Разработка состава и технологии получения лекарственных форм ситаглиптина с модифицированным высвобождением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Виноградов Владимир Павлович

• Виноградов Владимир Павлович
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Виноградов Владимир Павлович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сахарный диабет 2 типа, общие сведения, медикаментозная терапия

1.2 Фармакологическое действие и фармакокинетика ситаглиптина, его физико-химические и фармацевтические свойства

1.3 Гастроретентивные системы доставки лекарственных средств, характеристика и классификация

1.4 Флотирующие лекарственные формы, классификация, подходы к достижению

флотации, применяемые вспомогательные вещества

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Активная фармацевтическая субстанция ситаглиптин и её физико-химические свойства

2.1.2 Вспомогательные вещества, применяемые при разработке лекарственных форм ситаглиптина

2.2 Методики оценки физико-химических и технологических свойств порошков, модельных таблеточных и капсульных смесей

2.3 Методики оценки технологических свойств таблеток и капсул

2.4 Методики оценки критериев плавучести таблеток и капсул

2.4.1 Время задержки всплытия и время достижения поверхности среды растворения

2.4.2 Полное время флотации

2.5 Методика испытания «Растворение» для таблеток и капсул ситаглиптина

2.6 Математические модели как инструмент планирования и оптимизации при разработке модельных таблеток и капсул ситаглиптина

2.6.1 Исследование способности таблеточных и капсульных смесей к прессованию с помощью методологии диаграмм SeDeM

2.6.2 Математические модели изучения процесса прессования

2.6.3 Метод поверхностного отклика

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДОЛОГИЧЕСКИХ ОСНОВ ПОЛУЧЕНИЯ ФЛОТИРУЮЩИХ ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ НА ПРИМЕРЕ СИТАГЛИПТИНА

3.1 Программа исследований по разработке лекарственных форм ситаглиптина с модифицированным высвобождением

3.2 Теоретическое обоснование выбора лекарственных форм. Описание основных требований к составу и технологическому процессу

3.3 Изучение физико-химических и фармацевтико-технологических свойств активной фармацевтической субстанции ситаглиптин

3.4 Обоснование выбора подходов к достижению флотации в процессе разработки флотирующих таблеток и капсул ситаглиптина с модифицированным высвобождением

3.5 Описание целевого профиля качества лекарственных препаратов и предварительный анализ опасностей

3.6 Обоснование выбора вспомогательных веществ для получения флотирующих

таблеток и капсул ситаглиптина с модифицированным высвобождением

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ФЛОТИРУЮЩИХ ТАБЛЕТОК И КАПСУЛ СИТАГЛИПТИНА С МОДИФИЦИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ

4.1 Разработка состава и технологии флотирующих таблеток ситаглиптина с модифицированным высвобождением

4.1.1 Обоснование выбора технологии флотирующих таблеток ситаглиптина с модифицированным высвобождением с применением метода SeDeM

4.1.2 Оптимизация состава и технологии флотирующих таблеток ситаглиптина с модифицированным высвобождением с применением метода поверхностного отклика

4.2 Разработка состава и технологии флотирующих капсул ситаглиптина с модифицированным высвобождением

4.2.1 Обоснование выбора технологии флотирующих капсул ситаглиптина с модифицированным высвобождением с применением метода SeDeM

4.2.2 Оптимизация состава и технологии флотирующих капсул ситаглиптина с модифицированным высвобождением с применением метода поверхностного отклика

4.3 Изучение процесса прессования флотирующих лекарственных форм ситаглиптина с помощью математической модели Хеккеля

4.4 Изучение процесса прессования флотирующих лекарственных форм ситаглиптина с помощью математической модели Гурнхэма

4.5 Испытание «Растворение» флотирующих лекарственных форм ситаглиптина с модифицированным высвобождением

4.6 Изучение фармацевтико-технологических свойств флотирующих лекарственных форм ситаглиптина с модифицированным высвобождением и их полупродуктов

4.7 Технологическая схема производства флотирующих таблеток ситаглиптина

4.8 Технологическая схема производства флотирующих капсул

ситаглиптина

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии получения лекарственных форм ситаглиптина с модифицированным высвобождением»

Актуальность темы исследования

Сахарный диабет занимает лидирующее место по заболеваемости в ряду эндокринных заболеваний. Среди разновидностей данного заболевания вследствие особенностей развития современного общества наибольшее распространение приобрёл сахарный диабет 2 типа (СД2) - более 90% всех случаев. В Российской Федерации число пациентов с диагнозом СД2 составляет 4,43 млн. человек. Масштабы роста заболеваемости и ухудшения качества жизни трудоспособного населения, которые присущи данному патологическому состоянию, влекут за собой значительные затраты в сфере здравоохранения и делают актуальными исследования в области разработки и совершенствования гипогликемических лекарственных препаратов (ЛП).

Медикаментозная терапия СД2 основана на применении различных по фармакологическому действию сахароснижающих ЛП. Одним из широко применяемых в клинической практике новых классов лекарственных средств (ЛС) являются ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4). Первым разрешенным для применения в медицине представителем иДПП-4 и наиболее широкоиспользуемым вследствие наличия благоприятного профиля безопасности, глюкозозависимого действия и применения при непереносимости метформина является ситаглиптин. Однако следует принять во внимание наличие значительного пика концентрации активной фармацевтической субстанции (АФС) после приёма ЛП, что не рекомендовано при лечении хронических заболеваний, а также такие свойства ситаглиптина, как преимущественное всасывание в верхней части тонкого кишечника и пониженная стабильность при повышенном рН. Анализ зарегистрированных ЛП описанной АФС позволил установить узкий ассортимент лекарственных форм (ЛФ), представленный таблетками, покрытыми плёночной оболочкой, со стандартным высвобождением. Совокупность представленных данных подтверждает актуальность создания пероральных ЛФ ситаглиптина с модифицированным высвобождением. Перспективность

разработки новых ЛП ситаглиптина обуславливается истечением в 2022 году патентной защиты на АФС ситаглиптина фосфат моногидрат.

Степень разработанности темы исследования

К настоящему моменту имеется ряд отечественных и зарубежных научных работ, посвящённых созданию ЛФ с модифицированным высвобождением за авторством Блынской Е.В. (2012), Степановой Э.Ф. (2011), Полковниковой Ю.А. (2011), Сысуева Б.Б. (2014), Lopes C.M. (2016) и др. В единичных иностранных публикациях описана разработка плавающих таблеток ситаглиптина с пролонгированным высвобождением с использованием подхода к достижению флотации на основе включения в состав ЛФ газообразующей смеси. В исследовании Jahangir M.A. и соавторов (2018) описана ЛФ с замедленным высвобождением изучаемой АФС, представляющая собой наночастицы, полученные сочетанием методов удаления растворителя и нанопреципитации, демонстрирующая улучшенную биодоступность в испытаниях ex vivo и пролонгирование терапевтического эффекта в экспериментах in vivo. Разработка гастроретентивных флотирующих таблеток и капсул ситаглиптина с замедленным непрерывным высвобождением на основе альтернативных подходов ранее не проводилась.

Потенциал развития направления разработки пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением и их применения, в том числе гастроретентивных и их разновидности - ФЛФ, представлен в многочисленных исследованиях Дёминой Н.Б. (2009), Суслиной С.Н. (2021), Siepmann J. (2006), Streubel A. (2006), Bodmeier R. (2006), Moes A.J. (2006).

Цель и задачи исследования

Целью данного исследования является теоретическое и экспериментальное обоснование состава и технологии получения ЛФ ситаглиптина с модифицированным высвобождением.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи исследования:

1. Собрать и проанализировать данные отечественных и зарубежных научных информационных источников в области разработки ЛП ситаглиптина для обоснования разработки новых ЛФ;

2. Изучить фармацевтико-технологические свойства АФС ситаглиптина фосфат моногидрат;

3. Теоретически и экспериментально обосновать состав и технологию ЛФ ситаглиптина с модифицированным высвобождением;

4. Произвести оценку качества фармацевтико-технологических характеристик образцов ЛП ситаглиптина с модифицированным высвобождением, исследовать кинетику высвобождения АФС;

5. Разработать лабораторный регламент и отчёт о фармацевтической разработке ЛП ситаглиптина с модифицированным высвобождением.

Научная новизна исследования

С использованием прямой оптической микроскопии установлена морфология частиц АФС ситаглиптина фосфат моногидрат. С помощью метода лазерной дифракции света изучено распределение частиц по размеру. Определены фармацевтико-технологические характеристики АФС ситаглиптина фосфат моногидрат.

Предложен новый подход к получению плавающих таблеток и капсул на основе инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси, а также сформулированы критерии поиска вспомогательных веществ (ВВ), применяемых в качестве флотирующих агентов (ФА) эффективных в данном методе. В группе потенциальных ФА установлены наиболее эффективные.

