Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор биологических наук Григорьев, Владимир Викторович

• Григорьев, Владимир Викторович
• доктор биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор биологических наук Григорьев, Владимир Викторович

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы поиска и создания потенциальных лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний мозга и фармакологической коррекции процессов обучения и памяти (Обзор литературы)

1.1. Основные нозологические формы нейродегенеративных болезней, мягких когнитивных расстройств.

1.2. Фармакодинамические свойства и стратегия поиска лекарственных средств для лечения нейродегенеративных заболеваний и улучшения когнитивных процессов.

1.3. Роль АМРА и NMDA рецепторов в формировании памяти и патогенезе нейродегенеративных заболеваний и их регуляция эндогенными и синтетическими веществами.

1.3.1. Структура и свойства NMDA рецепторов.

1.3.2. Структура и свойства АМРА рецепторов.

1.3.3. Роль NMDA и АМРА рецепторов в патогенезе нейродегенеративных заболеваний

1.3.4. Роль эндогенных веществ в регуляции функций NMDA и АМРА рецепторов.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Вещества.

2.2. Животные.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Изучение влияния эндогенных физиологически активных веществ и их синтетических производных на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

3.1. Изучение влияния дельта-сон-вызывающего пептида (DSIP) на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

3.2. Изучение влияния кортикотропин-подобного промежуточного лобного пептида (CLIP) на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

3.3. Изучение влияния соматостатина на функциональное состояние АМРА и NMDA р ецепторов.

3.4. Изучение влияния уридина на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов

3.5. Изучение влияния мурамиловых дипептидов на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

3.6. Изучение влияния холецистокинина на функциональное состояние NMDA рецепторов.

3.7. Изучение влияния интерлейкина 1-(3 на функциональное состояние NMDA рецепторов.

3.8. Изучение влияния производных арахидоновой и докозогексаеновой кислот на функциональное состояние АМРА рецепторов.

3.9. Изучение влияния производных эндогенного нейромедиатора глутаминовой кислоты на примере фосфорсодержащих аминокарбоновых кислот на функциональное состояние NMDA рецепторов.

3.10. Обсуждение результатов.

Глава 4. Изучение влияния новых химических соединений на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

4.1. Изучение влияния производных дибензиламинов на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

4.2. Изучение влияния производных алкилизотиомочевины на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

4.3. Изучение влияния производных N,N'-3aMeni;eHHbix 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов на функциональное состояние АМРА рецепторов.

4.4. Изучение влияния соединений серии OCJIM (производных BDP) на функциональное состояние АМРА рецепторов.

4.5. Обсуждение результатов.

Глава 5. Изучение фармакологической активности соединений-лидеров на моделях хронических нейродегенеративных заболеваний и в поведенческих тестах.

5.1. Изучение фармакологической активности соединения IP на модели условного рефлекса активного избегания (УРАИ).

5.2. Изучение фармакологической активности соединений в тесте узнавания новой локализации объекта ("Object recognition test").

5.3. Обсуждение результатов.

Глава 6. Прогностическая значимость результатов электрофизиологических и фармакологических исследований новых веществ для клинических испытаний на примере препарата димебон.

6.1. Результаты клинических испытаний димебона на 2-ой фазе на больных болезнью Альцгеймера.

6.2. Изучение влияния димебона на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов.

6.3. Исследование влияние димебона на память в поведенческих экспериментах.

6.4. Исследование влияния димебона на функциональное состояние животных в условиях длительного хронического применения.

6.5. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка системы поиска препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов»

i

Характерной тенденцией развития современного общества в большинстве стран мира является увеличение продолжительности жизни и связанное с этим повышение в структуре населения доли лиц пожилого и старческого возраста. Эти процессы видоизменяют удельный вес различных форм патологий в популяции, среди которых доминирующее место занимают нейродегенеративные болезни. Именно поэтому, проблема когнитивных расстройств, в большинстве случаев развивающихся при нейродегенеративных заболеваниях позднего возраста, признается в настоящее время одной из наиболее актуальных и значимых с медико-социальной точки зрения (Иллариошкин, 2007).

Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее распространенной формой нейродегенеративных заболеваний в пожилом возрасте. Ежегодно число больных БА и родственными формами увеличивается на 800 тысяч в Европе и на 360 тысяч в США и Канаде (Brookmeyer et al., 1998; Sykes et al., 2001). К настоящему времени число людей с БА составляет около 20 млн. человек во всем мире, что наносит экономический ущерб, оцениваемый в 100 миллиардов долларов ежегодно (Fillit, Hill, 2005). Проблема старческого слабоумия является исключительно актуальной также и для нашей страны. Анализ эпидемиологических исследований позволяет говорить о том, что общая численность больных БА в России превышает 1 млн. человек (Гаврилова С.И., 2001).

Вместе с тем, в настоящее время в реальной медицинской практике для лечения, в частности, БА широко используется крайне ограниченное число препаратов — всего четыре, три из которых являются ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Все эти препараты обладают рядом побочных свойств. Поэтому создание новых препаратов для лечения нейродегенеративных заболеваний и улучшения когнитивных функций является важнейшей задачей современной фармакологии (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 1998; Воронина,

Т.А., 2003; Островская Р.У. и др., 2002; Bachurin, 2003; Середенин С.Б. и др., 2006).

Одним из наиболее интенсивно развиваемых в настоящее время направлений создания новых лекарственных средств является поиск потенциаторов АМРА рецепторов и блокаторов NMDA рецепторов глутаматергической системы мозга (Lynch, Gall, 2006; Villmann, Becker, 2007). Неконкурентный блокатор NMDA рецепторов мемантин уже используется для лечения больных Б A (Farlow, 2004). В то же время попытки применения других блокаторов NMDA- или потенциаторов АМРА рецепторов для лечения нейродегенеративных заболеваний и улучшения когнитивных функций у человека дают неоднозначные результаты. Потенцируя АМРА рецепторы в опытах in vitro, и улучшая память экспериментальных животных в поведенческих экспериментах, а также у людей-добровольцев, ряд потенциаторов АМРА рецепторов в клинических испытаниях не показывает достоверного улучшения когнитивных функций больных (Goff et al., 2008; Chappel et al., 2007). Безуспешными до сих пор остаются и попытки клинического использования антагонистов NMDA рецепторов (кроме мемантина) (Ikonomidou et al., 2000; Ikonomidou, Turski, 2002; Albensi et al., 2004). Все это делает актуальным выработку системы поиска перспективных соединений среди потенциаторов АМРА- и блокаторов NMDA рецепторов для оптимизации процесса создания новых лекарственных средств.

Цель исследования.

Определить прогностическую роль модуляции АМРА и NMDA рецепторов ЦНС млекопитающих лигандами глутаматных рецепторов с целью оптимизации поиска лекарственных средств для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях

Задачи исследования

1. Изучить влияние ряда эндогенных пептидов на функциональное состояние

АМРА и NMDA рецепторов нейронов мозга млекопитающих.

2. Определить электрофизиологическим методом параметры ответов АМРА и NMDA рецепторов нейронов головного мозга млекопитающих на воздействие новых соединений.

3. Исследовать когнитивно-стимулирующие свойства наиболее активных соединений в поведенческих тестах.

4. Изучить нейропротективное и когнитивно-стимулирующее действие отечественного лекарственного препарата димебон и участие глутаматных рецепторов в его реализации.

5. По результатам исследований определить критерии поиска лекарственных средств для лечения нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов.

Научная новизна

Впервые электрофизиологическим методом показано существование в коре и гиппокампе головного мозга млекопитающих четырех типов нейронов, в которых ответы NMDA рецепторов на агонисты NMDA и хинолинат, соагонист глицин, конкурентные антагонисты АР5 и АР7 значительно отличаются. Полученные результаты, наряду с данными других исследователей, полученными методами молекулярной биологии, послужили основанием для идентификации 4-х основных типов NMDA рецепторов в нейронах головного мозга млекопитающих, что явилось фундаментом для последующего синтеза избирательных и терапевтически перспективных лигандов этих рецепторов.

Получены новые данные о механизмах действия ряда эндогенных пептидов на глутаматные рецепторы, свидетельствующие об их способности существенно модулировать работу АМРА и NMDA рецепторов нейронов головного мозга и тем самым влиять на когнитивные функции и нейродегенеративные процессы.

Впервые выявлено, что кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид (CLIP) потенцирует токи АМРА рецепторов и блокирует токи NMDA рецепторов. Установлено, что соматостатин аналогичным образом влияет на ответы АМРА и NMDA рецепторов. Можно предположить, что эти свойства CLIP и соматостатина определяют их важную роль в процессах формирования памяти.

Среди новых представителей химических классов: ациклических производных изотиомочевины (дибензиламинов и алкилизотиомочевин) и N,N'-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов выявлены вещества, обладающие свойствами позитивных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов и неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов. Показано, что соединения-лидеры - IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 - обладают высокими когнитивно-стимулирующими свойствами и низкой токсичностью.

Впервые установлен механизм действия димебона на АМРА и NMDA рецепторы и изучены его переносимость и влияние на отдельные показатели старения у экспериментальных животных при длительном применении.

Установлено, что действие димебона на АМРА и NMDA рецепторы аналогично действию эндогенных пептидов, играющих важную роль в формировании памяти.

Сформулирована система поиска лекарственных средств для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов на основе способности веществ одновременно потенцировать АМРА- и блокировать NMDA рецепторы.

Научно-практическая значимость

1. Разработана методология поиска препаратов для коррекции когнитивных функций при нейродегенративных заболеваниях в ряду лигандов глутаматных рецепторов.

2. Расширено представительство химических классов позитивных модуляторов АМРА рецепторов.

3. Показано, что соединения-лидеры - IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 представляют несомненный интерес для дальнейших предклинических испытаний в качестве препаратов для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях.

4. Показано, что представитель гидрированных пиридо ([4,3-Ь]) индолов — димебон — помимо высоких когнитивно-стимулирующих и нейропротекторных свойств, обладает также свойствами при длительном применении предупреждать развитие отдельных признаков старения экспериментальных животных.

5. Результаты электрофизиологических и фармакологических исследований димебона легли в основу нормативных материалов и были представлены в Россздравнадзор для получения разрешения на проведение клинических испытаний димебона по новому применению - в качестве средства для лечения БА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Установленные различные сочетания ответов NMDA рецепторов нейронов коры и гиппокампа головного мозга крыс на агонисты NMDA и хинолинат, соагонист глицин, конкурентные антагонисты АР5 и АР7 являются основанием для разделения нейронов на 4 типа, которые содержат различные NMDA рецепторы.

2. Эндогенные пептиды способны модулировать функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов, с чем, вероятно, связано их участие в процессах формирования памяти.

3. Соединения-лидеры IP5051, IP9040 и IP9150 — производные ациклических изотиомочевин — являются новыми представителями позитивных аллостерических модуляторов АМРА рецепторов, одновременно обладающие свойствами неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов.

4. Соединения-лидеры IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2 в поведенческих тестах эффективно улучшают когнитивные функции экспериментальных животных.

5. Установленные количественные параметры влияния димебона как позитивного модулятора АМРА рецепторов и неконкурентного антагониста NMDA рецепторов являются важными в реализации его когнитивно-стимулирующих свойств.

6. Сравнительный анализ механизма действия соединений-лидеров IP5051, IP9040 и IP9150 и димебона позволяет утверждать, что присущие им свойства позитивных модуляторов АМРА рецепторов и одновременно неконкурентных антагонистов NMDA рецепторов обуславливают их эффективное когнитивно-стимулирующие действие.

Личный вклад автора

Личный вклад соискателя заключается в разработке идеи и планов работы, в постановке и проведении экспериментальных исследований, в статистической обработке и интерпретации полученных результатов.

Апробация работы

Результаты исследования и основные положения работы доложены на следующих научных конференциях и съездах: на I Всесоюзном Совещании «Глутаматные рецепторы», Ленинград, 1987; на 7-th Conference of European Neurochemichal Society, Sweden, Stockholm, 1988; на межреспубл. конференции, Волгоград, 1989; на XIY Менделеевском Съезде, Москва, 1989; на 13rd Int. Congress of the Int. Society for Neurochemistry, Australia, Sydney, 1991; на 3rd Int. Congress of Compar. Physiol, and Bioch., Tokyo, 1991, на 16-th Meeting of the Int. Society for Neurochemistry, 1997, Boston, USA; на 4-th Congress of European Society for Clinical Neuropharmacology, 1997, Eilat, Israel; на 9-th Int. Congress of the Czech and Slovak Neurochemichal Society, 1998, Martin, Slovakia; на 2-й Российской конф. Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии, 1999, Москва; на 5th Int. Conf. on Neuroprotective Agents, 2000, Lake Tahoe, Calofornia, USA; на III Российской конф., посвящ. 100-летию со дня рождения проф. Э.Я.Штернберга, 2003, Москва; на Конф. «Фундаментальные науки — медицине». Росс. Акад. Наук, Москва, 2003; на

XVIIth Int. Symposium on Medicinal Chemistry, 2004, Copenhagen, Denmark & Malmo, Sweeden; на Conference en Neurobiologie Ladislav Tauc: the World of Synapse: Molecular Basis, Pathology and Drug Discovery, 2004, Gif-sur-Yvette, France; на Симпозиуме «Современное состояние исследований, диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона и др.), 2005, Москва; на 7th Int. Conference "Alzheimer's and Parkinson's Diseases", Sorento, Italy, 2005; на XIV European Bioenergetics Conference, 2006, Moscow; на 8th Int. Symposium on Neurobiology and Neuroendocrinology of Aging, Bregenz, Austria, 2006; на 10th Int. Conf. on Alzheimer's Disease and Related Disorders, Madrid, Spain, 2006; на III съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», 2007, С-Петербург; на конференции «Орг. химия для медицины», 2008, Черноголовка.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 41 печатная работа, в том числе 14 статей в периодических изданиях, рекомендованных ВАК; получено 8 патентов на изобретения.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5-ти глав, посвященных описанию материала, методов и результатов исследования, обсуждению результатов, выводов, а также списка использованных 472 источников литературы, включающего 86 работ отечественных и 386 работ зарубежных авторов. Работа изложена на 281 страницах машинописного текста, содержит 36 таблиц и 85 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Григорьев, Владимир Викторович

Выводы

1. Электрофизиологическим методом patch-clamp показано существование в коре и гиппокампе головного мозга млекопитающих четырех типов нейронов, которые содержат различные NMDA рецепторы, отличающихся по совокупности ответов на NMDA, хинолинат, глицин, АР5 и АР7.

2. Определены параметры и характер ответов АМРА и NMDA рецепторов на воздействие отдельных эндогенных пептидов, которые подтверждают участие некоторых из них (кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид, соматостатин) в формировании памяти и механизмах эндогенной нейропротекции.

3. Из изученных новых представителей двух классов химических соединений -ациклических производных изотиомочевины и N,N'-замещенных диазабициклононанов — отобраны наиболее активные соединения (IP5051, IP9040, IP9150 и ХХХ-2), обладающие свойствами эффективных позитивных модуляторов АМРА рецепторов.

4. Установлено, что исследованные соединения, потенцирующие АМРА рецепторы, улучшают обучение и память как интактных животных, так и животных с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера в поведенческих тестах.

