Разработка технологических аспектов культивирования штаммов Streptomyces fradiae - продуцентов ветеринарного антибиотика тилозина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат технических наук Савочкина, Ирина Владимировна

• Савочкина, Ирина Владимировна
• кандидат технических наук
• 1998

Оглавление диссертации кандидат технических наук Савочкина, Ирина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ

стр.

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Производство ветеринарных антибиотиков. Антибиотик тилозин

1.2. Физико-химические и биологические свойства тилозина

1.3. Продуценты тилозина. Естественная изменчивость штаммов

1.4. Поддержание продуцентов тилозина и других антибиотиков, подготовка посевного материала

1.5. Хранение продуцентов тилозина и других антибиотиков

1.6. Морфологические признаки продуцентов тилозина и других антибиотиков

при выращивании на агаризованных и жидких средах

1.7. Культивирование продуцентов тилозина и других антибиотиков

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ

СХЕМА ПРОИЗВОДСТВА ТИЛОЗИНА

2.1. Объекты исследования - штаммы Б^ерШтусез кгкИае - продуценты тилозина

2.2. Питательные среды, используемые в процессе поддержания и культивирования штаммов

2.3. Условия хранения, поддержания штаммов и приготовления посевного материала

2.4. Условия культивирования штаммов

2.5. Методы, использованные при изучении физиологических, культуральных и морфологических характеристик штаммов

2.6. Математическая обработка результатов

2.7. Принципиальная технологическая схема производства тилозина (стадии подготовки посевного материала и культивирования)

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Поддержание и хранение высокоактивных продуцентов тилозина,

подготовка и хранение посевного материала

3.1.1. Морфологические характеристики продуцентов тилозина на агаризованных средах, поддерживающая селекция

3.1.2. Подготовка посевного материала

3.1.3. Хранение штаммов и посевного материала

3.2. Периодическое культивирование продуцентов тилозина в колбах и

в лабораторных ферментерах

3.2.1. Динамика накопления тилозина и изменение состава культуральной жидкости

3.2.2. Изменение морфологических характеристик штаммов в условиях

глубинного культивирования

3.2.3. Оптимизация количественного состава питательных веществ, вносимых

в начале и по ходу ферментации

3.2.4. Влияние интенсивности аэрации на динамику накопления тилозина

3.3. Периодическое культивирование продуцентов тилозина в

заводских ферментерах

ВЫВОДЫ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

тилозина

ПРИЛОЖЕНИЕ 2. Документы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологических аспектов культивирования штаммов Streptomyces fradiae - продуцентов ветеринарного антибиотика тилозина»

ВВЕДЕНИЕ

Одним из наиболее эффективных антибиотиков, используемых в ветеринарии, является тилозин, что обусловлено его высокими лечебными и лечебно-профилактическими свойствами, широким антимикробным спектром действия, а также его способностью служить стимулятором роста и низкой токсичностью.

Микробиологическое производство тилозина и различных препаратов на его основе организовано в ряде стран - США, Болгарии, Югославии, Чехии, ФРГ. В 80-е годы было начато в небольших объемах производство тилозина на некоторых биохимических заводах в СССР, однако после распада СССР производство тилозина на этих заводах было приостановлено. В настоящее время в РФ и других странах СНГ многотоннажное производство тилозина отсутствует, несмотря на большой спрос -потребность в тилозине в РФ оценивается в несколько сотен тонн в год. Большое количество тилозина закупается хозяйствами РФ у зарубежных фирм.

Продуцентами тилозина являются актиномицеты Streptomyces fradiae, Streptomyces hygroscopicus, Streptomyces rimosus. Первые штаммы - продуценты тилозина были зарегистрированы в США в 1955 году. В России также был селекционирован ряд штаммов, имеющих промышленное значение. Исследованию этих штаммов с целью оптимизации условий их использования в микробиологическом производстве и посвящена, в основном, настоящая работа.

Создание многотоннажного производства тилозина в РФ является одной из приоритетных задач, стоящих перед отечественной микробиологической промышленностью. Важнейшей стадией в таком производстве является культивирование продуцентов тилозина. При этом остаются неизученными существенные вопросы, относящиеся к технологии производства на этой стадии.

Настоящая работа посвящена решению следующих задач, связанных с усовершенствованием технологии культивирования штаммов Str. fradiae - продуцентов тилозина:

- выявление отличительных морфологических признаков высокоактивных штаммов при рассевах их на агаризованных средах с целью использования этих признаков для проведения поддерживающей селекции;

- подбор условий, обеспечивающих сохранение в течение длительного времени высокой продуцирующей способности штаммов без их замораживания и лиофилизации;

- выявление морфологических признаков штаммов при глубинном культивировании, соответствующих их высокой антибиотической активности, для микроскопического контроля за состоянием продуцентов на стадиях подготовки посевного материала и ферментации;

- исследование динамики изменения состава культуральной жидкости с целью отработки условий ведения процесса ферментации, исключающих снижение концентрации тилозина в конце процесса и позволяющих, при необходимости, продлить период активного синтеза антибиотика;

- определение зависимости конечной концентрации и скорости синтеза тилозина от интенсивности аэрации культуральной жидкости с целью определения предельных значений этих параметров для используемых высокоактивных штаммов.

Основные результаты, представляющие практический интерес, прошли проверку на заводе "Прогресс" (г. Степногорск, Казахстан) в центральной заводской лаборатории на аппаратах объемом 630 лив цехе на ферментерах объемом 63 м3. Эти работы выполнялись на договорной основе между заводом и АООТ "Биохиммаш" (ВНИИбиохиммашпроект, НПО"Биомаш").

В приведенном ниже литературном обзоре, предпосланном основному тексту, кроме публикаций, относящихся непосредственно к микробиологическому синтезу тилозина, рассмотрены также некоторые материалы, посвященные изучению продуцентов других антибиотиков, в тех случаях, когда способы поддержания и культивирования этих штаммов аналогичны таковым для продуцента тилозина.

В Приложение 1 вынесены фотографии, иллюстрирующие морфологические осо-

бенности штаммов Str. fradiae при выращивании их на агаризованных и жидких питательных средах. В Приложении 2 приведены выдержки из некоторых отчетных документов по договорам с заводом "Прогресс" и справка о депонировании штамма Str. fradiae БС-1 - продуцента тилозина, созданного с участием автора.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Савочкина, Ирина Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Поддерживающую селекцию штаммов Str. fradiae - продуцентов тилозина, с целью сохранения высокой антибиотической активности, следует проводить с учетом их морфологических признаков на агаризованных средах. Как правило, колонии высокоактивных вариантов штаммов менее опушены. Добавление тилозина в агаризованную среду для проведения рассева культуры до отдельных колоний усиливает этот отличительный признак.

2. Длительное (до 5 лет) хранение продуцентов тилозина без снижения их продуктивности можно осуществить при температуре +5°С (без традиционно рекомендуемых замораживания и лиофилизации), использовав для хранения культуру штаммов в ферментационной среде.

3. Посевной материал при культивировании продуцентов тилозина может быть выращен (и сохранен в течение 1 месяца) непосредственно из вегетативной культуры, хранящейся в ферментационной среде при температуре +5°С, без стадии рассева на косяках, снижающей антибиотическую активность штамма.

4. Характерной морфологической особенностью высокоактивных продуцентов тилозина, которая может быть использована при осуществлении микроскопического контроля за качеством посевного материала и ходом процесса ферментации в период интенсивного синтеза антибиотика, является наличие густой сети тонких разветвленных гиф и отсутствие сплетенных сгустков микроколоний с плотным центром и плохо развитыми короткими гифами.

5. Подобран количественный состав основных питательных компонентов ферментационной среды, вносимых в начале и по ходу процесса культивирования продуцентов тилозина, исключающий снижение концентрации антибиотика к концу ферментации и позволяющий, при необходимости, продлить период активного синтеза до 10*12 суток. Целесообразность такого продления ферментации будет зависеть от складывающегося на производстве соотношения между различными составляющими себестоимости продукта.