На основании анализа диаграмм SeDeM продемонстрирована применимость технологий прямого прессования, сухого гранулирования и влажного гранулирования для изготовления флотирующих таблеток ситаглиптина с контролируемым высвобождением, а также различных способов получения

капсульных масс. С использованием метода поверхностного отклика оптимизирован количественный состав и значения параметров технологического процесса получения плавающих таблеток и капсул ситаглиптина. На основании модели Хеккеля описан процесс прессования и уплотнения таблеточных и капсульных смесей. Изучена возможность применения уравнения Гурнхэма с целью изучения флотирующей способности плавающих ЛФ.

В тесте «Растворение» подтверждено соответствие кинетике нулевого порядка высвобождения АФС ситаглиптин в среду 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты из разработанных ЛФ.

Приоритет исследований подтверждает заявка на патент №2024113934 «Способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина (варианты)» (Дата приоритета: 22.05.2024).

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в:

- анализе и обобщении имеющихся в отечественной и зарубежной научной литературе информации о современных технологических подходах в области получения флотирующих (плавающих) лекарственных форм (ФЛФ) и плавающих таблеток и капсул в частности;

- создании на основе анализа и обобщения данных, представленных в отечественной и зарубежной научной литературе, новой классификации флотирующих ЛФ;

- создании нового подхода к получению плавающих таблеток и капсул на основе инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси;

- установлении параметров выбора ВВ, использующихся в качестве ФА, при разработке плавающих таблеток и капсул, получаемых в соответствии с подходом инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси;

- определении пригодности математической модели Хеккеля для оптимизации процесса прессования плавающих таблеток и капсул, полученных в

соответствии с подходом инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси;

- определении пригодности математической модели Гурнхэма для изучения флотирующей способности плавающих таблеток и капсул, полученных в соответствии с подходом инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси.

Практическая значимость работы заключается в:

- разработке состава и технологии плавающих таблеток и капсул ситаглиптина дозировкой 100 мг, соответствующих требованиям Фармакопеи Евразийского экономического союза (Ф ЕАЭС) и Государственной Фармакопеи Российской Федерации XV издания (ГФ XV). (лабораторный регламент на производство «гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина, 100 мг» от 10.06.24, лабораторный регламент на производство «гастроретентивных флотирующих капсул ситаглиптина, 100 мг» от 10.06.24);

- подготовке отчёта о фармацевтической разработке гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина, 100 мг (от 10.06.24);

- подготовке отчёта о фармацевтической разработке гастроретентивных флотирующих капсул ситаглиптина, 100 мг (от 10.06.24).

Результаты исследования внедрены в учебный процесс Института биохимической технологии и нанотехнологии ФГБУО ВО «Российский университет дружбы народов имени Патриса Лумумбы» (Акт внедрения в учебный процесс от 20.02.2024).

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили отечественные и зарубежные работы в области разработки научных основ получения гастроретентивных ФЛФ с модифицированным высвобождением, в том числе в виде таблеток и капсул - Алексеева К.В. (2012), Краснюка И.И. (мл.) (2017), Мустафина Р.И. (2014), Timmermans J. (1990), Moes (1990), ^ю^ M. (2019)

и др. В работе использованы методы анализа, включённые в Ф ЕАЭС и ГФ XV издания.

В ходе проведения исследования применены следующие методы: сравнительный анализ документов, патентно-информационный поиск; технологические методы (прямое прессование, сухая и влажная грануляция, таблетирование, наполнение капсул); химико-фармацевтические и физические методы (УФ-спектрофотометрия, оптическая микроскопия, пикнометрия); методы изучения флотирующей способности ЛФ; оценка рисков и математические методы моделирования, планирования экспериментов и обработки результатов (метод SeDeM (метод круговых диаграмм), метод поверхностного отклика (планы Бокса-Бенкена, центральные композиционные планы), математическая модель Хеккеля, математическая модель Гурнхэма).

Объектами исследования являлись АФС, ВВ, относящиеся к потенциальным ФА, флотирующие таблетки и капсулы ситаглиптина.

Предметом исследования стало изучение подходов к созданию ФЛФ и их реализация с целью разработки ЛП ситаглиптина с модифицированным высвобождением

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты исследования физико-химических и фармацевтико-технологических свойств АФС ситаглптина фосфат моногидрат;

2. Результаты исследований по разработке и обоснованию состава и технологии плавающих таблеток и капсул ситаглиптина, 100 мг, полученных в соответствии с подходом инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси;

3. Результаты исследований, связанных с выбором ВВ, выступающих в качестве ФА при получении плавающих капсул ситаглиптина, 100 мг, в соответствии с подходом инкорпорирования воздуха при прессовании или уплотнении смеси;

4. Результаты выбора технологии плавающих таблеток и капсул ситаглиптина, 100 мг на основе метода SeDeM;

5. Результаты изучения профиля растворения разработанных плавающих таблеток и капсул ситаглиптина, 100 мг.

Достоверность результатов научных положений и выводов

Достоверность результатов исследования подтверждена объемом выполненных исследований, применением сертифицированного оборудования, чувствительностью аналитических методик; воспроизводимостью методов, применяемых для решения совокупности поставленных задач; применением современных методов планирования экспериментов и оптимизации состава и технологии ЛФ, таких как метод диаграмм SeDeM, планы Бокса-Бенкена, центральные композиционные планы, математическая модель Хеккеля, математическая модель Гурнхэма; использованием статистических методов обработки результатов экспериментов с использованием пакетов программ Excel 2016 и MiniTab 19.

Апробация результатов исследования

Основные положения и результаты диссертационного исследования были представлены на: IV Международном симпозиуме «INNOVATIONS IN LIFE SCIENCES» (25 - 27 мая 2022 г., г. Белгород), Всероссийской VII научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (13 декабря 2022 г., Москва), VI Съезде фармакологов России (20 - 24 ноября 2023 г., г. Клязьма), Всероссийской VIII научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (13 -14 декабря 2023 г., Москва), XIV Всероссийской научной конференции c международным участием Молодежного научного общества «МОЛОДАЯ ФАРМАЦИЯ - ПОТЕНЦИАЛ БУДУЩЕГО» (28 марта - 2 апреля 2024 г., Санкт-Петербург), XI Международный молодежный научный медицинский форум «Белые цветы» (11 -

13 апреля 2024 г., г. Казань), VI Международном Симпозиуме «INNOVATIONS IN LIFE SCIENCES» (22 - 24 мая 2024 г., г. Белгород).

Апробация результатов диссертации состоялась на заседании кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН, протокол №2 от 18 сентября 2024 года.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в разработке программы исследований, в постановке цели и задач исследования, их реализации в качестве экспериментальной части работы и публикации в научных изданиях. Лично проведён анализ литературы по тематике работы и патентный поиск. Автором выполнен комплекс исследований по изучению физико-химических и фармацевтико-технологических свойств АФС ситаглиптина, научное обоснование выбора ЛФ, их технологии и подхода к достижению флотирующих свойств, а также выбор соответствующих ВВ, осуществлена разработка и оптимизация состава и технологии флотирующих таблеток и капсул ситаглиптина с применением методов математического планирования. Результаты исследований, обобщённые и представленные в работе, получены автором лично и внедрены в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств, а именно пунктам 2, 3 и 4.

Публикации материалов исследования

По материалам работы опубликовано 13 печатных работ, в том числе 3 статьи, входящие в международные базы цитирования, и 2 статьи в журналах, входящих в библиографическую базу данных RSCI.

Объем и структура диссертации

Работа изложена на 175 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, экспериментальной части, выводов к главам, общих выводов, библиографического списка и приложений. Работа иллюстрирована 58 таблицами и 43 рисунками. Библиографический список содержит 132 ссылки на литературные источники, из них 56 - отечественные и 76 - иностранные.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Сахарный диабет 2 типа, общие сведения, медикаментозная терапия

СД2 представляет собой нарушение углеводного обмена, которое вызвано преимущественной инсулинорезистентностью и относительной инсулиновой недостаточностью или нарушением секреции инсулина с инсулинорезистентностью или без нее [1, 2].

Известными механизмами патогенеза СД2 являются:

• нарушение секреции инсулина;

• инсулинорезистентность;

однако, за счёт проведения значительного числа исследований и мониторинга, связанных с высокой социальной значимостью заболевания, объем данных о других дефектах, стимулирующих развитие хронической гипергликемии, постоянно увеличивается [1, 2]. Среди них стоит выделить [1, 2]:

• нарушение секреции инсулина;

• инсулинорезистентность, особой значимостью обладает инсулинорезистентность тканей мышц, печени, а также жировой ткани;

• снижение выработки инсулина в ответ напероральную нагрузку глюкозой (приём пищи) («инкретиновый эффект» - инкретинами называются гормоны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), вырабатываемые в ответ на прием пищи и вызывающие стимуляцию секреции инсулина, наибольшее значение среди них имеют глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП));

• нарушение секреции в а-клетках поджелудочной железы глюкагона -«гормона-антагониста» инсулина;

• избыточная, вследствие повышенной активности локализованных в проксимальных отделах почечных канальцев натрий-глюкозных котранспортеров 2 типа, реабсорбция глюкозы в почках;

а также, предположительно:

• иммунная дисрегуляция и хроническое воспаление;

• изменение микробиоты кишечника.

