Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Абрикосова, Юлия Евгеньевна

• Абрикосова, Юлия Евгеньевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Абрикосова, Юлия Евгеньевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К МЕСТНОЙ ТЕРАПИИ ИНФЕКЦИОННЫХ КОНЪЮНКТИВИТОВ. СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ И ГЛАЗНЫХ ГЕЛЕЙ С АНТИСЕПТИКАМИ.

1.1 Применение антисептиков в терапии бактериальных инфекций наружных тканей глаза.

1.2 Основные направления совершенствования и оценки качества глазных капель.

1.3 Современные критерии качества и технология офтальмологических гелей.

Выводы.

2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ.

2.1 Объекты исследования.

2.2 Методы исследования.

Выводы.

3. ИССЛЕДОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ ГУАНИДИНА В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТАХ.

3.1 Минимальная подавляющая концентрация антисептиков гуанидинового ряда для штаммов возбудителей глазных инфекций.

3.2 Определение токсичности препаратов гуанидиновых антисептиков при длительном применении.

3.3 Определение местно-раздражающего действия растворов гуанидиновых антисептиков на ткани глаза.

3.4 Фармакологическая эффективность растворов ХГБ и ПГМГ фосфата.

Выводы.

4. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С

АНТИСЕПТИКАМИ ГУАНИДИНОВОГО РЯДА.

4.1 Скрининг пролонгаторов для глазных капель с производными гуанидина.

4.2 Определение влияния вспомогательных компонентов на высвобождение гуанидиновых антисептиков из глазных капель.

4.3 Изотонирование глазных капель с производными гуанидина.

4.4 Поверхностная активность разработанных составов.

4.5 Оптическое преломление разработанных составов.

4.6 Относительная вязкость разработанных глазных капель.

4.7 Технология глазных капель с производными гуанидина.

4.8 Стандартизация разработанных препаратов по содержанию антисептика.

4.9 Стабильность глазных капель с производными гуанидина в ходе эксперимента ускоренного старения.

Выводы.

5. РАЗРАБОТКА И ИССЛЕДОВАНИЕ ГЛАЗНЫХ ГЕЛЕЙ С АНТИСЕПТИКАМИ ГУАНИДИНОВОГО РЯДА.

5.1 Скрининг основ для глазных гелей ПГМГ фосфата и ХГБ.

5.2 Осмотическая активность гелей гуанидиновых антисептиков.

5.3 Влияние термической стерилизации на физико-химических свойства гелей с производными гуанидина.

5.4 Составы и технология глазного геля с производными гуанидина.

5.5 Изучение высвобождения производных гуанидина из различных гелевых основ.

5.6 Изменение показателей качества гелей, содержащих производные гуанидина в ходе ускоренного хранения.

5.7 Плотность разработанных гелей и плацебо.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и исследование офтальмологических лекарственных форм с антисептиками гуанидинового ряда»

Актуальность. По данным эпидемиологического анализа, инфекционные заболевания глаз лидируют среди причин обращения на амбулаторный прием. В связи с ростом числа штаммов, устойчивых к традиционно применяемым антибиотикам и низкой эффективности неорганических антисептиков, а также высокому проценту побочных эффектов при их использовании, возникла необходимость в разработке офтальмологических препаратов, содержащих эффективные и малотоксичные органические антисептики.

Ведущую позицию в медикаментозной терапии и профилактике глазных инфекций занимают препараты местного действия: капли и мази, содержащие, как правило, антибиотики и сульфаниламиды. Препараты, применяемые для профилактики постоперационных микробных поражений глаза, представлены в РФ в основном хлорамфениколом. Вещества этих групп обладают аллергенностью, токсичностью и насчитывают высокий процент резистентных штаммов. В последнее время исследуется эффективность поверхностно-активных антисептиков в химиотерапии глазных инфекций. Последние уже многие годы активно применяются в качестве консервантов офтальмологических препаратов.

В данной работе рассматриваются антисептики гуанидинового ряда: низкомолекулярный - хлоргексидина биглюконат (ХГБ) и высокомолекулярные - соли полигуанидина (ПГМГ). Технологические и фармакологические недостатки ХГБ, по некоторым данным, не свойственны его высокомолекулярным аналогам. Они не уступают по силе и спектру антибактериального действия и, вместе с тем, не обладают мутагенным и аллергенным действием. Оценка полигуанидиновых антисептиков по шкале Харрингтона и шкалам спецификации определяет их как лучшие по всем критериям среди катионактивных ПАВ, проявляющих биоцидные свойства (Баркова, 1992).

В то же время данные вещества еще недостаточно активно применяются в офтальмологических препаратах для лечения глазных инфекций.

Существующие глазные капли полигуанидина хлорида для терапии бактериальных конъюнктивитов (торговая марка «Лакрикан»), по ряду исследований в ветеринарной практике показали недостаточную клиническую эффективность. На территории РФ разрешены к применению растворы для дезинфекции контактных линз, содержащие соли полигуанидина и ХГБ в микробостатических концентрациях. Для ХГБ, рекомендованного для терапии инфекционных конъюнктивитов в виде экстемпорально изготовляемого 0.02%-ного водного раствора (Приказ 214 МЗ РФ), пока отсутствуют специальные офтальмологические формы длительного хранения для инсталляции в глаз. Исходя из этих данных глазные капли и глазной гель ХГБ, а также глазной гель солей полигуанидина разрабатываются впервые.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является научно обоснованное создание составов и технологии эффективных, безопасных и стабильных в условиях длительного хранения глазных капель и глазного геля с антисептиками гуанидинового ряда. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- найти эффективный диапазон микробоцидных концентраций солей полигуанидина в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекционных конъюнктивитов, сравнить биоцидную активность различных промышленных серий солей полигуанидина и ХГБ; оценить фармакологическую эффективность и безопасность микробоцидных концентраций солей полигуанидина и ХГБ;

- экспериментально обосновать и разработать оптимальные составы и технологию глазных капель и глазного геля с гуанидиновыми антисептиками; апробировать имеющиеся методики физико-химического, микробиологического и биологического методов исследования гуанидиновых антисептиков в предложенных лекарственных формах и при необходимости разработать новые или модифицировать существующие;

- исследовать физико-химическую и микробиологическую стабильность глазных капель и геля гуанидиновых антисептиков в различной упаковке в процессе длительного хранения;

Методы исследования. В работе использованы физико-химические, технологические, микробиологические и биологические методы изучения исследуемых объектов.

