Разработка технологии экструзии горячего расплава с целью повышения биодоступности активных фармацевтических субстанций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гусев Константин Александрович

• Гусев Константин Александрович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Гусев Константин Александрович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Биодоступность. Факторы, определяющие биодоступность

1.2 Подходы к повышению растворимости действующих веществ

Микронизация действующего вещества

Создание твёрдых дисперсных систем

1.3 Твёрдые дисперсные системы, содержащие полимерные носители

Методы создания твёрдых дисперсных систем

1.4 Экструзия

1.5 Экструзия в фармации. Применения, подходы

Оборудование для экструзии горячего расплава

1.6 Применения продуктов экструзии в фармации

Производство готовых лекарственных форм

Получение твёрдых растворов

Получение твёрдых аморфных дисперсных систем

Лекарственные формы

1.7 Фармацевтически разрешённые материалы для экструзии горячего расплава

Классификация материалов для экструзии

Полимеры-носители

Пластификаторы в экструзии горячего расплава

1.8 Визуализация и обработка экспериментальных данных

1.9 Субстанция PAV-0056

1.10 Антигистаминные препараты на примере эбастина

1.11 Выводы по главе

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Объекты исследования

PAV-0056 - метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат

Эбастин

2.2 Вспомогательные вещества

2.3 Методы исследования

Получение твёрдых дисперсных систем методом экструзии горячего расплава

Методика измельчения ПЭГ

Тест кинетики растворения

Методика количественного определения PAV-0056 в ТДС

Количественное определение эбастина

Количественное определение содержания примесей эбастина

Порошковая рентгеновская дифракция

Методика определения времени выпадения осадка PAV-0056

Методики определения физико-химических и технологических параметров гранулята

Термические методы анализа

ИК-Фурье спектроскопия образцов PAV-0056

ИК-Фурье спектроскопия образцов эбастина

Глава 3. Визуализация и обработка экспериментальных данных

3.1 Получение экспериментальных данных с приборов

3.2 Визуализация экспериментальных данных с приборов

1.1 Выводы по главе

Глава 4. Выбор оптимального полимера-носителя

4.1 Экструзия PVPVA64 различных марок

Получение экструдата Kovidone VA

Получение экструдата VIVAPHARM® PVP/VA 64 (JRS Pharma)

4.2 Экструзия поливинилпирролидонов различной молекулярной массы

Получение экструдата Kollidon 17PF (BASF)

Получение экструдата Kollidon 25 (BASF)

Получение экструдата Kollidon 90 (BASF)

4.3 Экструзия Soluplus® (BASF)

4.4 Экструзия поливинилового спирта

4.5 Экструзия гидроксипропилметилцеллюлозы

4.6 Алгоритм выбора полимера-носителя для АФС

4.7 Выводы по главе

Глава 5. Разработка состава и технологии получения твёрдой дисперсии инновационного анальгетика

5.1 Изучение термических свойств субстанции PAV-0056

5.2 Исследование бинарной твёрдой дисперсной системы PVPVA 64 с PAV-0056

5.3 Исследование твёрдой дисперсной системы PVPVA 64 с PAV-0056, содержащей пластификатор

5.4 Получение гранулята на основе экструдата образца

5.5 Оценка взаимодействия полимера носителя с АФС методом ИК-Фурье спектроскопия

5.6 Оценка степени кристалличности твёрдой дисперсной системы PAV-0056 методом порошковой рентгеновской дифракции

5.7 Тест сравнительной кинетики растворения АТДС PAV-0056

5.8 Выводы по главе

Глава 6. Разработка состава и технологии получения аморфной твёрдой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения

6.1 Изучение термических свойств эбастина и PVP/VA

6.2 Экструзия горячего расплава

6.3 Оценка взаимодействия полимера носителя с АФС методом ИК-Фурье спектроскопии

6.4 Оценка степени кристалличности бинарной твёрдой дисперсной системы PVPVA 64 с эбастином

Термические методы исследования

Порошковая рентгеновская дифракция

6.5 Тест сравнительной кинетики растворения ТДС

6.6 Выводы по главе

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1. ИК-Фурье спектры образцов ТДС PAV-0056 (2,5%), содержащей ПЭГ

Приложение 2. ИК-Фурье спектры образцов бинарной ТДС PAV-0056 (2,5%)

Приложение 3. Программный код визуализации данных

Приложение 4. Алгоритм выбора полимера-носителя для АФС

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии экструзии горячего расплава с целью повышения биодоступности активных фармацевтических субстанций»

Актуальность темы исследования

Основной тенденцией современной фармации является поиск эффективных и доступных лекарственных препаратов. Наиболее перспективные молекулы-кандидаты на роль новых лекарственных препаратов зачастую обладают неудовлетворительными фармакокинетическим параметрами, низкой растворимостью в воде и, как следствие, низкой биодоступностью. Это приводит к невозможности создания лекарственного препарата на основе выбранной молекулы.

В современной химической технологии реализуется ряд подходов для повышения растворимости АФС микронизация субстанции, создание липосомальных форм [1], добавление поверхностно-активных веществ [2] и полимеров [3], абсорбция на мезопористых носителях [4], создание твёрдых дисперсных систем на основе полимерных носителей.

Лидеры фармацевтической промышленности выводят на рынок инновационные препараты, используя наиболее перспективных методы повышения растворимости и, как следствие, биодоступности действующего вещества. Наряду с хорошо зарекомендовавшими себя подходами на основе химической модификации молекулы или микронизации, технология создания твёрдых дисперсий рассматривается как более эффективная и универсальная. Твёрдые дисперсные системы являются бинарными или многокомпонентными композициями, состоящими из действующего вещества и носителя, в котором образуется высокодиспергированная твёрдая фаза или твёрдый раствор действующего вещества, при этом могут образовываться различные комплексы переменного состава между компонентами системы. В качестве носителя может выступать как полимерный материал, так и неорганический пористый носитель (сорбент). Действующее вещество в составе таких композиций может находиться в форме раствора, тонкой дисперсии, либо в аморфной форме в отдельной фазе. Увеличение растворимости АФС достигается в каждой из описанных форм.

В качестве полимерных носителей для создания дисперсных систем могут быть использованы: полиэтиленгликоли (ПЭГ), хитозан, полиуретаны, циклодекстрины, поливинилпирролидон (ПВП) и его сополимеры, полилактиды, полимеры на основе полигликолевой кислоты, твин-80, высокопористые частицы оксида кремния, оксида алюминия и др.

Одним из наиболее перспективных технологических методов реализации вышеперечисленных подходов является экструзия горячего расплава (ЭГР) [5, 6].

Экструзия горячего расплава — это непрерывный или периодический процесс, который включает плавление, смешение, гомогенизацию, и продавливание материала через матрицу при нагревании.

Экструзия активной фармацевтической субстанции (АФС) с полимером-носителем используется для решения широко спектра технологических задач, например, маскировки вкуса лекарств [7-9], улучшения растворимости [10-14], создания контролируемого высвобождения [15] и для адресной доставки лекарств. Более значимо, как уже показано в ряде исследований и патентов, применение ЭГР для создания твёрдых дисперсных систем (ТДС) с целью повышения растворимости и биодоступности (БД) плохо растворимых АФС. ТДС представляет собой систему полимер- АФС, в которой твёрдое вещество, АФС, либо растворяется в расплавленном полимере, образуя твёрдый раствор за счёт нагрева до температуры близкой к температуре плавления, и энергии механического сдвига, либо равномерно диспергируется по всей массе полимера-носителя. При этом АФС может переходить в аморфное состояние или оставаться кристаллическим.

Получаемая твёрдая дисперсная система может рассматриваться как отдельный продукт производства, то есть как эквивалент исходной фармацевтической субстанции, но с улучшенными фармакокинетическими и технологическими свойствами. Таким образом, технология экструзии горячего расплава в совокупности с подходом по созданию твёрдых дисперсных систем, содержащих полимерные носители, позволит улучшить качество, как

присутствующих на рынке лекарственных препаратов, так и создавать новые, инновационные препараты, в том числе на основе принципиально новых лекарственных форм.

Таким образом, повышение растворимости АФС и решение проблемы, препятствующей созданию лекарственной формы на основе инновационного анальгетика (РАУ-0056), может привести к созданию новых отечественных препаратов, обладающих обезболивающим эффектом и не проявляющих выраженных негативных побочных эффектов при терапии. Повышение растворимости АФС эбастина в среде воды или среде желудочно-кишечного тракта в перспективе позволит снизить стоимость производства таких лекарственных форм, как таблетки, покрытые плёночной оболочкой и орально-диспергируемые таблетки. При этом использование современного подхода для создания твёрдых дисперсных систем создаст предпосылку к активному промышленному внедрению данного подхода к повышению растворимости малорастворимых и практически не растворимых в воде АФС.

Степень разработанности темы

Применение экструзии горячего расплава для достижения наилучших фармакокинетических параметров АФС за счёт создания твёрдых дисперсных систем на основе полимерных носителей для российской фармацевтической промышленности является абсолютно новаторским подходом. На основе доступных публикаций и исходя из анализа мирового фармацевтического рынка можно сделать выводы о том, что только достаточно крупные фармацевтические компании внедрили данную технологию и освоили выпуск лекарственных препаратов.

РАУ-0056 (метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-1Н-бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат) - инновационный анальгетик нового типа действия, который работает по неопиоидному типу действия, и не является антагонистом циклооксигеназы. В настоящий момент в мире не зарегистрирован лекарственный препарат на основе данного соединения, таким

образом технологические разработки в области повышения растворимости и биодоступности PAV-0056 будут новыми.

Эбастин принадлежит к классу блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов длительного действия второго поколения. Фармацевтическая субстанция эбастина широко применяется для создания лекарственных препаратов, но на данный момент на фармацевтическом рынке РФ представлен лишь один препарат российского производства. Кроме того, технология экструзии горячего расплава ранее не применялась для создания твёрдой дисперсии эбастина на основе полимерных носителей.

Цель и задачи исследования.