Особенностью данного заболевания длительное бессимптомное течение, вследствие чего выявление СД2, чаще всего, происходит случайно или в ходе диспансерного обследования пациентов, часто сочетающееся с такими заболеваниями как: ожирение, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, подагра, поликистоз яичников [1, 2]. Из-за подобной особенности в 20 - 30 % случаев первым проявлением описанной патологии становятся инфаркт миокарда, инсульт, потеря зрения и другие осложнения [1, 2].

Для СД2 характерно проявление у пациентов различных осложнений в том числе: диабетическая нейропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, ишемическая болезнь сердца (стенокардия), атеросклероз, цереброваскулярные заболевания, диабетическая катаракта, инфаркт миокард, диабетическая макроангиопатия, хроническая сердечная недостаточность, синдром диабетической стопы, диабетический кетоацидоз, анемия, хайропатия, остеопороз, гиперпаратиреоз, тяжелая гипогликемия, задержка физического развития у детей, диабетический макулярный отек и др. [1-4].

Возросшая распространённость и соответственно значимость СД2 связана со спецификой причин его развития, а также факторов риска, таких как: возраст более 45 лет, избыточная масса тела и ожирение, низкая физическая активность, повышенные значения холестерина липопротеидов низкой плотности и уровня триглицеридов и др., источников влияния, обусловленных особенностями развития современного общества, - старением населения, экономическим положением, урбанизацией и возрастающему потреблению нездоровой пищи [13,5]. В настоящее время происходит увеличение распространения сахарного диабета по всему миру, по данным Международной Федерации Диабета на момент конца 2021 года число пациентов в возрасте от 20 до 79 лет, имеющих данный диагноз, превысило 537 млн, из них более 90 % больны СД2 [1-3, 5, 6]. В Российской Федерации по данным Федерального регистра сахарного диабета на

01.01.2022 насчитывалось 4,43 миллиона зарегистрированных случаев СД2, однако действительное количество пациентов превышает указанные, что подтверждается результатами российского эпидемиологического исследования «NATION» [1-3, 7]. В нём сообщается, что в рутинной клинической практике диагностируется лишь 54% СД2 [1-3, 7].

Распространенность СД2 в 2020 г. в среднем в РФ составила 3022,1 на 100 тысяч человек [3]. С точки зрения половозрастных характеристик больных СД2 следует отметить что большая часть пациентов (порядка 99,9 % - 4 433 953 из 4 434 876) являются взрослыми людьми, из них 30 % мужчин (1 млн. 331 тыс.) и 70 % женщин (3 млн. 103 тыс.), при этом наибольшее количество пациентов находится в возрастной группе от 65 до 69 лет как у мужчин 19,4 %, так и у женщин 20,5 % [3]. Внутри старших возрастных групп общее количество пациентов старше 65 лет составляет 60,5 % от общего, старше 80 лет - 14,3 % [3].

Наиболее распространёнными осложнениями при СД2 в РФ по данным на 01.01.2021 стали микрососудистые осложнения: диабетическая нейропатия (24,4 %), диабетическая нефропатия и хроническая болезнь почек (18,4 %), диабетическая ретинопатия (13,5 %), а также макрососудистые: ишемическая болезнь сердца (10,1 %) и инфаркт миокарда (3,5 %) [3].

Смертность при СД2 в 2020 году составила 93,9 на 100 тыс. населения, при этом наблюдается прирост с 2016 года - +0,7 % [3]. Среди причин смерти 52,0% составляют болезни системы кровообращения: хроническая сердечно-сосудистая недостаточность (25,6 %), острые сердечно сосудистые события (нарушения ритма, тромбоэмболия легочной артерии, тромбозы, внезапная сердечнососудистая смерть, кардиогенный шок, отек мозга) (11,7 %), нарушения мозгового кровообращения (10,7 %), инфаркт миокарда (3,9 %) [3, 8].

По последним имеющимся статистическим данным по РФ среднее значение фактической продолжительности жизни пациента с СД2 составил 73,5 лет, что сопоставимо со средними показателями по популяции - 68,2 года у мужчин и 78,2 года у женщин [3].

Лечение СД2 включает в себя серию мероприятий, среди которых: изменение питания (диетотерапия), физическая активность, применение сахароснижающих препаратов, самоконтроль гликемии, обучения принципам управления заболеванием и хирургическое лечения [1, 2]. Терапия данной патологии возможна только при применении многофакторного воздействия, то есть с использованием всех вышеперечисленных действий, неотъемлемой частью которых является медикаментозное воздействие [1, 2].

Медикаментозная терапия СД2 основана преимущественно на использовании гипогликемических ЛП, обеспечивающих снижение уровня глюкозы в крови, входящих в группу А10 «препараты для лечения сахарного диабета» в соответствии с анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификацией ЛС [1, 2, 9]. Для пациентов с СД2 характерен хороший ответ на применение пероральных ЛП данной группы. Используемые на данный момент в клинической практике РФ гипогликемические препараты представлены в таблице 1 [1, 2].

Таблица 1 - Сахароснижающие ЛП, рекомендованные для лечения СД2 [1, 2, 9]

АТХ-классификация МНН лекарственных средств Механизм действия

Средства, стимулирующие секрецию инсулина (секретагоги)

А10ВВ производные сульфонилмочевины Глибенкламид, Гликлазид, Глимепирид, Гликвидон • Стимуляция секреции инсулина

А10ВХ другие гипогликемические препараты, кроме инсулинов (глиниды) Репаглинид • Стимуляция секреции инсулина

Средства, влияющие на инсулинорезистентность

А10ВА бигуаниды Метформин, • Снижение продукции глюкозы печенью • Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани

А10ВG тиазолиндионы Пиоглитазон, Росиглитазон • Снижение инсулинорезистентности мышечной и жировой ткани • Снижение продукции глюкозы печенью

Продолжение таблицы 1

Средства, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике

А10ВF ингибиторы альфаглюкозидазы Акарбоза • Замедление всасывания углеводов в кишечнике

Средства с инкретиновой активностью

A10BJ аналоги глюкагоноподобного пептида-1 Эксенатид, Лираглутид, Ликсисенатид, Дулаглутид, Семаглутид • Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина • Глюкозозависимое снижение секреции глюкагона и уменьшение продукции глюкозы печенью • Замедление опорожнения желудка • Уменьшение потребления пищи • Снижение массы тела

А10ВН ингибиторы дипептидилпептидазы-4 Ситаглиптин, Вилдаглиптин, Саксаглиптин, Линаглиптин, Алоглиптин, Гемиглиптин, Гозоглиптин, Эвоглиптин • Глюкозозависимая стимуляция секреции инсулина • Глюкозозависимое подавление секреции глюкагона • Снижение продукции глюкозы печенью • Не влияют на моторику желудка • Нейтральное действие на массу тела

Средства, ингибирующие реабсорбцию глюкозы в почках

А10ВК ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа Дапаглифлозин, Эмпаглифлозин, Канаглифлозин, Ипраглифлозин, Эртуглифлозин • Снижение реабсорбции глюкозы в почках • Снижение массы тела • Инсулиннезависимый механизм действия

Инсулины

А10А инсулины и их аналоги Инсулин и его производные • Все механизмы, свойственные эндогенному инсулину

МНН - международное непатентованное наименование Источник: составлено автором на основе литературных источников

Представленные ЛС применяются в лечении СД2 как в виде монотерапии, для чего чаще всего применяется метформин, так и в комбинациях двух, трёх и более ЛП, в том числе сочетания пероральных гипогликемических ЛС с введением инсулина или его производных [1, 2].

В структуре сахароснижающей терапии при СД2 в РФ на 2021 г. преобладает назначение пероральных сахароснижающих препаратов (76,2 % пациентов), при этом медикаментозное лечение в монотерапии получают 44,1 % пациентов, комбинацию двух ЛП получают 28,9% пациентов, трёх и более - 3,2% пациентов [3]. Также отмечено значительное число пациентов, лечение которых

требует применения препаратов инсулина - 18,8 %, у 11,3 % из них применяется терапию инсулинами в сочетании с различными пероральными сахароснижающими ЛП [3]. На 01.01.2021 г. распределение различных классов гипогликемических ЛС в монотерапии, комбинациях двух, трёх и более ЛП описывают данные представленные в таблице 2 [3].