Научная новизна. Установлены микробиологически и клинически эффективные концентрации ХГБ и различных промышленных серий солей полигуанидина для офтальмологического применения. Разработаны и всесторонне исследованы 6 составов антибактериальных глазных капель и 4 состава антибактериального глазного геля с полигуанидина фосфатом, а также 4 состава антибактериальных глазных капель и 4 состава глазного геля с ХГБ. Приведены технологические схемы производства глазных капель и гелей с антисептиками гуанидинового ряда, обоснован выбор режима стерилизации. Проведено поэтапное сравнение физико-химических свойств, стабильности и эффективности in vivo и in vitro офтальмологических лекарственных. форм с низко- и высоко- молекулярными производными гуанидина. Установлено влияние различных видов упаковки на стабильность разработанных препаратов в процессе длительного хранения. Разработана методика качественного определения солей полигуанидина в растворах методами ТСХ и ИК-спектроскопии, а также методика количественного спектрофотометрического определения в УФ-области. Разработанные составы протестированы на отсутствии местно-раздражающего и обще-токсического действий. Практическая значимость работы. Предложены глазные капли б-ми составов и глазной гель 4-х составов отечественного микробоцидного средства полигуанидина фосфата, а также 4 состава глазных капель и 4 состава глазного геля с ХГБ; установлены технологические схемы, обеспечивающие высокое качество препаратов по данным прописям. Доказаны клиническая эффективность и безопасность разработанных препаратов, а также стабильность при длительном хранении. Разработана методика количественного определения полигуанидина фосфата в разработанных препаратах, превышающая существующую по точности. Поданы заявки и получены патенты на изобретения «Капли для лечения синдрома сухого глаза (варианты)» и «Гель для лечения бактериальных конъюнктивитов (варианты)». Составлены проект технических условий «Гель с хлоргексидина биглюконатом» на базе ФГУ ВГНКИ.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на Конференции молодых ученых ММА им. И.М. Сеченова (январь 2004 г.); на V Международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI веке» (октябрь 2004) и на межкафедральной конференции кафедры технологии лекарственных форм от 20.05.2005.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ММА им. И.М. Сеченова по проблеме «Фармация» Ученого Совета № 10.06 «Фармакология и фармация», номер государственной темы 01.200.118797, и тематикой Проблемной комиссии по фармации № 36.08 РАМН.

Положения, выдвигаемые на защиту. Результаты исследований по научному обоснованию и разработке составов, а также технологии глазных капель и глазного геля антисептиков гуанидинового ряда. Влияние низко- и высокомолекулярных гуанидиновых антисептиков на коллоидное равновесие в растворах и гелях. Микробиологические исследования различных производных гуанидина на специфичных штаммах. Материалы по изменению показателей качества разработанных препаратов в различных видах упаковки во времени. Результаты сравнительных физико-химических исследований препаратов с низко- и высокомолекулярными гуанидиновыми антисептиками. Разработанные методы качественного и количественного обнаружения солей полигуанидина в растворе. Результаты испытаний фармакологической эффективности и безвредности разработанных препаратов на животных.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, экспериментальных исследований, общих выводов, списка использованной литературы и приложений. Содержит 174 страницы машинописного текста, 38 таблиц, 2 схемы, 15 рисунков и 5 фотографических снимков. Библиографический указатель включает 184 источника литературы, из которых 59 на иностранных языках. Приложение содержит отчет об исследованиях обще-токсического действия и доклинических испытаниях, а также о стабильности разработанных препаратов в ходе ускоренного хранения и сведения о внедрении их в практику.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Абрикосова, Юлия Евгеньевна

Общие выводы

1. Проведены исследования микробоцидной активности различных промышленных серий солей ПГМГ и ХГБ в отношении наиболее распространенных штаммов возбудителей инфекционных конъюнктивитов, найден диапазон эффективных концентраций гуанидиновых антисептиков in vitro. Установлено отсутствие обще-токсического и местно-раздражающего действия у избранных концентраций солей полигуанидина (0.2-0.5%) и ХГБ (0.05%), их комбинаций с фосфатным и боратным буферами, а также с загустителями, использованными в данной работе.

2. Клиническая эффективность в опыте привитого конъюнктивита in vivo проявлялась в течение 5-6 дней для полигуанидинов, и 2-4 дней для ХГБ. В связи с низкой клинической активностью полигуанидинов при терапии острого конъюнктивита и длительного присутствия на поверхности конъюнктивального мешка и роговицы ( в 22-25 раз длительнее, чем ХГБ) предполагается использование их препаратов для пред- и постоперационной профилактики.

3. Всесторонне изучено физико-химическое взаимодействие ХГБ и солей ПГМГ со вспомогательными веществами. Отобраны композиции, обеспечивающие максимальный комфорт и эффективность за счет соответствия показателям слезной жидкости. Найдены способы избежания высаливания ХГБ в изотонированных глазных каплях и получения устойчивой структурированной гелевой основы ПВС.

4. Разработано 10 составов с полигуанидинами (6 - глазных капель, 4 - гелей) для профилактики пред- и пост- операционных осложнений , 8 составов (4 -глазных капель и 4 - гелей) с ХГБ для терапии острых конъюнктивитов. Отмечено соответствие их органолептических, осмотических, реологических, оптических, поверхностно-активных и микробиологических свойств общепринятым нормам. Найдены оптимальные технологические схемы их производства на основе изученного влияния термической и мембранной стерилизации на свойства офтальмологических препаратов с производными гуанидина, а также физико-химического взаимодействия компонентов.

