, Release 6.0 компании StatSoft® Inc., США (2003), серийный номер AXAR802D898511FA. Все полученные показатели у наблюдаемых пациенток были обработаны методами вариационной математической статистики.

Каждому параметру карты выкопировки, описывающему атрибутивный признак статистической единицы, отводили одну переменную в созданной базе данных, позиции по которым шифровали традиционным способом (0, 1, 2, 3 и т.д.). При нормальном распределении для количественных данных вычисляли среднее арифметическое (М), среднеквадратичное отклонение (О), среднюю ошибку средней арифметической (m); для количественных данных, при распределениях, отличных от нормальных, - медиана (Me), нижний и верхний

квартили (LQ, UQ). Для определения достоверности данных использовали критерий Стьюдента - при количественных нормально распределенных данных, метод Mann-Whitney (U-тест) - для непараметрических данных. Корреляционный анализ проводили при помощи непараметрического метода Спирмена (R). Связь оценивали как сильную при абсолютном значении коэффициента корреляции г=0,7 и более; имеющую среднюю силу - при г = 0,3-0,69 и слабую - при г< 0,29. За критерий достоверности была принята величина р < 0,05. При анализе диагностических методов рассчитывали чувствительность, специфичность, прогностическую ценность иммуногистохимических маркеров, выраженные в процентах. Для определения диагностической эффективности проводили ROC-анализ, который реализован в статистической программе SPSS.

Данная работа проведена в рамках основного направления кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (№ гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712).

Основные положения диссертации, выводы и практические рекомендации внедрены в практическую работу гинекологического отделения государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница имени В.М. Буянова Департамента здравоохранения города Москвы» (главный врач - А.В. Саликов). Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института «Российский университет дружбы народов» и кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института Российского университета дружбы народов.

Клиническое исследование, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Участие автора в сборе первичного материала и его обработке более 90%, обобщении, анализе и внедрении в практику результатов

работы - 100%. Все научные выводы и положения, представленные в диссертации, автором получены лично.

Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» 10 июня 2015 года. Основные положения работы доложены на заседании кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии медицинского факультета Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (2015).

По результатам исследования опубликовано 7 печатных работ, из них 3 - в рецензируемых изданиях, рекомендуемых Высшей аттестационной комиссией Российской Федерации.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Дмитриева, Екатерина Владимировна

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Проблема заболеваний эндометрия и молочных желез не утратила своей актуальности как с позиции качества жизни женщин, так и с позиции профилактики злокачественных новообразований, поскольку в структуре гинекологической заболеваемости на современном этапе они являются доминирующими [3, 38]. Несмотря на тот факт, что вопросы этиологии и патогенеза заболеваний эндометрия и молочных желез давно изучены, целый ряд вопросов все еще требует подробного рассмотрения [5].

В течение последних десятилетий наряду с неуклонным ростом заболеваемости гормонозависимыми опухолями органов репродуктивной системы, РМЖ остается ведущим онкологическим заболеванием женского населения высокоразвитых стран [44, 60]. Еще около ста лет назад было доказано, что РМЖ у некоторой популяции больных является гормонально зависимой опухолью [22, 24, 27]. На сегодняшний день выявлены различные способы прекращения гормонального влияния на опухолевые клетки молочной железы. Наличие в клетках опухоли БЯ и РЯ позволяет выделить группу пациенток, которым показана антиэстрогенотерапия [29, 35, 51, 52, 57].

В настоящее время для лечения РМЖ широко используют антиэстроген -тамоксифен, который является «золотым стандартом» адъювантной гормонотерапии. Воздействие тамоксифеном до 2-5 лет улучшает прогноз опухолевого процесса в молочной железе, снижает частоту рецидивов заболевания, а также развития рака в противоположной молочной железе, увеличивает выживаемость пациенток. В то же время при длительном применении тамоксифена возникают пролиферативные изменения в эндометрии, что по данным ряда исследователей является основным фактором гормон-индуцированного РЭ [56, 89, 95, 101, 108, 129]. Поэтому возникает необходимость более тщательного изучения изменений в эндометрии для формирования оптимальной лечебно-диагностической тактики.

Все вышеуказанное стало основой для выбора цели нашего исследования: улучшить диагностику болезней эндометрия при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе.

Для достижения поставленной цели потребовалось определить диагностическую значимость ультразвукового метода исследования и гистероскопии в выявлении болезней эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе; изучить структурные изменения эндометрия у них; определить уровень экспрессии ER и прогестероновых рецепторов (PR), соотношение их изоформ, проонкогенных белков (Ш67 и р53), а также сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) в эндометрии пациенток в постменопаузе, принимавших и не принимавших тамоксифен; разработать критерии, способствующие повышению точности диагностики структурных изменений эндометрия и снижающие частоту неоправданных внутриматочных оперативных вмешательств у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе.

Под наблюдением с целью углубленного обследования находилось 140 женщин (копия-пара) в постменопаузе, из них 70 пациенток, не принимавших тамоксифен, с выявленными структурными изменениями эндометрия (I группа) и 70 — принимавших тамоксифен, со структурными изменениями эндометрия (II группа).

Проведенный клинико-статистический анализ продемонстрировал хорошую сопоставимость обеих групп по возрасту, антропометрическим показателям, социальному положению, соматическим и гинекологическим заболеваниям. При анализе длительности приема тамоксифена было выявлено, что средняя длительность приема препарата составила 3,65 ±0,4 года, причем у пациенток, принимавших тамоксифен, без структурно-функциональных изменений эндометрия — 2,8±0,32 года, а со структурно-функциональными изменениями — 1,7±0,17 года, подтвержденных в дальнейшем морфологическим исследованием. То есть пациентки без выявленных структурно-функциональных изменений эндометрия в 2 раза дольше принимали тамоксифен, чем с выявленными ф=0,0285). Эти данные

не подтверждают результаты ряда исследователей [86, 95], согласно которым пациентки, длительно принимающие тамоксифен, имеют повышенный риск развития ГПЭ и РЭ.

При изучении антропометрических данных обследованных пациенток не было найдено статистически значимых отличий по весу, росту и ИМТ, все женщины были гиперстенического типа телосложения.

Эти данные подтверждают результаты ряда исследований [19, 34, 47, 76, 97, 98, 101, 108, 109], согласно которым женщины с избыточной массой тела имеют повышенный риск развития ГПЭ.

Среди обследованных пациенток 78,6% женщин, принимавших тамоксифен, относились к числу работающих пенсионеров, вместе с тем каждая вторая пациентка, принимавшая тамоксифен (р=0157), была занята тяжелым физическим трудом.

Каждая пятая пациентка, принимавшая тамоксифен, начинала половую жизнь до 18 лет, каждая третья обследованная имела 3 и более абортов в анамнезе. Эти данные подтверждают мнение об увеличении риска гиперпластических заболеваний органов репродуктивной системы у женщин, перенесших искусственное прерывание беременности, за счет последующего нарушения менструальной функции и провоцирования развития других гинекологических заболеваний, а также риска развития РМЖ [21].