5. Установлено, что неконкурентная блокада NMDA рецепторов, осуществляемая или за счет блокады ионного канала по механизму быстрой диссоциации с рецептором, или за счет блокады NR2B субъединицы, вносит существенный вклад в характер проявления соединением его когнитивно-стимулирующей активности и широты терапевтического действия.

6. Установлен механизм действия отечественного препарата димебон на АМРА и NMDA рецепторы, что явилось одним из оснований для его медицинского применения по новому назначению в качестве лекарственного средства для лечения нейродегенеративных заболеваний (в частности, болезни Альцгеймера) и стимулятора когнитивных функций.

7. Оптимальными критериями поиска препаратов для коррекции когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях среди лигандов глутаматных рецепторов, являются их способность потенцировать АМРА рецепторы и одновременно блокировать NMDA рецепторы, что подтверждено в поведенческих тестах и клинических испытаниях, и имеет высокую прогностическую ценность.

Заключение

Целью данной работы являлось: определить прогностическую роль модуляции АМРА и NMDA рецепторов ЦНС млекопитающих лигандами глутаматных рецепторов с целью оптимизации поиска лекарственных средств для коррекции нарушений когнитивных функций при нейродегенеративных заболеваниях

Для достижения поставленной цели изучено влияние широкого круга новых и известных (эндогенных и экзогенных) веществ на пост- и пресинаптические АМРА и NMDA рецепторы нейронов головного мозга млекопитающих, и фармакологическими методами оценены когнитивно-стимулирующие свойства наиболее активных соединений.

В работах последних десятилетий убедительно показана и доказана ведущая роль глутаматных рецепторов в процессах передачи информации в ЦНС, их роль в процессах обучения, формирования памяти, а также их роль в механизмах развития ряда нейродегенеративных заболеваний, в том числе таких тяжелых и распространенных как БА, боковой амиотрофический склероз, болезнь с тельцами Леви, мягкие когнитивные расстройства. Поэтому очень актуальным на сегодняшний день является разработка и создание новых лекарственных средств, способных целенаправленно модулировать работу глутаматных рецепторов. Работы в этих направлениях интенсивно ведутся во многих исследовательских центрах.

Тем не менее, несмотря на большое количество синтезированных и изученных потенциаторов АМРА рецепторов, явную способность наиболее активных из них улучшать обучение и память разных видов экспериментальных животных в различных поведенческих моделях, улучшение когнитивных способностей у здоровых людей-добровольцев, клинические испытания на больных БА не показывают пока достоверного улучшения состояния этих больных. Причины этих расхождений пока не установлены. Именно поэтому, нахождение критериев поиска и отбора клинически перспективных веществ среди потенциаторов АМРА рецепторов, является актуальной задачей.

Решение этой задачи происходило путем последовательно прохождения нескольких этапов, важнейшими из которых были: установление гетерогенности, функциональной и фармакологической неоднородности NMDA рецепторов, которое позволило перейти к синтезу избирательных антагонистов NMDA рецепторов; выяснение механизмов действия на АМРА и NMDA рецепторы эндогенных пептидов - CLIP и соматостатина, играющих важную роль в механизмах формирования памяти, которое позволило определить желаемые параметры модуляции этих типов глутаматных рецепторов; изучение действия новых производных нескольких химических классов веществ на АМРА и NMDA рецепторы в нейронах мозга; изучение влияния наиболее активных из исследованных веществ на обучение и память экспериментальных животных; выявление механизма действия на АМРА и NMDA рецепторы, а также влияния на когнитивные функции экспериментальных животных клинически эффективного лекарства для лечения больных БА — димебона; проведение сравнительного анализа результатов исследования наиболее активных веществ с димебоном.

На первом этапе исследования нами экспериментально установлено, что имеются различия в поведенческих ответах мышей и крыс на внутрижелудочковое введение NMDA, что дало основание предположить существование определенных различий в свойствах NMDA рецепторов у этих животных (Григорьев и др., 1987, 1988; Grigoriev et al., 1989). Проведенные вслед за этим электрофизиологические эксперименты на свежеизолированных нейронах из коры и гиппокампа мышей и крыс показали, что имеются определенные различия в свойствах NMDA рецепторов в разных нейронах и у животных одного вида. По совокупности ответов NMDA рецепторов нейронов на агонисты: NMDA, глицин, хинолиновую кислоту, и особенностей блокирующего действия конкурентных антагонистов NMDA рецепторов АР5 и

АР7, - мы разделили исследованные нейроны коры и гиппокампа головного мозга на 4 типа (Grigoriev et al., 1991, Григорьев и др., 1992, Григорьев, 1993а,б). Разделение нейронов коры и гиппокампа на 4 типа в зависимости от содержащихся в них NMDA рецепторов было осуществлено нами одновременно и независимо от результатов, которые были получены в других исследовательских лабораториях методами молекулярной биологии. Только методами молекулярной биологии удалось установить, что NMDA рецепторы состоят из субъединиц различных типов. Одна из этих субъединиц — NR1 субъединица — присутствовала во всех типах NMDA рецепторов, а четыре другие типа субъединиц — NR2A, NR2B, NR2C и NR2D определяли функциональные и фармакологические свойства NMDA рецепторов. В итоге пришли к выводу, что на нейронах головного мозга млекопитающих имеются 4 основных типа NMDA рецепторов (Erreger et al., 2007).

Открытие различных субъединиц NMDA рецепторов играет в настоящее время огромную роль в понимании их различных функциональных особенностей в фундаментальных процессах функционирования нервной системы: пластичности, лежащей в основе обучения и памяти, нейродегенерации и выживании нейронов, их участия в развитии нейропатологий. Новые представления о фармакологических свойствах различных NR2 субъединиц — и, как следствие, различных типов NMDA рецепторов — имеют концептуальное значение для поиска и создания избирательных антагонистов и модуляторов различных типов NMDA рецепторов. Тот период, когда стремились создать наиболее активные антагонисты NMDA рецепторов без учета состава их субъединиц, закончился, показав свою полную бесперспективность. В настоящее время становится все более очевидным, что только избирательное высокоспецифичное воздействие на определенные субъединицы NMDA рецепторов способно привести к созданию веществ, которые могут быть потенциальными лекарственными средствами.

Исследование действия ряда эндогенных пептидов, в основном, имеющих свойство модулировать цикл сон-бодрствование, на глутаматные рецепторы дало новое понимание роли этих эндогенных веществ в регуляции когнитивных функций. Показано, что ряд веществ, имеющих сон-вызывающее действие, обладают и нейропротекторным действием за счет их способности блокировать NMDA рецепторы. Впервые показано, что некоторые из исследованных веществ могут оказывать достаточно сильное влияние на функциональное состояние АМРА и NMDA рецепторов. Так, дельта-сон

1 "3 вызывающий пептид (DSIP), начиная с крайне низких концентраций - 1x10" М - способен блокировать NMDA рецепторы в нейронах коры. Его действие имеет свои особенности в нейронах разных отделов головного мозга. В нейронах гиппокампа DSIP блокирует NMDA рецепторы, только начиная с концентрации lxlO"12 М. Зависимость концентрация-ответ в нейронах коры и гиппокампа также имеет свои особенности. В нейронах коры DSIP в диапазоне концентраций lxlO"12 М — lxlO'7 М вызывает почти одинаковую блокаду ответов NMDA рецепторов — примерно на 60%. Таким образом, изменение концентрации вещества в 100000 раз практически не влияет на силу его воздействия. В нейронах гиппокампа концентрационная зависимость действия DSIP более выражена: блокирующее действие максимально при концентрации lxlO"11 М, в концентрации lxlO"10 М резко уменьшается и затем снова с увеличением концентрации плавно увеличивается. Возможно, это связано с особой ролью гиппокампа в механизмах формирования памяти. DSIP практически не влиял на АМРА рецепторы.

Уридин также блокировал NMDA рецепторы, что, в общем, коррелировало с его сон-вызывающим действием, и практически не влиял на АМРА рецепторы.

Кортикотропин-подобный промежуточный лобный пептид (CLIP) вызывал достоверную блокаду NMDA рецепторов в диапазоне концентраций 1x10"14 М - 1x10"8 М. Максимальная блокада наблюдалась при концентрации 1x10"п М, а затем плавно уменьшалась. Кроме того, CLIP достоверно потенцировал ответы АМРА рецепторов в диапазоне концентраций 1x10"13 М - 1x10"8 М, максимальная потенциация наблюдалась в концентрации lxlO"10 М. Как для блокирующего, так и для потенцирующего действия CLIP характерны весьма умеренные величины воздействия: 60% максимальной блокады и 60% максимальной потенциации.

Напомним, что CLIP играет главную роль в индукции фазы парадоксального сна, во время которого значительно усиливаются процессы консолидации памяти (Wetzel et al, 1994; Wetzel et al, 2003). Сам по себе CLIP существенно усиливает возбудимость нейронов гиппокампа, на 200% усиливает популяционный потенциал, и играет важную роль в усилении процессов консолидации памяти (Bonnet et al, 1997; Cespuglio et al, 1995; Seidenbecher et al, 1993). Важнейшей особенностью действия CLIP на АМРА и NMDA рецепторы, установленной в наших экспериментах, является широта диапазона концентраций, в которых он вызывает потенциацию АМРА рецепторов — 5 порядков, и частичную блокаду NMDA рецепторов - 6 порядков.

Важную нейропротекторную роль и влияние на процессы памяти оказывает и соматостатин, который в наших экспериментах также потенцировал АМРА рецепторы и блокировал NMDA рецепторы. Имеется большое сходство в качественном и количественном влиянии CLIP и соматостатина на АМРА и NMDA рецепторы. Можно предположить, что такой характер действия этих веществ является не случайным, и, вероятно, связан с их важной ролью в прцессах формирования памяти. Кроме того, как недавно подтверждено, соматостатин блокирует нейротоксическое действие, оказываемое хинилиновой кислотой и NMDA на нейроны (Kumar, 2008).

Таким образом, в наших экспериментах все исследованные эндогенные вещества могли блокировать NMDA рецепторы не более чем на 50-60%, и потенцировать АМРА рецепторы не более, чем на 60%. Можно предположить, что эндогенные механизмы регуляции постсинаптических АМРА и NMDA рецепторов глутаматергической медиаторной системы имеют строгие рамки своего влияния, которые ограничивают возможности их избыточной активации или чрезмерного торможения.

Другое дело - влияние эндогенных веществ на пресинаптические глутаматные рецепторы. Все исследованные пептиды, кроме простагландина D2, модулировали пресинаптические глутаматные, в частности, NMDA рецепторы. Эта модуляция в большинстве случаев сводилась к концентрационно-зависимой блокаде пресинаптических NMDA рецепторов, к уменьшению входа ионов кальция в пресинаптические окончания и, тем самым, к модуляции синаптической передачи различных нейромедиаторных систем ЦНС млекопитающих. Можно предположить, что отрицательная модуляция пресинаптических NMDA рецепторов вносит существенный вклад в реализацию сон-вызывающих эффектов DSIP, CLIP и уридина.

Существенным отличием влияния эндогенных веществ на пресинаптические глутаматные рецепторы от их влияния на постсинаптические глутаматные рецепторы является тот факт, что "они могут полностью заблокировать глутамат- или NMDA-зависимый вход ионов кальция в пресинаптические терминали. Можно предположить, что эта блокада пресинаптических глутаматных рецепторов не является критичной для осуществления синаптической передачи, а изменяет только величину их регулирующего воздействия на выброс различных нейромедиаторов.

Таким образом, наши исследования эндогенных пептидов показали, что они в крайне низких концентрациях оказывают модулирующее влияние на пре- и постсинаптические глутаматные рецепторы.

Исследование производных эндогенных физиологически активных веществ подтвердило известный факт, что их структурная модификация может привести к весьма существенному изменению активности производного вещества, и в ряде случаев, поменять направление его действия на противоположное. Например, конкурентные антагонисты NMDA рецепторов -АР5 и АР7 - являются гомологами эндогенного лиганда — глутаминовой кислоты, - в которых одна из карбоксильных групп заменена на фосфоновую. Производные арахидоновой (АК) и докозогексаеновой (ДГК) кислот в низких концентрациях, в отличие от самих кислот, способны влиять на ответы АМРА-подтип глутаматных рецепторов. Дофамиды АК и ДГК и этиленгликолевый эфир ДГК способны заметно потенцировать трансмембранные токи, вызываемые активацией АМРА рецепторов. Нитроэтиленгликолевый эфир ДГК, напротив, вызывает угнетение токов АМРА рецепторов.

Таким образом, параметры модуляции АМРА и NMDA рецепторов эндогенными веществами, в первую очередь CLIP и соматостатина, дают ориентиры для поиска и отбора синтетических соединений в качестве потенциальных терапевтических препаратов. На их основе были разработаны направления синтеза новых соединений в нескольких химических классах.

В результате направленного синтеза в ИФАВ РАН и на кафедре органической химии МГУ им. М.В. Ломоносова были синтезированы новые вещества в трех химических классах, которые были изучены на их способность модулировать ответы АМРА и NMDA рецепторов нейронов ЦНС.

Электрофизиологические исследования действия новых производных ациклических изотиомочевин, которые были условно разделены на два класса - дибензиламины и алкилизотиомочевины, показали, что они способны потенцировать токи АМРА рецепторов.

Всего нами было исследовано 42 производных дибензиламинов, 31 из которых потенцировали токи АМРА рецепторов. Активность этого класса соединений начиналась с концентрации 1x10"8 М, а максимально изученная концентрация - 5х10"5 М. Величина вызываемой ими потенциации варьировала от 10% до 2900%. Наиболее активным соединением в отношении потенциации токов АМРА рецепторов оказалось соединение IP5051. Его потенцирующий эффект начинался в достаточно низкой концентрации — 5x10"7 М и в концентрации Зх10"5М превышал 1000%.

Сравнительное изучение механизма действия ЦТ, модельного потенциатора АМРА рецепторов, и соединения IP5051 на АМРА рецепторы показало, что в основе механизма его потенцирующего действия лежит блокада десенситизации, вызываемая агонистами этих рецепторов. Поскольку характер потенциации, оказываемой остальными соединениями этого класса, не отличался от того, что оказывало соединение IP5051, мы предположили, что все активные соединения этого класса потенцируют токи АМРА рецепторов за счет уменьшения их десенситизации.

Исследование действия новых производных дибензиламинов на токи, вызываемые активацией NMDA рецепторов, показало, что соединение IP5051 и здесь является наиболее активным в блокаде этих токов. В электрофизиологических экспериментах было установлено, что соединение IP5051 вызывает два типа блокады NMDA рецепторов: в одной группе нейронов оно блокирует NMDA-вызванные токи в низких концентрациях, причем более активно оно блокирует токи большой амплитуды, и менее активно - меньшей амплитуды. Сравнивая характер блокирующего действия NMDA-вызванных токов в этих нейронах, и характер блокады токов NMDA рецепторов, содержащих NR2B субъединицы, ифенпродилом - специфическим антагонистом данной субъединицы, описанный в литературе (Kew et al., 1996), - мы предположили, что в этой группе нейронов соединение IP5051 также блокирует NMDA рецепторы, содержащие NR2B субъединицы.

