Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Новикова, Марина Юрьевна

• Новикова, Марина Юрьевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Новикова, Марина Юрьевна

Введение

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО АНТИКАТАРАКТАЛЬНЫМ И ПРОТИВОГЛАУКОМ

НЫМ ГЛАЗНЫМ КАПЛЯМ (обзор литературы)

1.1. Глаукома и ее консервативное лечение

1.2. Катаракта и ее консервативное лечение

1.3. Преимущества композитных глазных капель и свойства их 18 перспективных компонентов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Действующие вещества и их характеристика

2.1.2. Вспомогательные вещества и их характеристика

2.2. Методы исследования

2.2.1. Технологические методы исследования и процессы

2.2.2. Физико-химические методы исследования

2.2.3. Доклинические методы исследования 43 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 3. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ КОМПОЗИТНЫХ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ С ТАУ

РИНОМ

3.1. Обоснование состава и изучение свойств композитных 56 глазных капель с таурином и цианокобаламином

3.1.1. Выбор пролонгатора 60 3.1.1.1. Изучение зависимости растворимости декстрана низкомолекулярного в воде от времени его измельчения

3.1.2. Выбор консерванта

3.1.3. Обеспечение осмотичности композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином

3.1.4. Изучение стабильности величины рН композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином

3.1.5. Определение in vitro влияния декстрана на скорость высвобождения цианокобаламина

3.2. Разработка технологической схемы и обоснование условий производства композитных глазных капель с таурином и цианокобаламином с учетом требований GMP

3.2.1. Обоснование условий производства композитных глазных капель на основе таурина в современной аптеке

3.2.2. Разработка технологической схемы производства композитных глазных капель на основе таурина

3.2.2.1. Технология приготовления препарата Цитарин

3.2.2.2. Технологическая схема получения глазных капель Цитарин

3.2. Составление проекта Фармакопейной статьи предприятия на разработанные композитные глазные капли Цитарин

3.3. Определение срока годности разработанных композитных глазных капель Цитарин 84 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА 4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ГЛАЗНЫХ

КАПЕЛЬ «ЦИТАРИН»

4.1. Изучение токсичности глазных капель Цитарин при острой затравке

4.2. Изучение подострой токсичности глазных капель Цитарин

4.2.1. Масса тела. Влияние на ритмичность и частоту сокращений сердца и дыхания

4.2.2. Потребление корма и воды, исследование мочегонного эффекта

4.2.3. Состояние слизистых носа, глаз, интактных участков кожи, подкожной жировой клетчатки, волосяного покрова. Поведение и двигательная активность

4.2.4. Количественное исследование клеток крови

4.2.5. Содержание гемоглобина

4.2.6. Биохимические исследования крови

4.2.7. Патоморфологические исследования внутренних органов подопытных животных

4.2.7.1. Результаты макро- и микроскопического морфологического исследования

4.3. Исследование антикатарактальной активности глазных капель Цитарин 108 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ИЗ ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 115 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 117 ПРИЛОЖЕНА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии композитных глазных капель с таурином»

Актуальность темы: Заболевания глаз являются одними из наиболее распространенных. Они вызываются различными причинами, в т. ч. связанными с профессиональной деятельностью, инфекционными заболеваниями, генетическими факторами и возрастными изменениями органов зрения. Воспалительные заболевания составляют почти 60% патологий глаза.

Несмотря на большую работу, которая проводилась и проводится в настоящее время, поиск новых лекарственных средств для лечения офтальмологических заболеваний является актуальным.

Одним из направлений научных исследований стал поиск регуляторов биологических реакций в тканях глаза. К такому классу соединений можно отнести свободные аминокислоты, которые включаются в метаболические процессы и, благодаря этому, оказывают значительный терапевтический эффект.

В фармакотерапии офтальмологических заболеваний широкое применений нашел таурин в виде 4% раствора. Однако его использование имеет ряд недостатков. Он не обладает репаративным действием, кроме того, его применение в виде частых инсталляций приводит к механическому раздражению слизистой оболочки глаза.

Более широкое и эффективное использование таурина возможно при его сочетании с лекарственными веществами репаративного действия, а таюке за счет увеличения длительности его действия при одной инсталляции.

Решение этих вопросов возможно в случае сочетания таурина с витаминами группы В, в частности с используемым в офтальмологии циано-кобаламином (витамином В]2). Увеличение длительности терапевтического эффекта таурина при одной инсталляции возможно путем добавления в лекарственную форму так называемых пролонгаторов.

Исследований по данному направлению до настоящего времени не проводилось. Поэтому разработка технологии композитного лекарственного препарата туарина с цианокобаламином пролонгированного действия является актуальной проблемой для фармацевтической технологии.

Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования является разработка оригинального состава и технологии композитных глазных капель антикатарактального действия с таурином, цианокобаламином и их стандартизация.

Цель работы достигалась путем решения следующих задач исследования:

1) Обосновать состав композитных глазных капель с таурином и витамином В]2 на основе химических, физико-химических и фармакологических свойств компонентов.