Таблица 2 - Распределение пероральных гипогликемических ЛП при моно- и

комбинированной терапии СД2 в Российской Федерации на 01.01.2021 г. [3]

Вид терапии Доля пациентов с СД2, % Распространённые ЛП и их комбинации Доля, %

Монотерапия 44,1 МЕТ 69,51

СМ 27,32

иД1Ш-4 2,47

иНГЛТ2 0,42

арГПП1 0,02

Другие 0,26

Комбинация 2 ЛП 28,9 Мет + СМ 82,94

Мет + иД1Ш4 11,65

Мет + иНГЛТ2 2,69

СМ + иД1Ш4 1,78

СМ + иНГЛТ2 0,35

Мет + Глн 0,24

Мет + арГПП1 0,13

Прочие 0,20

Комбинация 3 и более ЛП 3,2 Мет + СМ + иД1Ш4 63,70

Мет + СМ + иНГЛТ2 23,52

Мет + иД1Ш4 + иНГ ЛТ2 6,33

Мет + СМ + иД1Ш4 + иНГ ЛТ2 3,65

СМ + иД1Ш4 + иНГ ЛТ2 0,74

Мет + СМ + Глн 0,49

Мет + СМ + арГПП1 0,46

Прочее 1,10

Мет - метформин; СМ - препараты сульфонилмочевины; иДПП4 - ингибиторы дипептидилпептидазы-4; иНГЛТ2 - ингибиторы натрий-глюкозного ко-транспортера-2; арГПП1 - агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1 типа, Глн - глиниды. Источник: составлено автором на основе литературных источников

На основе данных о динамике назначений (таблица 3) гипогликемических ЛП различных классов в период с 2016 г. по 2020 г. были установлены следующие

значимые тенденции: снижение использования СМ (-8,5 %), рост назначения метформина (+9,3 %), а также увеличение доли применения иНГЛТ2 (+3,2 %) и иДПП4 (+5,4 %) [3].

Таблица 3 - Динамика назначений пероральных гипогликемических ЛП при моно- и комбинированной терапии СД2 в Российской Федерации с 2016 г. по 2020

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Виноградов Владимир Павлович, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Сахарный диабет 2 типа у взрослых / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, А. Ю. Майоров [и др.] // Сахарный диабет. - 2020. - Т. 23. - № S2. - С. 4-102.

2. Сахарный диабет 2 типа у взрослых: МКБ 10: E11.2, E11.3, E11.4, E11.5, E11.6, E11.7, E11.8, E11.9; R73.0; R73,9: клинические рекомендации / Министерство Здравоохранения Российской Федерации, Российская ассоциация эндокринологов. - Москва, 2022. -251 с. - Текст : электронный // Рубрикатор клинических рекомендаций МЗ РФ : официальный сайт. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/290_2(дата обращения: 23.05.2024).

3. Эпидемиологические характеристики сахарного диабета в Российской Федерации: клинико-статистический анализ по данным Федерального регистра сахарного диабета на 01.01.2021 / Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. [и др.]. // Сахарный диабет. - 2021. - Т. 24. - №3. - С. 204-221.

4. American Diabetes Association. 11. Microvascular Complications and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes-2019 // Diabetes Care. - 2019. - 42(Suppl 1) -P. S124-S138.

5. IDF Diabetes Atlas 10th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2021. Available at: https://www.diabetesatlas.org

6. IDF Diabetes Atlas 9th edition. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2019. Available at: https://www.diabetesatlas.org

7. Дедов, И. И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) / И. И. Дедов, М. В. Шестакова, Г. Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2016. - Т. 19, № 2. - С. 104-112.

8. Эпидемиология сахарного диабета в Российской Федерации: что изменилось за последнее десятилетие? / М. В. Шестакова, О. К. Викулова, А. В. Железнякова [и др.] // Терапевтический архив. - 2019. - Т. 91, № 10. - С. 4-13.

9. Анатомо-терапевтический химический классификатор лекарственных средств: сайт. - URL: https://portal.eaeunion.org/sites/odata/redesign/Pages /DrugAnatomicalTherapeuticChemicalClassifier.aspx (дата обращения: 01.05.2024).

10. Salakhetdinov, D. Pharmaceutical development of tablets with modified release of cyticoline and memantine / D. Salakhetdinov, B. Sysuev // Georgian Medical News. - 2021. - 314. - P. 172-179.

11. Полковникова, Ю. А. Возможности создания пролонгированных лекарственных форм афобазола (обзор) / Ю. А. Полковникова, Э. Ф. Степанова // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - № 4(99). - С. 190-193.

12. Сидоров, А. В. Клиническая фармакология ингибиторов дипептидилпептидазы 4: сравнительный обзор / А. В. Сидоров // Эффективная фармакотерапия. - 2020. - Т. 16, № 25. - С. 24-49.

13. Ситаглиптин - первый в мире ингибитор ДПП-4 / Н. А. Петунина, Е. В. Гончарова, М. Э. Тельнова [и др.] // Медицинский совет. - 2019. - № 4. - С. 1419.

14. Karasik, A. Sitagliptin, a DPP-4 inhibitor for the treatment of patients with type 2 diabetes: a review of recent clinical trials / A. Karasik, P. Aschner, H. Katzeff, M. J. Davies, P. P. Stein // Current medical research and opinion. - 2008. - 24(2). - P. 489496.

15. Biowaiver Monograph for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Sitagliptin Phosphate Monohydrate / N. A. Charoo, D. B. Abdallah, A. A. Bakheit [et al.] // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2022. -111(1). - P. 2-13.

16. Ситаглиптина фосфат моногидрат (ФС.2.1.0571) // XV Государственная Фармакопея Российской Федерации. - Москва, 2023. - Текст : электронный // Институт фармакопеи и стандартизациив сфере образения лекаственных средств : официальный сайт. - URL: https://pharmacopoeia.regmed.ru/ pharmacopoeia/ izdanie-15/2/2-1/sitagliptina-fosfat-monogidrat/ (дата обращения: 23.05.2024).

17. Scheen, A. J. A review of gliptins in 2011 / A. J. Scheen // Expert opinion on pharmacotherapy. - 2012. - 13(1). - P. 81-99.

18. DPP-4 inhibitors: pharmacological differences and their clinical implications / Ceriello A., Sportiello L., Rafaniello C., Rossi F. // Expert Opinion on Drug Safety. -2014. - 13(1). - P. 57-68.

19. Scheen, A. J. A review of gliptins in 2011 / Expert Opinion on Pharmacotherapy. -2012. - 13(1) - P. 81-99.

20. Государственный реестр лекарственных средств: официальный сайт . -URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/default.aspx (дата обращения: 01.05.2024).

21. Шубин, А. В. Использование ингибиторов дипептидилпептидазы типа 4 при лечении сахарного диабета 2 типа / А. В. Шубин, М. Н. Ивашев, А. В. Сергиенко // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 3. - С. 141-142.

22. Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors and Diabetic Kidney Disease: A Narrative Review / R. Daza-Arnedo, J. E. Rico-Fontalvo, N. Pajaro-Galvis [et al.] // Kidney Medicine. - 2021. - 3(6). - P. 1065-1073.

23. Моргунова, Т. Б. Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 при лечении сахарного диабета типа 2 / Т. Б. Моргунова, В. В. Фадеев // Consilium Medicum. -2016. - Т. 18, № 4. - С. 20-23.

24. Комбинация ингибитора дипептидилпептидазы-4 и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2-го типа: эффективный контроль гликемии, массы и количественного состава тела / М. В. Шестакова, О. Ю. Сухарева, Т. О. Чернова [и др.] // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85. - № 8. - С. 49-55.

25. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Янувия®/ Текст : электронный / Государственный реестр лекарственных средств : официальный сайт. - URL: https://grls.minzdrav.gov.ru/Grls_View_v2. aspx?routingGuid=823a0521 -3675-4ee3-bdfe-9dcf92857714 (дата обращения: 13.05.2024).

26. Schwartz, S.L. Treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review of the benefits and risks of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors / American Journal of Geriatric Pharmacotherapy. - 2010. - 8(5). - P. 405-418.

27. Safety of Sitagliptin in Elderly Patients with Type 2 Diabetes: A Pooled Analysis of 25 Clinical Studies / E. M. Round, S. S. Engel, G. T. Golm [et al.] // Drugs and Aging. - 2014. - 31(3). - P. 203-214.

28. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in older adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / K. Doni, S. Bühn, A. Weise [et al.] // Therapeutic Advances in Drug Safety. - 2022. - 13. - P. 1-18.

29. Decreased Mortality After Long-Term Treatment With Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors: A Retrospective Study of U.S. Veterans With Type 2 Diabetes / E. A. Cristiano, J. M. Miles, S. Worsham [et al.] // Endocrine Practice. - 2022. - 28(1). - P. 8-15.

30. Ceriello, A. DPP-4 inhibitors: pharmacological differences and their clinical implications / A. Ceriello, L. Sportiello, C. Rafaniello, F. Rossi // Expert opinion on drug safety. - 2014. - 13. - P. 57-68.

31. Tella, S. H. DPP-4 inhibitors: Focus on safety / S. H. Tella, M. S. Rendell // Expert Opinion on Drug Safety. - 2015. - 14(1). - P. 127-140.

32. Schernthaner, G. Safety and efficacy of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor linagliptin in elderly patients with type 2 diabetes: a comprehensive analysis of data from 1331 individuals aged >65 years / G. Schernthaner, A. H. Barnett, S. Patel, U. Hehnke, M. von Eynatten, H.-J. Woerle // Diabetes, Obesity and Metabolism. - 2014 -16(11). - P. 1078-1086.