6. Максимальная скорость синтеза тилозина, достигаемая на 3*4-е сутки ферментации при периодическом культивировании продуцентов, существенно зависит от интенсивности аэрации культуральной жидкости и для штаммов Str. fradiae 25А и Str. fradiae БС-1 может быть доведена до 1,5*2,0 г/л-сутки. Оценка интенсивности аэрации культуральной жидкости в ферментере может вестись по количеству С02 в отводимом из ферментера воздухе. При этом для эффективного биосинтеза тилозина концентрация СОг в отводимом воздухе к моменту максимальной скорости роста биомассы (1*2-е сутки ферментации) должна быть порядка или более 1 г СОг/л-час.

В заключение считаю своим долгом выразить благодарность научным руководителям работы Зубареву Т.Н. и Тихомировой Л.А. за помощь в подготовке диссертации; Бартошевичу Ю.Э. и Грачевой И.М. за полезные консультации; Кривовой А.Ю., Кутукову Д.С. и Рогатых Н.П. за оказанную в разное время помощь в работе и моральную поддержку.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Савочкина, Ирина Владимировна, 1998 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авторское свидетельство 521311, СССР.- Штамм 1021 Actinomyces fradiae - продуцент тилозина / Макухина A.M., Гарбузов A.B., Грешных К.П. и др. //С 12 N 1/20, С 12 Р 1/06, 1976.

2. Авторское свидетельство 755837, СССР.- Штамм 3830 Streptomyces fradiae -продуцент тилозина / Макухина A.M., Гарбузов A.B., Грешных К.П. и др. // С 12 N 1/20, А 23К 1/17, 1980.

3. Авторское свидетельство 1251535, СССР.- Штамм Streptomyces fradiae 165 -продуцент тилозина / Юрова Н.Ф., Макухина A.M., Орловский В.И. и др. // 1986.

4. Антибиотики и антибиоз в сельском хозяйстве / Дойл Ф.П., Переман Д.С., Мартин К.А. и др. Пер. с англ..- М.: Колос, 1980,- 360 с.

5. Антибиотикоустойчивость в селекции продуцентов / Лапчинская O.A., Синягина О.П., Львова H.A. и др. // Материалы 7 национальной конференции по производству и применению антибиотиков (20-22 сентября 1990 г.); Тез. докл.- 1990.- С. 10 // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ - 1992,- № 6.- С. 20.

6. Антипов В.А. Фармакологические свойства тилозина // Ветеринария.- 1986.- № 10.-С.79.

7. Аркадьева З.А. Простые методы хранения микроорганизмов // Биотехнологические науки,- 1979.- № 7.- С. 104-105.

8. Багдасарова A.M., Брызгалова Т.Е. Оценка качества посевного материала продуцента эритромицина и зависимость его от условий выращивания. // В сб.: Лимитирование и ингибирование роста микроорганизмов. Тез. докл. Всес. конф.- Пущино, 1989,-С. 3.

9. Бартошевич Ю.Э., Дмитриева С.В., Заславская П.Л. Цитоморфотаксономия в оценке культур актиномицетов и грибов - продуцентов антибиотиков. // Всесоюзное совещание "Цитология микроорганизмов". Тезисы докладов.- Пущино, 1984.- С. 110111.

10. Бартошевич Ю.Э., Заславская П.Л. Дифференциация микроорганизмов и биосинтез антибиотиков //Успехи микробиологии,- М.: Наука, 1983.- Вып. 18,- С. 50-76.

11. Баумане А.П. Токсикологическая оценка тилозина // Сб. Гигиена труда и профессиональные заболевания.- Рига, 1980,- С. 90-94.

12. Безбородов A.M. Биохимические основы регуляции синтеза антибиотиков // В кн. Механизмы биосинтеза антибиотиков. М.: Наука, 1986.- С. 34-45.

13. Берджи Дж. Исчерпаны ли возможности актиномицетов как источника вторичных метаболитов? // Труды 9-го Межд. симпозиума по биологии актиномицетов. 10-15 июля 1994 г. Пленарная лекция на англ. языке /Биотехнология.-1995,- Ж7-8.-С. 13-34.

14. Биосинтез олеандомицина у Str. antibioticus: влияние состава среды и развитие устойчивости // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1992.- № 2.- С. 35.-Реф. ст.: Biosynthesis of oleandomycin by Streptomyces antibioticus: influence of nutritional conditions and development of resistance / Vilches C., Mendez C., Hardisson С., Salas J. //J. Gen. Microbiol.- 1990,- Vol. 136, № 8,- P. 1447-1454.

15. Бирюков B.B., Кантере B.M. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза.- М.: Наука, 1985.- 296 с.

16. Биотехнология: Учеб. пособие для вузов. В 8 кн. / Под ред. Егорова Н.С., Самуилова В.Д. Кн. 1: Проблемы и перспективы / Егоров Н.С., Олескин П.В., Самуилов В.Д.-М.: Высш. шк., 1987.- 159 с.

17. Биотехнология: Учеб. пособие для вузов. В 8 кн. / Под ред. Егорова Н.С., Самуилова В.Д. Кн. 2: Современные методы создания промышленных микроорганизмов / Деба-бов В.Г., Лившиц В.А.- М.: Высш. шк., 1988,- 208 с.

18. Биотехнология: Учеб. пособие для вузов. В 8 кн. / Под ред. Егорова Н.С., Самуилова В.Д. Кн. 6: Микробиологическое производство биологически активных веществ и препаратов / Быков В.А., Крылов И.А., Манаков М.Н. и др.- М.: Высш. шк., 1987.143 с.

19. Бушуева O.A., Кузнецов В.Д. Влияние условий хранения на антибиотическую актив-

ность и состав популяции Act. roseolus - продуцента линкомицина // Антибиотики.-1974,-Т. 19.-№ 12.-С. 1099-1101.

20. Бушуева О.Л., Кузнецов В.Д., Рууге Э.К. Образование свободных радикалов и выживаемость лиофилизированных спор Act. roseolus //Антибиотики.- 1974.- Т. 19.- № 1.-С. 14-17.

21. Взаимосвязь между образованием олеандомицина и устойчивостью к нему различных штаммов Streptomyces antibioticus / Шевченко A.A., Тыщенко А.Ф., Рыжакова Л.Б., Мацелюк Б.П. // Микробиологический журнал,- 1991Т. 53,- № 5.- С. 11-16.

22. Взаимосвязь между треониндегидратазой и биосинтезом тилозина у Str. fradiae // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1992.- № 7.- С. 53.- Реф. ст.: Lee S.H., Lee K.J. Relationship between threonine dehydratase and biosynthesis of tylosin in Streptomyces fradiae // J. Gen. Microbiol.- 1991.- № 11.- P. 2547-2553.

23. Виестур У.Э., Кристапсонс М.Ж., Былинкина E.C. Культивирование микроорганизмов.- М.: Пищевая промышленность, 1980,- 231 с.

24. Виестур У., Лейте М. Некоторые новые биотехнологии и аппараты для их осуществления // Прикладная биохимия и микробиология.- 1997.- Т. 33.- № 3.- С. 243-256.

25. Виханский Ю.Д., Бартошевич Ю.Э. Направленная селекция продуцента омомицина // Биотехнология,- 1996.- № 7.- С. 23-25.

26. Влияние замораживания на выживаемость микроорганизмов и сохранность медпре-паратов / Карпов A.M., Андреев Е.Ф., Белуков С.В. и др. // Обзорн. инф. Производство и применение продуктов микробиологических производств.- М.: ВНИИСЭНТИ Минмедбиопрома СССР, 1989.- Вып. 4.- С. 62.

27. Влияние ионов Са2+ на биосинтез и компонентный состав тилозина у Str. fradiae / Миронов В.А., Антонова С.В., Бобылева Р.И. и др. // Антибиотики и химиотерапия.- 1997,- Т. 42.- № 4,- С. 3-7.

28. Влияние ионов кальция на дифференциацию актиномицетов / Иванова И.В., Христо-

ва К.Р., Данова С.Т., Мончева П.А. // Антибиотики и химиотерапия.- 1994.- Т. 39.- № П.- С. 21-27.

29. Влияние качества посевного материала на биосинтез цефалоспорина С / Лосев В.А., Чагин Б.А., Вандышева Т.Н., Шурыгина Л.В. // Антибиотики и химиотерапия.-1988.- Т. 33,- № 7.- С. 493-496.