Нельзя не согласиться с большинством авторов о том, что преморбидный фон характеризовался высокой частотой разносистемных экстрагенитальных заболеваний и однонаправленностью общесоматической заболеваемости у обследованных пациенток всех групп [17, 41, 44]. Наиболее частыми экстрагенительными заболеваниями были болезни сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения и эндокринной системы. Болезни сердечно-сосудистой системы выявлены у 65 (92,8%) пациенток, не принимавших тамоксифен, и у 61 (87,1%) - принимавших тамоксифен; болезни органов пищеварения - 52 (74,3%) и 48 (68,6%); эндокринной системы - 61 (87,1%) и 59 (84,3%), соответственно. Статистически значимых различий по представленным экстрагенитальным

заболеваниям среди пациенток, принимавших и не принимавших тамоксифен, выявлено не было. Статистически достоверные различия получены в сравниваемых группах по заболеваниям нервной системы, которыми в 7 раз чаще страдали пациентки, не принимавшие тамоксифен, и варикозной болезни, которой страдали в 3 раза чаще пациентки, принимавшие тамоксифен. Эти данные подтверждаются рядом исследований, в которых прием тамоксифена ассоциировался со статистически значимым повышением риска легочной эмболии и тромбоза глубоких вен [59, 80].

Относительно гинекологических заболеваний, статистически достоверно пациентки I группы чаще страдали воспалительными заболеваниями гениталий ф<0,01). Так, у 66 (94,2%) пациенток, не принимавших тамоксифен, в анамнезе были воспалительные заболевания гениталий, против 5 (7.1%) пациенток, принимавших тамоксифен. ДМК в анамнезе встречались у каждой третьей пациентки, не принимавшей тамоксифен, в отличие от пациенток, принимавших тамоксифен ф=0,0025). В 2 раза чаще эндометриоз и в 2,5 раза чаще доброкачественные заболевания шейки матки отмечены у пациенток, не принимавших тамоксифен, в отличие от пациенток, принимавших тамоксифен ф=0,0484 и p<0,01 соответственно).

При анализе структуры перенесенных пациентками гинекологических операций обращает на себя внимание частота первичных и повторных РДВ слизистой матки. Из представленных данных следует, что пациенткам, принимавшим тамоксифен, в 1,5 раза чаще производили РДВ слизистой матки с гистероскопией первично и в 4 раза чаще — повторно. Статистически достоверные различия в сравниваемых группах получены и по частоте оперативных вмешательств на шейке матке, которые в 4,5 раза чаще производили у пациенток, принимавших тамоксифен, что согласуется с данными других исследований [69, 82, 89], в которых число оперативных вмешательств (РДВ) у женщин, принимавших тамоксифен, в несколько раз выше, что скорее всего связано с высоким числом ложноположительных результатов при проведении УЗ метода исследования.

УЗИ органов малого таза выполняли всем обследованным пациенткам. Особое внимание было уделено изучению срединного маточного эха (М-эха): его форме; контурам и внутреннему строению.

Нами был использован ЯОС-анализ с целью определения ультразвуковых показателей, ниже/выше которых возможно развитие структурных изменений эндометрия у женщин, принимающих тамоксифен.

Исходя из полученной ROC-кривой, качество прогностической значимости метода УЗИ с целью выявления ГПЭ неудовлетворительное, что говорит о низкой клинической информативности данного метода диагностики.

При сопоставлении результатов ультразвукового и гистологического исследования полное совпадение диагноза выявлено у 95,7% женщин, не принимавших тамоксифен (67 из 70). Ложноположительных диагнозов ГПЭ выявлено 3 (4,3%). Полученные результаты объясняются тем, что ни увеличение М-эха, ни признаки неоднородности его структуры не позволяют достоверно определить характер изменений эндометрия.

Анализ полученных данных показал: в группе пациенток, получавших тамоксифен, увеличение М-эха наблюдалось у 70 (100,0%) пациенток, при проведении им гистероскопии гиперпластические процессы обнаружились у 41 (58,6%) женщины, из них у 29 (41,4%) — фиброзный полип и у 12 (17,1%) — железисто-кистозная гиперплазия. У 29 (41,4%) пациенток при гистероскопии визуально определялась атрофия эндометрия, однако морфологическое исследование показало гиперплазию базального слоя эндометрия с большим количеством склерозированных спиральных артерий. В группе женщин, не получавших тамоксифен, среди 70 (100,0%) пациенток определялось увеличение М-эха, и у 68 (97,1%) при гистероскопии обнаружили гиперпластические процессы, а именно, у 45 (64,3%) пациенток — полипы, у 23 (31,3%) — железистую гиперплазию эндометрия.

Наряду с УЗИ для визуальной оценки состояния слизистой матки использовали гистероскопию. При этом исследовании структурно-функциональные изменения эндометрия характеризовались множеством признаков: неравномерной

регенерацией; кровоточащими, некротическими участками; избыточной васкуляризацией; неравномерным утолщением слизистой; полиповидными структурами, но эти же признаки характеризуют и высокий риск РЭ.

При сопоставлении результатов гистероскопии и гистологического исследования полное совпадение эндоскопической картины и гистологического исследования получено у 62 (88,6%) женщин, принимавших тамоксифен. Ложноположительный диагноз выявлен у 5 (7,1%), ложноотрицательный — у 4 (5,7%) женщин. Чувствительность метода составила 86,7%, специфичность — 84,4%. Наши результаты согласуются с работами многих авторов [45, 69, 82], согласно которым ложноположительный результат выявляли у 4-7% обследованных пациенток.

Морфологические исследования эндометрия 29 (41,4%) пациенток выявили гистологические признаки атрофии эндометрия преимущественно кистозного типа с наличием атрофичных кистозно трансформированных эндометриальных желез с уплощенным эпителием, с наличием фиброзированной эндометриальной стромы и гиперплазией базального слоя эндометрия. У 27 (38,6%) пациенток были выявлены ГПЭ, представленные преимущественно железисто-фиброзными ПЭ. При микроскопическом исследовании у основания полипа определялась его сосудистая ножка с толстостенными полнокровными сосудами, диффузно фиброзированная строма, в которой хаотично располагались железы эндометриального типа. У 14 (20%) пациенток определяли ГПЭ в виде простой ЖГЭ без атипии. Гистологически в густоклеточной строме определяли железистые структуры преимущественно округлой и овальной формы с многорядным расположением вытянутых элонгированных ядер, без признаков митотической активности.

Наши результаты совпадают с исследованиями [45, 69], подтверждающими, что тамоксифен вызывает пролиферацию стромального компонента и гиперплазию базального слоя эндометрия.

В последние годы продолжается поиск новых методов, направленных на уточнение нерешенных вопросов диагностики структурно-функциональных изменений эндометрия у пациенток, принимающих тамоксифен. Развитие

современной фундаментальной науки, молекулярной генетики и биологии, а также ИГХ методов исследования позволили углубить наши представления об особенностях эндометрия в постменопаузе при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном. В частности, несомненный интерес в связи с этим представляют исследования рецепторного статуса эндометрия, а также факторов пролиферации и апоптоза [6, 9, 11, 76, 96, 112, 122, 125].

ИГХ исследования выявили слабый равномерный уровень экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону в эпителии желез при ЖКАЭ. Число ядер, экспрессирующих БЯ в железистом эпителии, составило 88,6%, в клетках стромы -29,3%. ИГХ исследование на РЯ при ЖКАЭ выявило слабую реакцию (1 балл) как в железистых структурах, так и в эндометриальной строме. Число ядер, экспрессирующих РЯ в железистом эпителии, составило 81,2%, в клетках стромы -17,4%, то есть, при ЖКАЭ БЯ в эпителии желез составили 44,9±5,3, а в строме -57,2±7,1; РЯ - в эпителии 18,5±4,6 и строме - 14,2±3,8.