2) Провести исследования по выбору вспомогательных компонентов для приготовления глазных капель.

3) Разработать технологическую схему производства глазных капель с таурином и витамином Bi2 с учетом требований GMP.

4) Разработать нормы качества для глазных капель предложенного состава и разработать проект НД на соответствующие глазные капли.

5) Изучить фармакологическую эффективность глазных капель. Научная новизна исследований.

Теоретически обоснована возможность разработки технологии композитных глазных капель, содержащих таурин и цианокобаламин.

Проведено изучение физико-химических свойств различных вспомогательных веществ, применяемых в качестве пролонгаторов. Доказано, что для разрабатываемой лекарственной формы по физико-химическим свойствам оптимальным пролонгатором является декстран с молекулярной массой 40000 (низкомолекулярный декстран). С помощью электронной микроскопии изучена зависимость размера и формы частиц декстрана от времени измельчения и влияние степени измельчения на скорость растворения вспомогательного компонента.

Изучено фармакологическое действие разработанных глазных капель, проведены морфологические исследования их влияния на ткани глаза, в результате которых установлена эффективность глазных капель предложенного состава. Проведенные исследования послужили основой для разработки технологии глазных капель.

Разработаны методики установления подлинности и количественного определения отдельных ингредиентов в предлагаемой лекарственной форме, которые использованы для определения качества глазных капель, изучения их стабильности в процессе хранения, установления норм качества.

Новизна одного из основных фрагментов работы подтверждена патентом Российской Федерации № 2295331 «Глазные капли «Цитарин».

Практическая значимость и внедрение результатов в практику. Разработана технология композитных глазных капель, содержащих таурин и цианокобаламин антикатарактального действия. Данные глазные капли, за счет добавления декстрана с молекулярной массой 40000, обладают пролонгированным действием. Технология глазных капель адаптирована для фармацевтического производства по GMP. Разработанные методики включены в проект ФСП Цитарин, глазные капли (Приложение). На защиту выносятся:

• результаты разработки и обоснования состава композитных глазных капель с таурином и витамином В]2;

• результаты исследования физико-химических свойств декстрана низкомолекулярного, использованного в качестве пролонгатора в составе глазных капель;

• результаты разработки технологической схемы производства глазных капель с таурином и витамином В12 с учетом требований GMP;

• нормы качества для глазных капель предложенного состава.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы обсуждались на: Международной научно-практической конференции «Нетрадиционные и редкие растения, природные соединения и перспективы их использования» (Белгород, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы фармацевтической деятельности» (Воронеж, 2006, 2007), на международной научно-практической конференции, посвященной Дню Российской науки (Белгород, 2008), на межкафедральном заседании Белгородского государственного университета (2008).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Белгородского государственного университета в рамках научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного происхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений». Номер государственной регистрации темы диссертационных исследований 0120.0 851105.

Публикации по работе. По материалам диссертационных исследований опубликовано 7 научных работ, из них 1 патент, 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста, содержит 26 таблицы, 28 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов, приложения, списка литературы, включающего 154 источника, в т.ч. 35 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Новикова, Марина Юрьевна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Изучена возможность сочетания таурина и цианокобаламина, разработана технология композитных пролонгированных глазных капель антикатарактального действия, в соответствии с требованиями GMP.

2. Проведено исследование различных вспомогательных веществ в качестве пролонгаторов и установлено, что для данного состава глазных капель оптимальным пролонгатором является декстран с молекулярной массой 40000.

3. С помощью электронной микроскопии изучено влияние времени измельчения на размер и форму частиц декстрана, которые определяют скорость его растворения в воде. Показано, что оптимальное время измельчения составляет 15 минут.

4. Разработаны нормы качества на предлагаемые глазные капли, включающие испытания на подлинность, прозрачность, рН, сопутствующие примеси (2-аминоэтанол), стерильность, количественное определение. Содержание таурина должно находиться в интервале от 0,0380 до 0,0420 г/мл, цианокоболамина - от 0,000225 до 0,000275 г/мл, бензалкония хлорида -от 0,000085 до 0,000115 г/мл.

5. Изучено изменение основных характеристик разработанных глазных капель в процессе хранения. Установлено, что срок годности предложенного лекарственного препарата составляет два года.

6. Проведены фармакологические исследования разработанных глазных капель, установлено, что они относятся к малотоксичным лекарственным препаратам. Исследована и доказана их выраженная антикатарактальная активность с помощью морфометрического анализа. При моделировании селенитовой катаракты плотность помутнения в хрусталике крыс на 16% ниже при применении предложенных глазных капель по сравнению с лекарственным препаратом Тауфон.

7. Разработан проект ФСП на глазные капли «Цитарин». Прилагаемый к нему регламент принят к рассмотрению на производстве «Фармстандарт-Лексредства», г. Курск.