30. Влияние компонентов агаризованной питательной среды на качество посевного материала Streptomyces fradíae - продуцента тилозина / Бутова С.Н., Виноходова Е.В., Савочкина И.В., Орешкин Е.Н. // В сб.: Материалы 6-й научной конференции молодых ученых МТИПП. Секция пищевой химии и биохимии.- М.: МТИПП, 1987.-С. 116-129. Биотехнология.- 1988,- № 3,- Т. 4,- С. 334.

31. Влияние линкомицина на собственный продуцент Actinomyces roseolus при периодическом культивировании на жидкой среде / Листвинова С.Н., Дмитриева С.В., Заславская П.Л., Орлова Н.В. //Антибиотики,- 1979.- Т. 24.- № 12.- С. 888-893.

32. Влияние условий хранения на жизнеспособность и активность Streptomyces griseus -продуцента антибиотика гризина / Тренина Г.А., Лаврова Л.Н., Юстратова Л.С., Куклин В.В. // Антибиотики,- 1983,- Т.28,- № 3.- С. 171-177.

33. Внедрение способа культивирования продуцента тилозина с разбавлением / Отчет о НИР, МТИПП; Руководитель Орешкин Е.Н.- 1991,- 40 с. // Сборник рефератов НИР и ОКР. Сер. 5. Биология и биотехнология.-1992,- № 3.- С. 68.

34. Волков В.Я. К вопросу о физиологических и физико-химических механизмах устойчивости микроорганизмов к замораживанию и высушиванию // Микробиология.- 1994,- Т. 64,- Вып. 1.- С. 5-16.

35. Вторичный метаболизм Str. fradiae и регуляция биосинтеза тилозина циклическим АМФ // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ,- 1995.- № 3.- С. 21.- Реф ст.: Tata М., Menawat A.S. Cyclic АМР regulación of tylosin biosynthesis and secondary metabolisms in Str. fradiae // Biotechnol. and Bioeng.- 1994.- 44.- № 3,- P. 283-290.

36. Генетический контроль устойчивости актиномицетов к антибиотикам / Федоренко

В.А., Ломовская H.Д., Чиненова Т.А., Емельянова Л.К. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология.- 1985,- № 3.- С. 3-13.

37. Гены tyl A, tyl В и tyl 1 биосинтеза тилозина. Патент 5149638, США, МКИ5 С12Р 19/62; С12Р 19/34,- № 741204; Заявл. 30.07.91, опубл. 22.09.92 // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ,- 1994,- № 3,- С. 25,- Реф. : Beckmann R.J., Com K.L., Jeno Е.Т. Tylosin biosynthetic genes tyl A, tyl B, tyl 1.

38. Гигиеническое значение использования кормовых антибиотиков в животноводстве / Пропутина Л.С., Ольшанская О.Д., Воробьева Т.В., Жильская Ж.Я. // Вопросы питания,-1982,-№ 1,-С. 50-53.

39. Горбунова С.А., Заина Е.И., Симонова Г.М. Использование карбомоилтобрамицина в селекции штамма Streptomyces cremeus subsp. tobramycine 9871 // В сб.: Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики". Тез. докл. Всесоюзной конференции 28-30 ноября 1989 г.- М., 1989.- С. 13.

40. Грачев Ю.П. Математические методы планирования экспериментов.- М.: Пищевая промышленность, 1979.- 199с.

41. Дебабов В.Г. Методы создания промышленных штаммов-продуцентов // Биотехнология.- 1985.-№5,-С. 1-10.

42. Действие эритромицина на собственный продуцент при культивировании на жидких средах / Листвинова С.Н., Дмитриева C.B., Заславская П.Л., Орлова Н.В. // Антибиотики,- 1983.- Т. 28.- № 3.- С. 177-187.

43. Дембо Г.В., Макухина A.M., Князева Г.С. Влияние БВК и жмыхов на биосинтез тилозина культурой Actinomyces fradiae штамм 1021 // Биотехнология.- 1985.- № 1.- С. 72-75.

44. Демичук Ю.А., Голец Л.М., Федоренко В.А. Характеристика мутантов Str. kanamyceticus, устойчивых к аминогликозидным антибиотикам // Антибиотики и химиотерапия .- 1996.- Т. 41,- № 6.- С. 15-20.

45. Джангалина Н.Х. Индуцированная изменчивость Actinomyces griseus 15 по признаку

антибиотикообразования // В сб.: Получение полезных форм микроорганизмов.-Алма-Ата, 1974.-Т. 17,-С. 15-23.

46. Дмитриева С.В., Острикова Н.А., Кошелева Г.И. Использование метода дифференциального центрифугирования при изучении гетероморфности глубинной культуры Actinomyces streptomycini 773 //Антибиотики.- 1970.-Т. 15.- № 5.- С. 397-401.

47. Дриняев В.А., Краснова Т.П., Перепелкина Р.Ф. Восстановительная активность культуральной жидкости - экспресс критерий оценки продуктивности вегетативного посевного материала продуцентов антибиотиков // В сб.: Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики". Тезисы докл. Всесоюзной конференции 28-30 ноября 1989 г.- М., 1989,- С. 127.

48. Дружинина Е.Н., Суворкина Д.В. Метод диффузии в агар при определении активности тилозина и использование этого метода при титровании международного справочного препарата тилозина // Антибиотики.- 1973.- Т. 18.- № 7.- С. 627-629.

49. Дудник Ю.В. Международный симпозиум по биологии актиномицетов. 27-30 мая 1997 г., Пекин, КНР // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- Т. 43.- № 2.- С. 42-43.

50. Егоров Н.С. Основы учения об антибиотиках. Учебник. 5-е дополненное изд.-М.:Изд-во МГУ, 1994,- 512 с.

51. Егоров Н.С., Торопова Н.Г., Нефелова М.В. Биологическая роль антибиотиков в жизнедеятельности собственных продуцентов // В кн.: Механизмы биосинтеза антибиотиков,- М.: Наука, 1986.- С. 23-34.

52. Есипов С.Е. Новый математический подход при определении концентрации антибиотиков методом диффузии в агар. Анализ графических, табличных и математических вариантов расчета относительной биологической активности // Антибиотики и химиотерапия.- 1998,- Т. 43.- № 3,- С. 8-13.

53. Есипов С.Е., Жиркова Л.Л., Воронкова В.В. Новый математический подход при определении антибиотиков методом диффузии в агар // Антибиотики и химиотерапия.- 1998.- Т. 43.- № 2.- С. 14-19.

54. Естественная изменчивость продуцента доксорубицина Str. peucetius var. caesius / Куранина О.Г., Романова H.Б., Владимиров В.А. и др. // В сб.: Успехи в области изучения и производства антибиотиков / ВНИИА,- 1988.- Вып.15.- Ч. 2.- С. 148-151.

55. Естественная изменчивость штамма Str. sp. 10/82 на разных поддерживающих средах, на агаризованной среде Гаузе-1 / Гочева Б., Маринова М., Димитрова X. // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ,- 1992.- № 6.- С. 20-21 // Материалы 7-й национальной конференции по производству и применению антибиотиков (20-22 сентября 1990 г.); Тез. докл.- 1990,- С. 26-27.

56. Жданов В.Г., Юстратова JI.C., Ярославцева Н.Г. Штамм Str. fradiae - продуцент тилозина: Патент 2018536 Россия, МКИ5 С12Р 1/06 ВНИИгенетики и селекции промышленных микроорганизмов - № 5035026/13. Заявл. 31.03.92. Опубл. 30.08.94 // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ,- 1995,- № 1,- С. 19.

57. Жукова P.A., Ланская Л.Н., Гаврюченкова Т.Г. Летальное и селективное действие полиеновых антибиотиков леворина и микогептина на культуры продуцентов // Генетика.- 1973.- Т. 9,- № 4,- С. 69-77.

58. Иваницкая Л.П. Симпозиум социалистических стран по антибиотикам. ГДР, 1979 г. // Антибиотики.- 1980.- Т. 25.- № 3,- С. 229-232.