В другой группе нейронов блокада NMDA-вызванных токов осуществляется в значительно большей концентрации (примерно в 50 раз). В электрофизиологических экспериментах мы определили IC50 равной примерно 23 мкМ. В электрофизиологических экспериментах другие исследованные соединения класса дибензиламинов не блокировали токи NMDA рецепторов, но некоторые вызывали небольшую (10-30%) (р>0,05) потенциацию этих токов.

На основании анализа полученных данных нами в качестве соединения-лидера выбрано соединение IP5051.

Проведенные электрофизиологические исследования действия новых производных алкилизотиомочевины показали, что они, как и представители дибензиламинов, способны потенцировать токи АМРА рецепторов. Всего было исследовано 9 соединений этого класса, 2 из которых - IP9040 и IP9150 — потенцировали токи АМРА рецепторов. Активность соединения IP9150 начиналась с концентрации 1х10"9М, а максимально изученная концентрация была 3x10"5. Величина вызываемой ими потенциации не превышала 65%. Характерной чертой действия этих соединений явилось то, что максимальный потенцирующий эффект проявлялся при некоторой промежуточной концентрации. Дальнейшее увеличение концентрации вело к уменьшению потенцирующего эффекта, а затем и к частичной блокаде токов АМРА рецепторов.

Ряд соединений этого класса, в том числе и те, которые не влияли на токи АМРА рецепторов, в низких концентрациях блокировали токи NMDA рецепторов.

Таким образом, действие производных алкилизотиомочевины существенно отличалось от действия производных дибензиламинов. Если для наиболее активных представителей производных дибензиламинов наблюдалась монотонное концентрационно-зависимое увеличение потенцирующего влияния на токи АМРА рецепторов, то для производных алкилизотиомочевины наблюдалось куполообразная зависимость потенцирующего эффекта, который, кроме того, был во много раз меньше по своему абсолютному значению, чем у представителей дибензиламинов. Еще более существенная разница наблюдалась в их влиянии на NMDA рецепторы. Для представителя производных дибензиламинов соединения IP5051 предположительно определены два участка связывания с NMDA рецептором: NR2B субъединица и участок связывания МК-801 в ионном канале, которые существенно различаются по концентрациям, которые вызывают блокаду.

Ряд данных указывает на то, что характер связывания соединения IP9040 в ионном канале NMDA рецептора аналогичен связыванию мемантина, а не МК-801. В наших электрофизиологических экспериментах восстановление NMDA-вызванных токов при отмывке мемантина происходила достаточно быстро (2-3 минуты), восстановление амплитуды токов немного ускорялось, если на фоне отмывки давалась аппликация NMDA. Восстановление NMDA-вызванных токов после блокады, вызванной соединением IP9040, происходило при отмывке столь же быстро, как и при отмывке мемантина. Это свидетельствует о том, что соединение IP9040 имеет такую же высокую скорость диссоциации с NMDA рецептором, как и мемантин. В отличие от этих данных, восстановление NMDA-вызванных токов после блокады, вызванной МК-801, занимает гораздо большее время - десятки минут и требует постоянных аппликаций NMDA. Другими словами, характер связывания веществ с участком связывания МК-801 в ионном канале NMDA рецептора определяет не величина сродства соединения с этим участком, а константа скорости диссоциации вещества.

Таким образом, в результате направленного синтеза в ИФАВ РАН были синтезирован новый класс позитивных модуляторов АМРА рецепторов -производные ациклических изотиомочевин, отдельные представители которых обладают свойством одновременно блокировать NMDA рецепторы.

В результате компьютерного моделирования на кафедре органического синтеза МГУ синтезирован новый класс высокоафинных позитивных модуляторов АМРА рецепторов — производных N,N'-3aMenjeHHbix 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов. В основу данного подхода был положен установленный факт, что блокада десенситизации АМРА рецептора происходит вследствие встраивания двух молекулы потенциатора, например, циклотиазида в пространство между двумя димерами АМРА рецептора (Jin et al., 2005). Новые соединения представляют собой как бы сдвоенную молекулу потенциатора (АМРАкина BDP), которая бы могла встроиться в межсубъединичное пространство лиганд-связывающих доменов, заменив собой две молекулы потенциатора.

Электрофизиологические эксперименты показали, что отдельные соединения этого класса являются на сегодняшний день абсолютными "рекордсменами" по своей активности - потенцирующее действие самого активного соединения ХХХ-2 начинало проявляться с концентрации 1x10"11 М -т.е. практически в тех же концентрациях, что и эндогенных пептидов.

Применение компьютерного моделирования позволило осуществить синтез новых производных известного АМПАкина BDP. В наших электрофизиологических экспериментах эти соединения показали существенное усиление их активности как позитивных модуляторов АМРА рецепторов. Показатели активности некоторых соединений выросли на 2-3 порядка по сравнению с активностью самого BDP.

В поведенческих тестах все наиболее активные в потенциации АМРА рецепторов соединения разных химических классов улучшали когнитивные функции экспериментальных животных. Показатели по модуляции АМРА и NMDA рецепторов и диапазоны действующих доз при оценке влияния на когнитивные функции наиболее активных соединений представлены в таблице 7.1.

Из 10 представленных соединений 4 соединения потенцируют АМРА рецепторы и одновременно блокируют NMDA рецепторы: это димебон, IP5051, IP9150 и IP9040; 5 соединений, которые только потенцируют АМРА рецепторы, и не действуют на NMDA рецепторы. И препарат сравнения — мемантин, который только блокирует NMDA рецепторы.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Григорьев, Владимир Викторович, 2009 год

1. Аведисова, А.С. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) Текст. / А.С. Аведисова, Р.В. Ахапкин, В.И. Ахапкина, Н.Н. Вериго // Российский психиатрический журнал. — 2001. — № 1.- С. 46-54.

2. Андреев, Н.А. Антагонисты кальция в клинической медицине Текст. / Н.А. Андреев, B.C. Моисеев. -М.: РЦ Фармединфо, 1995. 61 с.

3. Бачурин, С.О. Медицинская химия направленного поиска препаратов для лечения и предупреждения нейродегенеративных заболеваний на примере болезни Альцгеймера Текст. / С.О. Бачурин // Нейродегенеративные болезни и старение. -М., 2001. С. 399-454.

4. Бойко, С.С. Фармакокинетика ноотропных лекарственных средств Текст. / С.С. Бойко, Г.Ю. Вицкова, В.П. Жердев // Экспер. клин, фармакология. — 1997.- Т. 60, № 6. С. 60-70.

5. Букатина, Е.Е. Эффективность амиридина на ранних этапах болезни Альцгеймера Текст. / Е.Е. Букатина, И.В. Григорьева, Е.И. Сокольчик // Ж. невропатол. и психиатр. 1991. - Т. 91, № 9. - С. 53-58.

6. Воронина, Т.А. Современные проблемы фармакологии ноотропов: состояниеи перспективы Текст. / Т.А. Воронина // Фармакология и токсикология. — 1991.-Т. 54, №2.-С. 6-11.

7. Воронина, Т.А. Гипоксия и память. Особенности эффектов и применения ноотропных препаратов Текст. / Т.А. Воронина // Вестник Российской АМН.2000. № 9. - С. 27-34.

8. Воронина, Т.А. Роль синаптической передачи в процессах памяти, нейродегенерации и механизме действия нейротропных средств Текст. / Т.А. Воронина // Экспер. и клин, фармакология. 2003. — Т. 66, № 2. - С. 10-15.

9. Воронина, Т.А. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы Текст. / Т.А. Воронина, С.Б. Середенин // Экспер. и клин, фармакология. -1998. -Т. 61, №4. -С. 3-9.

10. Воронина, Т.А. Методические указания по изучению ноотропнойактивности фармакологических веществ Текст. / Т.А. Воронина, Р.У.D

11. Островская // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. — М.: Медицина, 2005. С. 309320.

12. Гаврилова, С.И. Болезнь Альцгеймера (деменция альцгеймеровского типа) Текст. / С.И. Гаврилова // Нейродегенеративные болезни и старение. — М.,2001.-С. 9-79.

13. Гаврилова, С.И. Мягкое когнитивное снижение — доклиническая стадия болезни Альцгеймера? Фармакотерапия болезни Альцгеймера Текст. / С.И. Гаврилова. — М.: Пульс, 2003. 319 с.

14. Григорьев, В.В. Общие рецепторы аспартата и хинолиновой кислоты, отличные от NMDA-рецепторов, на некоторых нейронах коры головного мозгакрыс Текст. / В.В. Григорьев // Нейрофизиология/Neurophysiology. — 1993. — Т. 1,№4.-С. 264-266.

15. Григорьев, В.В. Действие NMDA и хинолиновой кислоты на нейроны коры головного мозга крыс Текст. / В.В. Григорьев // Докл. Акад. Наук. — 1993. — Т. 330, № 5. С. 646-648.

16. Григорьев, В.В. Гипервозбуждение, вызываемое возбуждающими амнокислотами, и его фармакологическая коррекция Текст. / В.В. Григорьев, В.А. Неманова, В.А. Рагулин // Глутаматные рецепторы: тезисы I Всесоюзного совещания, Ленинград. — 1987. — С. 37.

17. Григорьев, В.В. Гиперактивность и судороги, вызываемые возбуждающими аминокислотами, и их фармакологическая коррекция. Текст. /В.В. Григорьев, В.А. Неманова //Бюлл. экспер. Биол. Мед. 1988, Деп. № 3469-В88. - 5 стр.

18. Григорьев, В.В. Видовые и функциональные различия NMDA рецепторов Текст. / В.В. Григорьев, В.А. Неманова. // Бюлл. экспер. биол. мед. — 1989. -№9.-С. 299-302.

19. Григорьев, В.В. Видовые различия в действии конкурентных антагонистов NMDA-рецепторов в нейронах гиппокампа мышей и крыс Текст. / В.В. Григорьев, В.А. Неманова, В.В. Рагулин // Докл. Акад. Наук. 1992. - Т. 326, №4.-С. 742-745.

20. Григорьев, В.В. Сравнительное исследование механизма действия препаратов Димебона и Мемантина на АМРА- и NMDA-подтипы глутаматных рецепторов нейронов головного мозга крыс Текст. / В.В. Григорьев, О.А.

21. Драный, Е.А. Кустова, С.О. Бачурин // Болезнь Альцгеймера и старение: материалы III Росс, конф., посвящ. 100-летию со дня рожд. проф. Э.Я. Штернберга, Москва, 23-24 апреля 2003. -М., 2003а. С. 178-182.

22. Давыдова, И.А. Клинико-фармакологические закономерности терапевтического действия препаратов с ноотропными свойствами : автореф. дисс. канд. мед. наук / Давыдова Ирина Андреевна. М., — 2001. - 27с.

23. Дамулин, И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция Текст. / И.В. Дамулин. М., 2002. - 85 с.

24. Захаров, В.В. Нарушения памяти у пожилых Текст. / В.В. Захаров // Русск. мед. журн. 2003. — Т. 11,№ 10.-С. 598-601.

25. Захаров, В.В. Всероссийская программа исследований эпидемиологии и терапии когнитивных расстройств в пожилом возрасте («Прометей») Текст. / В.В. Захаров // Неврологический журнал. 2006. - Т. 11, № 1. - С. 27-32.

26. Захаров, В. В. Деменция: этиология, диагностика, лечение. Текст. / В.В. Захаров // Терапевтический архив. 2007. - № 7. - С. 85-88.

27. Захаров, В.В. Особенности нарушения памяти при болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона Текст. / В.В. Захаров, Т.В. Ахутина // Достижения в нейрогериатрии. М., 1995.-Ч. 1.-С. 131-156

28. Захаров, В.В. Применение препарата проноран (пирибедил) при легких когнитивных расстройствах у пожилых больных с дисциркуляторной энцефалопатией Текст. / В.В. Захаров, А.Б. Локшина // Неврологический журнал.- 2004. -№ 1- С. 58-64.

29. Захаров, В.В. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте. Метод, пособ. для врачей Текст. / В.В. Захаров, Н.Н. Яхно М., - 2005. — 71 с.

30. Иллариошкин, С.Н. Ранние (додементные) формы когнитивных расстройств Текст. / С.Н. Иллариошкин // Consilium Medicum. 2007. - Т. 9, №2.-С. 107-111.

31. Кадыков, А.С., Хронические прогрессирующие сосудистые заболевания головного мозга и деменция Текст. / А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Consilium Medicum. 2002. - Т.4, № 2. - С. 71-77.

32. Киричек, Л.Т. Клиническая фармакология и применение ноотропов и психостимуляторов Текст. / Л.Т. Киричек // Харьковский медицинский журнал. 1996. - № 4. - С. 33-35.

33. Коршунов, A.M. Программированная смерть клеток (апоптоз) Текст. / A.M. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврологический журнал. 1998. - № 1. - С. 40-47.

34. Крапивин, С.В. Нейрофизиологические механизмы действия ноотропных препаратов Текст. / С.В. Крапивин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1993. - Т. 93, № 4. - С. 104-107.

35. Кресюн, В.И. Молекулярно-биохимические механизмы действия ноотропных средств. Текст. / В.И. Кресюн, Я.В. Рожковский // Бюлл. экспер. биол. мед. 1990. - Т. 110, № 7. С. 58-60.

36. Левин, О.С. Принципы долговременной терапии деменции Текст. / О.С. Левин // Русск. мед. журн. Т. 15, № 24. - 1772-1780.

37. Нурмухаметов, Р. Ноотропные препараты в современной неврологии Текст. / Р. Нурмухаметов // Русск. мед. журн. 1999. — № 2. - С. 7.

38. Обухова, Л.К. Роль свободнорадикальных реакций окисления вмолекулярных механизмах старения живых организмов Текст. / JI.K. Обухова, Н.М. Эмануэль // Успехи химии. 1983. - Т. 52. - С. 353-372.

39. Островская, Р. У. Фармакология ноотропов / Р. У. Островская, Т. А. Гудашева, С. С. Трофимов, А. П. Сколдчнов // Фармакология ноотропов М., 1989.-С. 26-35.

40. Островская, Р.У. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт Текст. / Р.У. Островская, Т.А. Гудашева, Т.А. Воронина [и др.] // Экспер. клин, фармакология. 2002. — Т. 65, № 5. — С. 66—73.

41. Раевский, К.С. Аллостерические модуляторы глутаматных рецепторов АМРА подтипа новый класс физиологически активных веществ Текст. / К.С. Раевский, К.О. Еремин // Биомедицинская химия. - 2004. - Т. 50, вып. 6. - С. 523-538.

42. Рогаев, Е.И. Генетическая природа болезни Альцгеймера и других деменций и перспектива молекулярной диагностики. Текст. / Е.И. Рогаев // Вестник РАМН. 1999а. - № 1. - С. 33-39.

43. Рогаев, Е.И. Молекулярные механизмы болезни Альцгеймера: генетический подход Текст. / Е.И. Рогаев // Болезнь Альцгеймера и старение: от нейробиологии к терапии. М., НЦПЗ РАМН, 19996. - С. 83-86.

44. Семина, И.Г. К вопросу о мембранных механизмах действия ноотропных препаратов Текст. / И.Г. Семина, И.И. Семина, Н.М. Азанчеев, Е.В. Шиловская, Р.И. Тарасова, В.А. Павлов, А.В. Ильясов, В.Д. Федотов // Биол. мембраны. 2001. - Т. 18, № 5. - С. 363-369.