Целью исследования является разработка технологии экструзии горячего расплава для получения твёрдой дисперсной системы на основе полимерных носителей, содержащих активные фармацевтические субстанции: PAV-0056 и эбастин, с целью повышения их биодоступности.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить

следующие задачи:

1. Исследовать термические свойства исследуемых фармацевтических

субстанций;

2. Исследовать экструзионные свойства потенциальных полимеров-носителей;

3. Разработать состав и технологию экструзии полимерных композиций для создания твёрдой дисперсной системы для PAV-0056;

4. Разработать состав и технологию экструзии полимерных композиций для создания твёрдой дисперсной системы эбастина;

5. Оценить физико-химическую совместимость исследуемых АФС с полимером-носителем;

6. Оценить степень кристалличности твёрдой дисперсной системы для каждой итоговой композиции.

Научная новизна

Впервые разработан состав и технология получения твёрдых дисперсных систем на основе полимерного носителя методом экструзии горячего расплава для двух активных фармацевтических субстанций: РАУ-0056 и эбастина. Полученные твёрдые дисперсии позволили значительно улучшить растворимость и, как следствие, биодоступность фармацевтических субстанций.

Впервые предложен алгоритм для подбора полимера-носителя при создании твёрдой дисперсной системы методом экструзии горячего расплава для повышения растворимости АФС, практически нерастворимых и малорастворимых в воде. Метод основан на оценке термических свойств АФС и полимеров-носителей.

Впервые исследовано влияние процесса экструзии горячего расплава АФС с полимером-носителем на накопление родственных примесей субстанции при образовании твёрдой дисперсии.

Впервые изучены термические свойства субстанции РАУ-0056, установлено, что субстанция устойчива, вплоть до температуры плавления (210°С). Таким образом, РАУ-0056 может быть использован в процессе экструзии горячего расплава, а в качестве полимера-носителя применён сополимер поливинилпирролидона и винилацетата.

Впервые предложена и апробирована технология экструзии горячего расплава для получения бинарной твёрдой дисперсной системы с субстанцией РАУ-0056 и полимером РУРУА 64.

Оптимизированы состав экструдата и технология экструзии горячего расплава композиции, содержащей РАУ-0056, путём добавления пластификатора ПЭГ 1500 для достижения необходимых параметров качества.

Впервые разработан состав твёрдой дисперсной системы на основе ПВПВА и эбастина с целью повышения растворимости субстанции, оптимизированы параметры процесса экструзии для получения твёрдой дисперсии, содержащей допустимое количество родственных примесей.

Впервые проведена оценка совместимости АФС PAV-0056 и эбастина с полмером-носителем - сополимером поливинилпирролидона и винилацетата.

Впервые проведена оценка степени кристалличности для твёрдых дисперсий PAV-0056 и эбастина, показано получение аморфной твёрдой дисперсной системы. Для оценки кристалличности использованы методы ИК-Фурье спектроскопии, дифференциальная сканирующая калориметрия и порошковая рентгеновская дифракция.

Теоретическая и практическая значимость работы

В результате создания твёрдых дисперсных систем на основе сополимера поливинилпирролидона винилацетата методом экструзии горячего расплава была значительно повышена растворимость PAV-0056 и эбастина в водной среде при кислотности от 1,2 до 2.

Впервые систематизирована информация и разработаны подходы к подбору полимеров-носителей для различных термически стабильных фармацевтических субстанций. Данные диссертационного исследования позволят перенести разработанную технологию и принципы подбора полимеров-носителей на другие фармацевтические субстанции. Предложенные подходы по обработке данных, с использованием разработанного программного кода позволят значительно сократить время на обработку и визуализацию данных экспериментов.

Показано влияние параметров процесса экструзии горячего расплава на накопление родственных примесей действующих веществ, установлено, что увеличение времени пребывания состава твёрдой дисперсии при повышенной температуре в экструдере, увеличивает количество родственных примесей.

Предложено два пути, позволивших оптимизировать технологию и уменьшить количество родственных примесей АФС в твёрдой дисперсии: снижение рабочей температуры процесса за счёт добавления пластификатора и уменьшение времени пребывания состава в экструдере.

Подана заявка на патент на изобретение, содержащий, в том числе описание состава и технологии экструзии горячего расплава.

Отдельные результаты исследования внедрены в учебный процесс ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России в рамках программы по повышению квалификации «Основы производства твердых лекарственных форм с учетом правил GMP» (акт внедрения от 14.03.2024 г.). Результаты диссертационного исследования, а именно «Методические подходы к подбору полимеров-носителей для создания твердых дисперсных систем для труднорастворимых термически стабильных фармацевтических субстанций» использованы в научно-исследовательской деятельности лаборатории аддитивных технологий, кафедры технологии лекарственных форм, кафедры промышленной технологии лекарств, кафедры фармацевтической химии и GMP тренинг-центра ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России в рамках разработки новых лекарственных препаратов, доклинических исследований и технологии твёрдых лекарственных форм (акт внедрения от 12.03.2024 г.).

Разработанный лабораторный технологический процесс экструзии горячего расплава и составы для получения твердой дисперсии на основе поливинилпирролидона винилацетата и действующего вещества -инновационного анальгетика РАУ-0056 использованы для проектирования схемы масштабирования процесса на промышленное оборудование в ООО «Гранд» (акт внедрения от 12.03.2024 г.).

Методология и методы исследования

В процессе выполнения исследовательской работы были использованы физико-химические, технологические, биофармацевтические и аналитические методы, описанные в государственной фармакопее РФ, Европейской фармакопее, фармакопее США, в том числе оптическая микроскопия, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ),

термогравиметрический анализ, дифференциальная сканирующая калориметрия, порошковая рентгеновская дифракция.

Обработка полученных результатов проводилась с применением современного программного обеспечения. Для расчётов и визуализации данных

был использован язык программирования python3.9, библиотека matplotlib и программное обеспечение производителей приборов.

Работа была выполнена на оборудовании, прошедшем аттестацию, средства измерения имеют свидетельства о поверке.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Обоснованность и достоверность полученных результатов подтверждается воспроизводимостью данных, использованием современных методов анализа, средств изменении, прошедших аттестацию, статистической обработкой данных и планированием экспериментов.

Основные положения диссертационной работы доложены на:

Международной выставке и форуме по фармацевтике и биотехнологиям «iPheb» 11-13 апреля 2023 г. Санкт-Петербург;

V Международном симпозиуме «Innovations in life sciences» 24-26 мая 2023 года г. Белгород;

VI Всероссийской научной конференции молодых специалистов, аспирантов, ординаторов «Инновационные технологии в медицине: взгляд молодого специалиста» 08 октября 2020 года г. Рязань;

Положения, выдвигаемые на защиту

1. Результаты исследования термических свойств субстанции PAV-0056, эбастина и твёрдых дисперсных систем на их основе.

2. Результаты исследования экструзионных свойств фармацевтически пригодных полимеров-носителей.

3. Состав и технология получения аморфной твёрдой дисперсии PAV-0056 методом экструзии горячего расплава.

4. Состав и технология получения аморфной твёрдой дисперсии эбастина методом экструзии горячего расплава.

5. Результаты оценки совместимости полимера-носителя с действующими веществами.

6. Результаты исследования степени кристалличности разработанных твёрдых дисперсных систем.

Личный вклад автора в проведённое исследование и получение научных результатов

Все этапы исследовательской работы по проведению экспериментов, сбору, анализу, обработке полученных в ходе эксперимента данных, оформлению научно-квалифицированной работы были проведены автором лично. Автором внесён решающий вклад в интерпретацию и формулирование основных научных результатов. Степень личного участия автора в выполнении совместных работ составляет не менее 90%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертация соответствует паспорту научной специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, а именно пунктам:

2. Проектирование и разработка технологий получения фармацевтических субстанций и лекарственных форм, утилизация производственных отходов с учетом экологической направленности. Стандартизация и валидация процессов и методик, продуктов и материалов. Оптимизация организационных и технологических процессов при разработке и получении лекарственных средств.

3. Исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств, их дизайн и изучение фармацевтических факторов, влияющих на биодоступность. Разработка и валидация бионалитических методик. Исследование стабильности лекарственных средств.

Публикации материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России и индексируемых в международной базе данных Scopus.

Объем и структура работы

Работа состоит из введения, 6 взаимосвязанных глав, заключения, и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста и приложений. Содержит 40 рисунков, 26 таблиц, 12 листингов программного

кода, 4 приложения. Библиографический список включает 97 источников, из них 63 иностранные.

Глава 1. Обзор литературы 1.1 Биодоступность. Факторы, определяющие биодоступность

Для создания нового лекарственного препарата необходимо разместить действующее вещество в лекарственной форме таким образом, чтобы достичь оптимального терапевтического эффекта. Для решения этой задачи применяется оценка фармакодинамики лекарственного препарата в организме пациента на различных этапах метаболизма, который определяется физико-химическими свойствами ДВ [16].

Главную роль для препаратов, применяемых перорально, играет биодоступность. Этот параметр говорит о том, какая доля действующего вещества, либо его метаболитов попадает в системный кровоток и производит на организм необходимый терапевтический эффект. Основные показатели, которые характеризуют биодоступность: доля поступившего в кровь действующего вещества относительно его общего содержания в исследуемой лекарственной форме (относительно абсолютной биодоступности), динамика попадания вещества или его производных в кровяное русло, время поддержания постоянной концентрации в организме и период полувыведения [17,18].

Выделяют два вида биодоступности: абсолютную и относительную [19]. Абсолютная биодоступность АФС определяют, как концентрацию вещества при внутривенной инъекции, таким образом, вся дозировка лекарственного препарата поступает в кровоток. Относительная биодоступность рассчитывается по отношению к абсолютной и иллюстрирует степень абсорбции лекарственного вещества из исследуемого препарата, его лекарственной формы. Оценка данного параметра используется как ключевой фактор при сравнении уже существующего препарата с его дженериком (при создании аналогов), а также показывает ключевые параметры нового препарата.

При пероральном приёме лекарственных препаратов практически невозможно достичь равенства относительной и абсолютной биодоступности ввиду влияния на процесс абсорбции действующего вещества ряда факторов, а

также ограничений из-за физико-химических свойств действующего вещества [20].