При простой форме ЖГЭ отмечали выраженную ИГХ реакцию на БЯ в эндометрии. При морфометрическом исследовании в 83,8% эпителиальных клеток отмечено интенсивное окрашивание ядер в коричневый цвет. В ядрах клеток стромы доля интенсивно окрашенных клеток несколько ниже (59,3%). Морфометрическое исследование железистых структур на РЯ выявило 58,4% эпителиоцитов с интенсивным окрашиванием ядер в коричневый цвет. Число ядер, экспрессирующих РЯ в железистом эпителии, составило 66,9%, в клетках стромы - 52,7%. То есть выявлена высокая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам как в железах, так и в строме эндометрия (БЯ в эпителии желез - 281±9,7; в строме - 262,3±8,8; РЯ -289,4±10,2 и 259,6±7,9 соответственно).

Результаты ИГХ реакции на БЯ в эндометрии пролиферативного типа с железисто-фиброзным ПЭ: железы полипа на поперечном срезе имеют неправильные контуры и хаотичное расположение. При морфометрическом исследовании в 89,8% эпителиальных клеток отмечено интенсивное окрашивание ядер в коричневый цвет. Доля интенсивно окрашенных клеток колеблется от низкой (12,6%) до умеренно выраженной интенсивности (71,9%). Морфометрическое

исследование железистых структур на PR выявило 72,3% эпителиоцитов с интенсивным окрашиванием ядер в коричневый цвет. Число ядер, экспрессирующих PR в железистом эпителии, составило 68,1%. В клетках стромы также наблюдается неравномерное распределение уровня экспрессии рецепторов к прогестерону - от 16,5% до 61,2%. То есть выявлена высокая экспрессия рецепторов к стероидным гормонам как в железах, так и в строме эндометрия (ER в эпителии желез -277,4±10,6; в строме - 256,6±9,4; PR - 272,7±10,1 и 194,8±8,3 соответственно) [66].

На основании вышесказанного нами был проведен ROC-анализ, выявивший пороговые значения уровня экспрессии ER в эпителии и строме — 167,6 и 123,3, соответственно; PR в эпителии и строме — 199 и 70, соответственно.

Полученные нами результаты ИГХ исследования объясняют, что действие тамоксифена развивается в двух направлениях. Так, в исследованиях авторов [31, 44] в качестве первого рассматривали классический геномный путь активации, который осуществляется посредством взаимодействия эстрадиола с активационным центром AF-2 (activating functions - AF-2) рецептора. На эту же мишень воздействует и тамоксифен, являясь конкурентным антагонистом эстрадиола. Реализация неклассического геномного пути активации рецепторов эстрогенов альфа (ERa) происходит под воздействием ряда ростовых факторов (IGF-1, EGFR, Her-2/neu, TGF-P), способных активировать домен AF-1 ERa, который не блокируется тамоксифеном, что также может обусловливать неэффективность гормонотерапии.

Таким образом, на основании полученных результатов можно предположить, что атрофия эндометрия связана с классическим путем активации эстрадиола с активационным центром AF-2 рецептора, где тамоксифен является конкурентным антагонистом эстрадиола. При ЖГЭ и полипозе эндометрия действие препарата, возможно, реализуется по второму пути с активацией домена AF-1 ERa, который не блокируется тамоксифеном, что может обусловливать неэффективность гормонотерапии.

Равновесие между пролиферацией и апоптозом клеток осуществляют сложные взаимодействия между продуктами гена-онкогена Ki67 и антионкогеном р53. Из проведенного нами исследования следует, что умеренно выраженная экспрессия

белка К167 в ядрах железистого эпителия и стромы определялась при простой ЖГЭ без атипии, слабая экспрессия белка К167 в ядрах клеток железистого эпителия и строме клеток - при ПЭ и ЖКАЭ, соответственно. О высокой пролиферативной активности клеток эндометрия, находящихся в состоянии железистой гиперплазии, свидетельствуют результаты исследования экспрессии проонкогенного белка К167 (р<0,05), в то время как при полипах и атрофии эндометрия этот показатель менее выражен. Эти данные согласуются с исследованиями М.А. Клещева, в которых у пациенток с ЖГЭ с выраженным кистообразованием определялось снижение пролиферации, что подтверждалось снижением экспрессии К167 в железах и строме эндометрия [11].

Что касается экспрессии белка р53 в ядрах клеток стромы и эпителия желез, то достоверно слабая экспрессия была выявлена при ЖКАЭ по сравнению с пациентами с простой ЖГЭ без атипии и полипами. Эти данные подтверждаются в исследованиях [18, 79], в которых уровень экспрессии белка р53 было нулевым или низким в преобладающем количестве случаев при неопухолевых нозологиях.

Таким образом, молекулярные и клеточные патогенетические детерминанты заболеваний эндометрия могут быть факторами пролиферации и апоптоза, что подтверждается достоверным повышением К1-67 у пациенток со структурно-функциональными изменениями эндометрия и снижением К1-67 у пациенток без структурно-функциональных изменений эндометрия. Фактор апоптоза р53 имел низкие значения как у пациенток со структурно-функциональными изменениями эндометрия, так и без таковых, однако по проценту маркированных ядер числовые значения у пациенток без структурно-функциональных изменений эндометрия были значительно ниже.

При ИГХ исследовании рецепторов УБОБ при ЖКАЭ определялась более низкая реакция клеточных структур стенок эндотелия сосудов (157,3±10,8), по сравнению с простой ЖГЭ без атипии (209,7±11,2) и полипозом эндометрия (203,5±9,9).

При изучении УБОБ выявлено увеличение данного показателя у всех женщин с простой ЖГЭ без атипии независимо от приема и снижение его у пациенток с

ЖКАЭ, что совпадает с результатами исследований [14, 102], в которых уровень УЕОБ значительно повышался при ГПЭ.

Нами был проведен ЯОС-анализ вышеуказанных белков, по результатам которого получены их пороговые значения в качестве маркеров выявления структурных изменений эндометрия: пролиферативная активность К1-67 в эпителии — 7,05, в строме — 2,75; активность маркера апоптоза (р53) в эпителии — 3,6, в строме — 2,55; уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора (УЕОБ) —160,9.

Нами разработан алгоритм мероприятий, включающий на первом этапе диагностики сонографическое исследование органов малого таза в совокупности с аспирационной биопсией эндометрия под контролем офисной гистероскопии.

Второй этап -морфогистохимическое исследование эндометрия с учетом уровня экспрессии ЕЯ и РЯ и соотношения их изоформ, активности маркера р53 и К1-67, а также уровня экспрессии УЕОБ.

Таким образом, полученные результаты исследования позволили сделать главный вывод: в основе патогенеза развития болезней эндометрия у женщин, принимавших тамоксифен при лечении опухоли молочной железы в постменопаузе, лежит увеличение экспрессии ER и РЯ, К167 и УЕОБ и снижение р53 при атрофии эндометрия.

Предложенный алгоритм мероприятий включает на первом этапе обследования УЗИ и аспирационную биопсию эндометрия; на втором этапе — морфогистохимическое исследование рецептивности тканей эндометрия: ER и РЯ, К167 и р53, а также УЕОБ. Алгоритм позволит повысить точность диагностики болезней эндометрия при лечении опухоли молочной железы тамоксифеном в постменопаузе и снизить частоту неоправданных оперативных вмешательств в 2 раза.

Подводя итог данного исследования, можно заключить, что перспективными для научного поиска молекулярных детерминант пролиферативных процессов эндометрия являются разработанные критерии стратегии риска для женщин с опухолями молочной железы, принимающих тамоксифен в постменопаузе, которые позволили повысить точность диагностики болезней эндометрия при лечении и снизить частоту неоправданных оперативных вмешательств в 2 раза.