59. Изменчивость продуцента тилозина, индуцированного ультрафиолетовым облучением прорастающих спор / Гарбузов A.B., Макухина A.M., Середенко Е.А., Шишова В.И. // Сельскохозяйственная биология.- 1981.- Т. 16,- № 5.- С. 781-782.

60. Изобутират и биоконверсия н-бутирата в биосинтезе тилозина и жирных кислот // РЖ. 0431, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1992,- № 5,- С. 46.- Реф. ст.: Reszanka Т., Reichelova J., Kopecky J. Isobutyrate as a precursor of n-butyrate in the biosynthesis of tylosine and fatty acids // Microbiol. Lett.- 1991.- 84.- № 1.- P. 33-36.

61. Изучение влияния биохимических показателей культуральной жидкости продуцента тилозина на свойства обезвоженного концентрата / Сгибнева C.B., Чурбанов В.Г., Юдакова E.H. и др. // Биотехнология.- 1991.- № 2.- С. 30-33.

62. Изучение влияния новобиоцина на рост и обмен веществ продуцента Act. spheroides / Егоров Н.С., Торопова Е.Г., Аль-Нури М.А., Михайлова Т.Н. // Антибиотики-1966,- Т. 11.- № 10,- С. 875-883.

63. Изучение влияния ристомицина на рост продуцента этого антибиотика -Proactynomyces fructiferi var. Ristomycini - и некоторые процессы его обмена веществ / Егоров Н.С., Торопова Е.Г., Бильтрикова A.A., Егорова O.A. // Антибиотики.-1971.-Т. 16.- № 8,- С.675-679.

64. Изучение изменчивости Streptococcus lactis штамм МГУ продуцента низина - по признаку антибиотикообразования / Грушина В.А., Козлова Ю.И. и др. // Биотехнология.- 1988.- Т. 4.- № 6,- С. 726-729.

65. Изучение летального и селективного действия тетрациклина, эритромицина и тило-зина на культуры продуцентов этих антибиотиков / Жарова Н.И., Романова Н.Б., Шувалова И.А. и др. // В кн.: Успехи в области изучения и производства антибиотиков. Труды ВНИИА,- М., 1988,- Вып. 15,- Ч. 1.- С. 49-58.

66. Изучение развития культуры Str. rimosus в процессе регулируемого биосинтеза окси-тетрациклина методом дифференциального центрифугирования в градиенте плотности сахарозы / Бобылева Р.И., Орлова., Дмитриева C.B., Заславская П.Л. // Антибиотики.- 1985.- Т. 30,- № 6,- С. 414-419.

67. Изучение способа приготовления посевного материала продуцента стрептомицина / Белянина В.Ф., Кузьменок В.А., Золотова М.А. и др. // Биотехнология.- 1994.- № 6.-С. 3-5.

68. Индукция активности валиндегидрогеназы из Streptomyces L-валином не репрессируется аммонием // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1996,- № 9,- С. 33.- Реф. ст.: Nguyen К.Т., Nguyen L.T., Behal V. The induction of valine dehydrogenase activity from Streptomyces by L-valine is not repressed by ammonnium // Biotechnol. Lett.- 1995.- 17.-№ 1.- P. 31-34.

69. Индуцированный мутагенез и селекция актиномицетов - продуцентов антибиотиков

немедицинского назначения / Гарбузов A.B., Макухина A.M. и др. // Микробиологическая промышленность.- 1987.- № 7,- С. 19-21.

70. Использование кофеина для поддержания посевного материала Streptomyces fradiae -продуцента тилозина / Родионова И.И., Даниленко В.Н., Орешкин E.H., Рубан H.H. // В сб.: Разработка и применение антибиотиков немедицинского назначения. Тез. докл. Всесоюзн. конф. 9-10 декабря 1987 г. - М., 1987.- С. 77-78.

71. Использование метода слияния и регенерации протопластов для поиска продуцентов антибиотиков среди неактивных штаммов стрептомицетов / Маланчева И.А., Козьмян Л.И., Белова А.Ю, Дудник Ю.В. // Антибиотики и химиотерапия.- 1993.- Т. 38.-№6,-С. 8-11.

72. Использование пара-аминобензойной кислоты для поддержания посевного материала Streptomyces fradiae -продуцента тилозина / Родионова И.И., Даниленко В.Н., Орешкин E.H., Рубан H.H. // В сб.: Разработка и применение антибиотиков немедицинского назначения. Тез. докл. Всесоюзн. конф. 9-10 декабря 1987 г.- М., 1987.- С. 79-80.

73. Использование криоконсервации продуцентов антибиотиков для получения стабильного и стандартного посевного материала / Лаврентьева Г.И., Танкевич М.Е., Овсянко A.B. и др. // В сб.: Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики". Тез. докл. Всесоюзной конференции (28-30 ноября 1989 г.).- М., 1989.-С. 60.

74. Калакуцкий Л.В., Агре Н.С. Развитие актиномицетов.- М.: Наука, 1977,- 285 е.

75. Калакуцкий Л.В., Никитина Е.Т. К анализу "естественной" изменчивости у актиномицетов // Успехи микробиологии.- 1976.- Т. 11.- С. 67-100.

76. Калунянц К.А., Ездаков Н.В., Пивняк И.Г. Применение продуктов микробиологического синтеза в животноводстве.-М.: Колос, 1980.- 288 с.

77. Канделаки Н.Д., Пеикришвили И.П. Естественная и индуцированная УФ-лучами изменчивость продуцента телавимицина Str. levoris krass, штамм 243 // Антибиотики

и медицинская биотехнология.- 1985,- Т. 30.- № 7.- С. 529-532.

78. Катаболизм аминокислот и синтез антибиотиков: валин является источником предшественников биосинтеза макролидов в Str. ambofaciens и Sir. fradiae // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1996.- № 10,- С. 78.- Реф. ст.: Tang Li, Zhang Ying, Hutchinson C.R. Amino acid catabolism and antibiotic synthesis: Valine is a sourse of precursors for macrolide biosynthesis in Str. ambofaciens and Str. fradiae // J. Bacterid.- 1994,- 176.- № 19,- P. 6107-6119.

79. Квятковская И.Я. Влияние тилозина на микрофлору кишечника белых крыс // Сб. Гигиена труда и профессиональные заболевания.- Рига, 1980.- С. 97-100.

80. Кенарова А., Балуцов В., Али К. Исследование возможности получения высокоактивного мутанта Str. hygroscopicus SU-A5 путем индуцированного мутагенеза // Антибиотики и химиотерапия.- 1996.- Т. 41.- № 5,- С. 3-5.

81. Клонирование гена асуА, который кодирует 3-о-ацилтрансферазу биосинтеза макролидного антибиотика в штамме Str. thermotolerans, и его использование для прямого ферментативного образования гибридного макролидного антибиотика // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1995.- № 9.- С. 65.- Реф. ст.: Cloning of the macrolide antibiotic biosynthesis gene acyA, which encodes 3-o-acyltransferase, from Str. thermotolerans and its use for direct fermentative production of a hybrid macrolide antibiotic / Arisava A., Kawamura N., Takeda K. at. al. // Appl. and Environ. Microbiol.- 1994,- 60,- №> 7,- P. 2657-2660.

82. Кожевина Jl.С., Виноградова К.А. Количественные закономерности роста мицелия и биосинтеза антибиотика у актиномицетов - продуцентов гелиомицина // Антибиотики." 1981.-Т. 26,-№ П.-С. 807-809.

83. Количественное определение макролидного антибиотика тилозина в культуральной жидкости Str. fradiae методом денситометрии / Тяглов Б.В., Жданов В.Г., Пермого-ров В.И. и др. // Биотехнология.- 1988,- Т. 4.- № 4.- С. 548-550.

84. Кольцова Э.В., Минина B.C. Производство и применение антибиотиков в сельском

хозяйстве за рубежом // Обзорн. информ. Сер. 6. Получение и применение микробиологических средств защиты растений, кормовых и бактериальных удобрений.- М., 1982,- Вып. 2,- 44 с.

85. Комплексная посевная среда для биосинтеза рифампицина В / Горская C.B., Колесникова H.A., Лыско A.B. и др. // В сб.: Успехи в области изучения и производства антибиотиков. Труды ВНИИА.- М., 1988.- Вып. 15.- Ч. 1,- С. 59-64.