Биологические факторы, определяющие абсорбцию действующего вещества в организме пациента: состояние ЖКТ, наличие пресистемного метаболизма, масса тела, пол, возраст, характер питания, физическая активность, беременность, биологические ритмы, наличие патологических состояний, а также влияние схемы дозирования и возможные несовместимости при использовании нескольких лекарственных препаратов [21,22,23].

Фармацевтические факторы, влияющие на биодоступность ДВ: время распадаемости твёрдых ЛФ, технология изготовления и тип ЛФ, содержание вспомогательных веществ [24,25,26].

Перечисленные выше факторы могут как положительно, так и отрицательно сказываться на биодоступности ДВ из ЛФ. Кроме того, изменение количества ДВ в ЛФ также оказывает влияние на его биодоступность [27,28,23].

Физико-химические факторы, влияющие на биодоступность ДВ: размер частиц, растворимость, полиморфные модификации, возможность солеобразования и т.д. [29].

Для классификации действующих веществ по растворимости и проницаемости стенок желудочно-кишечного тракта была разработана биофармацевтическая классификационная система (БКС). Согласно данной системе, все действующие вещества разделяются на 4 класса [30]:

1. Высокая проницаемость, высокая растворимость. Такие соединения быстро и легко растворяются при попадании в ЖКТ, активно абсорбируются стенками ЖКТ и попадают в кровоток, при этом не требуют применения специальных методов для создания лекарственной формы лекарственного препарата.

2. Высокая проницаемость, низкая растворимость. Биодоступность таких действующих веществ зависит от скорости их растворения и от общей

растворимости в ЖКТ. Ко второму классу по БКС относится примерно треть от выпускаемых и разрабатываемых лекарственных препаратов.

3. Низкая проницаемость, высокая растворимость. Препараты третьего класса по БКС достаточно легко и быстро растворяются в ЖКТ, но низкая скорость абсорбции (поступления в кровоток через стенки кишечника) действующего вещества серьёзно ограничивает биодоступность. Для улучшения биодоступности таких веществ используются специальные вспомогательные вещества, которые временно локально повышают проницаемость стенок ЖКТ.

4. Низкая проницаемость, низкая растворимость. К четвертому классу по БКС относится достаточно большая группа социально значимых препаратов - противовирусные препараты, в том числе для лечения ВИЧ; флавоноиды, как синтетические, так и растительного происхождения - рутин, диосмин, гиспередин, очищенные флавоноидные фракции и др. Для создания лекарственных препаратов на основе таких соединений необходимо использовать весь спектр методов по повышению биодоступности действующих веществ. Как правило данные вещества выпускаются в микронизированном виде и в состав препарата вводится значительное количество вспомогательных веществ. Часто препараты, содержащие вещества четвёртого класса по БКС имеют высокую дозировку и связанные с этим побочные эффекты. К этому классу относится около 10 % выпускающихся и разрабатываемых препаратов и их количество увеличивается.

У действующих веществ второго и четвёртого класса по БКС за биодоступность условно можно принимать растворимость вещества, то есть та часть вещества, что перешла в растворённое состояние и будет абсорбирована стенками ЖКТ пациента. Из-за малой скорости растворения таких веществ значительным ограничением является время пребывания препарата в нужной зоне ЖКТ [31,32,33].

1.2 Подходы к повышению растворимости действующих веществ

В процессе разработки новых лекарственных препаратов (ЛП) исследователи зачастую сталкиваются с проблемой поиска активной фармацевтической субстанции (АФС). По мере развития методов вычислительной химии, молекулярного докинга и синтеза лекарственные субстанции становятся более активными и селективными. Однако, данная тенденция приводит к созданию более сложных компонентных составов лекарственных средств (ЛС) и стратегий доставки веществ, которые подбираются с учётом требуемого профиля фармакокинетики препарата. Основной проблемой современной разработки ЛП является плохая растворимость активных веществ [34, 35, 13], из-за которой многие кандидаты в ЛС отсеиваются во время этапа выявления и оптимизации "рабочих молекул" [36].

В целом, активные субстанции классифицируются в зависимости от растворимости в воде и проницаемости через мембрану желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Согласно системе биофармацевтической классификации (СБК) фармацевтические субстанции подразделяются на четыре категории. Молекулы с достаточной растворимостью относятся к классам I и III. Однако, большая часть АФС не соответствует требованию растворимости и поэтому классифицируется как субстанции II и IV классов [37]. Плохая растворимость в воде и низкая скорость растворения молекул класса II и IV являются лимитирующими факторами для перорального приема лекарственного вещества. Низкая растворимость действующего вещества приводит либо полному отсутствию, либо к снижению биодоступности, что в свою очередь вызывает уменьшение фармакологического эффекта у соединений вплоть до полного отсутствия и приводит к невозможности использовать данное соединение для создания препарата. На данный момент около 70% новых действующих веществ плохо растворимы в водных средах, что значительно снижает скорость их абсорбции и всасывания при пероральном приеме [38].

Поскольку пероральный прием является наиболее распространённым способом доставки ЛС в организм пациента, появляется необходимость создания надёжных систем для транспортировки плохо растворимых веществ. Если на проницаемость ЛВ через кишечную мембрану в основном влияют физико-химические свойства самого активного фармацевтического ингредиента (АФИ), то на растворимость субстанции может влиять состав ЛФ [13]. По этой причине требуются специальные методы обработки веществ для повышения их растворимости и биодоступности.

Существует несколько подходов, которые улучшают абсорбцию вещества в ЖКТ за счет повышения растворимости и/или скорости растворения. Среди наиболее известных методов можно выделить химические (соли, сокристаллы и пролекарства) и физические модификации (комплексообразование, создание самоэмульгирующихся композиций, липосомальные технологии, микронизация и создание твёрдых дисперсных систем (ТДС) на основе полимерных носителей). Химические модификации имеют весьма ограниченное применение в виду особенностей активной молекулы, в то время как физические методы являются более универсальными и широко распространенными в промышленности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гусев Константин Александрович, 2024 год

// // // // 1

и и

---\

) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 —•• - Чистая ФС ——Модельные таблетки РА\/-0056 • ТДС 17 2,5%

Рисунок 27. Кинетика высвобождения РАУ-0056 из различных образцов

На основании результатов теста сравнительной кинетики высвобождения РАУ-0056 можно сделать вывод о возможности создания таблеток на основе АТДС РАУ-0056 2,5%, полученной методом экструзии горячего расплава.

5.8 Выводы по главе 5

Бинарная смесь оказалась непригодна для создания ТДС методом экструзии горячего расплава из-за значительного накопления примесей в процессе экструзии.

За счёт добавления ПЭГ 1500 в состав композиции удалось значительно понизить рабочую температуру процесса, уменьшить содержание примесей в экструдате и сохранить удовлетворительную стабильность раствора РАУ-0056 в воде.

Разработан состав экструдата и технология экструзии горячего расплава композиции, содержащей пластификатор ПЭГ 1500 для достижения необходимой пиковой растворимости РАУ-0056 в концентрации 25 мг/л в воде очищеной.

Глава 6. Разработка состава и технологии получения аморфной твёрдой дисперсной системы эбастина методом экструзии горячего расплава для увеличения скорости растворения

6.1 Изучение термических свойств эбастина и PVP/VA 64

Для изучения термических свойств для процесса экструзии горячего расплава используется два метода: термогравиметрический анализ и дифференциальная сканирующая калориметрия, либо комбинированный вариант исследования - синхронный термический анализ, при котором в одном эксперименте снимаются оба вида показаний. Синхронный термический анализ ТГА/ДСК проводился для субстанции эбастина, полимера-носителя PVP/VA 64 и полученной ТДС.

Для определения применимости процесса экструзии горячего расплава для получения твёрдой дисперсии эбастина исследовали термические свойства микронизированной и немикронизированной субстанций. Согласно полученным результатам ДСК, температуры плавления образцов составили 86,1°С и 87,5°С соответственно (рисунки 29 и 30). Согласно результатам синхронного термического анализа разрушение субстанции эбастина начинается при температуре свыше 200 °С (рисунок 28). Таким образом установили первоначальный рабочий диапазон процесса экструзии для субстанции эбастина от 80 до 150°С в зависимости от итогового состава твёрдой дисперсии.

Рисунок 28 - Результат синхронного термического анализа субстанции эбастина

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 "С

Рисунок 29 - Результат ДСК микронизированной субстанции эбастина

эбастин

I г •

Пик 87.49'С

I ■ ■ ■ ■ I ■ ■ ■ ■ I ■ ■ I ■ I ■ ■ ■ ■ I ■ ■ ■ I I ■ ■ I ■ I ■ ■ ■ ■ I ■ ■ ■ ' I ■ ■ I ■ I ■ ■ I ■ I ■ ■ I ■ I ■ ■ ■ ■ I ■ ■ ' ■ I ■ ■ I ■ I ■ ■ ■ ■ >

О 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 "С

Рисунок 30 - Результат ДСК кристаллической субстанции эбастина

Термические свойства полученного образца PVPVA64 исследованы методом синхронного термического анализа. Результаты показали, что образец PVPVA64 марки VIVAPHARM® PVP/VA 64 содержит 1,5% воды по массе, при первом нагреве отсутствуют эффекты стеклования из-за наложения эндотермического эффекта в диапазоне от 40°С до 100°С, соответствующему потере массы при испарении воды (рисунки 31 и 32). Согласно документации производителя, температура стеклования составляет 105 °С. По данным синхронного термического анализа термическое разложение полимера начинается около 250 °С. Как ранее было изучено рабочий температурный

Рисунок 31 - Результат синхронного термического анализа TT А/Д CK полимера

VIVAPHARM® PVP/VA 64

—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i—i

20 40 60 80 100 120 140 160 180 'С

Рисунок 32 - Результаты дифференциальной сканирующий калориметрии

образца VIVAPHARM® PVP/VA 64

6.2 Экструзия горячего расплава

После определения термический свойств субстанции и применимости технологии ЭГР, был выбран полимер-носитель. Предпочтительно, полимер должен иметь температуру экструзии близкую к температуре плавления АФС. Также важно учитывать свойства разрабатываемой ЛФ, так, например, ОДТ быстро распадаются во рту и следовательно полимер должен быть хорошо растворим в воде. Исходя из вышеперечисленных требований, из списка доступных полимеров-носителей (представлены в главе 4), для создания ТДС эбастина методом ЭГР был выбран коповидон (сополимер поливинилпирролидона и винилацетата), марки VIVAPHARM® PVP/VA 64.