117

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщая приведенные в данной главе экспериментальные данные, можно сделать заключение, что изучаемые составы - глазные капли Цитарин №1 и Цитарин №2, относятся к малотоксичным препаратам. Об этом свидетельствуют данные, полученные в острых опытах на мышах. Препарат животным вводили перорально в максимально возможной для внутрижелудоч-ного введения дозе 50 мл/кг и при инстилляции в конъюнктивальную полость каждого глаза в суммарной дозе за 5 часов введения около 2,5 мл/кг, при этом не наблюдалось каких-либо токсических проявлений.

Длительное субконьюнктивальное введение (в течение 2-х недель) крысам глазные капели Цитарин №1 и Цитарин №2 не оказывает отрицательного влияния на массу, общее состояние, функциональное состояние печени и почек. Не отмечено также отрицательного влияния на слизистые оболочки и кожные покровы в месте введения.

Гравиметрическое и морфологическое (макро- и микроскопическое) исследование внутренних органов крыс показало отсутствие в них патологических изменений, связанных с субконьюнктивальным введением глазных капель Цитарин №1 и Цитарин №2.

Применение глазных капель Цитарин» №1 и Цитарин №2 не оказывает влияния на биохимический и клеточный состав крови.

Сравнительное изучение препаратов показало, что глазные капли Цитарин №1 и Цитарин №2 по токсичности соответствуют глазными каплями Тауфон «ЛЭНС-фарм» (Россия), что свидетельствует о возможности их применения в качестве лекарственного средства.

Полученные данные дают основание утверждать, что изучаемые глазные капли Цитарин №1 и №2 обладают выраженным защитным эффектом при визуальной оценке прозрачности хрусталика, не уступающим препарату сравнения - глазным каплям Тауфон.

При анализе изображения хрусталика, выявлено, что глазные капли «Цитарин» №1 обладают наибольшей эффективностью среди изученных препаратов.

Изучение токсикологических характеристик и фармакологической активности представленных глазных капель, позволяет рекомендовать глазные капли «Цитарин» для применения в качестве метаболического, регенерирующего, антикатарального средства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Новикова, Марина Юрьевна, 2008 год

1. Абрамов, В. Г. Фильтрующие варианты трабекулоэктомии при открытоугольной глаукоме / В.Г. Абрамов, Е. А. Вакурин, В.Е. Чуркин // Вестн. офтальмол. — 1985. — № 5. — С. 7—10.

2. Алиев, А. М. Витамины группы В: значение, применение и фотометрический анализ / А. М. Алиев. — Баку : Азернешр, 1971. 162 с.

3. Аминокислоты в медицине / В. И. Западнюк и др. — Киев : Здоровья, 1982.- 199 с.

4. Андрюкова, Л. Н. Первичная упаковка офтальмологических растворов: материалы, используемые для производства контейнеров, и фармацевтическая разработка / Л. Н. Андрюкова // Фармаком.- 2004. № 1.-С. 78-84.

5. Арешкина, Л. Я. Химия и биохимия витамина Bj2 / Л. Я. Арешкина, Л. С. Купцова // Витамин B.2 и его клиническое применение: сб. ст. / отв. ред. А. А. Багдасаров. М., 1956. - С. 55-67.

6. Артюшкова, Е.Б. Сравнительное исследование эффективности комбинированных глазных капель «Цитарин» и глазных капель «Тауфон» при моделировании селенитовой катаракты у крыс / Е.Б. Артюшкова и др. // Вестн. новых мед. технол. 2008. - T.XV., №2. - С. 11-13.

7. Багиров, Н. А. Проблемы катарактогенеза : обзор лит. / Н. А. Багиров // Офтальмолопчний журн. 2000. - № 6. - С. 98-102.

8. Березов, Т.Т. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин М., «Медицина», 1992. - 342 с.

9. Березовский, В.М. Химия витаминов / М., «Пищевая промышленность», 1973.-217 с.

10. Бессонова, Н. И. Стабильность глазных капель в процессе использования / Н. И. Бессонова, В. Ю. Василевская // Фармация. 1991. - Т. 40, № 3. -С. 59-62.

11. Бунин, А. Я. Результаты сочетанного применения тауфона и тимолола при лечении больных открытоугольной глаукомой / А. Я. Бунин, В. Н. Ермакова, М. А. Бабижаев // Вестн. офтальмологии. 1990. - Т. 106, № 4. - С. 9-11.

12. Бунин, А.Я. / Влияние дицинона и таурина на некоторые эффекты простагландинов // А.Я. Бунин и др. // Фармакол. и токсикол. — 1980. — Т. 43, №3. — С. 356-358.

13. Валевко, С. А. Консервация глазных капель : обзор / С. А. Валевко, В. Б. Бредис // Фармация. 1992. - Т. 41, № 4. - С. 62-67.

14. Вита-йодурол // Материалы симпозиума Ciba Vision: тез. докл, Москва, 20 марта 1997 г.- М., 1997. С. 34.

15. Витамин В12 и его клиническое применение : сб. ст. / отв. ред. А. А. Багдасаров. -М. : Медгиз, 1956. -224 с.