Проведенное исследование позволило сделать следующие выводы:

1. Эффективность ультразвуковой диагностики гиперпластических процессов эндометрия у женщин в постменопаузе с опухолью молочной железы, принимавших тамоксифен, составила 58,6%, гистероскопии — 88,6%.

2. Морфологическими особенностями эндометрия женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе, являются простая железистая гиперплазия эндометрия без атипии (20%), полипоз эндометрия (38,6%) и железисто-кистозная атрофия эндометрия (41,4%).

3. Железистая гиперплазия эндометрия у женщин, с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе, характеризуется высокой экспрессией рецепторов к стероидным гормонам как в железах, так и в строме эндометрия (эстрогеновых рецепторов в эпителии желез — 281±9,7; в строме — 262,3±8,8; прогестероновых рецепторов — 289,4±10,2 и 259,6±7,9 соответственно), в отличие от железисто-кистозной атрофии эндометрия (эстрогеновых рецепторов в эпителии желез — 44,9±5,3; в строме — 57,2±7,1; прогестероновых рецепторов — 18,5±4,6 и 14,2±3,8, соответственно).

4. Молекулярными и клеточными детерминантами гиперпластических процессов эндометрия у женщин, с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе, являются высокая экспрессия маркера пролиферации (Ю67) и низкая — маркера апоптоза (р53), что подтверждается достоверным повышением маркера пролиферации Ш67 - с 22,3/11,3% (клетки

эпителия/стромы) до 5,3/2,5% при железисто--кистозной атрофии эндометрия, а также снижением маркера апоптоза р53 с 4,2/5,8% до 3,1/2,3%, соответственно.

5. ЯОС-анализ позволяет определить уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов в эпителии — 167,6 (Ь-Бсоге, баллы) и строме — 123,3 (Ь-Бсоге, баллы); прогестероновых рецепторов в эпителии —199 (Ь-Бсоге, баллы) и строме — 70 (Ь-Бсоге, баллы), соответственно. Пролиферативная активность маркера пролиферации К1-67 в эпителии — 7,05 (Ь-Бсоге, баллы) и 2,75 в строме (Ь-Бсоге, баллы), активность маркера апоптоза (р53) в эпителии — 3,6 (Ь-Бсоге, баллы) и в строме — 2,55 (Ь-Бсоге, баллы). Уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора (УЕОБ) — 160,9 (Ь-Бсоге, баллы). Данные значения приняты за пороговые в качестве маркеров выявления структурных изменений эндометрия.

6. Разработанный комплекс диагностических мероприятий, включающий на первом этапе обследования ультразвуковое исследование органов малого таза, аспирационную биопсию эндометрия под контролем офисной гистероскопии; на втором — морфогистохимическое исследование рецептивности тканей эндометрия, эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, маркера пролиферации (К167) и апоптоза (р53), а также сосудистого эндотелиального фактора (УЕОБ), позволяет выделить группы риска по развитию гиперпластических процессов эндометрия у женщин, принимавших тамоксифен, и снизить риск неоправданных оперативных вмешательств в 2 раза.

На основании полученных результатов сформулированы практические рекомендации:

1. Всем женщинам в постменопаузе с опухолью молочной железы, принимавшим тамоксифен, каждые 6 месяцев необходима ультразвуковая диагностика с измерением толщины эндометрия. При увеличении толщины эндометрия более 5 мм — аспирационная биопсия эндометрия под контролем офисной гистероскопии.

2. Выбор лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия следует осуществлять с учетом иммуногистохимической характеристики

рецепторного статуса эндометрия (эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в эпителии и строме), маркера пролиферации (К1-67) и апоптоза (р53), уровня экспрессии сосудистого эндотелиального фактора (VEGF).

3. Для повышения точности диагностики гиперпластических процессов эндометрия у женщин с опухолями молочной железы, принимавших тамоксифен в постменопаузе, морфологическое исследование необходимо дополнять иммуногистохимическим методом определения эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, биомолекулярных маркеров (К167, р53) и сосудистого эндотелиального фактора. За пороговые следует принимать следующие значения: эстрогеновых рецепторов в эпителии - 167,6 (Ь-Бсоге, баллы) и в строме - 123,3 (Ь^соге, баллы), прогестероновых рецепторов - 199 и 70, соответственно; Кь67 - 7,05 и 2,7, соответственно; р53 - 3,6 и 2,55, соответственно; сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) - 160,9 (Ь-Бсоге, баллы). Это позволит улучшить дифференциальную диагностику заболеваний эндометрия и снизить неоправданные оперативные вмешательства.

Перспективы дальнейшей разработки темы: выявленные молекулярно-биологические детерминанты эндометрия женщин с опухолью молочной железы позволят расширить показания к назначению тамоксифена и осуществлять динамический контроль проводимой терапии. Не вызывает сомнений факт, что своевременная диагностика структуры эндометрия займет одно из главных мест в дифференциальной диагностике и профилактике рака эндометрия.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дмитриева, Екатерина Владимировна, 2016 год

1. Асатурова, А.В. Современные подходы к диагностике гиперпластических процессов эндометрия на основе молекулярно-биологических исследованиях: автореф. дис. ... канд. мед. наук:14.03.02 / Асатурова Александра Вячеславовна. -М., 2011. - 26 С.

2. Асатурова, А.В. Изоформы белка р53: роль в норме и патологии, особенности выявления и клиническое значение / А.В. Асатурова // Успехи современного есествознания. - 2015. - № 3. - С. 9-13.

3. Влияние абсолютного количества факторов на заболеваемость и стадию рака молочной железы / С.К. Терновой, С. Махмев, А.В. Абдураимов,

A.Е. Солопова // Российский электронный Журнал Лучевой Диагностики. -2012. - Т. 2. - № 2. - С. 575-576.

4. Гинекология: национальное руководство / ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. — 1088 С.

5. Гребенникова, Э.К. Вопросы этиологии, патогенеза и факторы риска пролиферативных процессов эндометрия / Э.К. Гребенникова, А.И. Пашов, Е.Н. Сивова // Мать и дитя в Кузбасе. - 2012. - № 2 (49). - С. 4-7.

6. Гуляева, Л.Ф. Молекулярные механизмы канцерогенеза эндометрия / Л.Ф. Гуляева, С.Э. Красильников // Бюллетень ВСНЦ СО РАН. - 2012. - № 3 (85). - С. 110-115.

7. Диагностическая и прогностическая значимость оценки пролиферативной активности клеточных популяций эндометрия при гиперпластических и неопластических процессах / Е.В. Махина, А.К. Пичигина, Е.В. Колдышева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 10. - С. 420-427.

8. Доброкачественные заболевания матки / А.Н. Стрижаков, А.И. Давыдов,

B.М. Пашков, В.А. Лебедев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 288С.

9. Изменение уровня фактора ангиогенеза - vegf и фактора межклеточной адгезии - icam-1 в сыворотке крови больных раком тела матки / А.Д. Таганович,

В.И. Прохорова, Т.Ю. Принькова, Л.М. Шишло // Медицинский журнал. - 2011. -№ 2. - С. 1- 8.

10. Ильясова, Н.А. Гиперплазия эндометрия: индекс пролиферативной активности и экспрессия рецепторов и их субтипов к эстрогенам и прогестерону / Н.А. Ильясова, В.А. Бурлев, С.Э. Саркисов. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - №5. - С. 15-22.