5. Разработана хроматографическая методика качественного определения полигуанидина фосфата в разработанных препаратах. Также получены данные об ИК и УФ-спектрах водных растворов солей полигуанидинов, позволяющие идентифицировать их присутствие в глазных каплях после разделения на ультрафильтре.

6. Найден новый способ количественного определения полигуанидинов методом УФ-спектрофотометрии при 260 нм, с применением предварительного разделения препарата на ультрафильтре при наличии в нем пролонгаторов. Ошибка последнего метода составляет в среднем 1.53% против 8.52% ранее предложенного (ФЭК с эозином Н при 540 нм).

7. В результате ускоренного хранения установлена стабильность разработанных составов глазных капель ПГМГ фосфата в стеклянных флаконах и полиэтиленовых капельницах в течение 2 лет. Глазные капли ХГБ , пролонгированные МЦ, в стеклянной таре показали низкую устойчивость, их хранение может производиться только в полиэтиленовых капельницах.

8. Антимикробная активность гелей, проверенная в опытах снижения плотности жизнеспособного инокулята микроорганизмов, остается стабильной в течение 2 лет. В результате ускоренного хранения выявлено заметное колебание вязкости гелей, связанное с потерей воды и разжижающим действием гуанидиновых антисептиков. Срок годности при упаковке в алюминиевые тубы разработанных гелей ПГМГ фосфата - 2 года, гелей ХГБ на основе ПВС и МЦ - 1 год, полиэтилен является более подходящей упаковкой для сохранения постоянства значений их физико-химических параметров.

158

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данная работа представляет теоретически обоснованный путь от выбора компонентов и концентраций составов антибактериальных офтальмологических форм до их апробации в клинической модели. Таким образом решена проблема расширения отечественного рынка препаратов для лечения инфекционных конъюнктивитов за счет лекарственных форм длительного хранения антисептиков широкого спектра действия.

Среди практического выхода работы следует отметить не только составы и технологию глазных капель и геля, но и новую методику количественного определения солей полигуанидина в водном растворе, превышающую по точности ранее утвержденную, а также оригинальные многоступенчатые методы оценки эффективности гуанидиновых антисептиков в офтальмологии и поиска оптимальных соотношений pH-, вязкость- и осмолярность-регулирующих вспомогательных компонентов в глазных каплях и гелях. По результатам работы поданы заявки на изобретения и получены патенты на глазные капли и гели с полигуанидина фосфатом; составлены ТУ на глазной гель хлоргексидина биглюконата для применения в ветеринарии.

Автор выражает благодарность за помощь, поддержку и полученные знания: научному руководителю Г.П. Матюшиной, а также зав. каф. ТЛФ ММА профессору И.И. Краснюку, профессору кафедры общей химии ММА В.Ю. Решетняку, профессору кафедры коллоидной химии МГУ В.Н. Матвеенко, научному сотруднику ФГУ ВГНКИ И.В. Черноусовой, доцентам кафедры АФКХ ММА М.А. Хачатурян и H.H. Федоровскому, ассистентам кафедры общей химии ММА В.Л. Дорофееву и A.A. Коновалову, научному сотруднику ВИЛАР A.A. Копнину, а также фирмам «Эфиры целлюлозы (Hercules)» и «BASF» за бесплатно предоставленные материалы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Абрикосова, Юлия Евгеньевна, 2005 год

1. Абрамова Т.А. Технология и изучение глазных лекарственных форм с дексаметазоном и канамицином. М.:Медицина, 1984. - 34 с.

2. Акантамёбный кератит. \ В.В. Волков, Т.П. Забайкина, Л.Ю. Каминский и др. \\Вестник офтальмологии. 1994. - №1. - С. 28-32.

3. Амур-Санан A.B. Исследование в области технологии глазных капель пролонгированного действия, содержащие противовирусные препараты. — Автореферат дисс. на соискание степени канд. фарм. наук. М., 1975. - 20 с.

4. Аркуша A.A. Исследования структурно-механических свойств мазей с целью определения оптимальной консистенции. Автореферат диссертации на соискание степени канд. фарм. наук. Харьков, 1982. - 55 с.

5. Бабик Е.Е. Реология дисперсных систем. Л.:Химия, 1981. - 172 с.

6. Баркова Н.П. Результаты исследования перспективных солей полигексаметиленгуанидина с целью внедрения в народное хозяйство и медицину.- Ангарск, 1992.-145 с.

7. Бахритдинова Ф.А., Закиров А.У. О перспективе создания новых офтальмологических препаратов с противовоспалительной активностью. -М.Медицина, 2000. С. 12-13.

8. Беликов В.Г., Пономарев В.Д., Коковкин-Щербак Н.И. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации. М.: Медицина, 1973. - 232 с.

9. Беседина И.В. Разработка научного обоснования рекомендаций по подбору фильтров и методик фильтрования при изготовлении стерильных растворов. \\ Фармация. 1997, № 4. - С. 37-38.

10. Беседина И.В., Бессонова Н.И., Азаревич Н.В. Выбор оптимальных условий стерилизации фильтрованием глазных капель. \\ Фармация. 1981. - №4. - с.21-23.

11. Бессонова Н.И., Василевская В.Ю. Стабильность глазных капель в процессе использованияЛ\Фармация. 1991. - №3. -С. 59-62.

12. Бредис В.Б. Разработка технологии офтальмологических препаратов с консервантами. Дисс. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. - М., 1990. — 157 с.

13. Брянцев Б.И., Никитина Т.Х., Панов В.П. Определение молекулярной массы и молекулярно-массового распределения полимеров для кровезаменителей (обзор).\\Хим.-фарм. журн. 1983. - №8.- С. 1006-1018.

14. Бурелова М.Х. Офтальмологические препараты. Несовместимость и трудноизготавливаемые глазные капли, примочки и промывания.\\ Фарм. обзор. -1984. №7. - С. 335-342.

15. Валевко С.А. Теоретическое и экспериментальное обоснование технологии стабильных лекарственных форм. Автореферат дисс. на соискание степени док. фарм. наук. М., 1992. — 74 с.