Для уточнения минимальной рабочей температуры экструзии PVPVA64, экструдировали чистый полимер в диапазоне температур от 110°С до 180°С с шагом в 10°С. Минимальная рабочая температура экструзии чистого VIVAPHARM® PVP/VA 64 составила 140°С.

Учитывая, что АФС имеет температуру плавления значительно ниже, чем у полимера-носителя, оно может выполнять роль пластификатора и потенциально позволит снизить рабочую температуру экструзии до 120° С при 20% содержании эбастина в смеси.

Для определения оптимального температурного диапазона экструзии при одинаковой скорости вращения шнеков (20 об/мин) состав, содержащий 20% эбастина и 80% полимера-носителя по массе, экструдировали при температурах 120 °С, 130 °С и 140 °С. В процессе экструзии оценивали крутящий момент на шнеках, время пребывания материала в экструдере и внешний вид экструдата. Фотографии полученных экструдатов представлены на рисунке 33. В полученных образцах оценивали количественное содержание эбастина и сумму примесей. Сводные данные представлены в таблице 24.

120 °С

140 °С

Рисунок 33 - Фотография экструдатов эбастина и PVP/VA 64, полученных при

различных температурах Таблица 24. Результаты процесса экструзии ТДС эбастина_

№ Содержание эбастина, % Содержание PVP/VA64, % Тэкструзии, X Скорость вращения шнеков, об/мин Время пребывания в экструдере, сек Крутящий момент, Н/м Сумма примесей, %

Чистая субстанция эбастина, «Arevipharma» (Германия) 0,058+0,005

1 20 80 120 20 195 0,09 0,41+0,01

2 130 0,06 0,58+0,01

3 140 0,06 0,76+0,02

Полученные при температуре 120°С экструдаты являются мутным. При повышении температуры процесса получаемые продукты становятся прозрачными и, затем, приобретают желтоватый оттенок. Аналогично при повышении температуры увеличивается количество примесей эбастина в экструдате (таблица 24).

На основании полученных данных проведена оптимизация параметров процесса экструзии с целью снижения термического воздействия на продукт. При температурах 120°С и 130°С получены экструдаты при скоростях вращения шнеков 50 об/мин и 100 об/мин, благодаря чему сокращено время пребывания эбастина в экструдере.

Параметры экструдата оценены аналогично предыдущему эксперименту, результаты представлены в таблице 25.

Таблица 25 - Результаты процесса экструзии ТДС эбастина после оптимизации

№ Содержание эбастина, % Содержание PVP/VA64, % Тэкструзии, °С Скорость вращения шнеков, об/мин Время пребывания в экструдере, сек Крутящий момент, Н/м Сумма примесей, %

Чистая субстанция эбастина, «Arevipharma» (Германия) 0,058±0,005

4 20 80 120 50 100 0,15 0,19±0,02

5 130 0,12 0,16±0,02

6 120 100 80 0,3 0,13±0,01

7 130 0,3 0,14±0,01

Согласно результатам, представленным в таблице 3, для образцов № 4-7 удалось снизить сумму примесей до нормативных показателей в готовой лекарственной форме (не более 0,2%). Кроме того, при уменьшении времени пребывания смеси компонентов в экструдере наблюдалась динамика снижения примесей. Визуально все образцы экструдата № 4-7 являются бесцветными и прозрачными.

Также цвет образцов экструдата № 4-7 (рисунок 34) оставался прозрачным и не имел жёлтого оттенка.

Рисунок 34 - Фотография экструдата эбастина и PVP/VA 64, полученного при скорости вращения шнеков 50 и 100 об/мин (№ 4-7)

В рамках проведенной работы исследована возможность увеличения концентрации эбастина в ТДС для последующего создания готовой лекарственной формы. При параметрах экструзии (табл. 3) получены экструдаты, содержащие 30% эбастина по массе. Дополнительно проведена серия экспериментов по получению экструдатов, содержащих 50% эбастина. Экструдаты с содержанием эбастина 50% не стекловались, образовывали вязкую смолоподобную массу.

Состав, содержащий 30% эбастина показал значительное увеличение количества примесей вплоть до 0,8% при 120°С и 100 об/мин. Таким образом, максимальная концентрация эбастина в бинарной твёрдой дисперсии на основе PVPVA64 составила 20% по массе.

Для использования полученного экструдата в технологии производства ГЛС (для разработки составов таблеток и капсул), была разработана технология измельчения.

Особенности измельчения экструдатов на основе поливинилпирролидона винилацетата заключаются в технологических свойствах полученного продукта. Полученный экструдат представляет собой вытянутые хрупкие фрагменты, круглого сечения с переменным диаметром в диапазоне от 1 мм до 2 мм и длинной от 10 до 30 мм. Экструдаты начинают размягчатся при температуре от 70°С до 100°С, являются гигроскопичными. Таким образом, для измельчения и калибровки оптимальным устройством оказалась коническая мельница-калибратор, с ситом с круглыми отверстиями диаметром 1 мм.

Экструдат измельчали по методике, описанной в главе 2, на конической мельнице-калибраторе и проводили ситовой анализ. Результат анализа фракционного состава гранулята после измельчения представлен на рисунке 35.

710-1000 500-710 355-500 180-355 90-180 0-90

Распределение размеров частиц, мкм

Рисунок 35 - Результат анализа фракционного состава экструдата после

измельчения

При просеве гранулята через калибровочные сита, начиная с сита с ячейкой 1,0 мм, был получено две основные фракции от 0,710 мм до 0,500 мм и от 0,500 до 0,355 мм (в общей сумме 74,53% по массе).

У полученных фракций гранулята оценивали основные технологические показатели качества, результаты исследований приведены в таблице 26.

Таблица 26 - Показатели качества гранулята экструдата эбастина 20%

Показатель Гранулят эбастина 20%

Потеря в массе при высушивании, % 1,7±0,1

Прочность модельной таблетки, Н 230±5

Сыпучесть, г/сек 48,3±0,1

Индекс Карра, % 11,25

Коэффициент Хауснера 1,13

Угол естественного откоса, ° 23±1

Насыпная плотность до уплотнения, г/мл 0,71±0,03

Насыпная плотность после уплотнения, г/мл 0,80±0,03

При оценке прессуемости гранулята выяснилось, что в чистом виде затруднительно производить прессование, так как полученная модельная таблетка прилипает к прессинструменту и её затруднительно извлечь из матрицы. Данный эффект обусловлен свойствами полимера-носителя РУРУА 64, который в процессе сжатия подплавляется, частицы слипаются и прилипают к матрице и пуансонам.

Анализ полученных данных показал, что полученные грануляты обладают отличной сыпучестью и хорошими технологическими свойствами в целом, но не могут в чистом виде применяться для технологии прессования. Рекомендуется в смесь для прессования добавлять хорошо прессуемые вспомогательные вещества.

Было принято решение для использования в дальнейшей разработке объединять фракции от 0,710 мм до 0,500 мм и от 0,500 до 0,355 мм. Для хранения фракции фасовалась в фольгированные 71Р-пакеты и хранились при комнатной температуре.

Также определяли количественное содержание эбастина в экструдате по методике, описанной выше. Количество эбастина в полученной партии ТДС не превышает погрешность метода (±5% от заявленного значения).

6.3 Оценка взаимодействия полимера носителя с АФС методом ИК-Фурье

спектроскопии

ТДС эбастина (20%) проанализирована с помощью ИК-Фурье спектроскопии. ИК-спектры в диапазоне от 2000 до 400 см-1 чистого эбастина, РУРУА64 и ТДС эбастина представлены на рисунках 36 и 37. Основные характеристические пики эбастина присутствуют на спектре твёрдой дисперсии, при этом отсутствие новых пиков указывает на отсутствие химических реакций с участием обоих компонентов. Уширение и незначительное смещение полос в ИК-спектре ТДС по сравнению с ИК-спектрами исходных веществ может указывать как на переход ДВ из кристаллического состояния в аморфное, так и на взаимодействие полимерного носителя с эбастином (формирование гидрофобных и водородных связей).

Л I

п ц

\_y\_jl674 г* 022

Длина волны, см-1

Рисунок 36 - ИК-Фурье спектр эбастина, РУРУА64 и ТДС (20%) в диапазоне от

4000 до 400 см"1

п А/

ш/ЧПг | I

¡(1359 Г190 \ / 1

][1678 у1070 [704

х ..............АЛ\Л».............

\ дмж.

Г ПО | V \7 2 05

......А.......................

х-

/-у

5 V« 2

\«И42

Длина волны,см-1

Рисунок 37 - ИК-Фурье спектр эбастина, РУРУА64 и ТДС (20%) в диапазоне от

2000 до 400 см-1

6.4 Оценка степени кристалличности бинарной твёрдой дисперсной

системы PVPVA 64 с эбастином

Термические методы исследования

Твёрдая дисперсия эбастина (20%) охарактеризована синхронным термическим анализом. ДСК-кривые ТДС эбастина (20%), PVP/VA64 и чистого кристаллического вещества представлены на рисунке 38. На кривой ДСК твёрдой дисперсии эбастина не наблюдается отдельного пика, соответствующего плавлению чистой субстанции, что может свидетельствовать об образовании аморфной твёрдой дисперсии АФС в результате обработки методом экструзии горячего расплава.