16. Витамины и минералы в современной клинической медицине. Возможности лечебных и профилактических технологий / Под ред. О.А. Громова, А.С. Намазовой М., Медицина, 2003. - 56 с.

17. Волков, В. В. Глаукома при псевдонормальном давлении : рук. для врачей/В. В. Волков. -М.: Медицина, 2001.-350 с. : ил.

18. Волков, В. В. Глаукома, преглаукома и офтальмогипертензия: дифференц. диагностика / В. В. Волков, JI. Б. Сухинина, Е. И. Устинова. J1. : Медицина, 1985.-216 с.

19. Вплив складу допом1жних речовин на ефективнють консерваттв в очних краплях / К. Г. Жемерова та шш. // Лжи та життя : тези доп. м1жнар. мед.-фармацевт, конгр., 15-18 лют. 2005 р. Кшв, 2005. - С. 138.

20. Гаркина, И.Н. Вопросы медицинской химии / И.Н. Гаркина. М., Медицина, 1962. - 214 с.

21. Глазные капли "Пиротоник" : пат. 2127100 Российской Федерация; МПК A61F9/00 / С.А. Борзенок и др. ; Борзенок Сергей Анатольевич № 971062214/14; заявл. 17.04.1997 ; опубл. 10.03.1993, Бюл. № 3.- 6 с.

22. Глазные капли "Кератоник" : пат. 2056821 Российская Федерация; МПК A61F9/00, А61К9/08 / С.Н. Федоров и др. ; Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза". № 93010275/14 ; заявл. 26.02.1993 ; опубл. 27.03.1996, Бюл. № 7.- 5 с.

23. Глазные капли "Неокератоник" : пат. 2127099 Российская Федерация ; МПК A61F9/00 / С.А. Борзенок; Борзенок Сергей Анатольевич. № 97105438/14 ; заявл. 07.04.1997 ; опубл. 10.03.1999, Бюл. № 7.- 7 с.

24. Глазные капли : пат. 2068260 Российская Федерация ; МПК А61К9/08 / Казумити Усио, Есифуми Икедзири ; Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. (JP). № 5001489/14 ; заявл. 12.08.1991 ; опубл. 27.10.1996, Бюл. № 12.15 с.

25. Глазные капли : пат. 2088215 Россиская Федерация ; МПК А61К9/08, А61К35/34 /В.К. Суркова и др. ; Уфимский научно-исследовательский ин-т глазных болезней. № 94001223/14 ; заявл. 13.01.1994 ; опубл. 27.08.1997, Бюл. №8.-5 с.

26. Глазные капли : пат. 2088215 Российской Федерация ; МПК А61К9/08 ; А61К35/34 / В.К. Суркова и др. № 94001223/14 ; заявл. 13.01.01994 ; опубл. 27.08.1997, Бюл. № 22.- 7 с.

27. Глазные капли : пат. 2062079 Российская Федерация ; МПК A61F9/00, А61К9/06 /М.Т. Азнабаев и др. ; Уфимский научно-исследовательскийин-т глазных болезней. № 93042331/14 ; заявл. 25.08.1993 ; опубл. 20.16.1996, Бюл. № 10.-5 с.

28. Глазные капли : пат. 2171107 Россиская Федерация ; МГЖ А61КЗ1/715, A61F9/00, А61Р27/00 / С.Н. Багров и др. ; ООО "Научно-экспериментальное производство Микрохирургия глаза". № 2000110282/14 ; заявл. 25.04.2000 ; опубл. 27.07.2001, Бюл. № 15.- 8 с.

29. Глазные капли "Баларпан" : пат. 2128975 Российская Федерация ; МПК A61F9/00 / С.Н. Федоров и др.; ООО Научно-экспериментальное производство "Микрохирургия глаза". № 97108005/14 ; заявл. 15.05.1997 ; опубл. 20.04.1999, Бюл. № 21.- 5 с.

30. Глазные капли "Интертоник" : пат. 97110276 Рос. Федерация ; МПК A61F9/00 / С.А. Борзенок, З.И. Мороз, Ю.А. Комах; Межотраслевой научно- технический комплекс "Микрохирургия глаза". № 97110276/14; заявл. 24.06.1997 ; опубл. 20.02.1999, Бюл. № 16.- 9 с.

31. Государственная фармакопея СССР / М-во здравоохранения СССР.- 10-е изд.- М.:Медицина, 1968.- 1080 с.

32. Государственная фармакопея СССР / М-во здравоохранения СССР.- 11-е изд.-М.:Медицина, 1987.- вып. 1; 1990.-вып.2.

33. Гуревич, B.C. Таурин и функция возбудимых клеток / B.C. Гуревич. — Д.: Наука, 1986. — 108 с.

34. Дудина, Е. И. Фармакотерапия возрастной катаракты / Е. И. Дудина // Мед. реф. журн. 1989. -№ 6. - С. 10.

35. Егоров, Е. А. Глаукома / Е.А. Егоров. М., Медицина, 1998. - 48 с.

36. Егоров, Е. А. Медикаментозная терапия глаукомы / Е. А. Егоров // Рус. Мед. журн. 1999. - Т. 7, № 1. - С. 23-26.