16. Валевко С.А. Бредис В.Б. Консервация глазных капель.\\ Фармация. -1992, №4.-С. 62-65.

17. Валевко С. А. Сокур Т.В. Подбор и исследование комплекса вспомогательных веществ для глазных капель противовоспалительного действия. \\ Фармация на современном этапе. 2000. - № 1. - С. 185 - 189.

18. Вергазова С.Ю., Кондратьева Т.С., Евдокимова Т.В. Исследование глазных капель анаприлина 1%, пролонгированного действия \\ Фармация. 1993. -№2.-С. 11-13.

19. Виевский А.Н. Катионные ПАВ как объекты физико-химических и биологических исследований. Диссертация на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук. Москва, 1991.- 250 с.

20. Воюцкий С.С. Курс коллоидной химии. М.:Химия, 1964. - 223 с.

21. ВФС 42-3160-98 «Раствор хлоргексидина биглюконата 0.05%». М., 1998.

22. Гембицкий П.А., Воинцева И.И. Полимерный биоцидный препарат полигексаметиленгуанидин. Запорожье: Полиграф, 1998. - 43 с.

23. Гендролис А. Ю. А. Глазные лекарственные формы в фармации. М.: Медицина, 1988. - 255 с.

24. Глазные болезни. \ А. А. Бочкарёва, Т.И. Брошевский, А.П. Нестеров и др. -М.: Медицина, 1989. 413 с.

25. Глазные растворы: проблемы совершенствования технологии и анализаЛН.Н. Михайлова, И.И. Краснюк, В.Ю. Решетняк, В.А. Попков. М. 1999.

26. Грецкий В.М. Основы для медицинских мазей. М.:Медицина, 1975. - 51 с.

27. Григорьева О.Н. Технология и исследование глазных лекарственных форм противовирусного препарата Бромурдина. Дисс. на соиск. ученой степени канд. фарм. наук. М., 1980. - 160 с.31. ГФ X. М.: Медицина, 1968.

28. ГФ XI. М.: Медицина, 1987.

29. Даниленко С. А., Соколова П.М. Новые антимикробные полимеры, обладающие антимикробной активностью.\\ Фармация. 1990. - № 6. - С. 30-32.

30. Даровская E.H. Разработка и исследование мазей с этаденом на гидрофильных основах. Автореферат дисс. канд. фарм. наук. СПб., 1990. - 25 с.

31. Досон Р., Эллиот Д. Справочник биохимика,- Москва: Наука, 1991. -544 с.

32. Егоров Е.А. Красный глаз: клиника и лечение. \\ Русский медицинский журнал. 1999. - т.7, №1. - С.13-16.

33. Елагина И. А. Разработка и исследование лекарственных форм противовирусного действия. Автореферат дисс. на соискание степени канд. фарм. наук. М., 1991. — 25 с.

34. Ефимов К. Полигуанидиновые антисептики для дезинфекции помещений и оборудования.\\ Хлебопродукты . 2000. - №10. - С. 15-17.

35. Ефимов K.M., Гембицкий П.А., Снежко А.Г. Полигуанидины класс малотоксичных дезсредств пролонгированного действия.\\ Дезинфекционное дело.-2000. -№4.-С. 32-37. •

36. Жакова М.А. Реологические исследования официнальных мазей-суспензий. \\ Фармация. 1967. - №3. - С. 19-23.41.3имон А.Д., Лещенко Н.Ф. Коллоидная химия. М.: Агар, 2001. - 320с.

37. Иванцова Т.М. Отсроченная хирургическая обработка повреждений кисти с применением полимерных антисептиков. Автореферат дисс. на соискание степени канд. мед. наук. М., 1988. - 32 с.

38. Изучение методов стандартизации и стабилизации офтальмологических лекарственных форм. \ С.Н. Степанюк, И.Я. Куль, Л.Н. Дуккарт, Н.В. Благоразумная. \\ Актуальные проблемы фармацевтической химии. М.,1996. -С. 245-248.

39. Иноземцева Н.В. Разработка технологии глазных капель ортофена (0,1% и 0,2% растворы). \\ Фармация. 1997. -№6. -С. 19- 28.

40. Кичев Д.Г. Исследование по обоснования состава, анализу и стандартизации препарата цитраля. Автореферат дисс. на соискание степени канд. фарм. наук. -Пятигорск, 2000. 24 с.

41. Ковальчук В.П., Палий И.Г. Оценка эффективности антисептической профилактики бактериальных поражений. \\ Антибиотики и химиотерапия. -1993.- Т. 38, № З.-С. 55-59.

42. Кондратов В.А. Гигиеническая оценка нового полимерного флоккулянта полигексаметиленгуанидина. \\ Гигиена и санитария. 1992. - №3. - С. 11-13.

43. Красильников А.П. Справочник по антисептике. Минск: Вышейшая школа, 1995. - 367с.

44. Краснюк И.И. Стандартизация и совершенствование методов контроля технологического процесса инфузионных лекарственных препаратов на основе осмотических характеристик. Автореф. дисс. . д.ф.н. М., 1999. - 46 с.

45. Крейнгольц С.У. Простой и точный метод определения хлоргексидина биглюконата в растворах.\\ Дезинфекционное дело. — 1998. № 2. - С. 26-27.

46. Криков В.И., Савинкова И.Ю. Лекарственное обеспечение офтальмологических больных.\\ Фармация. 1995. - № 5. - С. 17-20.

47. Курносенко О.С., Валевко С. А., Разработка глазных капель с димедролом пролонгированного действия. М.: Медицина, 1998. ч. 1. - С.298-305.

48. Кутская И.П. Применение глазных капель с гентамицина сульфатом пролонгированного действия.\\ Антибиотики. 1981. - т.26, № 1. - С. 59-64.

49. Липатов Ю.Е. Коллоидная химия полимеров. Киев: Наукова думка, 1984. -334 с.

50. Лищенко H.H., Волкодав Л.В. Особенности деградации рибосомальной РНК у грамотрицательных бактерий под действием минимальных ингибирующих концентраций ХГБ и нагревания.\\Антибиотики и химиотерапия. 1995. - № 9. - С. 20-25.