Рисунок 38 - Результат ДСК эбастина, PVPVA64 и ТДС (20%) Порошковая рентгеновская дифракция

Образцы чистого кристаллического эбастина, PVPVA64, механической смеси PVPVA64 и эбастина (20%) и твёрдой дисперсии (20%) оценены на степень кристалличности методом порошковой рентгеновской дифракции. Согласно полученным результатам (рисунок 39) эбастин представляет собой кристаллическую фазу, PVPVA64 - аморфную, механическая смесь эбастина и PVPVA64 - смесь кристаллической и аморфной фаз, при этом твёрдая дисперсия является аморфной фазой.

Таким образом, на основе РУРУА64 получена аморфная твёрдая дисперсная система (АТДС), содержащая 20% эбастина.

100000

2000 -

5000

2000

I ¡Ьавйпе

__ РУРУ^ -*-Ч.м чщ.... ^64

Меспашса! пшйиге . Р\"Р\А64 апс! еЬаьПЦе 20%

БоШ с11йре! я1оп Р\Т\'А64 апй еЬавйпег20%

- - - -1-

лР

4 2-Ше1а (с^)

Рисунок 39 - Результаты исследования порошковой рентгеновской дифракции

образцов

6.5 Тест сравнительной кинетики растворения ТДС

Для оценки возможности дальнейшего применения АТДС эбастина для создания твёрдой готовой лекарственной формы был проведён тест сравнительной кинетики растворения. Для сравнения использовали исходную кристаллическую субстанцию, таблетки «Кестин» покрытые пленочной оболочкой, и лиофилизированные таблетки «Кестин».

Растворение каждого образца, выполняли в трёх повторностях, внося таблетку или навеску экструдата, содержащие 20 мг эбастина, в 1000 мл 0,01 М раствора кислоты хлористоводородной.

Результаты теста кинетики растворения (рисунок 40) кристаллической субстанции демонстрируют низкую скорость растворения субстанции (53,5%

через 45 минут) и согласуются с данными, полученными из литературных источников.

Скорость растворения ТДС с содержанием 20% эбастина, полученная при 120 °С, существенно выше, чем у кристаллической субстанции (более 80% через 15 минут), что свидетельствует о повышении растворимости субстанции.

В таблетках «Кестин» покрытых плёночной оболочкой, 80% действующего вещества высвобождается за 30 минут, что связано с ограничением данной лекарственной формы, медленным началом действия. Наивысшую скорость растворения демонстрируют оригинальные лиофилизованные таблетки «Кестин».

При этом твёрдая дисперсия показывает результат, превышающий скорость высвобождения ДВ из таблеток, покрытых плёночной оболочкой, и приближается к результату лиофилизованных таблеток.

100 80 60 40 20 0

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45

_ эбастин крист. -- Кестин таб. плен, обл — Кестин таб. лиоф. ф ТДС 20% (120°С)

Ebastine cryst. Kestine tab. film coat. Kestine tab. freeze-dried SSD 20% (120°C)

Рисунок 40 - Кинетика высвобождения эбастина из различных образцов

На основании изучения кинетики высвобождения эбастина можно сделать вывод о возможности создания орально-диспергируемых таблеток методом прямого прессования на основе АТДС эбастина, полученной методом экструзии горячего расплава.

6.6 Выводы по главе 6

1. Результатом проделанной работы стала разработка составов АТДС эбастина, содержащих 20% и 30% ДВ, с улучшенными фармакокинетическими свойствами. Показана возможность создания АТДС эбастина на основе кристаллической (немикронизированной) фармацевтической субстанции.

2. С помощью технологии экструзии горячего расплава увеличена скорость растворения и высвобождения эбастина из АТДС по сравнению с микронизированной субстанцией. Для уменьшения количества родственных примесей эбастина в целевой АТДС проведена оптимизация технологии экструзии. Исследован профиль кинетики растворения полученной АТДС, показано значительное улучшение скорости растворения и высвобождения эбастина из АТДС. Кинетика растворения АТДС оказалась близка к орально-диспергируемым таблеткам, полученным методом лиофилизации. В перспективе дальнейших разработок лежит возможность получения орально-диспергируемых таблеток на основе АТДС эбастина методом прямого прессования.

Заключение

1. Методом дифференциальной сканирующей калориметрии и синхронного термического анализа были оценены такие термические свойства PAV-0056 и эбастина, как температура плавления и температура начала разложения. Для PAV-0056 они составили 213°С и 215°С соответственно, для эбастина 87°С и 230°С.

2. Систематизированы литературные и экспериментальные данные, на основании которых разработаны подходы к подбору полимеров-носителей для создания твёрдых дисперсных систем для различных термически стабильных фармацевтических субстанций. Проведены исследования экструзионных свойств 7 потенциальных полимеров-носителей: сополимера поливинилпирролидона и винилацетата, поливинилпирролидонов трёх молекулярных масс (марки с номерами 17PF, 25 и 90), поливинилового спирта, сополимера ПЭГ 6000/поливинилкапролактам/винилацетата и гидроксипропилметилцеллюлозы.

3. На основании проведённых экспериментальных исследований разработана технология экструзии горячего расплава для получения аморфной твёрдой дисперсии двух активных фармацевтических субстанций: инновационного анальгетика PAV-0056 и эбастина на основе сополимера поливинилпирролидона винилацетата. Для инновационного анальгетика показана стабильность раствора в целевой концентрации 25 мг/л в течении 28 часов после растворения, для эбастина показана сопоставимость профиля высвобождения действующего вещества из твёрдой дисперсии с профилем высвобождения из лиофилизированных орально-диспергируемых таблеток.

4. По совокупности методов показана физико-химическая совместимость между исследованными АФС и полимером-носителем поливинилпирролидоном винилацетатом. Для оптимизации исследовательского процесса предложены подходы по обработке и визуализации данных, с использованием разработанного программного кода.

5. Методами дифференциальной сканирующей калориметрии и порошковой рентгеновской дифракции оценена степень кристалличности полученных твёрдых дисперсных систем. Показано, что в результате экструзионной обработки были получены аморфные твёрдые дисперсные системы.

6. Показано влияние параметров процесса экструзии горячего расплава на накопление родственных примесей АФС, установлено, что увеличение времени пребывания состава твёрдой дисперсии при повышенной температуре в экструдере, увеличивает количество родственных примесей. На основании этого разработано и апробировано два пути, позволивших оптимизировать технологию и уменьшить количество родственных примесей действующего вещества в твёрдой дисперсии: снижение рабочей температуры процесса за счёт добавления пластификатора и уменьшение времени пребывания состава в экструдере.

7. На основании проведённых исследований достаточно данных для масштабирования технологии экструзии на полупромышленное и промышленное оборудование для наработки партий пригодных для создания готовой лекарственной формы.

Список сокращений

АФС - активная фармацевтическая субстанция АФИ - активный фармацевтический ингредиент ДВ - действующее вещество

БКС - биофармацевтическая классификационная система

PAV-0056 - метил-2-(7-нитро-2-оксо-5-фенил-3-пропокси-2,3-дигидро-Ш-

бензо[е][1,4]диазепин-1-ил)ацетат PVPVA 64, ПВПВА - сополимер поливинилпирролидона и винилацетата в

соотношении 60:40 ЛФ - лекарственная форма ЛП - лекарственный препарат ПВП - поливинилпирролидон ПЭО - полиэтиленоксид ПВС - поливиниловый спирт ТГА - термический гравиметрический анализ ПЭГ - полиэтиленгликоль ТДС - твёрдая дисперсная система ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия ПО - программное обеспечение ГПМЦ - гидроксипропилметилцеллюлоза ЛВ - лекарственное вещество ЭГР - экструзия горячего расплава FDA - Food and Drug Administration

Список литературы

1. Лугэнь, Б. Разработка состава липосомальной лекарственной формы гидрофобного производного индолокарбазола / Лугэнь Б., М. В. Дмитриева, О. Л. Орлова, И. И. Краснюк, Д. О. Боков, О. И. Степанова, А. В. Беляцкая // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - № 9(3). - С. 21-26 DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-3-21-26.

2. Сокуренко, М. С. Разработка состава и технологии капсул с ресвератролом / М. С. Сокуренко, С. П. Кречетов, С. А. Олифер, И. И. Краснюк, М. А. Макаренко, Н. Б. Демина // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2019. - № 8(4). - С. 16-19. DOI: 10.33380/2305-2066-2019-8-4-16-19.

3. Демченко, Д. В. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил / Д. В. Демченко, Е. А. Джайн (Корсакова), В. Ю. Балабаньян, М. Н. Макарова, В. Г. Макаров // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - № 9(4). - С. 79-87. DOI: 10.33380/2305-2066-2020-9-4-79-87.

4. Золотов, С. А. Изучение влияния технологических методов на растворение рентгеноаморфной системы эфавиренз-мезопористый носитель / С. А. Золотов, Н. Б. Демина, Е. С. Пономарев, И. А. Даин, А. С. Золотова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2022. - № 11(3). - С. 84-89. DOI: 10.33380/2305-2066-2022-11-3-84-89.

5. Verma, S. A systematic approach to design and prepare solid dispersions of poorly water-soluble drug / S. Verma, V.S. Rudraraju // AAPS PharmSciTech. -2014. - № 15(3). - P. 641-657. DOI: 10.1208/s12249-014-0093-z.

6. Pina, M. F. The influence of drug physical state on the dissolution enhancement of solid dispersions prepared via hot-melt extrusion: a case study using olanzapine / M. F. Pina, M. Zhao, J. F. Pinto, J. J. Sousa, D. Q. Craig // J Pharm Sci. - 2014. - № 103(4). - P. 12-23. DOI: 10.1002/jps.23894.

7. Malaquias, L. F. B. Taste masking and rheology improvement of drug complexed with beta-cyclodextrin and hydroxypropyl-P-cyclodextrin by hot-melt

extrusion / L. F. B. Malaquias, L. C. L. Sa-Barreto, D. O. Freire, I. C. R. Silva, K. Karan, T. Durig, E. M. Lima, R. N. Marreto, G. M. Gelfuso, T. Gratieri, M. Cunha-Filho // Carbohydr Polym. - 2018. - № 185. - P. 19-26. DOI: 10.1016/j.carbpol.2018.01.011.