37. Егоров, Е. А. Эффективность сочетания пилокарпина и тимолола малеата в лечении глаукомы / Е. А. Егоров, Е. В. Цибанева, А. Е. Егоров // Вестн. офтальмологии. 1996. - Т. 112, № 3. - С. 5-7.

38. Еричев, В. П. Опыт применения тимолола малеата в терапии открытоугольной глаукомы / В. П. Еричев, Ю. Ф. Майчук // Вестн. офтальмол. 1982. - Т. 99, № 3. - С. 12-14.

39. Еричев, В. П. Фотил и фотил форте: эффективность терапии первичной глаукомы / В. П. Еричев, В. Н. Ермакова // Применение фотила и фотила форте в свете современных принципов лечения глаукомы : докл. симпоз. -М., 1996.-С. 10-11.

40. Жабоедов, Г. Д. Глаукома / Г. Д. Жабоедов. Киев : Книга-Плюс, 2004. -56 с.

41. Жабоедов, Г. Д. Современные взгляды на патогенез, диагностику и консервативное лечение глаукомы / Г. Д. Жабоедов, Е. И. Курилина, Д. С. Чурюмов // Мистецтво лжування. 2004. - № 1. - С. 12-17.

42. Жилякова, Е. Т. Осмолярность глазных капель / Е. Т. Жилякова, JI. Н. Андрюкова // Фармаком, 1995. № 4. - С. 23.

43. Жилякова, Е. Т. Разработка состава и технологии глазных капель на основе мирамистина / Е. Т. Жилякова, Е. Ю. Тимошенко // Вестн. новых мед. технологий, 2007. Т. XIV, № 4. - с. 143-148.

44. Жилякова, Е. Т. Российский фармацевтический рынок комбинированных глазных капель / Е. Т. Жилякова, М. Ю. Новикова // Кубанский научный медицинский вестник, 2006. № 10. - С. 66-69

45. Заявки на видачу патенту Украши «Cnoci6 одержання офтальмолопчно!" композицп на ochobI трошкамщу"№ и 2007 12157 вщ 02.11.2007 р. та № а 2007 12155 вщ 02.11.2007 р.

46. Капли для лечения глазной гипертензии и глаукомы и способ их получения: пат. 2099049 Российская Федерация; МПК А61К9/08 / Кари Лехмуссаари, Олли Оксала, Тимо Реунамяки ; Лейрас Ой. № 95109145/14 ; заявл. 17.03.1995 ; опубл. 20.12.1997, Бюл. № 5,- 21 с.

47. Кирш, Ю. Э. Поливинилпирролидон и лекарственные композиции на его основе, способы их получения / Ю. Э. Кирш, Л. В. Соколова // Хим.-фармац. журн. — 1983. — Т. 17, №6.-С. 711-721.

48. Киселева, О. А. Анализ использования новых компьютерных технологий в медицине и офтальмологии: обзор / О. А. Киселева, Т. В. Ткачева // Вестн. офтальмол. 2004. - Т. 120, № 3. - С. 53-56.

49. Климович, И. И. Коррекция аминокислотного дисбаланса при облитерирующем атеросклерозе на фоне сахарного диабета/ И. И. Климович, Л.И. Нефёдов, В.М. Радилович // I Белорусский

50. Международный конгресс хирургов 10-13 декабря- Витебск, 1996 С. 405-406.

51. Кудряшова, Ю. И. Роль слезной жидкости, ее количественного и качественного состава в развитии синдрома «сухого глаза» / Ю. И. Кудряшова // Вестн. офтальмол. 2002. - Т. 118, № 6. - С. 51-54.

52. Левчук, Т. А. Разработка и экспериментальное изучение отечественной лекарственной формы тимолола (0,25 процентов и 0,5 процентов растворы глазных капель) / Т. А. Левчук, В. Н. Ермакова // Хим.-фармац. журн. 2000. - Т. 34, № 6. - С. 41-42.

53. Лекарственные препараты в России : справ. ВИДАЛЬ, 2003. М. : АстраФармСервис, 2003. - 1472 с. : ил.

54. Лекарственное средство глазные капли "Винисан" : пат. 2131235 Российская Федерация; МПК A61F9/00 / Анатолий Григорьевич Арнаутов; Анатолий Григорьевич Арнаутов. № 97117917/14 ; заявл. 21.10.1997 ; опубл. 10.06.1999, Бюл. № 1.- 5 с.

55. Либман, Е. С. Современные позиции клинико-социальной офтальмологии / Е. С. Либман // Вестн. офтальмол. 2004. - Т. 120, № 1. -С. 10-12.

56. Либман, Е. С. Эпидемиологические аспекты медико-социальной проблемы глаукомы / Е. С. Либман, Е. А. Чумаева, Е. В. Шахова // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. — 1998. № 3. - С. 3840.

57. Либман, Е. С. Значение диспансеризации в профилактике и снижении инвалидности вследствие патологии органа зрения / Е. С. Либман и др. // Офтальмол. журн. — 1989. — N8 1. — С. 1—3.