51. Лоскутов И.А. Некоторые аспекты фармакотерапии в офтальмологии.\\ Русский медицинский журнал. 1999. - т.7, №1. - С. 29-33.

52. Майорова A.B. Разработка составов и технологии геля и мази с настойкой арники для лечения воспалительных и травматических поражений кожи. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата фармацевтических наук М., 2000.-38 с.

53. Майчук Д.Ю. Экспериментальная медико биологическая оценка и разработка методов применения глазных капель циклоспорина. - М.,1997.- 24 с.

54. Майчук Ю.Ф. Вирусные заболевания глаз. М.: Медицина , 1981. - 172 с.

55. Майчук Ю.Ф. Глазные инфекции. \\ Российский медицинский журнал. — 1999.-№ 1.-С. 16-20.

56. Майчук Ю.Ф., Яни Е.В. Новые глазные капли интерферона "Локферон" в лечении аденовирусных заболеваний глаз. \\ Вестник офтальмологии. 1999. -№2. - С.32-33.

57. Мальцева М.М. Материалы по гигиеническому нормированию полигексаметиленгуанидин гидрохлориду (ПГМГ) в воздух рабочей зоны.-М. .'Наука, 1999.

58. Мартиненас Ж.В. Разработка офтальмологических препаратов с противовирусным и стимулирующим репарацию действием. Дисс. на соиск. учен, степени канд. фарм. наук. СПб, 1992. - 190 с.

59. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков, 1997. -т. 1, 2.

60. Методические рекомендации по приготовлению, анализу и использованию лекарственных препаратов. -М., 1981, вып. 3.-81 с.

61. Методические указания по применению средства Полисепт для дезинфекции. — М., 1998. 12 с.

62. Методические указания по изучению общетоксического действия . фармакологических веществЛ Е.В. Арзамасцев, Т.А. Гуськова, И.В. Березовская,

63. Б .И. Любимов и др. М., 2000.

64. Мирамистин новый отечественный антисептик широкого спектра действия.\\ Тезисы докладов 8-го Национального Конгресса «Человек и лекарство». - М., 2000.

65. Морозов В.И., Яковлев P.A. Фармакотерапия глазных болезней. М.: Русский врач, 2001. - 471 с.

66. Мулдер М. Введение в мембранную технологию. М.: Мир, 1999. - 513 с.

67. Муравьев И.А., Манджиоладзе Т.Ю. Исследования реологических свойств гидрофильных мазей глицирама.\\ Фармация. 1997. - № 1. - С. 15-17.

68. Муратова Н.М. Токсиколого-гигиенические аспекты действия ПГМГ гидрохлорида нового препарата полигуанидинового ряда. - Иркутск, 1994. -57 с.

69. Надмолекулярная структура и свойства поливинилспиртовых пленок, содержащих комплексы биологически-активных веществЛТ.Н. Юданова, Е.Ю. Алешина, М.С. Саенко, JI.C. Гальбрайх.\\ Химические волокна. 2003. - № 1. -С. 21-27.

70. Никулина Н.Б. Сравнительное действие некоторых антисептических средств, применяемых в различных лекарственных формах, на глаз кролика. \\ Сборник научных трудов (Рязанский Мед. институт). 1962. - т. 15. - С. 84-86.

71. Новикова JI.C. Теоретические основы и разработка стабильных глазных лекарственных средств заводского производства. Автореферат дисс. на соискание степени док. фарм. наук. М., 1994. - 52 с.

72. О необходимости введения дополнительных показателей качества глазных капельД И.И. Краснюк, В.Ю. Решетняк, В.А. Попков, Т.С. Кондратьева \\ Современные проблемы фармацевтической науки и практики. М.,1999. - С. 163-167.

73. Орлова Т.В. Разработка состава и технологии глазных суспензий НПВС. Автореферат дисс. на соискание степени канд. фарм. наук. М., 1990. - 45 с.

74. ОСТ 91500.05.001-00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения".

75. Панина Т.П., Истранов ЛИ., Прокопишин В.И. Исследования реологических свойств мазевых ochob.W Фармация. -1980. №2. - С. 26-29.

76. Пат. RU 1804838 AI, 1993, МПК А 61 К 9\08. Способ получения глазных капель атропина сульфатаЛ С.А. Валевко, В. Б. Бредис, В.Ю. Василевская, Ю.Ф. Майчук.

77. Пат. RU 1827792 С1, 1995, МПК А 61 К 9\08. Местно-анестезирующее средство для глазЛ Н.Б. Леонидов, С.И. Успенская, В.А. Княжев, Г.С. Полунин.

78. Пат. RU 2201213 С1, 1996, МПК А 61 К 9\08. Глазные капли «Карнозин».\ С.Н. Багров, И.А. Маклакова, Ю.Ф. Майчук и др.

79. Пат. RU 2173136 С1, 1995, МПК А 61 К 9\06. Глазная мазьА М.Т. Азнабаев, А.Ф. Габдарахманова, С.А. Башкатов и др.

80. Пат RU 2098137, 1998, МПК А 61 L 2\16. Гончар A.M. Способ очистки контактных линз.

81. Пат. RU 2139095 С1, 1999, МПК А 61 L 2\1б. Энзиматическая композиция для очистки контактных линзЛ Б.В. Москвичев, Т.М. Таратина, С.И. Сербулов, Г.С. Рокина.

82. Пат. UA 26334, 1993, МПК A61L 2\16. Моури-Макки М., Близник К., Стоун Р. Способ дезинфекции контактных линз и композиция для дезинфекции контактных линз.

83. Пасынский А.Г. Коллоидная химия. М. -.Медицина, 1963. - 296 с.

84. Петрович Ю.А., Терехина H.A. Биохимия слезы и ее изменение при патологии (обзор).\\ Вопросы медицинской химии. -1990. т.36, вып. 3. - С. 338-342.