86. Котов В.Б. Экспериментальная изменчивость микроорганизмов - продуцентов ферментов и антибиотиков.- М.: Наука, 1966.- С. 13-18.

87. Котов В.Б., Гашев В.Е. Производство и применение кормовых антибиотиков в СССР и за рубежом // Микробиологическая промышленность.- 1974.- № 2.- С. 67.

88. Красильников H.A. Лучистые грибки. Высшие формы.- М.: Наука, 1970.- 535 с.

89. Краснова Т.П. Критерий оценки способности вегетативного посевного материала Str. rimosus к биосинтезу окситетрациклина // В сб.: Достижения микробиологической практики. Тез. докл. 7 съезда Всесоюзного микробиологического общества,-Алма-Ата.- 1985.- Т. 4.- С. 64.

90. Кудрявцева Е.А., Емельянова Л.К., Воейкова Т.А. Влияние устойчивости к эритромицину на уровень антибиотической активности штамма Str. virginiae, продуцента вирджиниамицина // Биотехнология.- 1996.- № 6.- С. 3-8.

91. Кузнецов В.Д., Бушуева O.A., Горин С.Е. Опыт длительного хранения культур международных видовых эталонов актиномицетов // Антибиотики и медицинская биотехнология.- 1985.- Т. 30.- № 1.. С. 27-30.

92. Кузнецов В.Д. Изучение изменчивости актиномицетов - продуцентов антибиотиков и других биологически активных веществ // Антибиотики,- 1972,- Т. 17.- № 7,- С. 666671.

93. Кузнецов В.Д., Родионова Е.Г. Изучение жизнеспособности и культуральных свойств актиномицетов, длительно хранившихся в лиофилизированном состоянии // Антибиотики.- 1971.- Т. 16,- № 7,- С. 586-589

94. Кузнецов В.Д., Родионова Е.Г. Опыт многолетнего хранения актиномицетов на ага-ризованных питательных средах и кварцевом песке // Антибиотики.- 1973.- Т. 18.- № 6.- С. 511-516.

95. Кузнецов В.Д., Родионова Е.Г. Хранение некоторых актиномицетов - продуцентов антибиотиков разными способами // Антибиотики.- 1970,- Т. 15.- № 10.- С. 879-883.

96. Кузнецов В.Д. Хранение актиномицетов // Антибиотики.- 1966.- Т. П.- № 6.- С. 574582.

97. Кузнецов В.Д., Янгулова И.В., Родионова Е.Г. Хранение актиномицетов при температуре -20 «С // Антибиотики,- 1972.- Т. 17,- № 9,- С. 790-799.

98. Кузнецова С.М. К 50-летию Государственного научного центра по антибиотикам (страницы истории) // Антибиотики и химиотерапия.- 1997,- Т. 42.- № 5.- С. 10-23.

99. Куимова Т.Ф. Влияние условий культивирования и фаз роста на морфологию и ультраструктуру различных микроорганизмов при ферментациях И Итоги науки и техники. Сер. Микробиология.- М., 1984,- С. 3-99.

100. Куплетская М.Б., Аркадьева З.А. Методы длительного хранения коллекции микроорганизмов кафедры микробиологии Московского государственного университета // Микробиология,- 1997,- Т. 66,- № 2.- С. 283-288.

101. Лаврентьева Г.И., Жукова P.A. Использование антибиотиков в селекции продуцента нистатина // Антибиотики.- 1979,- Т. 24,- № 6.- С. 409-413.

102. Лазникова Т.Н., Дмитриева C.B. Изучение влияния условий биосинтеза на уровень накопления тетрациклина и характер распределения мицелия в градиенте плотности сахарозы при дифференциальном центрифугировании // Антибиотики.-1973,- Т. 18,-№9,-С. 780-784.

103. Лакин Г.Ф. Биометрия. Учеб. пособие для университетов и пед. институтов.- М.: Высшая школа, 1979.- 343 с.

104. Ланчини Д., Паренти Ф. Антибиотики. Пер. с англ.- М.: Мир, 1985,- 272 с.

105. Лосев В.В., Лазникова Т.Н., Дмитриева C.B. Изучение развития продуцента гента-

мицина в различных условиях культивирования с помощью метода дифференциального центрифугирования мицелия в градиенте плотности сахарозы // Антибиотики. -1981,- Т. 26.-№5.-С. 352-357.

106. Лурье Ю.Ю. Унифицированные методы анализа вод,- М.: Химия, 1971.- 376 с.

107. Лыско A.B. Пути интенсификации биосинтеза рифампицина В // Автореф. дисс. на соиск. уч. ст. канд. биол. наук.- М., 1988,- 21 с.

108. Макаревич В.Г., Лазникова Т.Н. Влияние посевного материала и неорганического фосфора на ферментацию хлортетрациклина на арахисовой и подсолнечной средах //Антибиотики.- 1961,- № 11.- С. 994-998.

109. Макухина A.M., Штейман Б.Р. Влияние минерального фосфора на потребление культурой Actinomyces fradiae питательных веществ и биосинтез тилозина // Микробиологические средства защиты растений и бактериальные препараты. Труды ВНИИбакпрепарат.- М., 1979,- С. 110-116.

110. Международный симпозиум по актиномицетам. ФРГ, 1979 // Антибиотики.- 1980.-№ 3,- С. 232-234.

111. Метод количественного определения компонентного состава тилозина / Милявский Э.Б., Джанумов Д.А., Кругляк Е.Б. и др. // В сб.: Основные направления исследований по обеспечению качества антибиотиков и полупродуктов для их производства. Тез. докл. Всес. конф. 26-27 ноября 1986 г.- М.- 1986.- С. 131.

112. Методы общей бактериологии. Пер. с англ. / Под ред. Ф. Герхардта и др.- М.: Мир,

1983.-Т. 1,- 536 с.

113. Методы общей бактериологии. Пер. с англ./ Под ред. Ф. Герхардта и др.- М.: Мир,

1984.- Т. 3,- 264 с.

114. Методы селекции продуцентов антибиотиков и ферментов / Жукова P.A., Комму-нарская А.Д., Пронина М.И. и др.- Л.: Медицина, 1978.- 159 с.

115. Миронов В.А., Бобылева Р.И., Даниленко В.Н. Возможная роль метаболизма треонина в биосинтезе тетрациклинов // Антибиотики и химиотерапия.- 1995.-Т.

40,- № 3,- С. 52-56.

116. Моткова М.О., Гладких Е.Г., Коробкова Г.П. Изучение стабильности продуцента тобрамицина Str. cremeus. subsp. tobramycini по признаку антибиотикообразования // Антибиотики,- 1984,- Т. 29,- № 2,- С. 83-85.

117. Моткова М.О., Гладких Е.Г., Макухо Л.В. Влияние посевного материала на биосинтез эримомицина // Антибиотики и химиотерапия.- 1989.- Т. 34.- № 10.- С. 729732.

118. Морозова А.П. Наставление по применению фрадизина в ветеринарии // Ветеринария.- 1986.- № 6.- С. 79.

119. Мосичев М.С., Складнев A.A., Котов В.Б. Общая технология микробиологических производств.- М.: Легкая и пищевая промышленность, 1982.- 264 с.

120. Мунгиев A.A. Критерий окончания процесса выращивания посевного материала // В сб.: Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики". Тез. докл. Всесоюзной конференции 28-30 ноября 1989 г.- М., 1989.- С. 137.

121. Мунгиев A.A., Палатник А.Г., Банхаева Т.С. Исследование потребления кислорода продуцентом антибиотика тилозина // В сб.: Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики". Тез. докл. Всесоюзной конференции 28-30 ноября 1989 г.-М., 1989.-С. 135.

122. Нефедова М.В., Егоров Н.С. Действие аурантина на продуцирующий этот антибиотик организм Act. species № 2 //Антибиотики.- 1971.- Т. 16.- № 6.- С. 496-499.