8. Tan, D. C. T. Hot melt extrusion of ion-exchange resin for taste masking / D. C. T. Tan, J. J. Ong, R. Gokhale, P. W. S. Heng // Int J Pharm. - 2018. - № 547(1-2). - P. 385-394. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.05.068.

9. Keating, A. V. Solid state characterisation and taste masking efficiency evaluation of polymer based extrudates of isoniazid for paediatric administration / A. V. Keating, J. Soto, C. Tuleu, C. Forbes, M. Zhao, D. Q. M. Craig // Int J Pharm. -2018. - № 536(2). - P. 536-546. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.07.008.

10. McFall, H. Formulation of aripiprazole-loaded pH-modulated solid dispersions via hot-melt extrusion technology: In vitro and in vivo studies / H. McFall, S. Sarabu, V. Shankar, S. Bandari, S. N. Murthy, K. Kolter, N. Langley, D. W. Kim, M. A. Repka // Int J Pharm. - 2019. - № 554. - P. 302-311. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.005.

11. Vasoya, J. M. Development of Solid Dispersion by Hot Melt Extrusion Using Mixtures of Polyoxylglycerides With Polymers as Carriers for Increasing Dissolution Rate of a Poorly Soluble Drug Model / J. M. Vasoya, H. H. Desai, S. G. Gumaste, J. Tillotson, D. Kelemen, D. M. Dalrymple, A. T. M. Serajuddin // J Pharm Sci. - 2019. - № 108(2). - P. 888-896. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.019.

12. Zhao, Y. Effect of plasticizers on manufacturing ritonavir/copovidone solid dispersions via hot-melt extrusion: Preformulation, physicochemical characterization, and pharmacokinetics in rats / Y. Zhao, X. Xie, Y. Zhao, Y. Gao, C. Cai, Q. Zhang, Z. Ding, Z. Fan, H. Zhang, M. Liu, J. Han // Eur J Pharm Sci. - 2019. - № 127. - P. 60-70. DOI: 10.1016/j.ejps.2018.10.020.

13. Schittny, A. A combined mathematical model linking the formation of amorphous solid dispersions with hot-melt-extrusion process parameters / A. Schittny, H. Ogawa, J. Huwyler, M. Puchkov // Eur J Pharm Biopharm. - 2018. - № 132. - P. 127-145. DOI: 10.1016/j.ejpb.2018.09.011.

14. Xi, L. Lacidipine Amorphous Solid Dispersion Based on Hot Melt Extrusion: Good Miscibility, Enhanced Dissolution, and Favorable Stability / L. Xi, H. Song, Y. Wang, H. Gao, Q. Fu // AAPS PharmSciTech. - 2018. - № 19(7). - P. 3076-3084. DOI: 10.1208/s12249-018-1134-9.

15. Vo, A. Q. A novel floating controlled release drug delivery system prepared by hot-melt extrusion / A. Q. Vo, X. Feng, J. T. Morott, M. B. Pimparade, R. V. Tiwari, F. Zhang, M. A. Repka // Eur J Pharm Biopharm. - 2016. - № 98. - P. 108-121. DOI: 10.1016/j.ejpb.2015.11.015.

16. Тенцова, А. И. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств / А. И. Тенцова, И. С. Ажгихин - М.: Медицина. -1974. - 336с.

17. Мальцев, В. И. Изучение биоэквивалентности лекарственных средств как одно из видов клинических испытаний / В. И. Мальцев, А. П. Викторов, В. Н. Коваленко // Аптека. - 2001. - №10. - С.281.

18. Ипатова, О. М. Биодоступность пероральных лекарственных форм и способы ее повышения / О. М. Ипатова, Т. И. Торховская, Н. В Медведева, В. Н. Прозоровский, Н. Д. Иванова, А. В. Широнин, B. C. Баранова, А. И. Арчаков // Биомедицинская химия - 2010. - № 1. - С. 101-119.

19. Dalton, J. T. Bioavaliability of drugs and bioequivalence / J. T. Dalton, C. R. Yates // Enc. of pharm. tech. - 2007.- P. 164-167.

20. Гуревич, К. Г. Определение биоэквивалентности: сравнительный подход / К. Г. Гуревич, А. П. Мешковский // Рос. биомед. жур. - 2001. - Т.2. -С.215-216

21. Овчинникова, Л. К. Основные механизмы всасывания лекарственных средств. Биодоступность лекарств. / Л. К. Овчинникова // Новая аптека, 2008. - № S5. - С. 44-46.

22. Agoram, B. Predicting the impact of physiological and biochemical processes on oral drug bioavailability / B. Agoram, W. S. Woltosz, M. B. Bolger // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. - № 50. - P. 41-67.

23. Ho ЁЛег, D. Influence of physicochemical properties on dissolution of drugs in the gastrointestinal tract / D. Ho ЁГж, J. B. Dressman // Adv. Drug. Deliv. Revs. - 2001. - № 46. - P. 75-87.

24. Быков В. А. Изучение влияния различных факторов на высвобождение лекарственных веществ из матричных таблеток / В. А. Быков, Н. Б. Демина, В. А. Кеменова [и др.]// Хим.-фарм. Журнал. - 2005. - №5. - С. 40-45.

25. Девяткина И. А. Изучение влияния фармацевтических факторов на высвобождение лекарственных веществ из лекарственных форм. // Современные методы оценки качества лекарственных средств: учебно-методическая разработка для студентов дневного и вечернего отделения фармацевтических институтов. - М: ММА им. И.М.Сеченова. - 1992. - 41 с.

26. Ходжава, М. В. Влияние скользящих веществ на качество таблетирования лекарственных средств / М. В. Ходжава // Фармация. - 2011. -№7. - С. 31-33.

27. Вересткова, О. Л. Оценка влияния вспомогательных веществ на безопасность фармацевтических средств / О. Л. Вересткова // Фарматека. -2002. - №4. - С. 21-22.

28. Муравьев, И. А. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарств / И. А. Муравьев // Всероссийский съезд фармацевтов. - 1981. - С. 224-226.

29. Хоружая, Т. Г. Биофармация - научное направление в разработке и совершенствовании лекарственных препаратов: Учебное пособие / Т. Г. Хоружая, В. С. Чучалин - Томск: Лаборатория оперативной полиграфии СибГМУ. - 2006. - 75с.

30. Muller, R. H. Nano-suspension for IV administration of poorly soluble drugs - stability during sterilization and long term storage / R. H. Muller, K. Peters, R. Becker, B. Kruss // Proc Int. Symp.Control.Rel.Bioact.Mater. - 1995. - № 22. - P. 574-575.

31. Борзунов, Е. Е. Определение биологической доступности лекарственных средств / Е. Е. Борзунов, В. А. Головкин, Г. А. Грошовый. -М.:ЦОЛИУВ. - 1981. - 14 с

32. Биологическая доступность лекарственных средств принципы и проблемы // Докл. Научн. Группы ВОЗ (серия технических докладов №536). -1975. - 156 с.

33. Sachan, N. K. Biopharmaceutical classification system: a strategic tool for oral drug delivery technology / N. K. Sachan et al // Asian G.pharm. - 2009. - № 3. - P. 76-81.

34. McFall, H. Formulation of aripiprazole-loaded pH-modulated solid dispersions via hot-melt extrusion technology: In vitro and in vivo studies / H. McFall, S. Sarabu, V. Shankar et al // Int J Pharm. - 2019. - № 554. - P. 302-311. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2018.11.005,

35. Vasoya, J. M. Development of Solid Dispersion by Hot Melt Extrusion Using Mixtures of Polyoxylglycerides With Polymers as Carriers for Increasing Dissolution Rate of a Poorly Soluble Drug Model / J. M. Vasoya, H. H. Desai, S. G. Gumaste et al // J Pharm Sci. - 2019. - № 108(2). - P. 888-896. DOI: 10.1016/j.xphs.2018.09.019,

36. Kalepu, S. Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects / S. Kalepu, V. Nekkanti // Acta Pharm Sin B. - 2015. - № 5(5). - P. 442-453. DOI: 10.1016/j.apsb.2015.07.003

37. Lindenberg, M. Classification of orally administered drugs on the World Health Organization Model list of Essential Medicines according to the biopharmaceutics classification system / M. Lindenberg, S. Kopp, J.B. Dressman // Eur J Pharm Biopharm. - 2004. - № 58(2). - P. 265-278. DOI: 10.1016/j.ejpb.2004.03.001

38. Peltonen, L. Drug nanocrystals - Versatile option for formulation of poorly soluble materials / L. Peltonen, J. Hirvonen // Int J Pharm. - 2018. - № 537(1-2). - P. 73-83. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2017.12.005

39. Chaumeil, J. C. Micronisation: a method of improving the bioavailability of poorly soluble drugs. / J. C. Chaumeil // Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. - 1998. - 20. - P. 211-215.

40. Dohrn, R. Melting point depression by using supercritical CO2 for a novel melt dispersion micronization process / R. Dohrn, E. Bertakis, O. Behrend, E. Voutsas, D. Tassios // J.Mole.Liq. - 2007. - P. 131-132.

41. Kerc, J. Micronization of drugs using supercritical carbon dioxide / J. Kerc, S. Srcic, Z. Knez, P. Sencar-Bozic // Int J Pharm. - 1999. - № 182(1). - P. 3339.

42. Chiou, A. Micronization of meloxicam using a supercritical fluids process / A. Chiou, M. K. Yeh et al // The Journal of Supercritical Fluids. - 2007. -P. 437-452.

43. Kim, M. S. Effect of solvent type on the nanoparticle formation of atorvastatin calcium by the supercritical antisolvent process / M. S. Kim, H. S. Song, H. J. Park et al // Chem.&pharm. Bul. - 2012. - № 60:4. - P. 543-547.

44. Subramaniam, B. Pharmaceutical processing with supercritical carbon dioxide / B. Subramaniam, R. A. Rajewski, K. Snavely // J. Pharm. Sci. - 1997. - № 86. - P. 885-890.

45. Sylvestre, J. P. Nanonization of megestrol acetate by laser fragmentation in aqueous milieu / J.P. Sylvestre, M.C. Tand, A. Furtos et al // J. of Cont. Rel. -2011. - № 149. - P. 273-280.