58. Майчук, Ю. Ф. Лекарственные препараты тауфона и методы их применения при заболеваниях роговицы : метод, рекомендации / Ю. Ф. Майчук, Л. Е. Орловская ; МЗ РСФСР; Моск. НИИ глаз, болезней им. Гельмгольца. М. : б. и., 1991. - 13 с.

59. Майчук, Ю. Ф. Применение глазных капель вита-йодурол при метаболических поражениях глаз / Ю. Ф. Майчук, JL А. Ларина // Новые лек. препараты. 2002. - № 11. - С. 20-22.

60. Мальцев, Э. В. Биологические особенности и заболевания хрусталика / Э. В. Мальцев, К. П. Павлюченко. Одесса : Астропринт, 2002. - 448 с.

61. Маслакова, Н.Д. Аминокислоты и их производные в патогенезе и лечении поражений панкреатогепатобилиарной системы (учебно-методические рекомендации) / Н. Д. Маслакова, Л. И. Нефёдов. -Гродно: ГГМИ, 1998. 21 с.

62. Машковский, М. Д. Лекарственные средства : пособие для врачей : в 2 т. / М. Д. Машковский. 13-е изд. - Харьков : Торсинг, 1997.- Т. 1,2.

63. Методические указания о препаратах и лекарственных формах, рассмотренных фармакологическим комитетом в январе-апреле. М., 1976.-С. 6.

64. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / под ред. Н. А. Ляпунова и др. Киев : Морион, 2001. - 472 с.

65. Нестеров, А. П. Актуальные проблемы терапии глаукомы / А. П. Нестеров // Применение фотила и фотила форте в свете современных принципов лечения глаукомы : докл. симпоз. М., 1996. - С. 3-4.

66. Нестеров, А. П. Глаукома нормального давления: гипотеза патогенеза / А. П. Нестеров, Ж. Ю Алябьева, А. В. Лаврентьев // Вестн. офтальмологии. 2003. - Т. 119, № 2. - С. 3-6.

67. Нестеров, А. П. Медикаментозное гипотензивное лечение глаукомы / А. П. Нестеров, Е. А. Егоров // Клинич. фармакология и терапия. 1994. -Т. 3, № 2. - С. 86-88.

68. Нестеров, А. П. Первичная глаукома / А. П. Нестеров. М. : Медицина, 1982.-287 с.: ил.

69. Нестеров, А. П. Глаукома / А. П. Нестеров. — М.: Медицина, 1995. — 256 с.

70. Нефёдов, JI. И. Формирование фонда свободных аминокислот и их производных в условиях метаболического дисбаланса: Автореф. дисс. д-ра медицинских наук: 14.0025 / JI. И. Нефедов. — Минск, 1993, 34 с.

71. Нефёдов, JI. И. Таурин (биохимия, фармакология и медицинское применение) / JI. И. Нефедов. Мн., 1999.- 145 с.

72. Нефёдов Л. И. и др. Способ коррекции ранней адаптации новорожденных детей, Патент РБ, а. 1998, 0768, 14,08.1998.

73. Николаев, А. Ф. Водорастворимые полимеры / А. Ф. Николаев, Г. И. Охрименко. JI. : Химия, 1979. - 145 с.

74. Основы физиологии человека / Под ред. Б.И. Ткаченко // Междунар. фонд истории науки: С.-Петербург, 1994. Т. 1.- 567 с.

75. Отчёт по доклиническим исследованиям высокоочищенной субстанции 2-аминоэтансульфоновой кислоты и её готовой лекарственной формы «таблетки таурина». Минск : ЦГР НИОКР, 1996. - 111 с.

76. Поздеев, В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия / В. К. Поздеев. — Л.: Наука, 1983. — 112 с.

77. Поздеев, В.К. Метаболическая терапия эпилепсии / В. К. Поздеев. — Псков: Стерх, 1995. — 140 с.

78. Преображенская, М. Е Декстраны и декстраназы / М. Е. Преображенская // Успехи биологич. химии. 1975. - Т. 16. - С. 214-235.

79. Приказ МЗ СССР №1179 от 10 октября 1983 г. "Об утверждении нормативов затрат кормов для лабораторных животных в учреждениях здравоохранения".

80. Рабинович, М.Г. Катаракта / М. Г. Рабинович.- М.: Медицина, 1965 — 172 с.

81. Регистр лекарственных средств России : энцикл. лекарств : ежегод. сб. — 10-е изд. -М. : РЛС-2003, 2003. 1438 с.

82. Романовский, В. Е. Витамины и витаминотерапия / В. Е. Романовский, Е. А. Синькова. Ростов н/Д : Феникс, 2000. - 320 с.

83. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств / Под ред. Н.В. Юргеля, A.JI. Младенцева, А.В. Бурдейна, М.А. Гетьмана, А.А. Малина// Фармацевтическая промышленность. М., 2007.- 58 с.