85. Поверхностное натяжение и смачивающее действие препаратов искусственных слезЛЛ.В. Часовникова, В.Е. Формазюк, В.И. Сергиенко, Ю.Ф. Майчук.\\ Бюл. эксп. биол. и мед. 1993. - т. 115, № 4. - С. 368-370.

86. Подтероб А.П., Егоров В.В., Яновский Е.И. Исследование распределения катионных ПАВ-антисептиков в системе «вода-фитосорбент» потенциометрическим методом. \\Хим. фарм. журнал. - 2002. -№ 5. — С. 33-38.

87. Поленок P.A. Технологическое и фармакокинетическое изучение новых офтальмологических препаратов. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата фармацевтических наук СПб., 1993. - 42 с.

88. Поденок P.A. Русак A.B., Молдавер Б.А. К вопросу о стабилизации глазных капель сульфапиридозина натрия. \\ Фармация. - 1993. - № 5. - С. 52 -54.

89. Полимеры в фармацииЛпод ред. А.И. Тенцовой. -М.: «Медицина», 1985. — 285 с.

90. Полонская М.В. Разработка состава и технологии лиофилизированных глазных препаратов на коллагене. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата фармацевтических наук. Курск, 2000. - 32 с.

91. Попков В.А., Решетняк В.Ю., Медведенко Ю.К., Горюнова И.И. Изучение осмотических характеристик инфузионных растворов и глазных капель.\\ Фармация. 1991. - № 6. - С.71 - 72.

92. Применение интерполярных комплексов в фармацииА В.А. Кеменова, Р.И. Мустафин и др. \\ Фармация. 1991. - № 1. - С. 27-29.

93. Прозоровский A.C. Куракова H.A. Стерильные и асептические лекарственные формы, изотонические и физиологические растворы. М.,1958. -66 с.

94. Разработка методик количественного определения стабилизаторов в глазных каплях Сульфапиридазина натрия. \ И.В. Марьянчик, И.Г. Витенберг P.A. Шерстко, Б.Л. Молдавер. \\ Химико фармацевтический журнал. - 2000. -№ 1.-С. 40-42.

95. Симецкий М.А. Бактерицидные пены и их применение в ветеринарии. \\ Всероссийский НИИ ветеринарной санитарии и гигиены. 1995. - т.99. - С. 56-59.

96. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптеках. \ М. А. Алюшина, И.В. Беседина, Н. И. Бессонова и др. -М., 1991.-ч. 1.- 133 с.

97. Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. СПб.: Невский диалект, 2001. - 316 с.

98. Снегирева Н.С., Валевко С.А., Ковалев Г.Н. Роль предварительных исследований в прогнозировании эффективности фильтрования инфузионных растворов.\\ Фармация. 1999. - № 6. -С. 27-30.

99. Современные аспекты технологии и контроля качества стерильных растворов в аптекахЛпод редакцией М.Т. Алюшина. М., 1991.- вып. №1, ч.1,— 127 с.

100. Содержание антибиотиков в слезной жидкости при различных способах введенияЛЕ.Е. Сомов, Т.Н. Воронцова, Т.В. Смолянинова и др.\\ Вестник офтальмологии. 1991. - т. 107, № 4. - С. 56-59.

101. Сокур Т.В. Разработка и исследование глазных капель антигипоксического и противовоспалительного действия. Автореферат дисс. на соискание степени канд. фарм. наук. М., 1999. - 21 с.

102. Сокур Т.В., Майчук Ю.Ф., Завражная Т. А. Пролонгированные капли противовоспалительного действия. \\ Тезисный доклад 5-го Российского национального конгресса " Человек и лекарство". М.: 1998. - 528 с.

103. Стабильность глазных капель ортофена в полиэтиленовых тюбик-капельницахЛ Н.В. Иноземцева, Т.С. Кондратьева, С.Ю. Вергазова, Т.В. Денисова. \\ Фармация. 1998. - № 2. - С. 22-24.

104. Сомов Е.Е., Бржевский В.В., Пирогов Ю.И. Защитные факторы слезной жидкости здоровых и больных людейЛЮфтальмологический журнал. 1991. -№2.-С. 113-117.

105. Сомов Е.Е., Бржевский В.В. Слеза. Физиология. Методы исследования. СПб.: Наука, 1996.-156 с.

106. Сомов Е.Е., Михайлов И.Б. Современные лекарственные средства в офтальмологии. М.: Русский врач , 2002. - 76 с.

107. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и производства мазей. М.: Медицина, 1980. - 192 с.

108. Тишина И. Ф., Кондратьева Т.С., Майчук Ю.Ф. О применении тюбик -капельниц для герметической упаковки глазных капель А\Материалы Всесоюзной конференции по совершенствованию производства лекарств и галеновых препаратов. Ташкент, 1969. - 25 с.

109. ТУ 2499-001-36748375-97. Препарат водорастворимый антимикробный БИОР-1.Измерение массовой доли ПГМГ в продукте.

110. Фёдорова Е.П. Разработка технологии лекарственных форм с эритромицином для лечения инфекционных воспалительных заболеваний детей. Пятигорск, 1988. - 18 с.

111. Федорова JI.C. Перспективы применения производных гуанидина для дезинфекции при туберкулезе.\\Сборник научных статей института эколого-технологических проблем.- 2000. С. 23-29.

112. Фехнер П., Фехнер М. Метилцеллюлоза: десять лет клинических наблюдений в области вискохирургии.\\ 1-й Моск. Международн. симпозиум по имплантации ИОЛ и рефракционной хирургии. М.,1987. - С. 54-56.

113. Физиологическое значение гидродинамики и температурного поля слезной жидкости роговицыЛ Ю.Н. Любитов, Г.Д. Кузнецова, А.Г. Марков, В.Б. Блосфельд.\\ Сенсорные системы. -1991. т. 5, вып. 1. - С. 64-70.

114. ФС 42-2761-98 «Раствор хлоргексидина биглюконата». 1998.

115. Цвых Л.А. Влияние поливинилпирролидона на пролонгирование действия новокаина и дикаина.\\ Фармация. 1979. - №5. - С.24-26.