123. Новикова Л.М. Критерий определения оптимального возраста посевного материала при биосинтезе антибиотиков // В сб.: Достижения микробиологической практики. Тез. докл. 7 съезда Всесоюзного микробиологического общества.- Алма-Ата, 1985.-Т. 4.-С. 82.

124. Новикова Л.М., Макаревич В.Г. Интенсификация биосинтеза ксантроцина путем оптимизаций условий его культивирования // В сб.: Успехи в области изучения и производства антибиотиков / ВНИИА.- 1988.- Вып. 15.- Ч. 1.- С. 21-27.

125. Общая технология микробиологических производств: Приложение к лабораторному практикуму для студентов технологического факультета / Под ред. Грачевой И.М.- М.: МТИПП, 1971,- 161 с.

126. Опарин Ю.Г. Повреждение и защита биоматериалов при замораживании и лиофилизации // Биотехнология,- 1996.- № 7,- С. 3-13.

127. Определитель актиномицетов. Роды Sreptomyces, Streptoverticillium, Chainia / Гаузе Г.Ф., Преображенская Т.П., Свешникова М.А. и др.- М.: Наука, 1983,- 248 с.

128. Оптимизация условий получения и регенерации протопластов штамма Str. fradiae 3830 - продуцента кормового антибиотика тилозина / Родионова И.И., Тырсин Ю.А., Орешкин E.H., Грачева И.М. // Антибиотики и медицинская биотехнология.-

1985,- Т. 30,- № 12,- С. 883-886.

129. Орешкин E.H., Давыдов В.Н., Орловский В.И. Технология микробиологических средств защиты растений, бактериальных удобрений, кормовых витаминов и антибиотиков. Учебное пособие.- М.: МТИПП, 1985,- 104 с.

130. Орлова P.C., Сартабаева У.А. Влияние метода хранения актиномицетов в изотоническом растворе хлорида натрия на культуральные и морфологические свойства, а также антибиотическую активность // Антибиотики.- 1981.- Т. 26.- № 8.- С. 578-584.

131. Орлова Т.И. Действие антибиотиков актиномицинов на собственный продуцент // Антибиотики.- 1980,- Т. 25,- № 7,- С. 540-547.

132. Основные тенденции развития биотехнологических производств за рубежом / Пьянзина И.П., Чернов Г.Н., Зотова Н.Б. и др. // Обзорн. информация. Сер. 12. Перспективные направления развития микробиологической промышленности.- М.,

1986.- 92 с.

133. Отбор штаммов некоторых актиномицетов - продуцентов антибиотиков при многократных пересевах в условиях глубинного культивирования / Романкова А.Г., Зурабова Э.Р., Фурсенко М.В. и др. //Антибиотики.- 1971.- Т. 16,- № 7.- С. 579-583.

134. Оценка активности монокультур Act. fradiae по биосинтезу тилозина при поверх-

ностном и глубинном культивировании / Гарбузов A.B., Макухина A.M., Штейман Б.Р. и др. // Сельскохозяйственная биология.- 1980,- Т. 15.- № 5,- С.789-791.

135. Панфилова З.И., Дубровина Н.В., Томашевская H.A. Получение мутантов Str. fradiae, продуцентов тилозина, воздействием нитрозометилмочевины на синхронно прорастающие споры //Антибиотики и химиотерапия,- 1990.- Т. 35.- № 5.- С. 10-13.

136. Пахтуев А. Активные вещества микробиологического синтеза // Комбикормовая промышленность,- 1995,- № 2.- С. 30.

137. Перт С. Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток,- М.: Мир, 1978.331 с.

138. Пичко В.Б., Поваляева И.В. Электромагнитная стимуляция продуцирующей способности микроорганизмов и ее механизм // Прикладная биохимия и микробиология." 1996,- Т. 32.- № 4.- С. 468-472.

139. Поиск специфических изменений в геноме мутантов с измененной активностью у актиномицетов, продуцентов антибиотиков флавомицина и тилозина / Орехов A.B., Сладкова И.А., Зотчев С.Б. и др. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология,- 1994.- № 4.- С. 13II РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.-1995,-№6,-С. 62.

140. Практикум по микробиологии / Под редакцией Н.С. Егорова.- М.: Изд-во Моск. ун-та, 1976.- 307 с.

141. Препараты антибиотиков и витаминов для животноводства / Гарбузов A.B., Грешных К.П., Эльбирт Г.М. и др. // Микробиологическое производство: Обзорн. ин-форм.- М.: ВНИИСЭНТИ Минмедпрома СССР.- 1991,- Вып 1.- 52 с.

142. Производство и применение тилозина для ветеринарных целей / Макухина A.M., Гаврилова O.A., Белаонова Л.И., Кругляк Е.Б. // Обзорн. информ. Сер. 6. Получение и применение микробиологических средств защиты растений, кормовых и бактериальных удобрений.- М.: ОНТИТЭИмикробиопром.- 1984.- 31 с.

143. Прокофьева-Бельговская A.A. Строение и развитие актиномицетов.- М., Изд-во

Академии наук СССР, 1963,- 276 с.

144. Пронина М.И., Ефимова Т.П., Жукова P.A. Морфолого-биохимическая характеристика мутантов Streptomyces hygroscopicus, индуцированных стрептомицином и гигромицином-В //Антибиотики,- 1980,- Т. 25,- № 11,- С. 822-828.

145. Пути интенсификации биосинтеза пенициллина в производственных условиях / Стуков В.И., Березовская А.И., Трубицин А.Я. и др. // В сб.: Перспективы создания лекарственных средств с использованием биотехнологии. Тез. докл. Всесоюзн. конф.-М., 1985.-С. 124.

146. Работнова И.Л. Тактика оптимизации микробиологических процессов // Антибиотики и медицинская биотехнология.- 1986.- Т. 31.- № 7.- С. 508-513.

147. Разработка теоретических основ направленной регуляции роста растений и микробного синтеза / Отчет о НИР Ленингр. технол. инст. Руков. Яковлев В.И.- 1991.196 с. // Сборник рефератов НИР и ОКР. Сер. 5. Биология и биотехнология,- 1992.-№ 2,- С. 84.

148. Резистентность к собственному антибиотику нигерицину и макромолекулярный синтез у Str. hygroscopicus 155 / Иванова И.В., Христова K.P., Мончева П.А., Митяева В.И. // Антибиотики и химиотерапия.- 1995.- Т. 40.- № 4.- С. 12-16.

149. Реологическое поведение и кислород. Перенос в промышленных средах // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1994,- № 1,- С. 60.- Реф. ст.: Karsheva M., Penchev I., Lossev V. Rheological behavior and oxygen. Transver in industrial fermentation broths // Bulg. Chem. Commun.- 1992.- 25,- № 2.- P. 271-276.

150. Родионова И.И., Даниленко В.H. Факторы генетической нестабильности стрепто-мицетов и их использование в генетико-селекционной практике // Антибиотики и химиотерапия,- 1988.-Т. 33,-№3.-С. 171-179.

151. V Родионова И.И. Разработка условий поддержания посевного материала Streptomyces fradiae - продуцента тилозина // Автореф. дис. на соиск. уч. ст. канд. техн. наук.- М., 1986,- 24 с.

152. Родионова И.И., Тырсин Ю.А., Даниленко В.Н. Изучение влияния протопластиро-вания на антибиотическую активность штамма Streptomyces fradiae - продуцента тилозина // В сб.: Перспективы создания лекарственных средств с использованием биотехнологии. Тез. докл. Всес. конф.- М.- 1985.- С. 28-29.

153. Рудакова А.В., Малков М.А. Характеристика посевного материала продуцента олеандомицина при различной интенсивности биосинтеза антибиотика // Антибиотики и медицинская биотехнология.- 1987.- Т. 2,- № 6.- С. 434-437.

154. Руководство к практическим занятиям по микробиологии: Практ. пособие / Под ред. Егорова Н.С.- 2-е изд.- М.: Изд-во Моск. ун-та, 1983.- 215 с.

155. Русинов С.Ф. Изучение спонтанной и индуцированной изменчивости штаммов Pénicillium chrysogenum - продуцентов пенициллина // Прикладная биохимия и микробиология.- 1995,- Т. 31,- № 2,- С. 229-231.