33. Safety of Sitagliptin in Elderly Patients with Type 2 Diabetes: A Pooled Analysis of 25 Clinical Studies / E. M. Round, S. S. Engel, G. T. Golm [et al.] // Drugs and Aging. - 2014. - 31(3). - P. 203-214.

34. Barnett, A. H. Linagliptin for patients aged 70 years or older with type 2 diabetes inadequately controlled with common antidiabetes treatments: a randomised, doubleblind, placebo-controlled trial / A. H. Barnett, H. Huisman, R. Jones, M. von Eynatten, S. Patel, H.-J. Woerle // Lancet. - 2013. - 382(9902). - P. 1413-1423.

35. Karyekar, C. S. Tolerability and efficacy of glycemic control with saxagliptin in older patients (aged > 65 years) with inadequately controlled type 2 diabetes mellitus / C. S. Karyekar, S. Ravichandran, E. Allen, D. Fleming, R. Frederich // Clinical interventions in aging. - 2013. - 8. - P. 419-430.

36. Schwartz, S. L. Treatment of elderly patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review of the benefits and risks of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors / S. L.

Schwartz // The American journal of geriatric pharmacotherapy. - 2010. - 8(5). - P. 405-418.

37. Doucet, J. Efficacy and safety of saxagliptin in older patients with type 2 diabetes mellitus / J. Doucet, A. Chacra, P. Maheux, J. Lu, S. Harris, J. Rosenstock // Current medical research and opinion. - 2011. - 27(4). - P. 863-869.

38. Rosenstock, J. Alogliptin versus glipizide monotherapy in elderly type 2 diabetes mellitus patients with mild hyperglycaemia: a prospective, double-blind, randomized, 1-year study / J. Rosenstock, C. Wilson, P. Fleck // Diabetes, Obesity and Metabolism. -2013. - 15(10). - P. 906-914.

39. Lack of a pharmacokinetic food effect and evaluation of the definitive bioavailability of sitagliptin (MK- 431), an oral dipeptidyl peptidase-IV inhibitor / Bergman A., Krishna R., Ebel D. [et al.] // Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. - 2005. - 45. - 1089.

40. Transport of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by human organic anion transporter 3, organic anion transporting polypeptide 4C1, and multidrug resistance P-glycoprotein / Chu X.Y., Bleasby K., Yabut J. [et al.] // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 2007. - 321. - P. 673-683.

41. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin added to ongoing metformin therapy in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone / Charbonnel B., Karasik A., Liu J. [et al.] // Diabetes Care. - 2006. -29. - P. 2638-2643.

42. Scott, L. J. Sitagliptin: A Review in Type 2 Diabetes / L. J. Scott // Drugs. -2017. - 77(2). - P. 209-224.

43. Bergman, A. Absolute bioavailability of sitagliptin, an oral dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, in healthy volunteers / A. Bergman, D. Ebel, F. Liu, J. Stone, A. Wang, W. Zeng, L. Chen, S. Dilzer, K. Lasseter, G. Herman, J. Wagner, R. Krishna // Biopharmaceutics & drug disposition. - 2007. - 28(6). - P. 315-322.

44. Assessment Report for Januvia. Procedure No. EMEA/H/C/722/II/0007. 2009 [Electronic resource] // European Medicines Agency. EMA. - URL:

https://www.ema.europa.eu/documents/variation-report/januvia-h-c-722-ii-0007-epar-assessment-report-variation_en.pdf (Accessed on November 30th, 2023)

45. Experimental determination of octanol-water partition coefficient (KOW) of 39 liquid crystal monomers (LCMs) by use of the shake-flask method / Zhu M., Su H., Bao Y. [et al.] // Chemosphere. - 2022. - 287(Pt 4). - 132407.

46. Determination of chemical stability of sitagliptin by LC-UV, LC-MS and FT-IR methods / Gumieniczek A., Berecka A., Mroczek T. [et al.]. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2019. - 164. - P. 789-807.

47. Public Assessment Report Sitagliptin-Ratiopharm 25mg; 50mg; 100mg Procedure Number: DE/H/4327/01-03/DC. Sitagliptin AbZ 25mg; 50mg; 100mg Procedure Number: DE/H/4328/01-03/DC. Sitagliptin-Ratiopharm 25mg; 50mg; 100mg Procedure Number: DE/H/4414/01-03/DC [Electronic resource] // Heads of Medicine Agencies. HMA. - URL: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DE_H_4327_002_PAR.pdf (Accessed November 30th, 2023)

48. Compatibility study between sitagliptin and pharmaceutical excipients used in solid dosage forms / Shantikumar S., Sreekanth G., SurendraNath K.V. [et al.] // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. - 2014. - 115. - P. 2423-2428.

49. Jahangir, M. A. Formulation of sitagliptin-loaded oral polymeric nano scaffold: process parameters evaluation and enhanced anti-diabetic performance / M. A. Jahangir, Khan R., Sarim Imam S. // Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology. - 2018. - 46(sup1). - P. 66-78.

50. Streubel, A. Drug delivery to the upper small intestine window using gastroretentive technologies / A. Streubel, J. Siepmann, R. Bodmeier // Current opinion in pharmacology. - 2006. - 6(5). - P. 501-508.

51. Streubel, A. Gastroretentive drug delivery systems. / A. Streubel, J. Siepmann, R. Bodmeier // Expert opinion on drug delivery. - 2006. - 3(2). - P. 217-233.

52. Moes, A. J. Gastroretentive dosage forms. Critical reviews in therapeutic drug carrier systems / A. J. Moes // Critical reviews in therapeutic drug carrier systems. -2006. - 10(2). - P. 143-195.

53. Современные подходы в области получения флотирующих лекарственных форм (обзор) / Е. В. Блынская, В. П. Виноградов, С. В. Тишков [и др.] // Химико -фармацевтический журнал. - 2022. - Т. 56, № 9. - С. 51-58.

54. Overview on gastroretentive drug delivery systems for improving drug bioavailability / Lopes C.M., Bettencourt C., Rossi A. [et al.] // International journal of pharmaceutics. - 2016. - 510(1). - P. 144-158.

55. Current State and Future Perspectives on Gastroretentive Drug Delivery Systems / J. Tripathi, P. Thapa, R. Maharjan, S.H. Jeong // Pharmaceutics. - 2019. - 11(4). -193.

56. Технология повышения биологической и фармацевтической доступности лекарственных веществ / К. В. Алексеев, Н. В. Тихонова, Е. В. Блынская [и др.] // Вестник новых медицинских технологий. - 2012. - Т. 19, № 4. - С. 43-47.

57. Леонова, М. В. Новые лекарственные формы и системы доставки лекарственных средств: особенности пероральных лекарственных форм. Часть 1 / М. В. Леонова // Лечебное дело. - 2009. - № 2. - С. 21-31.

58. Vrettos, N. N. Gastroretentive technologies in tandem with controlled-release strategies: A potent answer to oral drug bioavailability and patient compliance implications / N. N. Vrettos, C. J. Roberts, Z. Zhu // Pharmaceutics. - 2021. - 13(10). -1591.

59. Timmermans, J. The cutoff size for gastric emptying of dosage forms / J. Timmermans, A. J.Moës // Journal of pharmaceutical sciences. - 1993. - 82(8). - P. 854.

60. Демина, Н. Б. Современные тенденции развития технологии матричных лекарственных форм с модифицированным высвобождением (обзор) / Н. Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 7. - С. 44-50.

61. Харенко, Е. А. Мукоадгезивные лекарственные формы (обзор) / Е. А. Харенко, Н. И. Ларионова, Н. Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. -2009. - Т. 43, № 4. - С. 21-29.

62. Сысуев, Б. Б. Современное состояние исследований разработок в области инновационных лекарственных форм и их модификаций / Б. Б. Сысуев, И. В.

Плетнева // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2014. - № 4(52). - С. 7-12.

63. Хойхман, Д. Гастроретентивные лекарственные формы с контролируемым высвобождением / Д. Хойхман, Л. И. Громова, Й. Сэла // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, № 11. - С. 35-38.

64. Дьякова, Н. А. Технология изготовления лекарственных форм: инновационные лекарственные формы / Н. А. Дьякова, Ю. А. Полковникова. -Санкт-Петербург : Издательство "Лань", 2022. - 113 с. - (Среднее профессиональное образование).

65. Suradkar, P. Overview on Trends in Development of Gastroretentive Drug Delivery System / P. Suradkar, R. Mishra, T. Nandgude // Research Journal of Pharmacy and Technology. - 2019. - 12(11). - P. 5633-5640.

66. Потенциальные вспомогательные вещества в технологии пористых плавающих таблеток и капсул / В. П. Виноградов, В. Б. Маркеев, С. В. Тишков [и др.] // Известия ГГТУ. Медицина, фармация. - 2024. - № 2. - С. 78 - 84.

67. Получение плавающих лекарственных форм / К. В. Алексеев, Е. В. Блынская, Е. Ю. Карбушева [и др.] // Фармация. - 2012. - № 6. - С. 35-38.