45. Середенин, С.Б. Средство с нейропротективной активностью. Патент РФ № 2288714/ С.Б. Середенин, В.П. Акопян, Р.И. Авдюнина и др. // Бюл. изобр. — 2006.-№34.

46. Серков, И.В. Действие производных докозогексаеновой кислоты на АМРА рецепторы в нейронах Пуркинье Текст. / И.В. Серков, В.В. Григорьев, Т.А. Иванова, Н.М. Грецкая, В.В. Безуглов, С.О. Бачурин // Докл. Акад. Наук. -2006. Т. 411, № 3. - С. 1-2.

47. Случевская, С.Ф. Анализ демографических процессов, происходящих в Санкт-Петербурге в период с 1999 по 2005 год с расчетом прогнозного значения на 2006 2008 годы Текст. / С.Ф. Случевская. - С-Петербург, 2007. -157 с.

48. Титова, Н.В. Ноотропы Текст. / Н.В. Титова // Русск. мед. журн. 2007. -Т. 15, №24.-С. 1846-1850.

49. Тихонова, И.Г. Молекулярное моделирование ТчГ-метил-О-аспартатного рецептора и компьютерный поиск его потенциальных лигандов: / дисс. канд. хим. наук: МГУ / Тихонова Ирина Геннадьевна. Москва, 2003. - 186 с.

50. Тихонова, И.Г. Сайт связывания аллостерических модуляторов АМРА-рецептора Текст. / И.Г. Тихонова, М.И. Лавров, В.А. Палюлин, Н.С. Зефиров // Докл. акад. наук. 2004. - Т. 399, № 2. - С. 268-270.

51. Умрюхин, П.Е. Пептид, вызывающий дельта-сон, блокирует возбуждающие эффекты глутамата на нейронах мозга крыс Текст. / П.Е. Умрюхин // Бюлл. экспер. биол. мед. 2002. - Т. 134, № 7. - С. 9-11.

52. Чурюканов, М.В. Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы Текст. / М.В.Чурюканов, В.В. Чурюканов // Экспер. клинич. фармакол. 2004. - Т. 67, № 2. - С. 70-78.

53. Шевцова, Е.Ф. Митохондрии как мишень действия нейропротекторных препаратов Текст. / Е.Ф. Шевцова, Е.Г. Киреева, С.О. Бачурин // Вестник РАМН. 2005. - № 9. - С. 13-17.

54. Яхно, Н.Н. Когнитивные расстройства в неврологической клинике Текст. / Н.Н. Яхно // Невролог, журн. — 2006. — Т. 11, Прилож. 1. — С. 4-12.

55. Яхно, Н.Н. Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение Текст. / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская // Русск. мед. журн. — 2002. Т. 10, № 25. — С. 1143-1146.

56. Яхно, Н.Н. Болезнь Альцгеймера и деменция с тельцами Леви: некоторые аспекты клиники, диагностики и лечения Текст. / Н.Н. Яхно, И.В. Дамулин, И.С. Преображенская, Э.А. Мхитарян // Русск. мед. журн. 2003. - Т. 11, № 10.-С. 567-570.

57. Яхно, Н.Н. Болезнь Альцгеймера: клиника, патогенез, лечение Текст. / Н.Н. Яхно, И.С. Преображенская // Русск. мед. журн. 2006. - Т. 14, № 9. - С. 641-646.

58. Aizenman, E. Redox modulation of the NMDA receptor Текст. / E. Aizenman // Direct and allosteric control of glutamate receptors. — Boca Raton, FL: CRC Press, 1994.-P. 95-104.

59. Albensi, B.C. Why do many NMDA antagonists fail, while others are safe and effective at blocking excitotoxicity associated with dementia and acute injury?

60. Текст. / B.C. Albensi, С. Igoechi, D. Janigro, E. Ilkanich I I Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2004 - Vol. 19. - P. 269 -274.

61. Albert, M.S. Mild cognitive impairment and dementia Текст. / M.S. Albert, D. Blacker //Annu. Rev. Clin. Psychol. 2006. - V. 2. - P. 379-388.

62. Al-Hallaq, R.A. Association of NR3A with the N-methyl-D-aspartate receptor NR1 and NR2 Subunits Текст. / R.A. Al-Hallaq, B.R. Jarabek, Z. Fu, S. Vicini,

63. B.B. Wolfe, R.P. Yasuda // Mol. Pharmacol. 2002. - Vol. 62. - P. 1119-1127.

64. Allan, S.M. Interleukin-1 beta and interleukin-1 receptor antagonist do not affect glutamate release or calcium entry in rat striatal synaptosomes Текст. / S.M. Allan,

65. C.B. Lawrence, N.J. Rothwell // Mol. Psychiatry. 1998. - Vol. 3, № 2. - P. 178182.

66. Ambrosini, M.V. Learning and sleep: the sequential hypothesis Текст. / M.V. Ambrosini, A. Giuditta // Sleep Med. Rev. 2001. - Vol. 6. - P. 477-490.

67. Ames, B.N. Oxidants, antioxidants, and the degenerative diseases of aging Текст. / B.N. Ames, M.K. Shigenaga, T.M. Hogen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1993. Vol. 90. - P. 7915-7921.

68. Anand, R. Worldwide clinical experience with Exelon, a new generation of cholinesterase inhibitor in the treatment of Alzheimer's disease Текст. / R. Anand, R. Hartman, G. Gharabawi //Eur. J. Neurol. -.1997. Vol. 4, Suppl. 1. - P.S. 37.

69. Arai, A.C. Effects of a memory enhancing drug on AMPA receptor currents and synaptic transmission in hippocampus. Текст. / A.C. Arai [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. - Vol. 278. - P. 627-638.

70. Arai, A.C. Effects of the potent Ampakine CX614 on hippocampal and recombinant AMPA receptors: interactions with cyclothiazide and GYKI52466 Текст. / A.C. Arai, M. Kessler, G. Rogers, G. Lynch // Mol. Pharmacol. 2000.1. Vol. 58.-P. 802-813.

71. Arai, A.C. Benzamide-type AMPA receptor modulators form two subfamilies with distinct modes of action Текст. / A.C. Arai [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002a.-Vol. 303.-P. 1075-1085.

72. Arai, A.C. Modulation of AMPA receptor kinetics differentially influences formation of synaptic plasticity in the hippocampus Текст. / A.C. Arai, Y-F. Xia, E. Suzuki//Neuroscience.-2004.-Vol. 123.-P. 1011-1024.

73. Arai, A.C. Pharmacology of Ampakine Modulators: From AMPA Receptors to Synapses and Behavior Текст. / A. C. Arai, M. Kessler // Current Drug Targets. — 2007. Vol. 8. - P. 583-602.

74. Ascher, P. Quisqualate- and kainate-activated channels in mouse central neurons in culture Текст. / P. Ascher, L. Nowak // J. Physiol. Lond. 1988. - Vol. 399. - P. 227-245.

75. Asztely, F. Ionotropic glutamate receptors: Their role in the expression of hippocampal synaptic plasticity Текст. / F. Asztely, B. Gustafsson // Mol. Neurobiol. 1996. - Vol. 12. - P. 1-11.

76. Attwell, D. Arachidonic acid as a messenger in the central nervous system Текст. / D. Attwell, B. Miller, M. Sarantis // Seminars in the Neurosciences. -1993.-Vol. 5.-P. 159—169.

77. Bachurin, S.O. Medicinal chemistry approaches for treatment and prevention of ,

78. Alzheimer's disease Текст. / S.O. Bachurin // Medicinal Research Reviews. 2003. -Vol. 23, N 1. - P. 48-88.

79. Bachurin, S.O. Isothiouronium derivative potentiates Ampa/kainate induced currents in rat cerebellar Purkinje neurons Текст. / S.O. Bachurin, V.V. Grigoriev,

80. A. Drany, A. N. Proshin, S.E. Tkachenko // J. Neurochem. 1999. - Vol. 73. -Suppl. -S143D.

81. Bachurin, S. Neuroprotective and cognition enhancing properties of MK-801 flexible analogs: structure-activity relationships Текст. / S. Bachurin, S. Tkachenko,

82. Baskin, N. Lermontova, L. Petrova, A. Ustinov, A. Proshin, V. Grigoriev, N. Lukoyanov, V. Palyulin, N. Zefirov // Neuroprotective Agents: Abstr. 5th Int. Conference, Sept. 17-21, 2000, Lake Tahoe, Calofornia, USA. 2000b. - P. 251.

83. Bachurin, S.O. Mitochondria as a target for neurotoxins and neuroprotective agents Текст. / S.O. Bachurin, E.P. Shevtsova, E.G. Kireeva, G.F. Oxenkrug, S.O. Sablin // Ann. N.Y Acad. Sci. 2003. - Vol. 993. - P. 334-344.

84. Bachurin, S. Anti-aging properties of dimebon. Relation to mitochondrial permeability inhibition Текст. / S.O. Bachurin [et al.] // Experimental Gerontology. 2007. - Vol. 42, N 1-2. - P. 142.

85. Bae, C.Y. A double-blind placebo controlled, multicenter study of Cerebrolysin in Alzheimer's disease Текст. / C.Y. Bae [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. 2000. -Vol. 48.-P. 1566-1571.

86. Ballard, C. Prospective follow-up study between 3 and 15 months after stroke: Improvements and decline in cognitive function among dementia-free stroke survivors >75 years of age Текст. / С. Ballard [et al.] // Stroke. 2003. - Vol. 34. -P. 2440-2444.

87. Bane, A. Adverse effects of dextromethorphan on the spatial learning of rats in the Morris water maze Текст. / A. Bane, D. Rojas, K. Indermaur, T. Bennett, D. Avery // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 302. - P. 7-12.

88. Bardgett, M.E. Magnesium deficiency impairs fear conditioning in mice Текст. / M.E. Bardgett [et al.] // Brain Res. 2005. - Vol. 1038. - P. 100-106.

89. Barghorn, S. Globular amyloid beta-peptide oligomer a homogenous and stable neuropathological protein in Alzheimer's disease Текст. / S. Barghorn [et al.]

90. J. Neurochem. 2005. - Vol. 95, N 3. - P. 834-847.

91. Barnes, C.A. Memory deficits associated with senescence: a neurophysiological and behavioral study in rat Текст. / C.A. Barnes // J. Сотр. Physiol. Psychol. -1979.-Vol. 93.-P. 74-104.

92. Baron, B.M. Pharmacological characterization of MDL 105,519, an NMDA receptor glycine site antagonist Текст. / B.M. Baron [et al.] // Eur. J. Pharmacol. -1997. Vol. 23. - P. 181-192.

93. Bars, P. A placebo-controlled, double-blind, randomized trial of an extract of ginkgo biloba for dementia Текст. / P. Bars, M. Katz, N. Berman, T. Itil, A. Freedman, A. Schatzberg // JAMA. 1997. - Vol. 278, № 16. - P. 1327-1332.

94. Barton, M.E. The effect of CGX-1007 and CI-1041, novel NMDA receptor antagonists, on kindling acquisition and expression Текст. / M.E. Barton, H.S. White // Epilepsy Res. 2004. - Vol. 59. - P. 1-12.

95. Beal, M.F. Aging, energy, and oxidative stress in neurodegenerative diseases Текст. / M.F. Beal // Ann. Neurol. 1995. - Vol. 38. - P. 357-366.

96. Beal, M.F. Energetics in the pathogenesis of neurodegenerative Diseases Текст. / M.F. Beal // Trends Neurosci. 2000. - Vol. 23. - P. 298-304.

97. Beaton, J. A. Identification of a novel N-methyl-D-aspartate receptor population in the rat medial thalamus Текст. / J.A. Beaton, K. Stemsrud, D.T. Monaghan // J. Neurochem. 1992. - Vol. 59, N2. - P. 754-757.

98. Benveniste, M. Kinetic analysis of antagonist action at N-methyl-D-aspartic acid receptors. Two binding sites each for glutamate and glycine. Текст. / M. Benveniste, M.L. Mayer //Biophys. J. 1991. - Vol. 59. - P. 560-573.

99. Benveniste M. Multiple effects of spermine on N-methyl-D-aspartic acid receptor responses of rat cultured hippocampal neurons Текст. / M. Benveniste, M.L. Mayer//J. Physiol. 1993. - Vol. 464. - P. 131-163.

100. Berg, L. Neuropathological indices of Alzheimer's disease in demended and nondemended persons aged 80 years and older Текст. / L. Berg [et al.] // Arch. Neurol.-1993.-Vol. 50.-P. 354-358.

101. Bertoni-Freddari, C. Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimer's type. Текст. / С. Bertoni-Freddari [et al.] //Anal. Quant. Cytol. Histol. 1996. - Vol. 18, N 3. - P. 209-213.

102. Biberstine, K.J. Peptidoglycan fragments decrease food intake and body weight gain in rats. Текст. / K.J. Biberstine, R.S. Rosenthal // Infect. Immun. — 1994. -Vol. 64.-P. 3276-3281.

103. Bleakman, D. AMPA receptors in the therapeutic management of depression Текст. / D. Bleakman, A. Alt, J.M. Witkin // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. -2007. Vol. 6, N 2. - P. 117-126.

104. Bleakman, D. Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles Текст. / D. Bleakman, B.A. Ballyk, D.D. Schoepp, A.J. Palmer, C.P. Bath, E.F. Sharpe,

105. M.L. Wooley, H.W. Bufiton, R.K. Kamboj, I. Tarnawa, D. Lodge // Neuropharmacology. 1996. - Vol. 35. - P. 1689-1702.

106. Bliss, Т. V. P. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus Текст. / Т. V. P. Bliss, G. L. Collingridge // Nature. 1993. - Vol. 361.-P. 31-39.

107. Bloss, E.B. Behavioral and biological effects of chronic SI8986, a positive AMPA receptor modulator, during aging Текст. / E.B. Bloss, R.G. Hunter, E.M. Waters, C. Munoz, K. Bernard, B.S. McEwen // Exp. Neurol. 2008. - Vol. 210, N l.-P. 109-117.

108. Boehm, S. Somatostatin inhibits excitatory transmission at rat hippocampal synapses via presynaptic receptors Текст. / S. Boehm, H. Betz // J. Neurosci. -1997.-Vol. 17,N 11. — P. 4066-4075.

109. Bormann, J. Memantine is a potent blocker of N-methyl-Daspartate (NMDA) receptor channels Текст. / J. Bormann // Eur. J. Pharmacol. 1989. - Vol. 166. - P. 591-592.

110. Bowie, D. Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine mediated ion channel block Текст. / D. Bowie, M.L. Mayer // Neuron. 1995. - Vol. 15. - P. 453^162.

111. Braak, H. E. The human enthorinal cortex: normal morphology and lamina-specific pathology in various diseases Текст. /Н. Braak, E. Braak // Neurosci. Res. -1991.-Vol. 15.-P. 6-31.

112. Braak, H. Evolution of the neuropathology of Alzheimer's disease Текст. / H. Braak, E. Braak // Acta. Neurol. Scand. (Suppl.). 1996. - Vol. 165. - P. 3-12.

113. Brookmeyer, R. Projections of Alzheimer's disease in the United States and the public health impact of delaying disease onset Текст. / R. Brookmeyer, S. Gray, C. Kawas //Am. J. Public Health. 1998. - Vol. 88, N 9. - P. 1337-1342.