156. Сазыкин Ю.О., Грязнова Н.С., Белявская И.В. Механизмы защиты от антибиотиков у суперпродуцентов // В кн.: Механизмы биосинтеза антибиотиков,- М.: Наука, 1986,-С. 81-91.

157. Семенов С.М. О хранении актиномицетов под вазелиновым маслом // Антибиотики,- 1972,- Т. 17,- № 7,- С. 583-587.

158. Середенко Е.А., Гарбузов А.В. Оценка уровня изменчивости признака антибиоти-кообразования у Str. fradiae - продуцента тилозина // Биотехнология.- 1985.- № 3.-С. 64-67.

159. Слияние протопластов штаммов Str. fradiae, продуцентов неомицина и тилозина / Маланичева И.А., Козьмян Л.И., Дудник Ю.В. и др. // Антибиотики и химиотерапия.- 1992.- Т. 37,- № 10.- С. 3-7.

160. Современные тенденции развития биотехнологии за рубежом: Производство и применение продуктов микробиологических производств / Котов В.Б., Чернов Г.Н., Дрыгина Е.С. и др. // Обзорн. инф.- М.: ВНИИСЭНТИ Минмедбипрома СССР, 1988.- Вып. 8.- 32 с.

161. Соколова З.Г., Виноградова К.А., Полин А.Н. Полиморфизм культуры Str. olivocinereus - продуцента гелиомицина // Антибиотики и медицинская биотехнология.- 1987,- Т. 32,- № 1.- С. 15-20.

162. Солнышкина Т.В., Даниленко В.К., Грузина В.Д. Изменение антибиотической активности промышленного штамма Str. rimosus - продуцента окситетрациклина при увеличении рифампицинрезистентности // В сб.: Наука и производство в решении комплексной проблемы "Антибиотики". Тез. докл. Всес. конф. 28-30 ноября 1989 г.-М„ 1989.-С. 25.

163. Состояние и перспективы рынка продуктов биотехнологии для животноводства / Лонская Н.Е., Кознева Е.П., Осипова И.П., Селезнева Л.А. // Микробиологическое производство: Обзорн. информ.- М.: ВНИИСЭНТИ.- 1991.- Вып. 6.- 26 с.

164. Стейниер Р., Эдельберг Э., Ингрем Дж. Мир микробов. Пер с англ. под ред. Кондратьевой Е.Н.,Шестакова C.B.- М.: Мир, 1979.- Т 3.- 486 с.

165. Терешин И.М., Ефимова Т.П. Мембраны стрептомицетов // В кн.: Успехи микробиологии.- М.: Наука, 1981.- Вып. 16.- С. 139.

166. Тетерятник А.Ф., Брызгалова Л.С. О некоторых особенностях мутагенного действия стрептомицина на высокоактивные штаммы - продуценты стрептомицина // Антибиотики,- 1968,- Т. 13.- № 3,- С. 252-256.

167. Тетерятник А.Ф., Шикина М.Г., Жудина Н.Б. Изучение изменчивости мутанта -продуцента стрептомицина при хранении // Антибиотики.- 1973,- Т. 18.- № 5.- С. 420-423.

168. Тилозиновый кормовой премикс. Патент 5468735 США, МКИ6 А61К 31/70, А61К 47/00. Заявл. 06.04.94; Опубл. 21.11.95; НКИ 514/30 // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1998.- № 3.- С. 105,- Реф.: Schadewald М.В., Vanevenhoven P.W. Tylosin animal feed premix ; Eli Lilly and Co.- № 224107.

169. Торопова Е.Г., Егоров H.C., Бильтрикова A.A. Физиологическая роль антибиотиков в жизнедеятельности организмов, образующих их //Антибиотики.- 1970.- Т. 15,-

№ 7.- С. 658-668.

170. Торопова Е.Г., Мардамшина А.Д., Пискунова Н.Ф. Подбор посевных сред, возраста и количества мицелия, обеспечивающих одновременный биосинтез антибиотика и пигмента у гриба Hypomyces rosellus // Антибиотики и химиотерапия.- 1988.Т. 33.- Т. 2.- С. 96-99.

171. Туркин В.В. Обоснование режимов хранения продуцентов различных биологически активных веществ / Краткая аннотац. диссертац. работы на соиск. уч. ст. канд. биол. наук // Сборник рефератов НИР и ОКР. Сер. 5. Биология и биотехно л огия.-1992.- №6.- С.68.

172. Тяглов Б.В., Чурбанов В.Г. Изучение влияния процесса культивирования продуцента тилозина на распределение антибиотика при экстракции бутилацетатом из нативного раствора П Биотехнология,- 1996.- № 2.- С. 34-38.

173. Установление идентичности культур международных видовых эталонов Str. scobies ISP 5078 и Str. galbus ISP 5089 с использованием метода сравнительного популяционного анализа / Кузнецов В.Д., Филиппова С.Н., Чинченко О.В., Лысенко A.M. // Микробиология.- 1997.- Т. 66.- № 6.- С. 829-834.

174. Устойчивость штамма Str. hygroscopicus 155 к собственным и другим антибиотикам / Мончева П.А., Ганчева А.Г., Христова K.P., Иванова И.В. // Антибиотики и химиотерапия.- 1992,-Т. 37,- № 12.- С. 21-23.

175. Фейгин A.M., Митницкий А.Б., Гильманов В.Г. По поводу прогностического использования отдельных параметров ферментации канамицина // В сб.: Перспективы создания лекарственных средств с использованием биотехнологии. Тез. докл. Всесо-юзн. конф.- М., 1985.- С. 129-130.

176. Физико-химические методы определения тилозина / Слепова Л.К., Апеленская Л.М. и др. // Микробиологические средства защиты растений и бактериальные препараты. Труды ВНИИбакпрепараты.- М., 1979.- С. 93-99.

177. Физиологическая модель контроля синтеза эритромицина при периодическом

культивировании и при периодическом культивировании с циклической подпиткой // РЖ. 04БЗ, Вирусология. Микробиология. Микробиология прикладная. Техническая микробиология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1997,- №> 12.- С. 21.- Реф. ст.: Bushell М.Е., Smith J., Lynch H.C. A physiological model for the control of erythromycin production in batch and cyclic fed batch culture // Microbiology.- 1997,- № 2.- P. 475-480.

178. Филиппова M.C., Нефедова M.B. Морфологические и физиолого-биохимические свойства актиномицета, продуцирующего актиномициновый комплекс аурантин // В кн.: Антибиотики и их продуценты.- М.: Наука, 1975.- С. 24-39.

179. Флорова Г.Я., Сладкова И.А., Орехов А.В. Введение гена erm Е на интегративном векторе в штамм Str. fradiae, продуцент макролидного антибиотика тилозина // Тез. докл. 9-го Межд. симпозиума по биологии актиномицетов 10-15 июля 1994 г.- М., 1994,- С. 90 // РЖ. 04Р1, Биотехнология. Отд. вып. / ВИНИТИ.- 1995,- № 4.- С.43.

180. Флорова Г.Я., Сладкова И.А., Орехов А.В. Создание штамма Str. fradiae, продуцента макролидного антибиотика тилозина, конститутивно устойчивого к эритромицину и высоким дозам тилозина // Биотехнология.- 1993.- № 2,- С. 16-21.

181. Фуре А.Р., Орехов А.В. Молекулярное клонирование из штамма-продуцента тилозина Str. fradiae - Б45 генов, определяющих в штамме Str. lividans ТК64 повышенную индуцибельную устойчивость к тилозину // Антибиотики и химиотерапия.-1989,- Т. 34.- № 5.- С. 332-337.

182. Характеристика активных фракций мицелия актиномицетов - продуцентов антибиотиков / Мальцев Н.И., Краснова Т.П., Кузнецов JT.E. и др. // В сб.: Управляемое культивирование микроорганизмов. Тез. докл. 4 Всес. конф. 21-23 октября 1986 г,-Пущино.- 1986.- С. 88-89.

183. Хранение посевных культур микроорганизмов при низких температурах / Авту-шенко С.С., Бабкин Е.И., Александренкова О.Г. и др. // Микробиология.- 1988.- Т. 57.- Вып. 2,- С. 333-337.