116. Чайковская Е.А. Разработка состава и технологии глазных лекарственных форм адреналина гидротартрата. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата фармацевтических наук. М., 1991.-41 с.

117. Чекрышкина Л.А., Малкова Т.А. Количественное определение ХГБ в водных растворах.\\ Фармация. 1994. - № 6. - С. 45-47.

118. Юдаев И.М., Никитина З.К., Кондратьева Т.С. Выбор пролонгатора действия глазных капель человеческого рекомбинантного эпидермального фактора роста.\\ Фармация. 1995. - №5. - С. 20-30.

119. Ajello L., Ajello М. A Comparison of the Antimicrobal Spectra and Kill Rates of Three Contact Lens Care Solutions.W Investigations of Contact Lens Correction. -1995. vol.22.-P.156-163.

120. Apt L., Isenberg S., Paez J.H. Chemical preparation of the eye in ophthalmic surgeryA\ Arch Ophthalmol. 1984. - vol. 102. - P. 728-729.

121. Borane complexes as bacterial preservatives,\\ Chemical Abstracts. 1981. -vol. 94. - P. 44-48.

122. British Pharmacopoea. London, 1988.

123. Broxton P., Woodcock P.M., Gibbert P. Interaction of some polyhexamethylene biguanides and membrane phospholipids in Escherichia coli. \\ Journal of Applied Bacteriology. 1984. - №54.- P. 115-124.

124. Chaudhry N., Flynn H., Murray T. Emerging Ciprofloxacin-resistant Pseudomonas aeruginosa. \\ American Journal of Ophthalmology. -1999,oct. vol. 128.-P. 112-120.

125. Comparative Efficacies of Four Contact Lens Disinfection SolutionsA S.Sakuma, B. Reeh, D. Dang and al.W Investigations of Contact Lens Correction. -1996.-vol.23.-P. 234-239.

126. Effects of povidone-iodine chemical preparation and saline irrigation on the perilimbal floraAD. A. Boes, T. D. Lindquist, T. D. Fritsche et al.WOphthalmology. -1992.-vol. 99.-P. 1569-1574.

127. Foukes D.M. Some toxicological observations on chlorhexidine.W Res. Sppl. -1973.-vol. 12.-P.55-57.

128. Geerling G., Daniels J.T., Dart J.K. Toxicity of Natural Tear Substitutes in a Fully Defined Culture Model of Human Corneal Epitelial Cells.\\ Investigative Ophthalmology & Visual Science. -2001. vol. 42, № 5.- P. 948-957.

129. Gilbert et al. Synergism within Polyhexamethylene Biguanide Biocide Formulations.W Journal of Applied Bacteriology. 1990 - vol. 69. - P. 593-598.

130. Glazgow B.J., Marshall G., Gasymov B.J. Tear Lipocalins: Potential Lipid Scavengers for Corneal Surface. \\ Investigative Ophthalmology & Visual Science. -1999.- vol. 40, № 13. P. 3100-3107.

131. Goldman K.N., Centifiano Y. et al. Prevention of surface bacterial contamination of donor corneas. \\ Arch Ophthalmol. 1978. - vol. 98. - P. 22772280.

132. Hentshcell et al. Agent to preserve bacteriological specimen.WChemical Abstracts. 1984. - vol. 101.

133. Hydrogels for the Controlled Release of Pharmaceutical ProteinsA G. W. Bos, R. Verrijk, O. Franssen, J. M. Bezemer, W. E. Hennink, D. J.A. Crommelin.W Pharmaceutical Technology. -2001, oct. P. 110-120.

134. Kirk R.Wilhelmus. Microbial Keratitis Associated with Contact hens wearA The CLAO Guide to Contact Henses. 2001. - 45 P.

135. Kunert K.S., Keane-Myers A.M., Spurr-Michaud S. Alteraton in Goblet Cell Numbers and Mucin Gene Expression in a Mouse Model of Allergie Conjunctivitis.W Investigative Ophthalmology & Visual Science. 2001. - vol. 42, № 11. - P. 24832490.

136. Le Bourlais Ch., Acar L., Zia H. Ophthalmic drug delivery systems. Recent advances. \\ Prog. Retinal Eye Res. 1998. - vol. 17, № l.-P. 33-58.

137. Leonardi A., Borghesau F., Faggian D. Tear and Serum Leukocyte Activation Markers in Conjunctival Allergic Diseases.W American Journal of Ophthalmology. -1999, nov. vol. 128. - P. 224-230.

138. Lowe R., Colles C., Brennan N.A. Two Different Concentrations of Opti-Plus Compared for Daily Protein Cleaning of a Disposable Contact Lens.W Investigations of Contact Lens Correction. 1999. - vol. 26. - P. 66-77.

139. Moravetz H. Macromolecules in solutionA\ John Wiley & Sons Inc., 1974. P. 402-404.

140. Nume E. B., Dajes J.J., Moreau J.M. Staphylococcus Corneal Virulence in a New Topical Model Infection. \\ Investigative Ophthalmology & Visual Science. -2001. vol. 42, № 12. - P. 2904-2909.

141. Parakh S.R., Gothoskar A.V., Karad M.T. A Novel Method for the study of water Absorbtion Rates by Swellable Matrices.W Pharmaceutical Technology. 2003 - may. - P.40-46.

142. Pat. GB 2169508 A UK, 1986, MI1K A 61 K 9\06. Stephen R. Tongue. Ophthalmic solution containing hydroxyethyl cellulose.

143. Pat. EP 0780121 B1 , 1996, MUK A 61 K 9\06. Maurin F., Latour E., Coquelet C. Collyre destine notamment au traitement de Toeil sec.

144. Pat. EP 0056420 B1 , 1981, MTHC A 61 K 9\06. Ophthalmic gelA S.S. Chrai, S. K. Gupta, M.J. Hensley et al.

145. Pat. EP 1157688 Bl, 2001, MITK A 61 K 9\08. Gurny R., Felt O.M. Antibacterial aqueous ophthalmic formulations containing ofloxacin and chitosan.