68. Хойхман, Д. Разработка гастроретентивной платформы и таблеток пролонгированного действия на ее основе: диссертация на соискание уч.ст. кандидата фарм. наук : 15.00.01 / Хойхман Давид. - СПб., 2006. - 106 с.

69. Карбушева, Е. Ю. Разработка состава и технологии твердых лекарственных форм тропоксина : специальность 14.04.01 "Технология получения лекарств" : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Карбушева Евгения Юрьевна, 2015. - 149 с.

70. Основные принципы классификации лекарственных форм / Р. У. Хабриев, В. А. Попков, И. И. Краснюк, И. И. Краснюк Мл // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43, № 2. - С. 51-56.

71. Polymeric Excipients in the Technology of Floating Drug Delivery Systems / E. V. Blynskaya, S. V. Tishkov, V. P. Vinogradov [et al.] // Pharmaceutics. - 2022. -14(12). - P. 2779.

72. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением на основе пеллет / К. В. Алексеев, Н. В. Тихонова, Е. В. Блынская [и др.] // Фармация. -2012. - № 4. - С. 51-54.

73. Использование аддитивной (3D-печати) для получения персонализированных флотирующих систем / С. В. Тишков, Е. В. Блынская, В. П. Виноградов, К. В. Алексеев // Экспериментальная и клиническая фармакология. -2023. - Т. 86, № 11S. - С. 145a.

74. Перспективные нелипидные флотирующие агенты для технологии гастроретентивных систем доставки лекарственных средств / В. П. Виноградов, С. В. Тишков, Е. В. Блынская, К. В. Алексеев // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2023. - Т. 86, № 11S. - С. 28.

75. Kaushik, A.Y. Role of excipients and polymeric advancements in préparation of floating drug delivery systems / A.Y. Kaushik, A. K. Tiwari, A. Gaur // International Journal of Pharmaceutical Investigation. - 2015. - 5(1). - P. 1-12.

76. Получение "плавающих" таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана / Г. О. Нифонтова, С. П. Кречетов, О. В. Долотова [и др.] // Фармация. - 2017. - Т. 66, № 1. - С. 37-41.

77. Нифонтова, Г. О. Исследование состава и свойств матриц пероральных лекарственных форм с модифицированным высвобождением : специальность 14.04.01 "Технология получения лекарств" : диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук / Нифонтова Галина Олеговна, 2017. -231 с.

78. Исследование интерполимерных сочетаний на основе (мет)акрилатов в качестве перспективных носителей в поликомплексных системах для гастроретентивной доставки / Р. И. Мустафин, А. А. Протасова, А. В. Буховец, И. И. Семина // Фармация. - 2014. - № 5. - С. 3-5.

79. Ситенкова, А. В. Интерполимерные комплексы на основе Eudragit® EPO/Eudragit® S100 как перспективные носители для пероральных систем контролируемой доставки / А. В. Ситенкова, А. Ю. Ситенков, Р. И. Мустафин // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - Т. 9, № 3. - С. 36-43.

80. Грануляция газообразующих ингредиентов для оптимизации плавучести гастроретентивных таблеток с пролонгированным высвобождением пророксана / Г. О. Нифонтова, С. П. Кречетов, О. В. Долотова [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, № 4. - С. 48-52.

81. Techniques and polymers used to design gastroretentive drug delivery systems -A review / R. Aslam, Y. Mehmood, S. Khan, H. Yousaf // World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. - 2014. - 3(12). - P. 97-110.

82. Zubedi, S. S. Floating tablets and its polymers / S. S. Zubedi, S. Mohammed // Journal of Drug Delivery and Therapeutics. - 2018. - 8(5-s). - P. 16-24.

83. Ishak R.A. Buoyancy-generating agents for stomach-specific drug delivery: an overview with special emphasis on floating behavior / R.A. Ishak // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - 18(1). - P. 77-100.

84. Floating and swelling characteristics of various excipients used in controlled release technology / V.S. Gerogiannis, D.M. Rekkas, P.P. Dallas, N.H.Choulis // Drug development and industrial pharmacy. - 1993. - 19(9). - P. 1061 - 1081.

85. Анурова, М. Н. Обзор современных гелеобразователей в технологии лекарственных форм / М. Н. Анурова, Е. О. Бахрушина, Н. Б. Демина // Химико-фармацевтический журнал. - 2015. - Т. 49, № 9. - С. 39-46.

86. Polymers in the formulation of drug dosage forms with modified release / K. V. Alekseev, E. V. Blynskaya, N. V. Tikhonova [et al.] // Russian Journal of General Chemistry. - 2012. - 82(3). - P. 564-571.

87. Вспомогательные вещества в технологии таблеток с модифицированным высвобождением / К. В. Алексеев, Е. В. Блынская, C. Сизяков [и др.] // Фармация. - 2009. - № 6. - С. 49-56.

88. Вспомогательные вещества в технологии твердых капсул / К. В. Алексеев, Е. В. Блынская, А. С. Сульдин [и др.] // Фармация. - 2009. - № 5. - С. 31-36.

89. Rowe, R.C. Handbook of Pharmaceutical Excipients; 6th ed. / R.C. Rowe, P.J. Sheskey, M.E. Quinn. - London; Pharmaceutical press, 2009. - 888 p.

90. Справочник вспомогательных веществ, используемых при производстве лекарственных средств: официальный сайт. - URL: https://portal.eaeunion.org/

sites/odata/redesign/Pages/DrugAuxiliarySubstance Classifier.aspx (дата обращения: 11.05.2024).

91. Buhler, V. Kollicoat grades Functional polymers for the pharmaceutical industry / V. Buhler. - Ludwigshafen, Germany: Pharma Solutions, 2007. - 228 p.

92. Timmermans, J. How well do floating dosage forms float / J. Timmermans, A.J. Moes // International Journal of Pharmaceutics. -1990. - 62. - P. 207-216.

93. Schneider, F. In Vitro and In Vivo Test Methods for the Evaluation of Gastroretentive Dosage Forms / F. Schneider, M. Koziolek, W. Weitschies // Pharmaceutics. - 2019. - 11(8). - 416.

94. Parikh, D. C. In vitro and in vivo techniques to assess the performance of gastro-retentive drug delivery systems: A review / D. C. Parikh, A. F. Amin // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008. - 5(9). - P. 951-965.

95. Виноградов, В. П. Особенности выбора оборудования для испытания «Растворение» флотирующих лекарственных форм / В. П. Виноградов, Е. В. Блынская, С. Н. Суслина // Роль науки и образования в процессах развития современного общества : Сборник научных трудов. - Казань : Общество с ограниченной ответственностью "САНТРЕМ", 2022. - С. 68-70.

96. Виноградов, В. П. Оптимизация состава и технологии получения флотирующих таблеток ситаглиптина с модифицированным высвобождением / В. П. Виноградов, Е. В. Блынская // Фармацевтическое дело и технология лекарств. -2024. - № 4(28). - С. 19-30.

97. Виноградов, В. П. Разработка и Оптимизация состава и технологии плавающих таблеток ситаглиптина с модифицированным высвобождением / В. П. Виноградов, Е. В. Блынская, А. И. Марахова // Известия ГГТУ. Медицина, фармация. - 2024. - № 3. - С. 105-114.

98. Development and validation of UV spectrophotometric method for estimation of sitagliptin phosphate / Tarkase K.N., Sarode M.B., Gulve S.A., Gawade A. // Der Pharmacia Lettre. - 2013. - 5(3). - P. 315-318

99. A simple validated UV Spectrophotometric method for quantitative analysis of Sitagliptin phosphate in pharmaceutical dosage form / P. Ravisankar, Ch. Devadasu, G.

Mounika, G. Devala Rao // Journal of Chemical and Pharmaceutical Sciences. - 2014. -7(3). - P. 254-258.

100. Development and validation of first order derivative UV-Spectrophotometric method for determination of Sitagliptin in bulk and in Formulation / P. Jain, A. Chaudhari, B. Desai [et all.] //International Journal of Drug Development & Research. -2011. - 3(4). - P. 194-199.

101. Использование метода SeDeM-ODT для разработки таблеток ГК-2, диспергируемых в полости рта / С. В. Тишков, Е. В. Блынская, К. В. Алексеев, В. В. Буева // Российский биотерапевтический журнал. - 2021. - Т. 20, № 3. - С. 3446.

102. Математическое моделирование в технологии таблеток: монография / Под редакцией проф. К.В. Алексеева - Москва: Типография «Миттель пресс», 2022 -304 с.

103. Сравнительное изучение прессуемости таблеточных смесей ГМЛ-1, полученных технологией влажного гранулирования / Е. В. Блынская, Д. В. Юдина, К. В. Алексеев [и др.] // Волгоградский научно-медицинский журнал. -2019. - № 2. - С. 52-58.