11. Клещёв, М.А. Возрастные особенности гиперплазии эндометрия / М.А. Клещёв, М.Ю. Смирнова // Научные ведомости. - 2010. - № 22. - С. 34-39.

12. Клинышкова, Т.В. Современные подходы к оптимизации лечебной тактики при гиперпластических процессах эндометрия / Т.В. Клинышкова, Н.Б. Фролова, С.И. Мозговой // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2010. - Т.1. - № 28. - С. 27-31.

13. Корман, Д.Б. Комбинированная терапия рака молочной железы сочетанием эндокринной терапии с таргетными препаратами / Д.Б. Корман // Вопросы онкологии. - 2011. - Т. 57. - № 1. - С. 14-24.

14. Лысенко, О.В. Фактор роста эндотелия сосудов при гиперпластических процессах, полипах, раке эндометрия в различные возрастные периоды / О.В. Лысенко // Проблемы репродукции. - 2014. - № 4. - С. 15-20.

15. Мамиконян, И.О. Тактика ведения больных с патологией эндометрия на фоне адъювантной терапии рака молочной железы в постменопаузе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Мамиконян Ирина Оганесовна. - М., 2015. - 19С.

16. Мельникова, Н.С. Ультразвуковая, гистероскопическая и гистологическая оценка эндометрия, у женщин принимающих тамоксифен по поводу рака молочной железы / Н.С. Мельникова, О.В. Козлова, О.В. Ларионов // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2013. - № 3. - С. 97-100.

17. Метаболические нарушения у женщин в постменопаузе и способы их коррекции / С.В. Недогода, И.Н. Барыкина, В.Ю. Хрипаева [и др.] // Лекарственный вестник. - 2014. - № 3. - С. 10-18.

18. Метельская, М. А. Сравнительная иммуноморфологическая характеристика гиперпластических процессов эндометрия и аденокарцином / М.А. Метельская, Ю.И. Рогов // Медицинские новости. - 2012. - № 9. - С. 40-44.

19. Молекулярно-генетические механизмы развития гиперпластических процессов эндометрия / Н.А. Демакова, О.Б. Алтухова, С.П. Пахомов [ и др.] // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - № 4. - С. 177-182.

20. Молекулярные мишени тамоксифена, отличные от эстрогеновых рецепторов / Т.А. Богуш, Е.А Дудко, Е.А. Богуш [ и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2012. - № 57 (1-2). - С.51-58.

21. Молочные железы и гинекологические болезни / ред. Радзинский В.Е. — Медиабюро Статус презенс, 2010. — 302 С.

22. Нелюбина, Л.А. Рак молочной железы: стратегии оценки и снижения риска заболевания / Л.А. Нелюбина // Вестник Тамбовского университета. Серия: Естественные и технические науки. - 2014. - Т.19. - № 6. - С. 1919-1927.

23. Особенности экспрессии маркеров пролиферации в гиперплазированном эндометрии / М.Р. Думановская, Г.Е. Чернуха, О.В. Бурменская [и др.] // Гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4-8.

24. От патогенеза опухолей молочных желез и гинекологических болезней к практическому решению проблемы / В.Г. Черенков, А.Б. Петров, С.А. Тверезовский, М.М. Строженков // Российский онкологический журнал -2014. - № 5. - С. 47-51.

25. Паталяк, С.В. Эффективность гормонотерапии у пациенток с люминальным типом раком молочной железы: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Паталяк Станислав Викторович. - Томск, 2014. - 18С.

26. Патология эндометрия в пожилом и старческом возрасте (скрининговое исследование) / Л. В. Адамян, Н.С. Мельникова, О.В. Зайратьянц [и др.] // Архив патологии. -2013. - Т. 75. - № 6. - С. 31-32.

27. Переводчикова, Н.И. Неоадъювантная терапия больных местнораспространенным неоперабельным раком молочной железы /

Н.И. Переводчикова // ЭФ. Онкология, гематология и радиология. - 2012. - № 1. -C. 21-25.

28. Портной, С.М. Адъюватная гормонотерапия рака молочной железы длительность 10 лет: за и против (обзор литературы) / С.М. Портной, Т.А. Шендрикова. // Мамология. - 2013. - С.50-53.

29. Рак молочной железы / Д.Д. Пак, Е.А. Расказова, М.В. Ермощенкова. -М.: Триада-Х, 2010. - 160 C.

30. Рецепторный статус полипов эндометрия у женщин в постменопаузе / Е.А. Коган, Ш.Н. Саттаров, С.Э. Саркисов [и др.] //Акушерство и гинекология. -2014. - № 2. - С. 60-66.

31. Роль морфологических и генетических особенностей строения рецепторов эстрогенов альфа в развитии резистентности к эндокринотерапии тамоксифеном у пациенток с люминантным раком молочной железы / Е.М. Слонимская, С.В. Вторушин, Н.Н. Бабышкина [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2014. - № 3 - С. 40-44.

32. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / В.П. Чехонин, С.А. Шеин , А.А. Корчагина, О.И. Гурина // Вестник РАМН. - 2012. - № 2. -С.23-33.

33. Самойлова, А.В. Особенности экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону при гиперплазиях эндометрия у женщин с эндокринным бесплодием / А.В. Самойлова, Е.В. Кострова // Журнал акушерства и женских болезней. - 2009. - Т.53. - № 1. - С 38- 43.

34. Сапрыкина, Л.В. Гиперпластические процессы эндометрия: вопросы этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения / Л.В. Сапрыкина, Ю.Э. Доброхотова, Н.А. Литвинова // Лечебное дело. — 2011. — № 3. — С. 4-10.

35. Семиглазов, В.Ф. Скрининг рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов. // Практическая онкология. - 2010. - Т.11. - № 2. - С. 60- 65.

36. Скрининг и ранняя диагностика гинекологического рака / Г.Т. Сухих, В.А. Солодкий, Л.А. Ашрафян, Н.И. Рожкова. - М.: Молодая гвардия, 2011.200 с.

37. Состояние рецепторного аппарата эндометрия и метаболизм эстрогенов при гиперплазиях эндометрия в позднем репродуктивном периоде / Ю.Э. Доброхотова, Р.О. Юсупова, Л.З. Файзулин [и др.] // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т. 8. - № 3. - С. 52-57.

38. Состояние онкологической помощи населению России в 2011 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова (ред.). - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2012. - 240С.

39. Тамоксифен-ассоциированная патология эндометрия и возможности ее коррекции / И.О. Мамиконян, С.Э. Саркисов, Ш.Н. Саттаров, [и др.] //Акушерство и гинекология. - 2013. - № 3. - С. 33-37.

40. Тамоксифен-новые молекулярные механизмы действия / Е.А. Дудко, Р.Ю. Раманаускайте, Н.О. Вихлянцева, [и др.] // Информационно-вычислительные технологии в науке - 2013. - № 3. - С. 22-31.

41. Ткаченко, Л.В. Гиперпластические процессы эндометрия в перименопаузе: современный взгляд на проблему / Л.В. Ткаченко, Н.И. Свиридова // Вестник ВолгГМУ. - 2013. - № 3. - С. 9-16.

42. Фактор роста эндотелия сосудов - клинически значимый показатель при злокачественных новообразованиях / Е.С. Герштейн, Д.Н. Кушлинский, Л.В. Адамян [и др.] // Вестник ТГУ. - 2014. - №1 (19). - С. 10-20.

43. Федоров, В.Э. Распространенность и факторы риска рака молочной железы /В. Э. Федоров, М.Ю. Чебуркаева // Фундаментальные исследования. -2015. - № 1 (2). - С. 414-419.