184. Шуколкжов С.А. Взаимосвязь между антибиотической и протеолитической актив-

ностями у продуцента Streptomyces antibioticus при добавлении к культуральной жидкости различных веществ //Антибиотики и медицинская биотехнология.- 1985.Т. 30.-№ П.- С. 811-815.

185. Штамм Str. fradiae - продуцент тилозина: Патент 2057180, Россия, МКИ6 C12N 1/06, C12R 1:54 / Дриняев В.А., Березкина Н.Е., Кругляк Е.Б. и др.; ТОО НПО "Фармбиомед",- № 93057663/13. Заявл. 28.12.93, опубл. 27.03.96 // РЖ. 04Р1, Биотехнология,- 1997,- № 2,- С. 21.

186. Штамм Str. fradiae - продуцент тилозина : Патент 2065878, Россия, С12Р 1/06, C12R 1:54 / Даниленко В.Н., Дебабов В.Г., Юстратова JI.C., Бобылева Р.И.; ГНИИгенетики.-№ 94018028/13. Заявл. 18.05.94, опубл. 27.08.96.

187. Ammonium ions suppress the amino acid metabolism involved in the biosynthesis of protylonolide in a mutant of Streptomyces fradiae / Satoshi O., Arihiro T. at al. // The journal of antibiotics.- 1984 nov.- P. 1362-1369.

188. Ammonium ion suppresses the biosynthesis of tylosin aglycone by interference with valine catabolism in Streptomyces fradiae / Satoshi O., Yoshitake T. at al. // The Journal of antibiotics.- 1983 dec.- P. 1792-1794.

189. Antibiotics tylosin and desmycosin / Hamill R.L., Haney M.E. at al. // US Patent.- 1965.-№3,178,341.

190. An antibiotic-overproducing mutant of Streptomyces granaticolor with impaired differentiation / Stastana J., Blumaerova M., Janda I., Ludvik J., Caslaska J. // J. Bacic Microbiol.- 1987,- Vol. 27, № 9.- P. 521-528.

191. A simple method to study colony development in Streptomyces / Mendez C., Barbes C., Manzanal M., Hardisson C. // Microbiol Lett.- 1985.- Vol. 28, № 1.- P. 99-102.

192. Atlas of ultrastructure of Streptomyces in course of biosynthesis of antibiotics / Kurylowicz W., Kurzatkowski W., Woznicka W. at al. // Warsawa: Pol. Med. Pub., 1975.213 p.

193. Baltz R. H. Genetics and biochemistry of tylosin production: a model for genetic

engineering in antibiotic-producing Streptomyces // In "Genetic engineering of microorganisms for chemicals". Ed. A. Hollaender.- New York, 1982.- P. 431-444.

194. Baltz R.H., Stonesifer J. Phenotypic changes associated with loss of expression of tylosin biosynthesis and resistance genes in Streptomyces fradiae // The Journal of Antibiotics.-1985.-№9.- P. 1226-1236.

195. Bewick M.W., Williams S.T., Veltkamp C. Growth and ultrastructure of Streptomyces venezuelae during chloramphenicol production//Microbios.- 1976.-Vol. 16, P. 191-199.

196. Bhuwapathanapun S., Gray P.P. Production of the macrolide antibiotic tylosin in fed-batch culture//J. Ferment. Technol.- 1981,- Vol. 59, № 3.- P. 235-237.

197. Bu'Lock J.D. Aspects of secondary metabolism in fungi // In "Biogenesis of antibiotic substances" Ed. Vanek Z., Hostalek Z.- 1985,- P. 61-71.

198. Cundliffer E. Antibiotic resistance in Streptomyces clones // Riv. Biol.- 1984.- Vol. 77, № 4,- P. 564-566.

199. Davis R.I. Viability and behavior of lyophilized cultures after storage for twenty one years // J. Bactoriology.- 1963,- Vol. 85, № 2,- P. 486-487.

200. Effect of ammonium ion, inorganic phosphate and amino acids on the biosynthesis of protylonolide a precursor of tylosin aglicone / Satoshi O., Yoshitake T. at al. // The Journal of Antibiotics.- 1984,- Vol. 37. № 5,- P. 494-502.

201. Elucidación of structure of novel macrolide antibiotics produced by mutant strains of Streptomyces fradiae / Kirst H.A., Wild G.M., Baltz R.H at al. // The Journal of Antibiotics.- 1983.- Vol. 36,- № 4.- P. 376-382.

202. Genetics and biochemistry of tylosin production by Streptomyces fradiae / Baltz R.H., Stonesifer J., Matsushima P., Wild G.M. // Microbiology.-1981.- P. 371-375.

203. Gray P.P., Bhuwapathanapun S. Production of the macrolide antibiotic tylosin in batch and chemostat cultures // Biotechnology and Bioengineering.- 1980.- Vol. 22.- № 9.- P. 1785-1804.

204. Gray P.P., Bhuwapathanapun S. Tylosin: properties, biosynthesis and fermentation.-P.

743-757 // In "Biotechnology of industrial antibiotics". Ed. Vandamme E.J.- New York, Basel, 1984.-808 p.

205. Gray P.P., Vu-Trong K. Extended cyclic fed-batch tylosin fermentation // Biotechnol. Letts.- 1987,- Vol. 9,- № 9,- P. 617-620.

206. Kusaka T, Preservation of the antibiotic produsing ability of a Streptomyces by lyophilizine for 13 years // Res. Common Inst. Ferment Osaka.- 1984.- № 12.- P. 101-106.

207. Low temperature preservation for producing strains of streptomycin and gentamycin / Zhao L., Zhu H, Hua T. at al. // Cryo-Lett.- 1988.- Vol.- № 3,- P. 144-151.

208. Ludvick S., Mukulik K., Vanek L. Fine structure of Streptomyces aureofaciens producing tetracyclins // Folia Microbiol.- 1971,- Vol. 16,- № 4,- p. 479-490.

209. Martin I.E., Demain A.L. Control of antibiotic biosynthesis // Microbiological Reviews.-1980.- Vol. 44,- № 2,- P. 230-251.

210. Maintenance and preservation of industrial strains of antibiotic producing actinomycetes and fungi on substrates of vegetable origin / Shama M.C., Kumar S., Kohli C.K. at al. // Indian Phytopathol.- 1979,- Vol. 32.- № 4,- P. 599-603.

211. Metabolism of L-threonine and fatty acids and tylosin biosynthesis in Streptomyces fradiae / Vancura A., Rezanka T., Marshalek J. at al. // Microbiol. Lett.- 1988.- Vol. 49.-№3,- P. 411-415.

212. Tylosin, a new antibiotic / McGuire J.M, Boniece W.S., Higgins C.E. at al. // Antibiot. Chemother.- 1961,- № 11.- P. 320-327.

213. Ultrastructure of actinomycetes and fungi during biosynthesis of antibiotics / Kurylowicz W., Kurzatkowski W., Woznicka W. at al. // Revista do Instituto de Antibioticos, Recife.-1979.-Vol. 19,-№ 1/2,-P. 57-74.

214. Veelken M., Pape H. Production of tylosin and nikkomycin by immobilized Streptomyces cells // Microbiol, and Biotechnol.- 1982.- № 14.- P. 206-210.

215. Vogtli M., Hintermann G., Piret J. Genomishe instabilitat in Streptomycetes // Swiss Biotech.- 1986.- Vol. 4,- № la.- P. 35-39.

216. Vu-Trong K., Bhuwapathanapun S., Gray P.P. Metabolic regulation in tylosin-producing Streptomyces fradiae: control by phosphate of tylosin biosynthesis // Antimicrob. Agents Chemother.- 1981.- Vol. 19.- № 2.- P. 209-212.

217. Vu-Trong K., Gray P.P. Stimulation of enzymes involved in tylosin biosynthesis by cyclic feeding profiles in fed-batch cultures // Biotechnol. Lett.- 1984.- Vol. 6.- № 7.- P. 435-440.

218. Wood S. A method for the examination of the substrate mycelium of actinomycetes by electron microscopy // J. Gen. Microbiol.- 1985,- Vol. 131,- № 9,- P. 2493-2495.