104. Михеева, А. С. Применение математической модели Хеккеля для подбора оптимального диапазона давления прессования / А. С. Михеева, К. В. Алексеев, Е. В. Блынская // Фармация. - 2015. - № 8. - С. 18-19.

105. Применение уравнений Хеккеля и Кавакиты в технологии таблеток ГСБ-106 / В. В. Буева, Е. В. Блынская, К. В. Алексеев [и др.] // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2022. - № 4(38). - С. 42-47.

106. The meaning of Heckel analysis for studying the compressibility of powder mixtures for tableting / M. Bunjevac, F. Vrecer, I. German Ilic, S. Baumgartner // Farmacevtski Vestnik. - 2009. - 60(6). - P. 327-335.

107. Aburub, A. Use of Compaction Energetics for Understanding Particle Deformation Mechanism Compaction Energetics for Particle Deformation Mechanism / A. Aburub, D. Mishra, I. Buckner // Pharmaceutical Development and Technology. -2007. - 12(4). - P. 405-414.

108. Zhao, J. The Gurnham equation in characterizing the compressibility of pharmaceutical materials / J. Zhao, H.M. Burt, R.A. Miller // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - 317(2). - P. 109-113.

109. Gurnham, C. F. Expression of liquids from fibrous materials / C. F. Gurnham, H. J. Masson // Industrial & Engineering Chemistry Research. - 1946. - 38. - P. 13091315.

110. Sonnergaard, J. M. A Simplified Model Structure for Compression Characterization of Pharmaceutical Tablets / J. M. Sonnergaard // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2022. - 111(11). - P. 3088-3095.

111. Box, G.E.P. Some new three level designs for the study of quantitative variables / G.E.P. Box, D.W. Behnken // Technometrics. - 1960. - 2. - P. 455-475.

112. Планирование и организация эксперимента в легкой промышленности: учебное пособие - М.:НИЦ 2017. - 224 с.

113. Планирование и обработка результатов эксперимента: Учебное пособие. -Томск: Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники, 2012. - 116 с.

114. Application of Box-Behnken design in understanding the quality of genistein self nanoemulsified drug delivery systems and optimizing its formulation / S. Zhu, M. Hong, C. Liu, Y. Pei // Pharmaceutical Development & Technology. - 2009. - 14(6). -P. 642-649

116. Анисимов, П. Н. Об использовании методики планирования эксперимента в соответствие с трехуровневыми планами Бокса-Бенкена / П. Н. Анисимов // Вестник магистратуры. - 2017. - № 2-2(65). - С. 29-31.

117. Bali, U. Application of Box-Wilson experimental design method for the photodegradation of textile dyestuff with UV/H2O2 process / U. Bali // Dyes and Pigments. - 2004. -60(3). - P. 187-195.

118. Теория инженерного эксперимента: Учебное пособие. - Тамбов: Тамбовский государственный технический университет, 2017. - 79 с.

119. Gastric emptying of indigestible tablets in relation to composition and time of ingestion of meals studied by metal detector / K. Ewe, A. G. Press, S. Bollen, I. Schuhn // Digestive Diseases and Sciences. - 1991. - 36(2). - P. 146-152.

120. Intragastric pH and pressure profiles after intake of the high-caloric, high-fat meal as used for food effect studies / Koziolek M., Schneider F., Grimm M. [et al.]. // Journal of controlled release. - 2015. - 220(A). - P. 71-78.

121. Mandal U. K. Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: A recent update / U. K. Mandal, B. Chatterjee, F. G. Senjoti // Asian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - 11(5). - P. 575-584.

122. Разработка и биофармацевтическая оценка таблеток на основе труднорастворимой субстанции 1-[2-(2-бензоилфенокси)этил]-6-метилурацил / Д. В. Демченко, Е. А. Джайн, В. Ю. Балабаньян [и др.] // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - Т. 9, № 4. - С. 79-87.

123. Шевченко, А. М. Оценка способов приготовления гранулята для шипучих таблеток дротаверина гидрохлорида / А. М. Шевченко // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. -2006. - № S23. - С. 66-68.

124. Шевченко, А. М. Об оценке газообразующих свойств шипучих таблеток / А. М. Шевченко // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Том Выпуск 58. - Пятигорск : Пятигорская государственная фармацевтическая академия, 2003. - С. 172-175.

125. Target product profiles [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research-and-development/analyses-and-syntheses/target-product-profile/who-target-product-profiles (accessed: 02.08.2024).

126. EMA. ICH Q8 (R2) Pharmaceutical development [Electronic resource]: Text // European Medicines Agency. 2018. URL: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q8-r2-pharmaceutical-development (accessed: 02.08.2024).

127. Mirani, A. G. Risk-based approach for systematic development of gastroretentive drug delivery system / A. G. Mirani, S. P. Patankar, V. J. Kadam // Drug Delivery and Translational Research. - 2016. - 6(5). - P. 579-596.

128. Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules [Electronic resource] // U.S. Food and Drug Administration. FDA. - URL: https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/size-shape-and-other-physical-attributes-generic-tablets-and-capsules (accessed: 02.08.2024)

129. EMA. ICH Q9 Quality risk management - Scientific guideline [Electronic resource]: Text // European Medicines Agency. 2018. URL: https://www.ema.europa.eu/en/ich-q9-quality-risk-management-scientific-guideline (accessed: 02.08.2024).

130. Фармацевтическая разработка как эффективный инструмент дизайна мягких лекарственных форм в рамках гармонизации требований GMP (на примере геля для стоматологии) / Б. Б. Сысуев, Т. Ф. Данилина, Н. М. Ахмедов, Т. А. Китаева // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 569.

131. Анализ факторов риска в отношении показателей качества на этапе фармацевтической разработки таблетированной формы тиоктовой кислоты / С. Н. Егорова, И. В. Булыгина, Н. Н. Умарова, Н. В. Воробьева // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2023. - № 2(40). - С. 32-41.

132. Working out quality standards of model composition samples of granulated dosage form with glutathione restored / K. A. Alekseeva, D. I. Pisarev, A. Yu. Malyutina [et al.] // Pharmacy & Pharmacology. - 2019. - 7(1). - P. 13-19.

Уведомление о приёме и регистрации заявки на патент на способ получения гастроретентивных флотирующих таблеток ситаглиптина

Акт о внедрении в учебный процесс результатов диссертационной работы «Разработка состава и технологии получения лекарственных форм ситаглиптина с

модифицированным высвобождением»

Лабораторные регламенты на производство гастроретентивных флотирующих

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ ИМЕНИ ПАТРИСА

ЛУМУМБЫ» (РУДН)

таблеток и капсул ситаглиптина

"УТВЕРЖДАЮ"

Заведующая кафедрой ОФиБМТ РУДН

п

доктор медицинских наук, доцент Суслина Светлана Николаевна

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ НА ПРОИЗВОДСТВО «ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫХ ФЛОТИРУЮЩИХ ТАБЛЕТОК СИТАГЛИПТИНА, 100 мг»

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ ИМЕНИ ПАТРИСА

ЛУМУМБЫ» (РУДН)

"УТВЕРЖДАЮ"

Заведующая кафедрой ОФиБМТ РУДН

доктор медицинских наук, доцент

II

п

ЛАБОРАТОРНЫЙ РЕГЛАМЕНТ НА ПРОИЗВОДСТВО «ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫХ ФЛОТИРУЮЩИХ КАПСУЛ СИТАГЛИПТИНА, 100 мг»

Отчёты о фармацевтической разработке лекарственных средств -гастроретентивных флотирующих таблеток и капсул ситаглиптина

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ АВТОНОМНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ ИМЕНИ ПАТРИСА

ЛУМУМБЫ» (РУДН)

"УТВЕРЖДАЮ"

Заведующая кафедрой ОФиБМТ РУДН

доктор медицинских наук, доцент Суслина Светлана Николаевна

ОТЧЁТ О ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ РАЗРАБОТКЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА «ГАСТРОРЕТЕНТИВНЫЕ ФЛОТИРУЮЩИЕ КАПСУЛЫ СИТАГЛИПТИНА, 100 мг»

Проекты спецификаций на гастроретентивные флотирующие таблетки и капсулы

ситаглиптина

Таблица Д. 1 - Проект спецификации на гастроретентивные флотирующие таблетки ситаглиптина, обеспечивающие контролируемое высвобождение АФС в

течение четырёх часов

Показатель Метод испытания Нормы

качества

Описание Визуально Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного

ФС.2.1.0571 Ситаглиптина фосфат пика на хроматограмме

моногидрат, ГФ XV испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ситаглиптина на хроматограмме раствора СО ситаглиптина

Спектрофотометрия Спектр поглощения основного

ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, пика на хроматограмме

ГФ XV испытуемого раствора, полученный с помощью диодно-матричного детектора, должен соответствовать спектру поглощения пика ситаглиптина на хроматограмме раствора СО ситаглиптина

Однородность массы Ф ЕАЭС 201090005-2019 От 0,4750 г до 0,5250 г (0,500 г ± 5 %)

Однородность Ф ЕАЭС 201090014-2019 AV < Ll (15,0)