114. Buller, A.L. Pharmacological heterogeneity of NMDA receptors: characterization of NR1A/NR2D heteromers expressed in Xenopus oocytes Текст. / A.L. Buller, D.T. Monaghan // Eur. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 320, N 1. - P. 8794.

115. Bullock, R. Efficacy and safety of memantine in moderate-to-severe Alzheimer disease: the evidence to date Текст. / R. Bullock // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. -2006.-Vol. 20.- P. 23-29.

116. Cespuglio, R. Evidence for a sleep-promoting influence of stress Текст. / R. Cespuglio, S. Marinesco, V. Baubet, C. Bonnet, B. el Kafi // Adv. Neuroimmunol. -1995. Vol. 5, N 2. - P. 145-154.

117. Chappell, A. S. AMPA potentiator treatment of cognitive deficits in Alzheimer disease Текст. / A.S. Chappell, C. Gonzales, J. Williams, M.M. Witte, R.C. Mohs, R. Sperling // Neurology. 2007. - Vol. 68. - P. 971-978.

118. Chastrette, N. Hypnogenic effects of des-acetyl-alpha-MSH and CLIP (ACTH 18-39) in the rat Текст. /N. Chastrette, R. Cespuglio // С R Acad. Sci. III. 1985. -Vol. 301, N10.-P. 527-530.

119. Chenard, B.L. Methaqualone derivatives are potent noncompetitive AMPAreceptor antagonists Текст. / B.L. Chenard, F.S. Menniti, M.J. Pagnozzi, K.D. Shenk, F.E. Ewing, W.M. Welch // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000. - Vol. 10. - P. 1203-1205.

120. Choi, D.W. Excitotoxic cell death Текст. / D.W. Choi // J. Neurobiol. 1992. -Vol. 23.-P. 1261-1276.

121. Choi, D.W. Calcium and excitotoxic neuronal injury Текст. / D.W. Choi // Ann. NY Acad. Sci. 1994. - Vol. 747. - P. 162-171.

122. Cimino, M. 3H.-CGP39653 mapping of glutamatergic N-methyl-D-aspartate receptors in the brain of aged rats [Текст] /М. Cimino, P. Marini, S. Colombo, F. Cattabeni, J. Meldolesi // Neurosci. Res. Commun. 1993. - Vol. 12. - P. 31-39.

123. Claiborne, C.F. Orally efficacious NR2B-selective NMDA receptor antagonists Текст. / C.F. Claiborne [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - Vol. 13. - P. 697-700.

124. Claus, J.J. Nootropic drugs in Alzheimer's disease Текст. / J.J. Claus [et al.] // Neurology. 1991. - Vol. 41. - P. 570-574.

125. Cocabelos, R. Molecular strategies for the first generation of antidementia drugs (I). Tacrin and related compounds Текст. / R. Cocabelos [et al.] // Drugs of today. — 1994. Vol. 30, N 4. - P. 259-337.

126. Covenas, R. An immunocytochemical mapping of ACTH/CLIP in the cat diencephalons Текст. / R. Covenas, M. de Leon, J.A. Narvaez, G. Tramu, J.A. Aguirre, S. Gonzalez-Baron // J. Chem. Neuroanat. 1996. - Vol. 11, N 3. - P. 191

127. Covenas, R. ACTH/CLIP immunoreactivity in the cat brain stem Текст. / R. Covenas, R. Covenas, M. de Leon, J.A. Narvaez, G. Tramu, J.A. Aguirre, S. Gonzalez-Baron // Peptides. 1997. - Vol. 18, N 7. - P. 965-970.

128. Cutler, R. Oxidative stress: its popential relevance to human disease and longevity determinants Текст. / R. Cutler // Age. 1995. - Vol. 18. - P. 91-96.

129. Danysz, W. CX-516 Cortex pharmaceuticals Текст. / W. Danysz // Curr. Opin. Investig. Drugs. 2002. - Vol. 3. - P. 1081-1088.

130. Danysz, W. The NMDA receptor antagonist memantine as a symptomatological and neuroprotective treatment for Alzheimer's disease preclinical evidence Текст. / W. Danysz, C.G. Parsons // Int. J. Geriatr. Psychiatry. 2003. - Vol. 18. - S23-S32.

131. Davis, C.M. A profile of the behavioral changes induced by facilitation of AMPA-type glutamate receptors Текст. / C.M. Davis, B. Moskovitz, M.A. Nguyen, B.B. Tran, A. Arai, G. Lynch, R. Granger // Psychopharmacology. 1997. - Vol. 133.-P. 161-167.

132. Desos, P. Enantioselective synthesis of a pyrrolo-benzothiadiazine derivative SI8986, a new AMPA receptor positive modulator Текст. / P. Desos, B. Serkiz, P. Morain, J. Lepagnol, A.A. Cordi // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996. - Vol. 6. - P. 3003-3008.

133. DiCarlo, A. Cognitive impairment without dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study on Aging Текст. / A. DiCarlo [et al.] // J. Am. Ger. Soc. 2000. - Vol. 48. - P. 775-782.

134. Di Fabio, R. Substituted indole-2-carboxylates as in vivo potent antagonists acting as the strychnine-insensitive glycine binding site Текст. / R. Di Fabio [et al.] // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 841-850.

135. Dinarello, C.A. Interleukin-1 Текст. / С.A. Dinarello // Cytokine Growth Factor Rev. 1997. - Vol. 8, № 2. - P. 253-265.

136. Dingledine, R. The glutamate receptor ion channels Текст. / R. Dingledine, K. Borges, D. Bowie, S.F. Traynelis // Pharmacol. Rev. 1999. - Vol. 51. - P. 7-61.

137. Dobolyi, A. Analysis of purine and pyrimidine bases, nucleosides and deoxynucleosides in brain microsamples (microdialysates and micropunches)and cerebrospinal fluid Текст. / A. Dobolyi [et al.] // Neurochem. Int. — 1998. — Vol. 32.-P. 247-256.

138. Dobolyi, A. Uridine is released by depolarization and inhibits unit activity in the rat hippocampus Текст. / A. Dobolyi [et al.] // NeuroReport. 1999. - Vol. 10. - P. 3049-3053.

139. Doody, R.S. Meta-analysis of 6-month memantine clinical trials in Alzheimer's Disease Текст. / R.S. Doody, P.N. Tariot, E. Pfeiffer, J.T. Olin, S.M. Graham, J.M. Bell // Ann. Neurol. 2005. - Vol. 58, suppl. 9. - P. 49-50.

140. Dovey, H.F. Functional gamma-secretase inhibitors reduce beta-amyloid peptide levels in brain Текст. / H.F. Dovey [et al.] // J. Neurochem. 2001. - Vol.76, N1.-P. 173-181.

141. Drejer, J. New quinoxalinediones show potent antagonism of quisqualate responses in cultured mouse cortical neurons Текст. / J. Drejer, T. Honore // Neurosci. Lett. 1988. - Vol. 87. - P. 104-108.

142. Emerit, J. Neurodegenerative diseases and oxidative stress Текст. / J. Emerit, M. Edeas, F. Bricaire // Biomed. Pharmacother. 2004. - Vol. 58. - P. 39-46.

143. Erreger, K. Subunit-specific agonist activity at NR2A-, NR2B-, NR2C-, and NR2D-containing N-methyl-D-aspartate glutamate receptors Текст. / К. Erreger [et al.] // Mol. Pharmacol. 2007. - Vol. 72. - P. 907-920.

144. Farlow, M.R. NMDA receptor antagonists. A new therapeutic approach for Alzheimer's disease Текст. / M.R. Farlow // Geriatrics. 2004. - Vol. 59. - P. 2227.

145. Filliat, P. Effects of TCP on spatial memory: comparison with MK-801 Текст. / P. Filliat, G. Blanchet // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 51. - P. 429

146. Fillit, H. Economics of dementia and pharmacoeconomics of dementia therapy Текст. / H. Fillit, J. Hill // Am. J. Geriatr. Pharmacother. 2005. - Vol. 3, N 1. - P. 39-49.

147. Fisher, A. Potential animal models for senile dementia of Alzheimer's type with amphasis on AF64A-induced cholinotoxicity Текст. / A. Fisher, I. Hanin // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1986. - Vol. 26. - P. 161-181.

148. Foster, N.L. An enriched-population, double-blind, placebo-controlled, crossover study of tacrine and lecithin in Alzheimer's disease Текст. / N.L. Foster [et al.] // Dementia. 1996. - Vol. 7, N 5. - P. 260-266.

149. Francis, P.T. The cholinergic hypothesis of Alzheimer's disease: a review of progress Текст. / P.T. Francis, A.M. Palmer, M. Snape, G.K. Wilcock // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. - Vol. 66. - P. 137-147.

150. Francotte, P. In Search of Novel AMPA Potentiators Текст. / P. Francotte, P. de Tullio, P. Fraikin, S. Counerotte, E. Goffin, B. Pirotte // Recent Patents on CNS Drug Discovery. 2006. - Vol. 1. - P. 239-246.

151. Gaffan, D. Amnesia for complex naturalistic scenes and for objects following fornix transaction in the Rhesus monkey Текст. / D. Gaffan // Eur. J. Neurosci. — 1992.-Vol. 4.-P. 381-388.

152. Gates, M. Pharmacological effects of AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187 on rat neuronal AMPA receptors in vitro. Текст. / M. Gates, A.

153. Ogden, D. Bleakman // Neuropharmacology. 2001. - Vol. 40. - P. 984-991.

154. Gill, R. The neuroprotective effect of the glycine site antagonist 3R-(+)-cis-4-methyl-HA966 (L-687,414) in a rat model of focal ischaemia Текст. / R. Gill, R.J. Hargreaves, J.A. Kemp // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1995. - Vol. 15. - P. 197204.

155. Greenamyre, J.T. Neuronal bioenergetic defects, excitotoxicity and Alzheimer's disease use it and lose it Текст. / J.T. Greenamyre // Neurobiol. Aging. - 1991. -Vol. 12.-P. 334-336.

156. Grigoriev, V.V. Specific and functional differences of NMDA heceptors Текст. / V.V. Grigoriev, V.A. Nemanova, S.O. Bachurin // Proc. 7-th Conference of European Neurochemichal Society, Sweden, Stockholm. — 1988. P. 143.

157. Guscott, M.R. The effect of (+/-)-CP-101,606, an NMDA receptor NR2B subunit selective antagonist, in the Morris watermaze Текст. / M.R. Guscott, H.F.

158. Clarke, F. Murray, S. Grimwood, L.J. Bristow, P.H. Hutson // Eur. J. Pharmacol. -2003.-Vol. 476, N3.-P. 193-199.

159. Guenzi, A. Determination of aniracetam and its main metabolite, N-anisoyl-GABA, in human plasma by high-performance liquid chromatography Текст. / A. Guenzi, M. Zanetti // J. Chromatogr. 1990. - Vol. 530. - P. 397-406.

160. Hajos, F. An improved method for the preparation of synaptosomal fractions in high purity Текст. / F. Hajos // Brain Research. 1975. - Vol. 93, N 3. - P. 485489.

161. Hamill, O.P. Improved patch-clamp techniques for high resolution current recording from cell and cell-free membrane patches Текст. / O.P. Hamill, A. Marty, E. Neher, B. Sakmann, F.J. Sigworth // Pflugers Arch. 1981. - Vol. 391. -P. 85-100.

162. Hampson, R.E. Facilitative effects of the ampakine CX516 on short-term memory in rats: enhancement of delayed-nonmatch-to-sample performance Текст. / R.E. Hampson, G. Rogers, G. Lynch, S.A. Deadwyler // J. Neurosci. 1998a. - Vol. 18.-P. 2740-2747.

163. Hampson, R.E. Facilitative effects of the ampakine CX516 on short-term memory in rats: correlation with hippocampal neuronal activity Текст. / R.E. Hampson, G. Rogers, G. Lynch, S.A. Deadwyler // J. Neurosci. 1998b. - Vol. 18. -P. 2748-2763.

164. Hardy, J.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis Текст. / J.A. Hardy, G.A. Higgins // Science. 1992. - Vol. 256. - P. 184-185.

165. Harman, D. Free-radical theory of aging: increasing the functional life span Текст. / D. Harman // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1994. - Vol. 717. - P. 1-15.

166. Hayashi, T. The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn Текст. / Т. Hayashi, H. Umemori, M. Mishina, T. Yamamoto // Nature. 1999. - Vol. 397. - P. 72-76.

167. Herting, R.L. Milacemide and other drugs active at glutamate NMDA receptors as potential treatment for dementia Текст. / R.L. Herting // Ann. NY Acad. Sci1991. Vol. 640. - P. 237-240.

168. Hogquist, K.A. Interleukin 1 is processed and released during apoptosis Текст. / K.A. Hogquist, M.A. Nelt, E.R. Unanue // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1991. -Vol. 88.-P. 8485-8490.

169. Hollman, M. Cloned glutamate receptors Текст. / M. Hollman, S. Heinemann // Annu. Rev. Neurosci. 1994. - Vol. 17. - P. 31-108.

170. Huppert, F.A. Rates of forgetting in normal aging: a comparison with dementia Текст. / F.A. Huppert, M.D. Kopellman // Neuropsychology. 1989. - Vol. 27, № 6.-P. 849-860.

171. Ikeda, K. Cloning and expression of the epsilon 4 subunit of the NMDA receptor channel Текст. / К. Ikeda, M. Nagasawa, H. Mori, K. Araki, K. Sakimura, M. Watanabe, Y. Inoue, M. Mishina // FEBS Lett. 1992. - Vol. 313 - P. 34-38.

172. Ikonomidou, C. Neuronal death enhanced by N-methyl-D-aspartate antagonists Текст. / С. Ikonomidou, V. Stefovska, L. Turski // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000.-Vol. 97.-P. 12885-12890.

173. Ikonomidou, C. Why did NMDA receptor antagonists fail clinical trials for stroke and traumatic brain injury? Текст. / С. Ikonomidou, L. Turski // Lancet

174. Neurol. 2002. - Vol. 1. - P. 3 83-3 86.

175. Ingvar, M. Enhancement by an ampakine of memory encoding in humans Текст. / M. Ingvar, J. Ambros-Ingerson, M. Davis, R. Granger, M. Kessler, G.A. Rogers, R.S. Schehr, G. Lynch // Exp. Neurol. 1997. - Vol. 146, N 2. - P. 553-559.

176. Ishii, T. Molecular characterization of the family of the N-methyl-D-aspartate receptor subunits Текст. / Т. Ishii [et al.] // J. Biol. Chem. 1993. - Vol. 268. - P. 2836-2843.

177. Ito, I. Allosteric potentiation of quisqualate receptors by a nootropic drug aniracetam Текст. / I. Ito, S. Tanabe, A. Kohda, H. Sugiyama // J. Physiol. — 1990. -Vol. 424.-P. 533-543.

178. Jane, D.E. Agonists and competitive antagonists: structure-activity and molecular modelling studies Текст. / D.E. Jane, H.J. Olverman, J.C. Watkins // The NMDA receptor. New York: Oxford University Press. - 1994. - P. 311-317.