84. Сидельковская, Ф. П. Химия N-винилпирролидона и его полимеров / Ф. П. Сидельковская. М. : Наука, 1970. - 150 с.

85. Смит, JI. Витамин BJ2 / Л. Смит. Москва, изд. Иностранной Литературы, 1962. - 177 с.

86. Современные данные по лечебному применению витаминов : IV Всесоюз. совещ. по витаминам : сб. ст. / под ред. В. В. Ефремова. М. : Медгиз, 1960.-279 с.

87. Состав для лечения катаракты : пат. 2298408 Росссийской Федерация ; МПК А61К35/02, А61Р27/12 / В. Г. Макарова, А. В. Колесников; ГОУ ВПО "Рязан. гос. мед. ун-т им. ак. И.П.Павлова". № 2005106156/15; заявл. 05.03.2005; опубл. 10.05.2007, Бюл. №5.-9 с.

88. Спорова, Н. А. Результаты длительного применения миотиков пролонгированного действия при первичной глаукоме / Н. А. Спорова // Офтальмолопч. журн. 1981. - № 8. - С. 483-485.

89. Способ получения лекарственного средства для лечения катаракты: пат. 2005116187 Российская Федерация; МПК А61К35/44, А61К38/17,

90. А61Р27/02 / И. А. Ямсков и др. № 2005116187/15; заявл. 30.05.2005; опубл. 10.12.2006, Бюл. № 4.- 5 с.

91. Таурин (фармакологические и противолучевые свойства) /Ярцев Е. И., Гольдберг Е. Д., Коменников Ю. А. — М.: Медицина, 1975. — 158 с.

92. Трохимчук, В. В. Проблема стабшьност1 в технолоп1 очних крапель з в1тамшами / В. В. Трохимчук, Р. С. Коритнюк, А. Г. Голуб // Фармацевтич. журн. 2000. - № 6. - С. 32-35.

93. Ушаков, С. Н. Поливиниловый спирт и его производные : в 2 т. / С. Н. Ушаков ; АН СССР, Ин-т высокомолекулярных соединений. М. ; JI. : Изд-во АНСССР, 1960.-319 с.

94. П5.Шейбак, JI. Н. Значение таурина для растущего организма / Л. Н. Шейбак, JI. И. Нефёдов, М. П. Шейбак // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии, 1995. Т. 40. - №5. - С. 48-52.

95. Шмелева, В. В. Катаракта / В. В. Шмелева. М., Медицина.- 1981.- 217 с.

96. Целлюлоза и ее производные : в 2 т. : пер. с англ. / под ред. Н. Байклза, Л. Сегала, 3. А. Роговина. М. : Мир, 1974.- 418 с.

97. Юркевич, А. М. Структура, свойства и механизм действия кобаламиновых коферментов / А. М. Юркевич, И. П. Рудакова // М., ВИНИТИ Серия «Итоги науки и техники: биоорганическая химия» , 1985. Т. 5.-С. 25-29.

98. Amino Acids (Chemistry, Biology, Medicine) / Ed. C. Lubec, J. A. Rosental. -N.Y.: Escom, 1990. 1196 p.

99. Amino Acids and Their Derivatives (chemistry, technology, biochemistry, pharmacology, nutrition, medicine) / Ed. V. S. Soldatov, L. I. Nefyodov. -Proc. Internat. Symp.: October, 23-25 1996 Grodno. 125 p.

100. Azuoma, I., The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their precursors / I. Azuoma, B. Halliwell, B.M. Haey // Biochem.J.- 1988,- V.256, №1.-P. 251-255.

101. Azuoma, J., Usefulness of taurine in chronic congestive heart failure and its prospective application / J. Azuoma, A. Sawamura, N. Awata //J. Circ. J. — 1992. — V.56, N. 1. — P.95-99.

102. Bender, D.A. Amino acid metabolism / D.A. Bender. — N.Y.: J. Willey & Sons, 1975. —p. 234.

103. Biological activity and transport of drugs / Ed. L. Nefydov. Grodno, 1999, 197 p.

104. Borodynsky, A. N. Effect of BCAA and taurine on the carbohydrate metabolism in the liver of rat with alcohol abstinent syndrome: / A. N. Borodynsky, L. I. Nefyodov, S. Yu. Ostrovsky // Proc of 7th Congress of ESBRA: Barselona, 16-19 June, 1999, p.458.

105. Gabrielian, K. In vitro stimulation of retinal pigment epithelium proliferation by taurine / K. Gabrielian et al. // Curr. Eye. Res. — 1992. — V.l 1, N.6. — P.481-487.

106. Gentile, S. Taurine-induced diuresis and natriuresis in cirrhotic patients with ascites / S. Gentile et al. // Life Sci. — 1994. — V.54, N.21, —P. 15851593.

107. Daul, H. S. Regulation of branched chain amino acid catabolism //Branched Chain & Keto acid in Health and disease / H. S. Daul, S. A. Adibi. — Basel, 1984. —P. 182-219.