дозирования

Прочность на Ф ЕАЭС 201090007-2019 Не менее 40 Н

раздавливание

Истираемость ГФ XV 0ФС.1.1.1.0015 Потеря в массе не должна превышать 3 %

Время задержки всплытия Визуальное наблюдение с использованием приборов фиксации времени. ЛФ помещают в сосуд прибора для проведения теста «Растворение» с установленным прибором 2 и запущенной мешалкой, содержащий 900 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты, нагретого до 37 ± 0,5 °С. Время задержки всплытия определяется как время от касания ЛФ дна сосуда до момента достижения поверхности среды растворения. 0 с (немедленная флотация)

Полное время флотации Визуальное наблюдение с использованием приборов фиксации времени. ЛФ помещают в сосуд прибора для проведения теста «Растворение» с установленным прибором 2 и запущенной мешалкой, содержащий 900 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты, нагретого до 37 ± 0,5 °С. Полное время флотации определяется как время от достижения ЛФ поверхности среды растворения до потери ею флотации или разрушения. Более 240 минут

Микробиологическая чистота Ф ЕАЭС 201060006-2019 Категория 3А: - Общее число аэробных микроорганизмов - не более 103 КОЕ в 1 г - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 102 КОЕ в 1 г - Отсутствие Escherichia coli в 1 г

Количественное определение ВЭЖХ ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV Не менее 95 % и не более 105 %

184 Продолжение таблицы Д. 1

Родственные примеси ВЭЖХ ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV - площадь пика любой примеси не должна превышать двукратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %); - суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %).

Растворение Ф ЕАЭС 201090003-2019 4 ч - не менее 90 % Коэффициент детерминации соответствия кинетике высвобождения нулевого порядка - не менее 0,9500

Упаковка По 14 таблеток в блистер из пленки ПВДХ/ПЭ/ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров в 1 картонную пачку.1

Маркировка —*

Хранение Хранить при температуре не выше 25 °С*1

Срок годности 2 года*

*- норма в разработке, проводятся исследования по определению требований к показателю, 1 -требование установлено в соответствии с данными об оригинальном ЛП. Источник: составлено автором

Таблица Д.2 - Проект спецификации на гастроретентивные флотирующие таблетки ситаглиптина, обеспечивающие контролируемое высвобождение АФС в

течение восьми часов

Показатель качества Метод испытания Нормы

Описание Визуально Круглые двояковыпуклые таблетки белого цвета

Подлинность ВЭЖХ ФС.2.1.0571 Ситаглиптина фосфат моногидрат, ГФ XV Время удерживания основного пика на хроматограмме испытуемого раствора должно соответствовать времени удерживания пика ситаглиптина на хроматограмме раствора СО ситаглиптина фосфата моногидрата

185 Продолжение таблицы Д.2

Спектрофотометрия ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV Спектр поглощения основного пика на хроматограмме испытуемого раствора, полученный с помощью диодно-матричного детектора, должен соответствовать спектру поглощения пика ситаглиптина на хроматограмме раствора СО ситаглиптина фосфата моногидрата

Однородность массы Ф ЕАЭС 201090005-2019 От 0,4750 г до 0,5250 г (0,500 г ± 5 %)

Однородность дозирования Ф ЕАЭС 201090014-2019 AV < Ll (15,0)

Прочность на раздавливание Ф ЕАЭС 201090007-2019 Не менее 40 Н

Истираемость ГФ XV 0ФС.1.1.1.0015 Потеря в массе не должна превышать 3 %

Время задержки всплытия Визуальное наблюдение с использованием приборов фиксации времени. ЛФ помещают в сосуд прибора для проведения теста «Растворение» с установленным прибором 2 и запущенной мешалкой, содержащий 900 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты, нагретого до 37 ± 0,5 °С. Время задержки всплытия определяется как время от касания ЛФ дна сосуда до момента достижения поверхности среды растворения. 0 с (немедленная флотация)

Полное время флотации Визуальное наблюдение с использованием приборов фиксации времени. ЛФ помещают в сосуд прибора для проведения теста «Растворение» с установленным прибором 2 и запущенной мешалкой, содержащий 900 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты, нагретого до 37 ± 0,5 °С. Полное время флотации определяется как время от Более 480 минут

достижения ЛФ поверхности среды растворения до потери ею флотации или разрушения.

Микробиологическая чистота Ф ЕАЭС 201060006-2019 Категория 3А: - Общее число аэробных микроорганизмов - не более 103 КОЕ в 1 г - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 102 КОЕ в 1 г - Отсутствие Escherichia coli в 1 г

Количественное определение ВЭЖХ ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV Не менее 95 % и не более 105 %

Родственные примеси ВЭЖХ ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV - площадь пика любой примеси не должна превышать двукратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %); - суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %).

Растворение Ф ЕАЭС 201090003-2019 8 ч - не менее 90 % Коэффициент детерминации соответствия кинетике высвобождения нулевого порядка - не менее 0,9500

Упаковка По 14 таблеток в блистер из пленки ПВ фольги. По 1 , 2, 4, 6 или 7 блистеров в ЗДХ/ПЭ/ПВХ и алюминиевой 1 картонную пачку.1

Маркировка —*

Хранение Хранить при температуре не выше 25 °C*1

Срок годности 2 года*

*- норма в разработке, проводятся исследования по определению требований к показателю, 1 -требование установлено в соответствии с данными об оригинальном ЛП. Источник: составлено автором

Таблица Д.3 - Проект спецификации на гастроретентивные флотирующие капсулы ситаглиптина, обеспечивающие контролируемое высвобождение АФС в

течение шести часов

Показатель качества Метод испытания Нормы

Описание Визуально Твёрдые капсулы размера 1 белого цвета, без запаха. Оболочка капсулы имеет гладкую поверхность и не содержит воздушных пузырьков и механических повреждений. На поверхности капсул нет маркировки. Содержимое капсулы представляет собой компакт белого цвета цилиндрической формы.

Подлинность ВЭЖХ Время удерживания основного пика на

ФС.2.1.0571 хроматограмме испытуемого раствора

Ситаглиптина фосфат должно соответствовать времени

моногидрат, ГФ XV удерживания пика ситаглиптина на хроматограмме раствора СО ситаглиптина

Спектрофотометрия Спектр поглощения основного пика на

ФС Ситаглиптина хроматограмме испытуемого раствора,

фосфат, таблетки, ГФ XV полученный с помощью диодно-матричного детектора, должен соответствовать спектру поглощения пика ситаглиптина на хроматограмме раствора СО ситаглиптина

Однородность массы Ф ЕАЭС 201090005-2019 От 0,23125 г до 0,26875 г (0,250 г ± 7,5 %)

Однородность Ф ЕАЭС 201090014-2019 AV < Ll (15,0)

дозирования

Время задержки всплытия Визуальное наблюдение с использованием приборов фиксации времени. ЛФ помещают в сосуд прибора для проведения теста «Растворение» с установленным прибором 2 и запущенной мешалкой, содержащий 900 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной 0 с (немедленная флотация)

кислоты, нагретого до 37 ± 0,5 °С. Время задержки всплытия определяется как время от касания ЛФ дна сосуда до момента достижения поверхности среды растворения.

Полное время флотации Визуальное наблюдение с использованием приборов фиксации времени. ЛФ помещают в сосуд прибора для проведения теста «Растворение» с установленным прибором 2 и запущенной мешалкой, содержащий 900 мл 0,1 Н раствора хлористоводородной кислоты, нагретого до 37 ± 0,5 °С. Полное время флотации определяется как время от достижения ЛФ поверхности среды растворения до потери ею флотации или разрушения. Более 360 минут

Микробиологическая чистота Ф ЕАЭС 201060006-2019 Категория 3А: - Общее число аэробных микроорганизмов - не более 103 КОЕ в 1 г - Общее число дрожжевых и плесневых грибов - не более 102 КОЕ в 1 г - Отсутствие Escherichia coli в 1 г

Количественное определение ВЭЖХ ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV Не менее 90,0 % и не более 110,0 %

Родственные примеси ВЭЖХ ФС Ситаглиптина фосфат, таблетки, ГФ XV - площадь пика любой примеси не должна превышать двукратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,2 %); - суммарная площадь пиков всех примесей не должна превышать шестикратную площадь пика ситаглиптина на хроматограмме раствора сравнения (не более 0,6 %).

189 Продолжение таблицы Д.3

Растворение Ф ЕАЭС 201090003-2019 6 ч - не менее 90 % Коэффициент детерминации соответствия кинетике высвобождения нулевого порядка - не менее 0,9500

Упаковка По 14 таблеток в блистер из пленки ПВДХ/ПЭ/ПВХ и алюминиевой фольги. По 1, 2, 4, 6 или 7 блистеров в картонную пачку. 1

Маркировка —*

Хранение Хранить при температуре не выше 25 °С*1

Срок годности 2 года*

*- норма в разработке, проводятся исследования по определению требований к показателю, 1 -требование установлено в соответствии с данными об оригинальном ЛП. Источник: составлено автором