46. Mochalin, V. Manufacturing Nanosized Fenofibrate by Salt Assisted Milling / V. Mochalin, A. Sagar, S. Gour // Pharm. Res. - 2009. - № 26. - P. 13651370.

47. Краснюк, И. И. (мл.). Влияние твердых дисперсий на растворимость антибиотиков. / И. И. Краснюк (мл.) // Хим.-фарм. журн. - 2009. - Т.43, №4. -С. 48-50.

48. Попков, В. А. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации. / В. А. Попков, В. Ю. Решетняк, И. И. Краснюк, Ю. В. Сковпень // Фармация. - 2005. - № 3. - С. 39-42.

49. Тенцова, А. П. Полимеры в фармации / А. П. Тенцова, М. Т. Алюшина - М.:Медицина. - 1985. - 256с.

50. Алексеев, К. В. Новые лекарственные формы направленного действия и с регулируемым высвобождением лекарственных веществ / К. В. Алексеев, М. В. Гочатова, А. Е. Добротворский - М.: ВНИИМИ. - 1987. - 67 c.

51. Алексеев, К. В. Полимеры в технологии создания лекарственных форм с модифицированным высвобождением / К. В. Алексеев [и др.] // Российский химический журнал. - 2010. - №6. - P. 87-93.

52. Хабриев, Р. У. Применение твердых дисперсий в лечении и профилактике инфекционных заболеваний / Р. У. Хабриев // Росс. Мед. Журнал - 2009. - №2. - С. 42-44.

53. Скоповень, Ю. В. Сравнительная характеристика растворимости малорастворимых лекарственных веществ в твердых дисперсиях, полученных механическим диспергированием в полимерах и методом совместного плавления / Ю. В. Скоповень, В. А. Попков, В. Ю. Решетняк, И. Н. Аверцева // VIII Росс. нац. Конгресс «Человек и лекарство». - 2001. - С. 710.

54. Алексеев, К. В. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К. В. Алексеев, Н. В. Тихонова, Е. В. Блынская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. -2012. - №4 - С. 43-47.

55. Штильман, М. И. Полимеры медико-биологического назначения / М. И. Штильман - ИКЦ Академкнига. - 2006. - 400с.

56. Patil, H. Hot-Melt Extrusion: from Theory to Application in Pharmaceutical Formulation / H. Patil, R. V. Tiwari, M. A. Repka // AAPS PharmSciTech. - 2016. - № 17(1). - P. 20-42. DOI: 10.1208/s12249-015-0360-7,

57. Tan, D. K. Advanced Pharmaceutical Applications of Hot-Melt Extrusion Coupled with Fused Deposition Modelling (FDM) 3D Printing for Personalised Drug Delivery / D. K. Tan, M. Maniruzzaman, A. Nokhodchi // Pharmaceutics. - 2018. - № 10(4). - P. 203. DOI: 10.3390/pharmaceutics10040203

58. Данилова, А. А. Технология экструзии горячего расплава как современная стратегия улучшения биодоступности флавоноидов / А. А. Данилова, К. А. Гусев, Д. Н. Маймистов, Е. В. Флисюк // Химико-фармацевтический журнал. - 2024. - Т. 58, № 2

59. Ким, В. С. Теория и практика экструзии полимеров / В. С. Ким. -М.: Химия, КолосС. - 2005. - 568 с.

60. Фармацевтическая экструзия и грануляция от разработки до производства / [Электронный ресурс] // Реолаб: [сайт]. — URL: http://reolab.ru/catalog/pharma/ (дата обращения 13.06.2018).

61. Repka, M. A. Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: Part II / M. A. Repka et al // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - № 33. -P. 1043-1057.

62. Palem, C. R. Oral transmucosal delivery of domperidone from immediate release films produced via hot-melt extrusion technology / C. R. Palem et al // Pharm. Dev. Technol. - 2013. - № 18. - P. 186-195.

63. LaFountaine, J. S. Challenges and Strategies in Thermal Processing of Amorphous Solid Dispersions: A Review / J. S. LaFountaine, J. W. McGinity, R. O. Williams // AAPS PharmSciTech. - 2016. - № 17. - P. 43-55.

64. Prodduturi, S. Stabilization of hot-melt extrusion formulations containing solid solutions using polymer blends / S. Prodduturi, K. L. Urman, J. U. Otaigbe, M. A. Repka // AAPS PharmSciTech. - 2007. - № 8.

65. Li, Y. Interactions between drugs and polymers influencing hot melt extrusion / Y. Li et al // J. Pharm. Pharmacol. - 2014. - № 66. - P. 148-166.

66. Bellantone R. A. Fundamentals of amorphous systems: thermodynamic aspects. In Amorphous Solid Dispersions / R. A. Bellantone - NY.: Springer New York. - 2014. - P. 3-34.

67. Kou, X. Amorphous Solid Dispersions / X. Kou, L. Zhou - NY.: Springer New York. - 2014. - 699 p.

68. Sakurai, A. Influence of Manufacturing Factors on Physical Stability and Solubility of Solid Dispersions Containing a Low Glass Transition Temperature Drug

/ A. Sakurai, K. Sako, Y. Maitani // Chem. Pharm. Bull. - 2012. - № 60. - P. 13661371.

69. Zhu, Y. Solid-state plasticization of an acrylic polymer with chlorpheniramine maleate and triethyl citrate / Y. Zhu, N. H. Shah, A. W Malick, M. H. Infeld, J. W. McGinity // Int. J. Pharm. - 2002. - № 241. - P. 301-310.

70. Feng, X. Twin-screw extrusion of sustained-release oral dosage forms and medical implants / X. Feng, F. Zhang // Drug Deliv Transl Res. - 2018. - № 8(6).

- P. 1694-1713.

71. Douroumis, D. Taste Masking Using Hot-Melt Extrusion / D. Douroumis, M. Bonnefille, A. Aranyos, // Hot-Melt Extrusion: Pharmaceutical Applications. - 2012.- P. 201-221.

72. Aitken-Nichol, C. Hot Melt Extrusion of Acrylic Films / C. Aitken-Nichol, F. Zhang, J. W. McGinity // Pharm. Res. - 1996. - № 13. - P. 804-808.

73. Repka, M. A. Temperature stability and bioadhesive properties of delta9-tetrahydrocannabinol incorporated hydroxypropylcellulose polymer matrix systems / M. A. Repka, M. A. Elsohly, M. Munjal, S. A. Ross // Drug Dev. Ind. Pharm. - 2006.

- № 32. - P. 21-32.

74. Prodduturi, S. Solid-state stability and characterization of hot-melt extruded poly(ethylene oxide) films / S. Prodduturi, R. V. Manek, W. M. Kolling, S. P. Stodghill, M. A. Repka // J. Pharm. Sci. - 2005. - № 94. - P. 2232-2245.

75. Repka, M. A. Influence of plastcosers and drugs on the physico-mechanical properties of hydropxypropylcellulose films prepared by hot melt extrusion / M. A. Repka, T. G. Gerding, S. L. Repka, J. W. McGinity // Drug Dev. Indust. Pharm. - 1999. - № 25. - P. 625-633.

76. Repka, M. A. Physical-mechanical, moisture absorption and bioadhesive properties of hydroxypropylcellulose hot-melt extruded films / M. A. Repka, J. W. McGinity // Biomaterials. - 2000. - № 21. - P. 1509-1517.

77. Repka, M. A. Bioadhesive properties of hydroxypropylcellulose topical films produced by hot-melt extrusion / M. A. Repka, J. W. McGinity // J. Control. Release. - № 70. - 2001. - P. 341-351.

78. Repka, M. A. Influence of chlorpheniramine maleate on topical hydroxypropylcellulose films produced by hot-melt extrusion / M. A. Repka, J. W. McGinity // Pharm. Dev. Technol. - № 6 - 2001. - P. 297-304.

79. Repka, M. A. Characterization of cellulosic hot-melt extruded films containing lidocaine / M. A. Repka, K. Gutta, S. Prodduturi, M. Munjal, S. P. Stodghill // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2005. - № 59. - P. 189-196.

80. Miyagawa, Y. Controlled-release of diclofenac sodium from wax matrix granule / Y. Miyagawa et al // Int. J. Pharm. - 1996. - № 138. - P. 215-224.

81. Crowley, M. M. Pharmaceutical applications of hot-melt extrusion: Part I / M. M. Crowley et al // Drug Development and Industrial Pharmacy. - 2007. - № 33. - P. 909-926.

82. Keleb, E. I. Cold extrusion as a continuous single-step granulation and tabletting process / E. I. Keleb, A. Vermeire, C. Vervaet,, J. P. Remon // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2001. - № 52. - P. 359-368.

83. Repka, M. A. Influence of Vitamin E TPGS on the properties of hydrophilic films produced by hot-melt extrusion / M. A. Repka, J. W. McGinity // Int. J. Pharm. - 2000. - № 202. - P. 63-70.

84. Aharoni, S. M. Increased glass transition temperature in motionally constrained semicrystalline polymers / S. M. Aharoni // Polym. Adv. Technol. -1998. - № 9. - P. 169-201.

85. Fried, I. Mellansjo school-home. Psychopathic children admitted 19281940, their social adaptation over 30 years: a longitudinal prospective follow-up / I. Fried // Acta Paediatr Suppl. - 1995. - № 84. - P. 1-42.

86. Strobl, G. R. The Physics of Polymers. / G. R. Strobl, B. Crist - Berlin: Springer. - 1996 - 439 p.

87. Alsulays, B. B. Preparation and evaluation of enteric coated tablets of hot-melt extruded lansoprazole / B. B. Alsulays et al // Drug Dev. Ind. Pharm. -2017. - № 43. - P. 789-796.

88. Crowley, M. M. The influence of guaifenesin and ketoprofen on the properties of hot-melt extruded polyethylene oxide films / M. M. Crowley et al // Eur. J. Pharm. Sci. - 2004. - № 22. - P. 409-418.