146. Pat. EP 1075837 Bl, 1999, MITK A 61 K 9\08. Process for the preparation of aqueous formulation for ophthalmic use.\ A. Asero, M. Mazzone, V. Moschetti, A. Blanco.

147. Pat. EP 0744938 Bl, 1995, MTHC A 61 K 9\08. Reed K., Yen Sh.-F. Liquid ophthalmic sustained release delivery system.

148. Pat. EP 0198990 Bl, 1995, MITK A 61 K 9\08. Su Kai Chang, Winternon L. Ophthalmic solution and methods for improving the comfort and safety of contact lenses.

149. Pat. US 5.505.953 A, 1996, HK 424\427. Masood Chowhan. Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions.

150. Pat. US 5.300.296 A, 1994, HK 424\427. Frank J. Holly, Stephen R. Tongue. Antimicrobial agent for ophthalmic formulations.

151. Pat. US 6.664.294, 2003, HK 514\635. Aminobiguanides and the use thereof to disinfect contact lenses and preserve pharmaceutical compositionsA J. Park, Dassanyake N., McQueen N. et al.

152. Pat. US 6,153,568 A, 2000, HK 510/112. Compositions comprising polyquaterniums in combination with polymeric biguanides for disinfecting contact lensesA McCanna D. J. ,Maier St. E., Heiler D. J. et al.

153. Pat. US 4,980,150 A, 1990, HK 424/49. Keith Al. D. Chlorhexidine complex.

154. Pat. US 6,143,244 A, 2000, HK 422/28. Xia E. , Rogalskyj J. , Simpson L. C. . Treatment of contact lenses with aqueous solution comprising a biguanide disinfectant and a complementary phosphate-borate buffer system.

155. Pat. US 5,149,694 A, 1992, HK 514X40. Cagle G. D., McDonald Th. O., Rosenthal A.L. Combination of dexamethasone and tobramycin for topical ophthalmic use.

156. Pat. WO 97\45120, 1997, M1TK A 61 K 9\08. Masood Chowhan. Artificial tear composition containing a combination of three demulcent.

157. Pat. WO 02\058668 A2, 2002, MTHC A 61 K 9\08. Masood Chowhan. Artificial tear composition adapted to be used with contact lenses.

158. Pat. WO 02\49612 A2, 2002, MIIK A 61 K 9\08. Hypertonic ophthalmic irrigating solution adapted for use in LASIK surgeryA Wang Pao-Li, Doshi Udai, Markwardt K., Maddox E.

159. Pat. WO 02\49611 A2, 2002, MTHC A 61 K 9\08. Ophthalmic lubricating solution adapted for use in LASIK surgeryA Wang Pao-Li, Doshi Udai, Markwardt K., Maddox E.

160. Richardson N.E., Daviest D. J. G. et al. Loss of antibacterial preservatives from contact during storage.W J. Pharm. Pharmac. 1977, vol. 29. - P. 717-722.

161. Rios M. Aseptic Processing Guidelines and Innovate Engeneering Boost Appeal of Barrier Isolators.WPharmaceutical Technology. 2003, nov. - P. 36-48.

162. Rosmitid S.I., Mandtebaum B., Comut C.F. et al. Bacterial conjunctivitis (review) AYAmer. J. of Ophthalm. -1990. vol. 109, N 1.- P. 17-22.

163. Schoenwald R. D. et al., "Ophthalmic Bioequivalence of Steroid/Antibiotic Combination Formulations"\\ Biopharmaceutics & Drug Disposition. 1987. - vol. 8. - pp. 527-548.

164. Seal David V., Bron J. David, Hay J. Ocular Infection. UK , 1998. - 161 p.

165. Seregni E., Botti C. et al. Structure, functions and gene expression of epithelial mucins. WTumori. 1997. - vol. 83. - P. 625-632.

166. Sofer G. Disinfection. Part 5.W Pharmaceutical Technology. 2003. - june - P. 34-42.

167. Stewart R. S. et al. Efficacy and Safety of Tobramycin-Dexamethasone Ophthalmic Suspension Tobradex in Prevention of Infection and Reduction of Inflammation Following Cataract SurgeryWBiological Abstracts, Abstract No. 86086941.

168. Surfactants and macromolecules: self-assembly at interfaces and bulk.WProgress in colloid and polymer science. 1990. - vol. 82. - 87 p.

169. Tanzer et al. Structural requirements of Guanidine, Biguanide, and Bisguanide Agents for Antiplaque Activity.\\ Antimicrobal Agents and Chemotherapy. 1977. - №1. - P. 721-729.

170. Taylor P.B., Tabarra K.F., Burd E.M. Effect of preoperative fusidic acide on the normal eyelid and conjunctival bacterial flora.W Br J Ophthalmol. 1988. - vol. 72.-P. 206-209.

171. The floes internal structure of silica sol and synthetic polyamines colloid polyelectrolete complexes.YHulcharv H.H. et al. 1990. - 15 p.

172. United States Pharmacopoea, 22th ed.- 2000.

173. Varga J.M., Wolf T.Z., Sensen H.G. Successful treatment of bacterial keratitis by antiseptic eyewashes. WAm J Ophtalmology. 1993. - vol. 115. - P. 466-470.

174. Wajnryb E. The viscosity of polymerically stabilized dispersions of spherical colloid particlesAUMSI research report, Univ. of Minnesota. 1999, vol. 99. - № 142.

175. Walker C.B., Claoue C.M.P. Incidence of conjunctival colonization by bacteria capable of causing postoperative endoftalmitis.W J R Soc Med. 1986. - vol. 79. — P. 520-521.

176. Winrow M.J. Metabolism studies withradiolabelled chlorhexidine in animals and man.W J. periodant Res. Suppl. 1973. - №12. - P.45-48.

177. Zinagmi M., Tabataby C., Gurny R. Topical semi-solid drug delivery resistance and tolerance of ophthalmical hydrogels.WAdv. Drug. Delivery Rev. -1995. vol. 16, № 1.-P. 51-60.