44. Ферменты метаболизма эстрогенов при метастазировании рака молочной железы / Е.Е. Шашова, И.В. Кондакова, Е.М. Слонимская [и др.] // Молекулярная медицина. - 2010. - № 2. - С. 47-51.

45. Фонд поддержки противораковых организаций «Вместе против рака» [Электронный ресурс]. — URL: http://netoncology.ru/press/articles/561/1990/ (дата обращения: 10.02.2015).

46. Целесообразность изучения опухолевого ангиогенеза, как прогностического фактора развития рака / И.В. Майбородин, С.Э. Красильников, А.Е. Козяков [и др.] // Новости хирургии. - 2015. - № 3. - С. 339-347.

47. Честнова, Ч.П. Гиперпластические процессы в эндометрии у женщин в период длительной постменопаузы / Г.П. Честнова, В.Г. Абашин, Н.А. Ефименко // Клиническая медицина. - 2013. - № 8. - С. 61-63.

48. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol No. 631:Endometrial intraepithelial neoplasia. Committee Opinion. - 2015. -Vol.125. - P. 1272-8.

49. American College of Obstetricians and Gynecologists et al. ACOG Committee Opinion No. 440: The Role of Transvaginal Ultrasonography in the Evaluation of Postmenopausal Bleeding //Obstetrics and gynecology. - 2009. -Vol.114. - №. 2 (1). - P. 409.

50. Analysis of PTEN, estrogen receptor and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray / B. Pieczynska, S. Wojtylak, A. Zawrocki [ et al.] // Polish Journal of Pathology. - 2011. - Vol. 62. - № 3. - Р.133-138.

51. Aromatase inhibitors alone or sequentially combined with tamoxifen in postmenopausal early breast cancer compared with tamoxifen or placebo - Metaanalyses on efficacy and adverse events based on randomized clinical trials / L. Rydén, M. Heibert Arnlind , S. Vitols [et al.] // The Breast. - 2016. - Vol. 26. -P. 106- 114.

52. Associations of persistent organic pollutants in serum and adipose tissue with breast cancerprognostic markers / J. P. Arrebola , M. Fernández-Rodríguez, F. Artacho-Cordón [et al.] // Science of The Total Environment. - 2016. -Vol. 566567. - № 3. - P. 41-49.

53. Baselin hysteroscopicassessement of endometrium in asymptomatic postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer / D.M. Lopez, Y.G. Fernandez, A.V. Sanchez [et al.] // Menopause. - 2013. -Vol. 20. - № 1. - P. 6471.

54. Beatson, G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: Suggestions for a new method of treatment with illustrative cases / G.T. Beatson // Lancet. - 1896. - Vol. 2. - P. 104-107.

55. Boyd, S. On oophorectomy in cancer in the breast / S. Boyd // British Medical Journal. - 1900. - № 2. - P. 1161-1167.

56. Braun, M. M. Diagnosis and Management of Endometrial Cancer / M.M. Braun, E.A. Overbeek-Wager, R.J. Grumbo // American Family Physician. -2016. - Vol. 93. - № 6. - P. 468-474.

57. Breast Cancer Molecular Subtypes Defined by ER/PR and HER2 Status: Association with Clinicopathologic Parameters in Ivorian Patients. / A. B. Effi, N.A. Aman, B.S. Koui [et al.] // Asian. Pac. J. Cancer Prev. - 2016. - Vol. 17. - № 4. -P. 1973-1978.

58. Chia, S.K. With maturity comes confidence: EBCTCG tamoxifen update. / S.K. Chia, A.C. Wolff // Lancet. 2011. -Vol. 378. - № 9793. - P. 747 - 749.

59. Clustering of venous thrombosis events at the start of tamoxifen therapy in breast cancer: a population-based experience / A.A. Onitilo, S.A. Doi, J.M. Engel [et al.] // Thrombosis Researh. - 2012. - Vol. 130. - № 1. - P. 27-31.

60. Cochrane Libreri. Mammography followed by ultrasonography compared to mammography alone for breast cancer screening in women at average risk of breast cancer [Электронный ресурс].

URL: http://onlinelibrary.wiley.com/wol1/doi/10.1002/14651858.CD009632.pub2/full (дата обращение: 03.02.2014).

61. Comparative study of transvaginal sonography and outpatient hysteroscopy for the detection of intrauterine diseases / D.A. Yela, S.R. Hidalgo, K.C. Pereira [et al.] // Acta Medica Portuguesa. - 2011. - Vol. 24. -P. 65-70.

62. Cracking the estrogen receptor's posttranslational code in breast tumors / Le Romancer M., C. Poulard, P. Cohen [et al.] // Endocrine Reviews. - 2011. - Vol. 32. - № 5. - P. 597-622.

63. Crystal structure of a TAF1-TAF7 complex in human transcription factor IID reveals a promoter binding module / H. Wang, E.C. Curran, T.R. Hinds [et al.] // Cell Research. - 2014. - Vol. 24. - № 12. - P. 1433-1444.

64. Dees, E.C. Improving Endocrine Therapy for Breast Cancer: It's Not That Simple / E.C. Dees, L.A. Carey // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31. -№2. - P. 171-173.

65. Diagnosis and management of endometrial polyps: a critical review of the literature / S. Salim, H. Won, E. Nesbitt-Hawes [et al.] // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2011. - Vol. 18.- № 5. - P. 569-581.

66. Differences in estrogen and progesterone receptor expression in endometrial polyps and atrophic endometrium of postmenopausal women with and without exposure to tamoxifen / R.B. Leao, L. Andrade, J. Vassalo [et al.] // Molecular and Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 1. - № 6. - P. 105-1060.

67. Differential expression of estrogen and progesterone receptors in endometrial polyps and adjacent endometrium in postmenopausal women. / S. Carvalho, A.B. Campaner, S.M. Lima [et al.] // Anal Quant Cytol Histol. - 2011. - Vol. 33. -№2. - P. 61-67.

68. Doubleblind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: Results from EFECT / S. Chia, W. Gradishar, L. Mauriac [et al.] // Journal of Clinical Oncolgy. - 2010. -Vol. 26. -№ 10 - P. 1664-1670.

69. Effect of tamoxifen on postmenopausal endometrium / T. Kalampokas, C. Sofoudis, C. Anastasopoulos [et al.] // Eur. Journal Gynaecology Oncology. -2013. - Vol. 34. - № 4. - P. 325-328.

70. Elfayomy, A.K. Role of hysteroscopy in the detection of endometrial pathologies in women presenting with postmenopausal bleeding and thickened endometrium. / A.K. Elfayomy, F.A. Habib, M.A. Alkabalawy // Arch. Gynecol. Obstet. - 2012. -Vol. 285-№3. - P. 839-843.

71. Endometrial surveillance in tamoxifen users: role, timing and accuracy of hysteroscopic investigation: observational longitudinal cohort study. / C. Saccardi, S. Gizzo, T. Silvio Patrelli [et al.] // Endocrine Related Cancer. - 2013. - Vol. 20. -№4. -P. 455-462.

72. Endometrial pathology in breast cancer patients: Effect of different treatments on ultrasonographic, hysteroscopic and histological findings / L.M. Donne, A. Alibrandi, L. Ciancimino [et al.] // Oncology Letters. - 2013. - Vol.5. - № 4. -P.1305-1310.