108. Hayes, K.C. Taurine in metabolism / К. C. Hayes, J. A. Sturman //Ann. Rev. Nutr. —1981. —V. 1. —P. 401-425.

109. Holden, J. Т. Amino Acid Pools / J. T. Holden Amsterdam, 1962, 1148 p.

110. Huxtable, R. J. Physiological action of taurine / R. J. Huxtable // Physiol. Rev. — 1992.—V.72. —P.101-163.

111. Kozumbo, W.J., Breakage and binding of DNA by reaction products of hypochlorous acid with alanine, L-naphthylamine or L-naphthol / W. J. Kozumbo, S. Agarwal, H. S. Koren //Toxic. Appl. Pharmac. — 1992. — V.l 15. — P.107-115.

112. Krowczynski, L. Technologia postaci lekow / L. Krowczynski. -JI4Warszawa, 1969.- 361 c.

113. Krupin, T. Manual of glaucoma. Diagnosis and management / T. Krupin. — New York: Churchill Livingstone, 1988. — 257 p.

114. Krupin, T. Surgical treatment of glaucoma with Krupin—Denver valve / T. Krupin // Glaucoma / Ed. J. Cairns. — London, 1986. — Vol. 1. — P. 239— 246.

115. Krupin, T. One-hour intraocular pressure responce to timolol / T. Krupin et al. // Mrch. Ophthal. — 1981. — Vol. 99. — P. 840—846.

116. Lima, L. The trophic role of taurine in the retina : a possible mechanism of action / L. Lima, P. Matus, B. Drujan // Adv. Exp. Med. Biol. 1992 - № 315.-P. 287-294.

117. Nakamori, K. Quantitative evaluation of the effectiveness of taurine in protecting the ocular surface against oxidant / K. Nakamori et al. // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). — 1993. — V.41, N.2. — P. 335-338.

118. Nakamura, T. The protective effect of taurine on the biomembrane against damage produced by oxygen radicals / K. Nakamura et al. //Biol. Pharm. Bull. — 1993. —V. 16, N.10. — P. 970-972.

119. Nakashima, T. Calcium-associated cytoprotective effect of taurine on the calcium and oxygen paradoxes in isoleted rat hepatocytes / T. Nakashima et al. //Liver— 1990.— V. 10.—P. 167-172.

120. Naskalski, J. W. Myeloperoxidase inactivation in the course of catalysis of chlorination of taurine / J. W. Naskalski // Biochem. Biophys. Acta. — 1977.1. V.485. — P.291-300.

121. Nylan, W. L. Abnormalies in Amino Acid Metabolism in Clinical Medicine / W. L. Nylan. Connecticut: Nerevalk, 1984. - 250 p.

122. Oja, S.S., Amino acid transport / S. S. Oja, E. R. Korpi // Hand. Neurochem.1. N.Y., 1983. —P. 311-337

123. Pasantes-Morales, H., Taurine protection of lymphoblastiod cells from iron — iron-ascorbate induced damage / H. Pasantes-Morales, С. E. Wright, G. E. Gaul//Biochem. Pharmacol. — 1985. —V. 34, N. 12. — P. 2205-2207.

124. Remme, W.J. Congestive heart failure. Drug therapy: central or peripheral approach? / W.J. Remme // Cardiolagia. — 1993. — V. 38, N. 12, Suppl. 1.1. P. 51-59.

125. Sato, Y. Hypotensive action of taurine in DOCA-salt rats — involvement of sympathoadrenal inhibition and endogenous opiate / Y. Sato, E. Ogata, T. Fujita // Jpn. Circ. J. — 1991. — V. 55, N. 5. — P. 500-508.

126. Sivakami, S. The gamma-aminobutiric acid transporter and its interaction with taurine in the apical membrane of the bovine retinal pigment / S. Sivakami et al. // Biochem. J. — 1992. — V. 283, Pt. 2. — P. 391-397.

127. Taurine / Ed. Huxtable R., Barbeau A. — N.Y.: Raven Press, 1976. — P. 398.

128. Timbrell, J. A., The in vivo and in vitro protective propeties of taurine / J. A. Timbrell, V. Seabra, C. J. Waterfield // Gen. Pharmac. — 1995. — V.26., N.3. —P.453-462.

129. Trachtman, H. Antioxidants reverse the antiproliferative effect of high glucose and advanced glycosylation end products in cultured rat mesangial cells / H.

130. Trachtman et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1994. — V. 199, N. 1. —P. 346-352.

131. Wang, W. Y. Effect of a taurine-supplemented diet on conjugeted bile acids in biliary surgical patients / W. Y. Wang, K. Y. Liaw //J. Parenter. Enteral. Nutr.- 1991.- V. 15, № 3,- P. 294-297.

132. Wright, C.E., Taurine: biological update / С. E. Wright, H. H. Tallan, Y. Y. Lin // Ann. Rev. Biochem. — 1986. — V. 55. — P. 427-453.

133. Yamamoto, S. Painful muscle cramps in liver cirrhosis and effects of oral taurine administration / S. Yamamoto et al. // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1994.- V. 91, № 7.- P. 1205-1209.