179. Janus, C. A beta peptide immunization reduces behavioural impairment and plaques in a model of Alzheimer's disease Текст. / С. Janus [et al.] // Nature. -2000. Vol. 408. - P. 979-982.

180. Jin, R. Mechanism of positive allosteric modulators acting on AMPA receptors Текст. / R. Jin, S. Clark, A.M. Weeks, J.T. Dudman, E. Gouaux, K.M. Partin // J. Neurosci. 2005. - Vol. 25. - P. 9027-9036.

181. Johansen, Т.Н. Interactions among GYKI-52466, cyclothiazide, and aniracetam at recombinant AMPA and kainate receptors Текст. / Т.Н. Johansen, A. Chaudhary, T.A. Verdoorn // Mol. Pharmacol. 1995. - Vol. 48. - P. 946-955.

182. Johnson J.W., Ascher P. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons Текст. / Johnson J.W., Ascher P. // Nature. 1987. - Vol. 325.-P. 529-531.

183. Kalaria, R. Similarities between Alzheimer's disease and vascular dementia Текст. / R. Kalaria // J. Neurol. Sci. 2002. - Vol. 203-204. - P. 29-34.

184. Kaneda, M. Mechanical and enzymatic isolation of mammalian CNS neurons Текст. / M. Kaneda, H. Nakamura, N. Akaike // Neuroscience Research. 1988. — Vol. 5.-P. 299-315.

185. Kardos, T. Uridine activates fast transmembrane Ca2+ ion fluxes in rat brain homogenates Текст. / Т. Kardos // NeuroReport. 1999. - Vol. 10. - P. 1577-1582.

186. Keller, E.A. The learning capacity of high and low performance rats is related to the hippocampus NMDA receptors Текст. / E.A. Keller, C.M. Borghese, H.F. Carrer, O.A. Ramirez // Brain Res. 1992. - Vol. 576. - P. 162-164.

187. Kemp, J.A. NMDA receptor antagonists Текст. / J.A. Kemp, J.N. Kew // Receptor-based drug design. New York: Marcel Dekker. - 1998. - P. 297-321.

188. Kemp, J.A. NMDA receptor pathways as drug targets Текст. / J.A. Kemp, R.M. McKernan // Nat. Neurosci. 2002. - Vol. 5. - P. 1039-1042.

189. Kendrick, S.J. Characterization of glutamate binding sites in receptors assembled from transfected NMDA receptor subunits Текст. / S.J. Kendrick, D.R. Lynch, D.B. Pritchett // J. Neurochem. 1996. - V. 67, N 2. - P. 608-616.

190. Kesner, R.P. Phencyclidine disrupts long but not short-term memory within a spatial learning task Текст. / R.P. Kesner, M. Dakis, B.L. Bolland // Psychopharmacology. 1993. - Vol. 111. - P. 85-90.

191. Kesner, R.P. Phencyclidine injections into the dorsal hippocampus disrupt long-but not short-term memory within a spatial learning task Текст. / R.P. Kesner, M. Dakis // Psychopharmacology. 1995. - Vol. 120. - P. 203-208.3

192. Kessler, M. Use of H.fluorowillardiine to study properties of AMPA receptor allosteric modulators [Текст] / M. Kessler, A.C. Arai // Brain research 2006.1. Vol. 1076.-P. 25-41.

193. Kew, J.N. An allosteric interaction between the NMDA receptor polyamine and ifenprodil sites in rat cultured cortical neurons Текст. / J.N. Kew, J.A. Kemp // J. Physiol.-1998.-Vol. 512.-P. 17-28.

194. Kew, J.N. Ionotropic and metabotropic glutamate receptor structure and pharmacology Текст. / J.N. Kew, J.A. Kemp // Psychopharmacology. — 2005. — Vol. 179.-P. 4-29.

195. Kew, J. N. A novel mechanism of activity-dependent NMDA receptor antagonism describes the effect of ifenprodil in rat cultured cortical neurons Текст. / J. N. Kew, G. Trube, J. A. Kemp // J. Physiol. 1996. - Vol. 497. - P. 761-772.

196. Kew, J.N. State-dependent NMDA receptor antagonism by Ro 8-4304, a novel NR2B selective, non-competitive, voltage-independent antagonist Текст. / J.N. Kew, G. Trube, J. A. Kemp // Br. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 123. - P. 463-472.

197. Kim, J.J. N-Methyl-D-aspartate receptor antagonist APV blocks acquisition, but not expression of fear conditioning Текст. / J.J. Kim, J.P. De Cola, J. Landeira-Fernandez, M.S. Fanselow//Behav. Neurosci. 1991. - Vol. 105.-P. 160-167.

198. Kimura, T. Uridine receptor: discovery and its involvement in sleep mechanism Текст. / Т. Kimura, I.K. Ho, I. Yamamoto // Sleep.- 2001. Vol. 24, N3. - P. 251260.

199. Kinarsky, L. Identification of subunit- and antagonist-specific amino acid residues in the N-Methyl-D-aspartate receptor glutamate-binding pocket Текст. / L. Kinarsky [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. - Vol. 313, N 3. - P. 1066-1074.

200. Korczyn, A.D. The underdiagnosis of the vascular contribution to dementia Текст. / A.D. Korczyn // J. Neurol. Sci. 2005. - Vol. 229-230, N 3. - P. 3-6.

201. Kotzbauer, P. T. Neurturin, a relative of glial-cell-line-derived neurotrophic factor Текст. / P.T. Kotzbauer, P.A. Lampe, R.O. Heuckeroth, J.P. Golden, D.J. Creedon, E.M. Johnson,Jr., J. Milbrandt // Nature. 1996. - Vol. 384. - P. 467-470.

202. Kovacs, I. Characterisation of an uridine-specific binding site in rat cerebrocortical homogenates. Текст. /1. Kovacs [et al.] // Neurochem. Int. — 2003. — Vol. 44, N2.-P. 101-112.

203. Kovalchuk, Y. Arachidonic acid depresses non-NMDA receptor currents Текст. / Y. Kovalchuk, B. Miller., M. Sarantis, D. Attwell // Brain Res. 1994-Vol. 643, N 1-2.-P. 287-295.

204. Kozai, S. Synthesis and hypnotic activities of 4-thio analogues of N3-substituted uridines Текст. / S. Kozai [et al.] // Chem. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 49.-P. 1185- 1188.

205. Kretschmer, B.D. Spatial learning deficit after NMDA receptor blockade andstate-dependency Текст. / B.D. Kretschmer, S. Fink // Behav. Pharmacol. 1999. -Vol. 10.-P. 423-428.

206. Kruger, J.M. Somnogenic cytokines and models concerning their effects on sleep Текст. / J.M. Kruger [et al.] // J. Biol. Med. 1990. - Vol. 63, № 1. - P. 157172.

207. Kumar, K.B. Effects of ACTH and ACTH 4-10 on aversive memory retrieval in rats Текст. / K.B. Kumar, K.S. Karanth // J. Neural. Transm. Gen. Sect. 1995. -Vol. 101,N1-3.-P. 223-229.

208. Kumar U. Somatostatin in Medium-Sized Aspiny Interneurons of Striatum is Responsible for Their Preservation in Quinolinic Acid and N-Methyl-D-Asparate-Induced Neurotoxicity Текст. / U. Kumar // J. Mol. Neurosci. 2008. - Vol. 35, N3.-P. 345-354.

209. Kumor, V. Treatment of Alzheimer's disease with cholinergic drugs Текст. / V. Kumor, M. Calach // Int. J. Clin. Pharm. Ther. Toxicol. 1991. - Vol. 29, N 1. -P. 23-37.

210. Kunze, K. Metabolic encephalopathies Текст. / К. Kunze // J. Neurol. — 2002. -Vol. 249.-P. 1150-1159.

211. Kutsuwada, T. Molecular diversity of the NMDA receptor channel Текст. / Т. Kutsuwada [et al.] //Nature. 1992. - Vol. 358. - P. 36-41.

212. Landfield, P.W. Correlative studies of brain neurophysiology and behavior during aging Текст. / P.W. Landfield // The Psychobiology of Aging: Problems and Perspectives. — Amsterdam: Elsevier. 1980. - P. 227-251.

213. Larson, J. Facilitation of olfactory learning by a modulator of AMPA receptors Текст. /J. Larson, T. Lieu, V. Petchpradub, B. LeDuc, H. Ngo, G.A. Rogers, G. Lynch // J. Neurosci. 1995. - Vol. 15. - P. 8023-8030.

214. Laube, В. Molecular determinants of agonist discrimination by NMDA receptor subunits: analysis of the glutamate binding site oil the NR2B subunit Текст. / В. Laube, H. Hirai, M. Sturgess, H. Betz, J. Kuhse // Neuron. 1997. - Vol. 18. - P. 493-503.

215. Laurie, D.J. Ligand affinities at recombinant N-methyl-D-aspartate receptors depend on subunit composition Текст. / D.J. Laurie, P.H. Seeburg // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 268, N 3. - P. 335-345.

216. Lauterbom, J.C. Positive modulation of AMPA receptors increases neurotrophin expression by hippocampal and cortical neurons Текст. / J.C. Lauterborn, G. Lynch, P. Vanderklish, A. Arai, C.M. Gall // J. Neurosci. 2000. -Vol. 20.-P. 8-21.

217. Leever, J.D. Identification of a site in GluRl and GluR2 that is important for modulation of deactivation and desensitization Текст. / J.D. Leever, S. Clark, A.M. Weeks, K.M. Partin // Mol. Pharmacol. 2003. - Vol. 64. - P. 5-10.

218. Legutko, B. Regulation of BDNF expression in primary neuron culture by LY392098, a novel AMPA receptor potentiator Текст. / В. Legutko, X. Li, P. Skolnick // Neuropharmacology. 2001. - Vol. 40. - P. 1019-1027.

219. Lerma, J. Functional kainate-selective glutamate receptors in cultured hippocampal neurons Текст. / J. Lerma, A.V. Paternain, J.R. Naranjo, B. Mellstrom // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - Vol. 90. - P. 11688-11692.

220. Lermontova, N.N. Effects of tacrine on memory deficits in rats treated with cholinergic neurotoxin AF64A Текст. / N.N. Lermontova, N.V. Lukoyanov, T.P. Serkova, T.V. Mukhina, S.O. Bachurin // Mol. Chem. Neuropathol. 1998. - Vol. 33.-P. 51-61.

221. Levin, E.D. Nicotine-dizocilpine interactions and working and referencememory performance of rats in the radial-arm maze Текст. / E.D. Levin, C. Bettegowda, T. Weaver, N.C. Christopher // Pharmacol. Biochem. Behav. — 1998. — Vol. 61.-P. 335-340.

222. Levy, R. Aging-associated cognitive decline Текст. / R. Levy // Int. Psychogeriatr. 1994. - Vol. 6. - P. 63-68.

223. Li, R. Role of NMDA receptor subtypes in different forms of NMDA-dependent synaptic plasticity Текст. / R. Li, F.-S. Huang, A.K. Abbas, H. Wigstrom // BMC Neuroscience. 2007. - Vol. 8. - P. 55-66.

224. Lipton, S.A. Calcium, free radicals and excitotoxins in neuronal Apoptosis Текст. / S.A. Lipton, P. Nicotera // Cell Calcium. 1998. - Vol. 23. - P. 165-171.

225. Lipton, S.A. Mechanisms of disease: excitatory amino acids as a final common pathway for neurologic disorders Текст. / S.A. Lipton, P.A. Rosenberg // N. Engl. J. Med. 1994. - Vol. 330. - P. 613-622.

226. Loftis, J.M. The N-methyl-D-aspartate receptor subunit NR2B: localization, functional properties, regulation, and clinical implications Текст. / J.M. Loftis, A. Janowsky // Pharmacol. Ther. 2003. - Vol. 97. - P. 55-85.

227. Lynch, D.R. Excitotoxicity: perspectives based on N-methyl-D-aspartatereceptor subtypes Текст. / D.R. Lynch, R.P. Guttmann // J. Pharmacol. Exp. Ther. -2002. Vol. 300. - P. 717-723.

228. Lynch, G. AMPA receptor modulators as cognitive enhancers Текст. / G. Lynch // Curr. Opin. Pharmacol. 2004. - Vol. 4. - P. 4-11.

229. Lynch, G. Ampakines and the threefold path to cognitive enhancement Текст. / G. Lynch, C.M. Gall // TRENDS in Neurosci. 2006. - Vol. 29, N 10. - P. 3-9.

230. Magnusson, K.R. Effects of aging on NMDA and MK-801-binding sites in mice Текст. / K.R. Magnusson, C.W. Cotman // Brain Res. 1993. - Vol. 604. - P. 334-337.

231. Malayev, A. Inhibition of the NMDA response by pregnenolone sulphate reveals subtype selective modulation of NMDA receptors by sulphated steroids Текст. / A. Malayev, T.T. Gibbs, D.H. Fait // Br. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 135. -P. 901-909.

232. Maren, S. Properties and mechanisms of long-term synaptic plasticity in the mammalian brain: relationships to learning and memory Текст. / S. Maren, M. Baudry // Neurobiol. Learn Mem. 1995. - Vol. 63. - P. 1-18.

233. Martin, L.J. AMPA glutamate receptor subunits are differentially distributed inrat brain Текст. / LJ. Martin, C.D. Blackstone, A.I. Levey, R.L. Huganir, D.L. Price // Neuroscience. 1993. - Vol. 53. - P. 327-358.

234. Masliah, E. Mechanisms of synaptic dysfunction in Alzheimer's disease Текст. / E. Masliah // Hystol.Hystopatol. 1995. - Vol. 10. - P. 505-519.

235. Masliah, E. Synaptic and neuritic alterations during the progression of

236. Alzheimer's disease Текст. / E. Masliah, M. Mallory, L. Hensen //Neurosci. Lett. -1994.-Vol. 9.-P. 67-72.

237. Mayer, M.L. Structure and function of glutamate receptor ion channels Текст. / M.L. Mayer, N. Armstrong // Annu. Rev. Physiol. 2004. - Vol. 66. - P. 161-181.

238. Mayer, M.L. Permeation and block of N-methyl-D-aspartic acid receptor channels by divalent cations in mouse cultured central neurons Текст. / M.L. Mayer, G.L. Westbrook // J. Physiol. (Lond). 1987. - Vol. 394. - P. 501-527.

239. McBain, C.J. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function Текст. / C.J. McBain, M.L. Mayer // Physiolog. Rev. 1994. - Vol. 74. - P. 723-760.

240. McCauley, J.A. NR2B-selective N-methyl-D-aspartate antagonists: synthesis and evaluation of 5-substituted benzimidazoles Текст. / J.A. McCauley [et al.] // J. Med. Chem. 2004. - Vol. 47. - P. 2089-2096.

241. Meguro, H. Functional characterization of a heteromeric NMDA receptor channel expressed from cloned cDNAs Текст. / H. Meguro [et al.] // Nature. -1992.-Vol. 357.-P. 70-74.

242. Menniti, F.S. Characterisation of the binding site for a novel class of noncompetitive a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor antagonists Текст. / F.S. Menniti [et al.] // Mol. Pharmacol. 2000. - Vol. 58. - P. 1310-1317.

243. Misztal, M. Learning deficits induced by chronic intraventricular infusion of quinolinic acid/protection by MK-801 and memantine Текст. / M. Misztal, T. Frankiewicz, C.G. Parsons, W. Danysz // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 296. - P. 1-8.