73. Endometrial evaluation by ultrasonography, hysteroscopy and histopathology in cases of breast carcinoma on Tamoxifen therapy/ A. Jindal , M.K. Mohi, M. Kaur [et al.] //Journal of mid-life health. - 2015. - Vol. 6. - №. 2. - P. 59-65.

74. Endometrial cancer survival after breast cancer in relation to tamoxifen treatment: pooled results from three countries / M.E. Jones, F.E. van Leeuwen, W.E. Hoogendoorn [et al.] // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14 - № 3. - P. 91.

75. Estrogen receptor alpha polymorphisms: correlation with clinicopathological parameters in breast cancer / A. Anghel, M. Raica, D. Narita [et al.] // Neoplasma. -2010. - Vol. 57. - № 4. - P. 306-315.

76. Evaluation of endometrial precancerous lesions in postmenopausal obese women--a high risk group? / G. Acmaz, H. Aksoy, E. Albayrak [et al.] // Asian Pac J. Cancer Prev. - 2014. - Vol. 15. - №1. - P. 195-198.

77. Evaluation of endometrium by transvaginal ultrasonography and Doppler in tamoxifen-treated women with breast cancer / I. Bezircioglu, A. Baloglu, M.O. Tarhan [et al.] // European Journal of Gynaecological Oncology. - 2012. -Vol. 33. - № 3. -P. 295-299.

78. Expression of p53 protein in the endometrial polyp in postmenopausal women / L.C. Neto, J.M. Jr. Soares, M.G. Giusa-Chiferi [et al.] // Eur. Journal Gynaecology Oncology. - 2013 - Vol. 34. - № 6. - P. 509-512.

79. Expression of p53, Ki-67, and CD31 proteins in endometrial polyps of postmenopausal women treated with tamoxifen / S.P. Miranda, P. Traiman,

E.B Candido [et al.] // International Journal Gynecological Cancer. - 2010. -Vol.20. -№ 9. -P. 1525-1530.

80. Factor V Leiden mutation and high FVIII are associated with an increased risk of VTE in women with breast cancer during adjuvant tamoxifen - results from a prospective, single center, case control study / M. Kovac, Z. Kovac, Z. Tomasevic [et al.] // Internal Medicine. -2015. - Vol. 26. -№ 1. -P. 63-67.

81. Gambacciani, M. Selective estrogen modulators in menopause. / M. Gambacciani // Minerva Ginecologyca. - 2013. -Vol. 65. - № 6. - P.621- 630.

82. Gao, W.L. Comparative study of transvaginal ultrasonographic and diagnostic hysteroscopic findings in postmenopausal breast cancer patients treated with tamoxifen. / W.L. Gao, L.P. Zhang, L.M. Feng // Chine Medical Journal. - 2011. - Vol. 124. -№15. - P.2335-2339.

83. Goldstein, S.R. Modern evaluation of the endometrium / S.R. Goldstein // Obstetrics Gynecology. - 2010. -Vol.116. -№1. - P.168-176.

84. Gynecologic conditions in participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and raloxifene (STAR) / C.D. Runowicz, J.P. Costantino, D.L. Wickerham [et al.] // American Journal of Obstetrics Gynecology. - 2011. -Vol. 205. -№ 6. - P. 535 e1-535 e5.

85. Hu, R. Molecular mechanisms of tamoxifen-associated endometrial cancer. / R. Hu, L. Hilakivi-Clarke, R. Clarke // Oncology Letters. - 2015. - Vol. 9. - № 4. -P.1495- 1501.

86. Hysteroscopic dynamic assessment of the endometrium in patients treated with long-term tamoxifen / T. Pérez-Medina, F.J. Salazar, L. San-Frutos [et al.] // The Journal of Minimally Invasive Gynecology. - 2011. - Vol. 18. - № 3. - P. 349-354.

87. Interference with ER-a enhances the therapeutic efficacy of the selective CDK inhibitor roscovitine towards ER-positive breast cancer cells / J. W<?sierska-G^dek, D. Gritsch, N. Zulehner [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2011. -Vol. 112. -№ 4. - P. 1103-1117.

88. Jordan, V.C. Linking estrogen-induced apoptosis with decreases in mortality following long-term adjuvant tamoxifen therapy / V. C. Jordan // JNCI Journal of the Nationale Cancer Institute. - 2014. -Vol. 106. - № 2. - P. 296-301.

89. Kazerooni, Y. The value of transvaginal ultrasonography in the endometrial evaluation of breast cancer patients using tamoxifen. / T. Kazerooni, F. Ghaffarpasand, A. Mosalaei // Karger. - 2010. - Vol. 19. - № 3. - P. 222-227.

90. Killackey, M. A. Endometrial adenocarcinoma in breast cancer patients receiving antiestrogens/ M.A. Killackey // Cancer Treat Rep. - 1985. - Vol. 69. -P. 237-238.

91. Longterm endometrial effects in postmenopausal women with early breast cancer participating in the Intergroup Exemestane Study (IES) - a randomised controlled trial of exemestane versus continued tamoxifen after 2-3 years tamoxifen. / G. Bertelli , E. Hall , E. Ireland [ et al.] // Annals of Oncology. - 2010. - Vol.21. -№3. - P. 498 - 505.

92. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial / C. Davies, R. Gray, H. Pan [et al.] // Lancet. -2013. -Vol.381. -№9883. - P. 805-816.

93. Malignant and premalignant changes in the endometrium of women with an ultrasound diagnosis of endometrial polyp. / P. Gambadauro, M.A. Martínez-Maestre , J. Schneider [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. - 2014 - Vol. 34. - № 7. - P.611- 615.

94. McGuire, W.L. Estrogen receptors in human breast cancer. / W.L. McGuire, P.P. Carbone, E.P. Volmer / W.L. McGuire // Cancer. -1975.-Vol.36. - № 2. - P. 638644.

95. Negoi|a, M. Tamoxifen and endometrial pathology. / M. Negoi|a, C. Terinte, M.S. Mihailovici // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2010. -Vol. 114. -№ 4. -P. 1114 -1117.

96. Negoi|a, M. Expression of hormonal receptors (alpha-estrogen, beta-estrogen, progesteron), Ki-67 and P53 in endometrium of tamoxifen treated breast cancer patients

/ M. Negoitâ, M.S. Mihailovici // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2011. -Vol. 115. -№ 3. -P. 834-838.

97. Obesity in relation to endometrial cancer risk and disease characteristics in the Women's Health Initiative / K.W. Reeves, G.C. Carter, R.J. Rodabough [et al.] // Gynecology Oncology. - 2011. - Vol. 121. - № 2. - P. 376-382.

98. Obesity-related hormones and endometrial cancer among postmenopausal women: a nested case-control study within the B~FIT cohort / C.M. Dallal, L.A. Brinton, D.C. Bauer [et al.] // Endocrine- Related Cancer. - 2013. -Vol. 20. -№1. - P.151 - 160.

99. Obiorah, I. Progress in endocrine approaches to the treatment and prevention of breast cancer. / I. Obiorah, V.C. Jordan // Maturitas. - 2011. -Vol. 70. - № 4. -P. 315-321.

100. Overexpression of p53 in the endometrial gland in postmenopausal women / C. Koi, T. Hachisuga, M. Murakami [et al.] // Menopause. - 2015. - Vol.22. - № 1. -P.104-107.

101. Ozdemir, S. Relation of metabolic syndrome with endometrial pathologies in patients with abnormal uterine bleeding / S. Ozdemir, G. Batmaz, S. Ates // Gynecological Endocrinology. - 2015. - Vol. 31. - № 9. - P. 725-729.