89. Li, S. Optimising Drug Solubilisation in Amorphous Polymer Dispersions: Rational Selection of Hot-melt Extrusion Processing Parameters / S. Li, Y. Tian, D. S. Jones, G. P. Andrews // AAPS PharmSciTech. - 2016. - № 17. - P. 200-213.

90. Паклин Н. Б., Орешков В. И. Визуализация данных // Бизнес-аналитика. От данных к знаниям. - 2-е изд. - СПб.: Питер, 2013. - P. 173- 210. -ISBN 978-5-459-00717-6.

91. Павловский, В. И. Производные 1,4-бензодиазепин-2-она и их применение. Международный патент WO 19/103658 A3 / В. И. Павловский, В. А. Хазанов, С. А. Станкевич [Электронный ресурс] // Google patents: [сайт]. -URL:

https://patents.google.com/patent/W02019103658A3/ru?oq=W0+19%2f103658+A3 .+%2f (дата обращения: 01.09.2022.).

92. Анальгетическая активность антагониста брадикинина -производного 1,4-бензодиазепин-2-она / А. Е. Алифоренко, В. В. Быков, А. В. Быкова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2023. - Т. 22, № 2. - С. 613. - DOI 10.20538/1682-0363-2023-2-6-13.

93. Анальгетическое и психотропное действие нового антагониста брадикинина / А. Е. Алифоренко, В. С. Мотов, В. В. Быков [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2023. - Т. 176, № 11. - С. 595-599. - DOI 10.47056/0365-9615-2023-176-11-595-599

94. Ratner, P. H. Comparison of once-daily ebastine 20 mg, ebastine 10 mg, loratadine 10 mg, and placebo in the treatment of seasonal allergic rhinitis. The Ebastine Study Group / P. H. Ratner, J. C. Lim, G. C. Georges // J Allergy Clin Immunol. - 2000. - № 105(6 Pt 1). - P. 1101-1107. DOI: 10.1067/mai.2000.105525.

95. Rohatagi, S. Effect of age and gender on the pharmacokinetics of ebastine after single and repeated dosing in healthysubjects / S. Rohatagi, M. Gillen, M. Aubeneau et al // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - № 39. - P. 126-134.

96. Huang, M. Y. Pharmacokinetics and electrocardiographic effect of ebastine in young versus elderly healthy subjects / M. Y. Huang, D. Argenti, J. Wilson, J. Garcia, D. Heald // Am. J. Ther. - 1998. - № 5. - P. 153-158.

97. Roger, A. Ebastine fast-dissolving tablets versus regular tablets: acceptability and preference in patients with allergic rhinitis / A. Roger, J. Fortea, S. Mora, M. Artes // Expert Rev Clin Pharmacol. - 2008. - № 1(3). - P. 381-389. DOI: 10.1586/17512433.1.3.381.

Приложение 1. ИК-Фурье спектры образцов ТДС PAV-0056 (2,5%), содержащей

ПЭГ 1500

Экструдат РА\Л0056,

РАУ-0056 РУРУА и ПЭГ1500 (сост. 17) Механическая смесь ПЭГ-1500 Р1а51опе 5-630

„ Пропускание „ Пропускание „

Пропускание г ' Пропускание Пропускание

Я 2 ?! 2 УЗ 2 2 « Я 2 £ 2 2 К £: 2 2 2 £ 2 2

Приложение 2. ИК-Фурье спектры образцов бинарной ТДС PAV-0056 (2,5%)

Приложение 3. Программный код визуализации данных

Файл demo_run.py:

from import data import OperData from mathematiks import find extr from generate plot import gen plot

PAVIII = OperData('III.csv', curve_name='Бинарная смесь PAV-0056 и PVPVA', curve mode='def', name y axis='Пропускание') # бинарная, экструзия PAVIII.perkin_ftir()

PAVIII.extr list = find extr(PAVIII.data y, mode='min', order=15)

PAV5 6 = OperData("PAV-056.csv", curve_name='PAV-0056', curve_mode='sub', name x axis='Длина волны, см-1', name y axis='Пропускание') PAV56.perkin_ftir()

PAV56.extr list = find extr(PAV5 6.data y, mode='min', order=15)

PAV_56_ftir_list = [PAVIII, PAV5 6] gen_plot(PAV_56_ftir_list, '', '', 2000, 400, -3)

Файл import_data.py:

class OperData:

def init (self, file path, curve name, curve mode, extr list=[], annotate decimals=0, name x axis='', name y axis=''): self.file path = file path self.data = {}

self.curve name = curve name self.data x = list() self.data y = list() self.data baseline = [] self.curve mode = curve mode self.name x axis = name x axis self.name y axis = name y axis self.extr list = extr list

self.annotate_decimals = annotate_decimals # загружаем весь файл в оперативную память def open file(self, file path):

with open(file path, 'r') as file data:

result = file data.read() print('Файл в оперативе') return result

def hplc v123(self):

for line in self.open file(self.file path).split('\n'): if '\t' in line:

first, two = line.split('\t') try:

self.data x.append(float(first.replace(',', '.'))) self.data y.append(float(two.replace(',', '.'))) except Exception as error:

self.data x.append(first) self.data y.append(two) print(f'float error: {error}')

def fcm ftir(self):

for line in self.open file(self.file path).split('\n'): # print(line) if line == '': pass

first, two = line.split('\t')

first = first.split('E')

# print(first)

# print(2.7182818 ** int(first[1])) two = two.split(,E')

self.data_x.append(float(first[0]) * (10 ** int(first[1]))) self.data_y.append(float(two[0]) * (10 ** int(two[1])))

def xrpd xy(self):

for line in self.open file(self.file path).split('\n'): if line == ,,: pass

if ,\t' in line:

if line[0] == ,\t': line = line[1:] if line[-1] == ,\t': line = line[:-1] splited = line.split(, ') if line.find(, ') != -1:

while line.find(, ') != -1:

line = line.replace(, ' ')

if line[0] == ' ':

line = line[1:] splited = line.split(, ') else:

splited = line.split(, ') #print(splited) try:

self.data x.append(float(splited[0])) self.data y.append(float(splited[1])) except Exception as error:

print(f,При работе с файлом {self.file path} возникла ошибка:

{error}')

def perkin ftir(self): n = 0

for line in self.open file(self.file path).split('\n'): if n == 0:

print(line) n += 1 continue if n == 1:

print(line) n += 1 continue if line == ,': n += 1 continue n += 1

# print(line) try:

if line.find(';,) != -1: splitter = ';,

line = line.replace(',,, '.') else:

splitter = ',, first, two = line.split(splitter) self.data x.append(float(first)) self.data y.append(float(two)) except Exception as error:

print(f,При работе с файлом {self.file path} возникла ошибка:

{error}')

def perkin tga dsc csv(self, mode='dsc'): csv dict = {} n ="0

for line in self.open file(self.file path).split(', \n'):

if n == 0:

keys = line.replace(, ', ' ').split(',') for k in keys:

csv dict[k] = [] num keys = len(keys) n += 1 elif line == '': n += 1 break else:

try:

data = line.split(',,) if num keys != len(data): print(

f, При работе с файлом {self.file path}, строка номер {n} ({line}) возникла ошибка: число данных не соответствует числу ключей')

else:

for i in range(num keys):

csv dict[keys[i]].append(float(data[i]))

# print(csv dict) except Exception as error:

print(f,При работе с файлом {self.file path}, строка номер {n} ({line}) возникла ошибка: {error}')

break n += 1

# а вот тут мы выбираем, какую линию, куда кинуть и куда построить for k in keys:

if mode == 'tga':

self.data y = csv dict['Unsubtracted Weight'] self.data x = csv dict['Sample Temperature'] if mode == 'dsc':

self.data y = csv dict['Unsubtracted Heat Flow'] self.data x = csv dict['Sample Temperature'] def dsc csv(self): csv_dict = {} n ="0

# тут я перенёс весь массив данных в словарь, мать его... for line in self.open file(self.file path).split(', \n'): if n == 0:

keys = line.replace(' ', ' ').split(',') for k in keys:

csv dict[k] = [] num keys = len(keys)

# print(csv dict)

# print(keys) n += 1

elif line == '': n += 1 break else:

try:

data = line.split(',')

# print(data)

# print(num keys != len(data)) if num keys != len(data):

print(

f'При работе с файлом {self.file path}, строка номер {n} ({line}) возникла ошибка: число данных не соответсвует числу ключей')

else:

for i in range(num keys):

csv dict[keys[i]].append(float(data[i]))

# print(csv dict) except Exception as error:

print(f'При работе с файлом {self.file path}, строка номер {n} ({line}) возникла ошибка: {error}')

break n += 1

# а вот тут мы выбираем, какую линию, куда кинуть и куда

построить

for k in keys:

if k == 'Unsubtracted Heat Flow': self.data y = csv dict[k]

self.data x = csv dict['Sample Temperature']

def dsc mettler txt(self): csv_dict = {} n ="0

for line in self.open file(self.file path).split('\n'):

# обработка первой строки заголовков if n == 0:

while line.find(' ') != -1:

line = line.replace(' ', ' ') keys = line.split(' ') for k in keys:

csv dict[k] = [] num keys = len(keys) n += 1

# проверка на пустые строки elif line == '':

n += 1 break else:

try:

while line.find(' ') != -1:

line = line.replace(' ', ' ') line = line.replace(',', '.') data = line.split(' ') if num keys != len(data):

print(f'При работе с файлом {self.file path}, строка номер {n} ({line}) возникла ошибка: число данных не соответсвует числу ключей')

else:

for i in range(num keys): if data[i] == '':

csv dict[keys[i]].append(data[i]) else:

csv dict[keys[i]].append(float(data[i])) except Exception as error:

print(f'При работе с файлом {self.file path}, строка номер {n} ({line}) возникла ошибка: {error}')

break n += 1

# выбор необходимых рядов данных for k in keys:

if k == 'Tr':

self.data y = csv dict['Значение'] self.data x = csv dict[k]

Файл mathematiks.py:

import numpy as np

from scipy.signal import argrelextrema

def find extr(data list, order, mode): data = np.array(data list)