244. Miu,P. Novel AMPA receptor potentiators LY392098 and LY404187: effects on recombinant human AMPA receptors in vitro Текст. / P. Miu [et al.] // Neuropharmacology. 2001. - Vol. 40. - P. 976-983.

245. Mohr, E. Cognitive and quantified electroencephalographic correlates of cycloserine treatment in Alzheimer's disease Текст. / E. Mohr [et al.] // Clin. Neuropharmacol. 1995. - Vol. 18. - P. 28-38.

246. Monaghan, D.T. The excitatory amino acid receptors: their classes, pharmacology and distinct properties in the central nervous system Текст. / Monaghan D.T., Bridges R.J., Cotman C.W. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. -1989. Vol. 29. - P. 365-402.

247. Monaghan, D.T. Anatomical, pharmacological, and molecular diversity of native NMDA receptor subtypes Текст. / D.T. Monaghan, A.L. Buller // The NMDA receptor. -New York: Oxford UP. 1994. - P. 123-131.

248. Monnier, M. Characterization, sequence, synthesis and specilicity of a delta (EEG) sleeping inducing peptide Текст. / M. Monnier, C.A. Schoenenberger // Sleep. Basel: Karger. - 1976. - P. 257-263.

249. Monyer, H. W. Glutamate-operated channels: developmentally early and mature forms arise by alternative splicing Текст. / H. Monyer, P.H. Seeburg, W. Wisden //

250. Neuron. 1991. - Vol. 6. - P. 799-810.

251. Monyer, H. Heteromeric NMDA receptors: molecular and functional distinction of subtypes Текст. / H. Monyer [et al.] // Science. 1992. - Vol. 256. - P. 12171221.

252. Monyer, H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors Текст. / H. Monyer, N. Burnashev, D.J. Laurie, B. Sakmann, P.H. Seeburg//Neuron. 1994. - Vol. 12. - P. 529-540.

253. Morari, M. Evidence for a striatal NMDA receptor modulation of nigral glutamate release. A dual probe microdialysis study in the awake freely moving rat Текст. / M. Morari [et al.] // Eur. J. Neurosci. 1998. - Vol. 10, № 9. - P. 17161722.

254. Morgan, D. A beta peptide vaccination prevents memory loss in an animal model of Alzheimer's disease Текст. / D. Morgan [et al.] // Nature. 2000. - Vol. 408.-P. 982-985.

255. Moriyoshi, K. Molecular cloning and characterization of the rat NMDA receptor Текст. / К. Moriyoshi, M. Masu, T. Ishii, R. Shigemoto, N. Mizuno, S. Nakanishi // Nature. -1991.- Vol. 354. P. 31-37.

256. Morris, J.C. Metrifonate benefits cognitive, behavioral, and global function in patients with Alzheimer's disease Текст. / J.C. Morris [et al.] // Neurology. 1998. -Vol. 50.-P. 1222-1230.

257. Morris R.G.M. Synaptic plasticity and learning: selective impairment of learning in rats and blockade of long-term potentiation in vivo by the NMDA receptor antagonist AP5 Текст. / R.G.M. Morris // J. Neurosci. 1989. - Vol. 9. -P. 3040-3057.

258. Morris, R.G.M. Selective impairment of learning and blockade of long-termpotentiation by an N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, AP5 Текст. // R.G.M. Morris, E. Andersen, G.S. Lynch, M. Baudry I I Nature. 1986. - Vol. 319. - P. 774776.

259. Mosbacher, J. A molecular determinant for submillisecond desensitization in glutamate receptors Текст. / J. Mosbacher, R. Schoepfer, H. Monyer, N. Burnashev, P.H. Seeburg, J.P. Ruppersberg// Science. 1994. - Vol. 266. - P. 1059-1062.

260. Mothet, J.P. D-serine is an endogenous ligand for the glycine site of the N-methyl-D-aspartate receptor Текст. / J.P. Mothet [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - Vol. 97. - P. 4926-4931.

261. Nagarajan, N. Mechanism and impact of allosteric AMPA receptor modulation by the Ampakine CX546 Текст. / N. Nagarajan, C. Quast, A.R. Boxall, M. Shahid, C. Rosenmund // Neuropharmacology. 2001. - Vol. 41. - P. 650-663.

262. Nakagawa, T. Structure and different conformational states of native AMPA receptor complexes Текст. / Т. Nakagawa, E. Cheng, E. Ramm, M. Sheng, T. Walz // Nature. 2005. - Vol. 433. - P. 545-549.

263. Nakanishi, S. Molecular diversity of glutamate receptors and implications for brain function Текст. / S. Nakanishi // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 597-603.

264. Nakanishi, S. Molecular diversity and functions of glutamate receptors Текст. / S. Nakanishi, M. Masu // Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct. 1994. - Vol. 23. -P. 319-348.

265. Nishikawa, M. Facilitatory effect of docosahexaenoic acid on N-methyl-D-aspartate response in pyramidal neurones of rat cerebral cortex Текст. / M. Nishikawa, S. Kimura, N. Akaike // J. of Physiology. 1994. - Vol. 475. - P. 83-93.

266. Noda, A. Phencyclidine impairs latent learning in mice: interaction between glutamatergic systems and sigma(l) receptors Текст. / A. Noda, Y. Noda, H.

267. Kamei, К. Ichihara, Т. Mamiya, Т. Nagai, S. Sugiura, H. Furukawa, T. Nabeshima // Neuropsychopharmacology. 2001. - Vol. 24. - P. 451-460.

268. Novak, L. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons Текст. /L. Novak, P. Bregestovski, P. Ascher, A. Herbert, A. Prochiantz // Nature. 1984. - Vol. 307. - P. 462-465.

269. Novelli, A. Glutamate becomes neurotoxic via the N-methyl-D-aspartate receptor when intracellular energy levels are reduced Текст. / A. Novelli, J.A. Reilly, P.G. Lysko, R.C. Henneberry // Brain Res. 1988.- V.451, N 1-2. - P. 205212.

270. Ohno, M. Amygdaloid NMDA and muscarinic receptors involved in working memory performance of rats Текст. / M. Ohno, T. Yamamoto, S. Watanabe // Physiol. Behav. 1993. - Vol. 54. - P. 993-997.

271. Ohtani, K. In vitro and in vivo antagonistic activities of SM-31900 for the NMDA receptor glycine-binding site Текст. / К. Ohtani, H. Tanaka, Y. Yoneda, H. Yasuda, A. Ito, R. Nagata, M. Nakamura // Brain Res. 2002. - Vol. 944. - P. 165173.

272. O'Neill, M.J. AMPA receptor potentiators for the treatment of CNS disorders Текст. / M.J. O'Neill, D. Bleakman, D.M. Zimmerman, E.S. Nisenbaum // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2004a. - Vol .3. - P. 181-194.

273. O'Neill, M.J. AMPA receptor potentiators as cognitive enhancers Текст. / M.J. O'Neill, S.Dix//IDrugs.-2007.-Vol. 10,N3.-P. 185-192.

274. O'Neill, M.J. AMPA receptor potentiators: application for depression and Parkinson's disease Текст. / M.J. O'Neill, J.M. Witkin // Curr. Drug Targets. -2007. Vol. 8, N 5. - P. 603-620.

275. Ornstein P.L. Biarylpropylsulfonamides as novel, potent potentiators of 2-amino-3-(5-methyl-3-hydroxyisoxazol-4-yl)-propanoic acid (AMPA) receptors Текст. / P.L. Ornstein [et al.] // J. Med. Chem. 2000. - Vol. 43. - P. 4354-4358.

276. Ozturk, S. Magnesium supplementation in the treatment of dementia patients Текст. / S. Ozturk, A.E. Cillier // Med. Hypotheses. 2006. - Vol. 67. - P. 12231225.

277. Paoletti, P. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors Текст. / P. Paoletti, P. Ascher, J. Neyton // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. - P. 5711-5725.

278. Parameshwaran, K. Amyloid beta peptides and glutamatergic synaptic dysregulation Текст. / К. Parameshwaran, M. Dhanasekaran, V. Suppiramaniam // Exp. Neurol. 2008. - Vol. 210. - P. 7-13.

279. Parsons, C.G. Patch clamp studies on the kinetics and selectivity of N-methyl-D-aspartate receptor antagonism by memantine (l-amino-3,5-dimethyladamantan) Текст. / C.G. Parsons [et al.] // Neuropharmacology. 1993. - Vol. 32. - P. 13371350.

280. Partin, K.M. Cyclothiazide differentially modulates desensitization on a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor splice variants Текст. / K.M. Partin, D.K. Patneau, M.L. Mayer // Mol. Pharmacol. 1994. - Vol. 46. - P. 129-138.

281. Partin, K.M. Structural determinants of allosteric regulation in alternatively spliced AMPA receptors Текст. / K.M. Partin, D. Bowie, M.L. Mayer // Neuron. — 1995. Vol. 14. - P. 833-843.

282. Partin, K.M. AMPA receptor flip/flop mutants affecting deactivation, desensitization, and modulation by cyclothiazide, aniracetam, and thiocyanate Текст. / K.M. Partin, M.W. Fleck, M.L. Mayer // J. Neurosci. 1996. - Vol. 16. -P. 6634-6647.

283. Pereira, C. Alzheimer's disease-associated neurotoxic mechanisms and neuroprotective strategies Текст. /С. Pereira, P. Agostinho, P.I. Moreira, S.M. Cardoso, C.R. Oliveira // Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2005. - Vol. 4, N4.-P. 383-403.

284. Perin-Dureau, F. Mapping the binding site of the neuroprotectant ifenprodil on NMDA receptors Текст. / F. Perin-Dureau, J. Rachline, J. Neyton, P. Paoletti // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22. - P. 5955-5965.

285. Petersen, R. S. Current concepts in mild cognitive impairment Текст. / R. S. Petersen // Arch. Neurol. 2001. - Vol. 58. - P. 1985.

286. Petersen, R.S. Consensus on mild cognitive impairment Текст. / R.S. Petersen, J. Touchon // Research and practice in AD. EADS-ADCS joint meeting. 2005. -Vol. 10.-P. 24-32.

287. Petrou, S. A putative fatty acid-binding domain of the NMDA receptor Текст. / S. Petrou, R. W. Ordway, J. J. Singer, J.V. Walsh Jr. // Trends in Biochemical Sciences. 1993. - Vol. 18. - P. 41-42.

288. Pizzi, M. N-methyl-D-aspartate neurotoxicity in hippocampal slices: protection by aniracetam Текст. / M. Pizzi, O. Consolandi, M. Memo, P. Spano // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 275. - P. 311-314.

289. Priestley, T. Kinetic study of the interactions between the glutamate and glycine recognition sites on the N-methyl-D-aspartic acid receptor complex Текст. / Т. Priestley, J.A. Kemp // Mol. Pharmacol. 1994. - Vol. 6. - P. 1191-1196.

290. Pullicino, P.M. Cognitive impairment in congestive heart failure? Embolism vs hypoperfusion Текст. / P.M. Pullicino, J. Hart // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 1945-1946

291. Quirk, J.C. LY404187: a novel positive allosteric modulator of AMPA receptors Текст. / J.C. Quirk, E.S. Nisenbaum // CNS Drug Rev. 2002. - Vol. 8. -P. 255-282.

292. Quirk, J.C. Multiple Molecular Determinants for Allosteric Modulation of Alternatively Spliced AMPA Receptors Текст. / J.C. Quirk, E.S. Nisenbaum // J. Neurosci. 2003. - Vol. 23. - P. 10953-10962.

293. Ransom, R.W. Cooperative modulation of 3H.MK-801 binding to the N-methyl-D-aspartate receptor-ion channel complex by L-glutamate, glycine, and polyamines [Текст] / R.W. Ransom, N.L. Stec // J. Neurochem. 1988. - Vol. 51. -P. 830-836.

294. Raskind, M.A. Galantamine in AD: a 6-month randomized, placebo-controlled trial with a 6-month extension. The Galantamine USA-1 Study Group Текст. / M.A. Raskind, E.R. Peskind, T. Wessel, W. Yuan // Neurology. 2000. - Vol. 54. - P. 2261-2268.

295. Rigby, M. The messenger RNAs for the N-methyl-D-aspartate receptor subunits show region-specific expression of different subunit composition in the human brain Текст. /М. Rigby [et al.] // Neuroscience. 1996. - Vol. 73. - P. 429^147.

296. Roberson, M.R. Cholinergic activity and amyloid precursor protein metabolism Текст. / M.R. Roberson, L.E. Harrell // Brain Res. Brain. Res. Rev. 1997. - Vol. 25, N 1. - P. 50-69.

297. Rogan, M.T. AMPA receptor facilitation accelerates fear learning without altering the level of conditioned fear acquired Текст. / M.T. Rogan, U.V. Staubli,

298. J.E. LeDoux // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. - P. 5928-5935.

299. Rogers, S.L. A 24-week, double-blind,placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group Текст. / S.L. Rogers, M.R. Farlow, R.S. Doody, R. Mohs, L.T. Friedhoff//Neurology. 1998. - Vol. 50. -P. 136-145.

300. Rose, S.P.R. How chicks make memories: the cellular cascade from c-fos to dendritic remodeling Текст. / S.P.R. Rose // Trends Neurosci. 1991. - Vol. 4. - P. 390-397.

301. Rosenmund, C. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel Текст. / С. Rosenmund, Y. Stern-Bach, C.F. Stevens // Science. 1998. - Vol. 280. -P. 1596-1599.

302. Roses, A. Locus heterogeneity of Alzheimer's disease Текст. / A. Roses [et al.] // Heterogeneity of Alzheimer's disease. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. — 1992.-P. 101-117.

303. Rothwell, N.J. Interleukin-1 and neurodegeneration Текст. / N.J. Rothwell // Neuroscientist. 1998. - Vol. 4, №> 1. - P. 195-201.

304. Rothwell, N.J. Pharmacology of interleukin-1 actions in the brain Текст. / N.J. Rothwell, G. Luheshi // Adv. Pharmacol. 1994. - Vol. 25, № 1. - P. 1-20.

305. Rothwell, N.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action Текст. / N.J. Rothwell, S.J. Hopkins // TINS. 1995. - Vol. 18, № 1. - P. 130-136.

306. Rowley, M. Effect of plasma protein binding on in vivo activity and brain penetration of glycine/NMDA receptor antagonists Текст. /М. Rowley [et al. // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 4053-4068.

307. Ruel, J. Negative allosteric modulation of AMPA-preferring receptors by the selective isomer GYKI53784 (LY303070), a specific non-competitive AMPA antagonist Текст. /J. Ruel, M.J. Guitton, J-L. Puel // CNS Drug Rev. 2002. - Vol. 8.-P. 235-254.

308. Ryder, J.W. Pharmacological characterization of cGMP regulation by the

309. J.E. LeDoux // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. - P. 5928-5935.

310. Rogers, S.L. A 24-week, double-blind,placebo-controlled trial of donepezil in patients with Alzheimer's disease. Donepezil Study Group Текст. / S.L. Rogers, M.R. Farlow, R.S. Doody, R. Mohs, L.T. Friedhoff// Neurology. 1998. - Vol. 50. -P. 136-145.