102. Pigment Epithelium-Derived Factor Alleviates Tamoxifen-Induced Endometrial Hyperplasia. / K. Goldberg , H. Bar-Joseph, H. Grossman [et al.] // Mol. Cancer Ther. - 2015. - Vol. 14. - № 12. - P. 2840 - 2849.

103. Pinkhasov, B.B. Metabolic syndrome in men and women with upper or lower types of body fat distribution. / B.B. Pinkhasov, V.G. Selyatitskaya, A.R. Karapetuan // Health. - 2012. - № 4 (12A). - P.1381-9.

104. Project for the National Program of Early Diagnosis of Endometrial Cancer Part I / R. E. Bohîltea, V. Ancâr, M.M Cirstoiu [et al.] // J. Med. Life. - 2015. - Vol.8. -№3. - P. 305-314.

105. Retrospective analysis of hysteroscopic findings in breast cancer patients having adjuvant tamoxifen treatment / F. Sendag, C. Sahin, B. Zeybek [et al.] // Eur. Journal Gynaecology Oncology. - 2010. - Vol. 31. - № 4. - P. 415-417.

106. Risk of malignancy in endometrial polyps in premenopausal and postmenopausal women according to clinicopathologic characteristics. / L. Costa-Paiva , C.E. Jr. Godoy, A. Antunes [ et al.] // Menopause. - 2011. -Vol. 18. -№ 12. -P. 1278-1282.

107. Roscovitine, a selective CDK inhibitor, reduces the basal and estrogen-induced phosphorylation of ER-a in human ER-positive breast cancer cells / J. W<?sierska-G^dek, D. Gritsch, N. Zulehner [et al.] // Journal of Cellular Biochemistry. - 2011. - Vol. 112. - № 3. - P. 761-772.

108. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists No. 67: Management of Endometrial Hyperplasia // Green-top Guideline. - 2016. - №. 67. - P. 30.

109. Scaling of weight for height in relation to risk of cancer at different sites in a cohort of Canadianwomen / G.C. Kabat, M. Heo, A.B. Miller, T.E. Rohan // American Journal Epidemiology. - 2012. -Vol. 177. -№ 1. - P.93-101.

110. Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening (UKCTOCS) / J.S. Duran, U.Menon, A. Gentry-Maharaj [et al.] // The Lancet Oncology. -2010. -Vol. 10. -№ 4. - P. 327-340.

111. Sensitivity of transvaginal ultrasound screening for endometrial cancer in postmenopausal women: a case-control study within the UKCTOCS cohort. / I. Jacobs, A. Gentry-Maharaj, M. Burnell [et al.] // Lancet Oncology. - 2011. -Vol. 12. -№ 1. -P. 38-48.

112. Serum VEGF levels and tissue activation of VEGFR2/KDR receptors in patients with breast and gynecologic cancer / M.I. Koukourakis, V. Limberis, I. Tentes [et al.] // Cytokine. - 2011. -Vol. 53. - № 3. - P. 370-375.

113. Sestak, I. Preventive therapy for breast cancer. / I. Sestak, J. Cuzick // Current Oncology Reports. - 2012. -Vol. 14. - № 6. - P. 568-573.

114. Shevra, C. R. Cyclin D1 and Ki-67 expression in normal, hyperplastic and neoplastic endometrium / C.R. Shevra, A. Ghosh, M. Kumar // Journal of Postgraduate Medicine. - 2015. - Vol. 61. - № 1. - P.15-20.

115. Soha,S. Thickened endometrium in asymptomatic postmenopausal women: Is biopsy mandatory? / S. Soha, A. Azza, Abd El-Hameed // Med. Journal Cairo Univ. -2011. - Vol. 79. - № 1. - P. 723-727.

116. Suspecting malignancy in endometrial polyps: value of hysteroscopy / A. Daniele, A. Ferrero, F. Maggiorotto [et al.] // Tumori Journal. - 2013. - Vol. 99. -№2. -P. 204- 209.

117. Synthesis and evaluation of tamoxifen derivatives with a long alkyl side chain as selective estrogen receptor down-regulators / T. Shoda, M. Kato, R. Harada [et al.] // Bioorganic and Medical Chemistry. - 2015. - Vol. 23. - № 13. - P. 3091-3096.

118. Tamoxifen and endometrial disease in patients with breast cancer / D.B. Dalbert, M.M. Rodríguez de la Peña, A. Figueredo [et al.] // Medicina (B Aires). -2013. -Vol.72. - №2. - P.97-103.

119. Tamoxifen use and endometrial lesions: hysteroscopic, histological, and immunohistochemical findings in postmenopausal women with breast cancer /R.P. Dibi,

C.G. Zettler, S.A. Pessini [et al.] // Menopause. - 2009. - Vol. 16. - № 2. - P. 293-300.

120. Tamoxifen modulates cell migration and expression of angiogenesis-related genes in human endometrial endothelial cells / M. Helmestam, H. Andersson, A. Stavreus-Evers [et al.] // The American Journal of Pathology. - 2012. -Vol. 180. -№6. - P. 2527 - 2535.

121. Tamoxifen, flaxseed and the lignan enterolactone increase stroma- and cancer cell-derived IL-1Ra and decrease tumor angiogenesis in estrogen-dependent breast cancer / G. Lindahl, N. Saarinen, A. Abrahamsson [ et al.] // Cancer Res. - 2011. -Vol.71. - № 1. - P. 51-60.

122. Thanapprapasr, D. Molecular therapy as a future strategy in endometrial cancer / D. Thanapprapasr, K. Thanapprapasr // Asian Pacific Journal Cancer Prevention. - 2013. - Vol. 14. - № 6. - P. 3419-3423.

123. The rs1800716 variant in CYP2D6 is associated with an increased double endometrial thickness in postmenopausal women on tamoxifen / D. Lambrechts,

D. Smeets, A. Belmans [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25. - №1. - P.90 - 95.

124. Tung, N. What Is the Optimal Endocrine Therapy for Postmenopausal Women With Hormone Receptor-Positive Early Breast Cancer? / N. Tang // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31. - № 11. -P. 1391-1397.

125. Utility of Ki-67, p53, Bcl-2, and Cox-2 biomarkers for low-g rade endometrial cancer and disordered proliferative/benign hyperplastic endometrium by imprint cytology / G. Apostolou, N. Apostolou, M. Biteli, N. [et al.] // Diagn. Cytopathol. - 2014. -Vol. 42. - №2. - P. 134 - 142.

126. Wang, X.Y. Tamoxifen lowers the MMP-9/TIMP-1 ratio and inhibits the invasion capacity of ER-positive non-small cell lung cancer cells / X.Y. Wang, Y. Wang, H.C. Liu // Biomed. Pharmacother. - 2011. - Vol. 65. - № 7. - P .525-528.

127. World Health Organization. Global database on body mass index [Электронный ресурс] - URL: http: // apps. who.int/bmi/index.jsp?introPage=intro_3.html (дата обращения: 04.05.2015)

128. Xu, B. Effect of selective estrogen receptor modulators on metabolic homeostasis / B. Xu, D. Lovre, F. Mauvais-Jarvis // Biochimie. - 2015. - Vol. 124. -P. 92-97.

129. Yun, Fu. Long-term effects of levonorgestrel-releasing intrauterine system on tamoxifen-treated breast cancer patients: a meta-analysis / Fu Yun, Z. Zhigang // International Journal Clinical Experimental Pathology. - 2014. -Vol. 7. - № 10. -P. 6419-6429.