311. Rose, S.P.R. How chicks make memories: the cellular cascade from c-fos to dendritic remodeling Текст. / S.P.R. Rose // Trends Neurosci. 1991. - Vol. 4. - P. 390-397.

312. Rosenmund, C. The tetrameric structure of a glutamate receptor channel Текст. / С. Rosenmund, Y. Stern-Bach, C.F. Stevens // Science. 1998. - Vol. 280. -P. 1596-1599.

313. Roses, A. Locus heterogeneity of Alzheimer's disease Текст. / A. Roses [et al.] // Heterogeneity of Alzheimer's disease. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag. -1992.-P. 101-117.

314. Rothwell, N.J. Interleukin-1 and neurodegeneration Текст. / N.J. Rothwell // Neuroscientist. 1998. - Vol. 4, № 1. - P. 195-201.

315. Rothwell, N.J. Pharmacology of interleukin-1 actions in the brain Текст. / N.J. Rothwell, G. Luheshi // Adv. Pharmacol. 1994. - Vol. 25, № 1. - P. 1-20.

316. Rothwell, N.J. Cytokines and the nervous system II: Actions and mechanisms of action Текст. / N.J. Rothwell, S.J. Hopkins // TINS. 1995. - Vol. 18, № 1. - P. 130-136.

317. Rowley, M. Effect of plasma protein binding on in vivo activity and brain penetration of glycine/NMDA receptor antagonists Текст. /М. Rowley [et al. // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 4053^1068.

318. Ruel, J. Negative allosteric modulation of AMPA-preferring receptors by the selective isomer GYKI53784 (LY303070), a specific non-competitive AMPA antagonist Текст. /J. Ruel, M.J. Guitton, J-L. Puel // CNS Drug Rev. 2002. - Vol. 8.-P. 235-254.

319. Schoenenberger, C.A. Psychophysiological function of DSIP Текст. / C.A. Schoenenberger, D. Schnelde-Helmert // Trends Pharmacol. Sci. 1983. - V.4. - P. 307-318.

320. Schoepfer R. Subunit dependencies of NMDA receptor-induced AMPA receptor internalization Текст. / R. Schoepfer // Mol. Pharmacol. — 2006. — Vol. 69. -P. 1251-1259.

321. Schwartz, B.L. Glycine prodrug facilitates memory retrieval in humans Текст. / B.L. Schwartz, R.L. Hashtroudi, H. Herting, H. Andersen, S.I. Deutsch // Neurology.-1991.-Vol. 41.-P. 1341-1343.

322. Schwartz, B.L. D-Cycloserine enhances implicit memory in Alzheimer patients Текст. / B.L. Schwartz, R.L. Hashtroudi, H. Herting, P. Schwartz, S.I. Deutsch // Neurology. 1994. - Vol. 46. - P. 420-424.

323. Seeburg, P.H. Regulation of ion channel/neurotransmitter receptor function by RNA editing Текст. / P.H. Seeburg, J. Hartner // Curr. Opin. Neurobiol. 2003. -Vol. 13.-P. 279-283.

324. Sekiguchi, M. The AMPA receptor allosteric potentiator PEPA ameliorates post-ischemic memory impairment Текст. / M. Sekiguchi, K. Yamada, J. Jin, M.

325. Hachitanda, Y. Murata, S. Namura, S. Kamichi, I. Kimura, K. Wada//NeuroReport. -2001.-Vol. 12.-P. 2947-2950.

326. Sekiguchi, M. A desensitization-selective potentiator of AMPA-type glutamate receptors Текст. / M. Sekiguchi, K. Nishikawa, S. Aoki, K. Wada // Br. J. Pharmacol.-2002.-Vol. 136.-P. 1033-1041.

327. Selkoe, D.J. Amyloid b-protein and the genetics of Alzheimer's desease Текст. / D.J. Selkoe // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. P. 18295-18298.

328. Sheardown, M.J. 2,3-Dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoyl-benzo(F)quinoxaline: a neuroprotectant for cerebral ischemia Текст. / M.J. Sheardown, E.O. Nielsen, A.J. Hansen, P. Jacobsen, T. Honore // Science. 1990. - Vol. 247. - P. 571-574.

329. Small, D.H. Alzheimer's disease and the amyloid b protein: What is the role of amyloid? Текст. / D.H. Small, C.A. McLean // J. Neurochem. 1999. - Vol. 73, N 2.-P. 443-449.

330. Snyder, E.M. Regulation of NMDA receptor trafficking by amyloid-beta Текст. /Е.М. Snyder [et al.] //Nat. Neurosci. 2005. - V.8. - P. 1051-1058.

331. Solyom, S. Non-competitive AMPA antagonists of 2,3-benzodiazepine type Текст. / S. Solyom, I. Tamawa // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8. - P. 913-939.

332. Sommer, B. Flip and flop: a cell-specific functional switch in glutamate-operated channels of the CNS Текст. / В. Sommer, К. Keinanen, Т.A. Verdoorn, W. Wisden, N. Bumashev, A. Herb, M. Kohler // Science. 1990. - Vol. 249. - P. 1580-1585.

333. Stanojlovic, O.P. Antiepileptic activity of delta sleep-inducing peptide and its analogue in metaphit-provoked seizures in rats Текст. / O.P. Stanojlovic, D.P.

334. Zivanovic, S.D. Mirkovic, I.I. Mikhaleva // Seizure.- 2005.-Vol. 4.- P. 240-247.

335. Staubli, U. Antagonism of NMDA receptors impairs acquisition but not retention of olfactory memory Текст. / U. Staubli, O. Thibault, M. DiLorenzo, G. Lynch // Behav. Neurosci. 1989. - Vol. 103. - P. 54-60.

336. Staubli, U. Facilitation of glutamate receptors enhances memory Текст. / U. Staubli, G. Rogers, G. Lynch // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994b. - Vol. 91. - P. 777-781.

337. Staubli, U. Remembrance of odors past: enhancement by central facilitation of AMPA receptors Текст. / U. Staubli, Z. Izrael, F.B. Xu // Behav. Neurosci. 1996. -Vol. 110.-P. 1067-1073.

338. Steckler, Т. Recognition memory in rats. I. Concepts and classification Текст. / Т. Steckler, W.H.I.M. Drinkenburgh, A. Sahgal, J.P. Aggleton // Prog. Neurobiol. -1998.-Vol. 54.-P. 289-311.

339. Stensbol, T.B. The AMPA receptor binding site: focus on agonists and competitive antagonists Текст. / T.B. Stensbol, U. Madsen, P. Krogsgaard-Larsen // Curr. Pharm. Des. 2002. - Vol. 8. - P. 857-872.

340. Sucher, N.J. Developmental and regional expression pattern of a novel NMDA receptor like subunit (NMDAR-1) in the rodent brain Текст. / N.J. Sucher [et al.] // J. Neurosci. 1995. - Vol. 15. - P. 6509-6520.

341. Sun, Y. Mechanism of glutamate receptor desensitization Текст. / Y. Sun, R. Olson, M. Horning, N. Armstrong, M. Mayer, E. Gouaux // Nature. 2002. - V. 417. -P. 245-253.

342. Swanson, G.T. Single-channel properties of recombinant AMPA receptors depend on RNA editing, splice variation, and subunit composition Текст. / G.T. Swanson, S.K. Kamboj, S.G. Cull-Candy // J. of Neuroscience. 1997. - Vol. 17. -P. 58-69.

343. Sykes, C.M. Alzheimer disease and associated disorders: project funding opportunities within the European community Текст. / C.M. Sykes, D.F. Marks, J.M. McKinley // Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 2001. - Vol. 15, N 2. - P. 102105.

344. Tallent, M.K. Somatostatin depresses excitatory but not inhibitory neurotransmission in rat CA1 hippocampus Текст. / M.K. Tallent, G.R. Siggins // J. Neurophysiol. 1997. -Vol. 78, N 6. - P. 3008-3018.

345. Terry, R.D. Synaptic pathology in the pathogenesis of Alzheimer's dementia Текст. / R.D. Terry, E. Masliah // New trends in the diagnosis and therapy of Alzheimer's disease. Wien-NewYork: Springer-Verlag. — 1994. - P. 572-580.

346. Tocco, G. Classical conditioning selectively increases AMPA receptor binding in rabbit hippocampus Текст. / G. Tocco, K.K. Devgan, S.A. Hauge, C. Weiss, M. Baudry, R.F. Thompson // Brain Res. 1991. - Vol. 559. - P. 331-336.

347. Tocco, G. Learning of a hippocampal-dependent conditioning task changes the binding properties of AMPA receptors in rabbit hippocampus Текст. / G. Tocco, A.J. Annala, M. Baudry, R.F. Thompson // Behav. Neural. Biol. 1992. - Vol. 58. -P. 222-231.

348. Tonkiss, J. The competitive NMDA antagonist AP5, but not the noncompetitive antagonist MK801, induces a delay-related impairment in spatial working memory in rats Текст. / J. Tonkiss, J.N.P. Rawlins // Exp. Brain Res. -1991.-Vol. 85.-P. 349-358.

349. Traub, S. MDP and other muropeptides-direct and synergistic effects on the immune system Текст. / S. Traub, S. von Aulock, T. Hartung, C. Hermann // J. Endotoxin Res. 2006. - Vol. 12, N 2. - P. 69-85.

350. Traynelis, S.F. Proton inhibition of N-methyl-D-aspartate receptors in cerebellarneurons Текст. / S.F. Traynelis, S.G. Cull-Candy // Nature. 1990. - Vol. 345. - P. 347-350.

351. Tschape, J-A. Therapeutic Perspectives in Alzheimer's Disease Текст. / J-A. Tschape, T. Hartmann // Recent Patents on CNS Drug Discovery. 2006. — Vol. 1. -P. 119-127.

352. Uemura, K. Central nervous system-medited hyperglycemic effects of NIK-247, a cholinesterase inhibitor, and MKC-231, a choline uptake enhancer, in rats Текст. / К. Uemura [et al.] // Jpn. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 79. - P. 113-115.

353. Vassar, R. Beta-secretase cleavage of Alzheimer's amyloid precursor protein by the transmembrane aspartic protease ВАСЕ Текст. / R. Vassar [et al.] // Science. — 1999. Vol. 286, N 5440. - P. 735-741.

354. Walsh, T. The use of AF64A to model Alzheimer disease Текст. / Т. Walsh, К. Opello // Toxin-induced models of neurological disorders, — New York, London:

355. Plenum Press. 1994. - P. 259-279.

356. Watanabe, Y. Involvement of glycine site associated with the NMDA receptor in hippocampal long term potentiation and acquisition of spatial memory in rats Текст. / Y. Watanabe, T. Himi, H. Saito, K. Abe // Brain Res. 1992. - Vol. 582. -P. 58-64.

357. Welch, W.M. Atropisomeric quinazolin-4-one derivatives are potent noncompetitive a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptor antagonists Текст. / W.M. Welch [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. — 2001.-Vol. 11.-P. 177-181.

358. Wenthold, R.J. Evidence for multiple AMPA receptor complexes in hippocampal CA1/CA2 neurons Текст. / R.J. Wenthold, R.S. Petralia, J.I.I. Blalios, A.S. Niedzielski // J. Neurosci. 1996. - Vol. 16. - P. 1982-1989.

359. Wetzel, W. Effects of CLIP (corticotropin-like intermediate lobe peptide) and CLIP fragments on paradoxical sleep in rats Текст. / W. Wetzel, D. Balschun, S. Janke, D. Vogel, T. Wagner // Peptides, 1994, V. 15, N 2, P. 237-241.

360. Wetzel, W. Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration of REM sleep episodes Текст. / W. Wetzel, T. Wagner, D. Vogel, H.U. Demuth, D. Balschun//Neuropeptides. 1997.-Vol. 31,N 1. - P. 41-45.

361. Wetzel, W. REM sleep enhancement induced by different procedures improvesmemory retention in rats Текст. / W. Wetzel, T. Wagner, D. Balschun // Eur. J. Neurosci. 2003. - Vol. 18, N 9. - P. 2611-2617.

362. Williams, K. Ifenprodil discriminates subtypes of the N-methyl-Daspartate receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors Текст. / К. Williams // Mol. Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 851-859.

363. Williams, K. Separating dual effects of zinc at recombinant N-methyl-Daspartate receptors Текст. / К. Williams // Neurosci. Lett. 1996. — Vol. 215. — P. 9-12.

364. Williams, K. Modulation and block of ion channels: a new biology of polyamines Текст. / К. Williams // Cell Signal. 1997. - Vol. 9. - P. 1-13.

365. Windheim, M. Molecular mechanisms involved in the regulation of cytokine production by muramyl dipeptide Текст. / M. Windheim [et al.] // Biochem. J. -2007. Vol. 404, N 2. - P. 179-190.

366. Windisch, M. Cognition-enhancing (Nootropic) drugs Текст. /М. Windisch // Brain Mechanisms and Psychotropic Drugs. N.Y. et al.: CRC Press. - 1996. - P. 239-257.

367. Wolf, H. The prognosis of mild cognitive impairment in the elderly Текст. / H. Wolf [et al.] // J. Neural Transm. Suppl. 1998. - Vol. 54. - P. 31-50.

368. Wong, E.H. The anticonvulsant MK-801 is a potent N-methyl-Daspartate antagonist Текст. / E.H. Wong, J.A. Kemp, T. Priestley, A.R. Knight, G.N. Woodruff, L.L. Iversen // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1986. - Vol. 83. - P. 71047108.

369. Wong, L. A. Willardiines differentiate agonist binding sites for kainate-versus AMPA-preferring glutamate receptors in DRG and hippocampal neurons Текст. / L.A. Wong [et al.] // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14. - P. 3881-3897.

370. Xia, Y.F. Positive AMPA receptor modulators have different impact on synaptic transmission in the thalamus and hippocampus Текст. / Y.F. Xia, M. Kessler, A.C. Arai // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005. - Vol. 313. - P. 277-285.

371. Xiao, P. Selective effects of aniracetam across receptor types and forms ofsynaptic facilitation in hippocampus Текст. / P. Xiao, M. Staubli, M. Kessler, G. Lynch // Hippocampus. 1991. - Vol. 1. - P. 373-380.

372. Yamada, K.A. Diazoxide blocks glutamate desensitization and prolongs excitatory postsynaptic currents in rat hippocampal neurons Текст. / K.A. Yamada, S.M. Rothman // J. Physiol. 1992. - Vol. 458. - P. 409-423.

373. Yamada, K.A. Benzothiadiazides inhibit rapid glutamate receptor desensitization and enhance glutamatergic synaptic currents Текст. / K.A. Yamada, C-M. Tang // J. Neurosci. 1993. - Vol. 13. - P. 3904-3915.

374. Zhang, X.-X. Enhancement of NMDA-induced current by the putative NR2B selective antagonist ifenprodil Текст. / X.-X. Zhang, B.S. Bunney, W.-X. Shi // Synapse. 2000. - Vol. 37, Is. 1. - P. 56 - 63.

375. Zhou, Z.L. 4-Hydroxy-l-2-(4-hydroxyphenoxy)ethyl.-4-(4-methylbenzyl)piperidine: a novel, potent, and selective NR1/2B NMDA receptor antagonist Текст. / Z.L. Zhou [et al.] // J. Med. Chem. 1999. - Vol. 42. - P. 2993-3000.