Синтез и биологическая активность новых липофильных производных изотиомочевины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Прошин, Алексей Николаевич

• Прошин, Алексей Николаевич
• кандидат химических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат химических наук Прошин, Алексей Николаевич

Введение.

Глава 1. Биологическая активность и синтез производных изотиомочевины (Литературный обзор).

1.1. Биологическая активность ациклических и циклических производных изотиомочевины.

1.2. Методы синтеза S-замещенных ациклических тиомочевин.

1.3. Методы синтеза циклических производных изотиомочевины: 2-амино-2-тиазолина, 2-амино-5,6-дигидро-1,3-тиазина и

5-амино [ 1,2,4]тиадиазолов.

1.4. Нейропротекторы, когнитивные стимуляторы и болезнь Альцгеймера (БА).

1.5. Типы поведенческих тестов, используемых для исследования влияния препаратов на обучение и память лабораторных животных.

1.6. Компьютерное моделирование (докинг) как метод моделирования активности.

Глава 2. Моделирование соединений с нейротропной активностью в ряду разомкнутых аналогов препарата МК-801.

Глава 3. Синтез дибензиламинов и ациклических производных изотиомочевины.

3.1. Синтез исходных вторичных аминов («дибензиламинов»).

3.2. Синтез ациклических производных изотиомочевины.

Глава 4. Синтез циклических производных изотиомочевины.

4.1. Синтез Щ^-дизамещенных 2-аминотиазолинов.

4.2. Синтез 5-(дизамещенных)-амино-3-(2-оксопропил)-[1,2,4]-тиадиазолов.

4.3. Синтез 5-амино-3-(2-оксо-3,3-Диметил-бутил)-[1,2,4]-тиадиазолов.

4.4. Синтез 2-амино-5,6-дигидро-1,3-тиазинов.

Глава 5. Результаты исследований физико-химических и биологических свойств вновь синтезированных соединений.

5.1. Первичный скрининг синтезированных соединений.

5.2. Анализ взаимосвязи «структура-активность» для вновь синтезированных соединений в рядах циклических и ациклических производных изотиомочевины.

5.3. Изучение липофильности синтезированных соединений и рентгеноструктурные исследования соединений-лидеров.

5.4. Моделирование молекулярного взаимодействия наиболее активных соединений со связывающими центрами NMDA- и АМРА-рецепторов.

5.5. Исследование когнитивно-стимулирующих свойств соединений IP-5051 и IP-9040 в поведенческих тестах.

Глава 6. Экспериментальная часть.

6.1 Физико-химические методы анализа.

6.2. Методики синтезов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синтез и биологическая активность новых липофильных производных изотиомочевины»

Статистические данные последних лет дают основание считать возраст-зависимые нейродегенеративные расстройства, например болезнь Альцгеймера (БА), наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями, наиболее серьезной медико-социальной проблемой в развитых странах. В этой связи разработка и осуществление стратегии направленного синтеза новых оригинальных нейропротекторов и стимуляторов когнитивных функций является одной из приоритетных задач современной органической химии лекарственных средств (медицинской химии).

Среди широкого спектра различных подходов к созданию препаратов с нейропротекторными и когнитивно-стимулирующими свойствами особое внимание в последние годы уделяется различным лигандам глутаматэргической системы. Действие препаратов на их основе направлено на нормализацию кальциевого гомеостаза в клетках, регулируемого глутаматными рецепторами. Так, Мемантин — избирательный антагонист глутаматных рецепторов NMDA-подтипа, т. е. рецепторов, которые реагируют на специфическое связывание N-метил-О-аспарагиновой кислоты (NMDA), является единственным препаратом, рекомендованным для лечения болезни Альцгеймера на развитой стадии заболевания.

Помимо антагонистов NMDA-рецепторов крайне интересными и относительно мало исследованными в качестве потенциальных нейротропных препаратов являются лиганды другого подтипа глутаматных рецепторов, а именно АМРА-подтипа, которые активируются (8)-а-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил-пропионовой кислотой (AMPА). В последние годы позитивные модуляторы АМРА-рецепторов, так называемые ампакины, были предложены в качестве новой группы когнитивных стимуляторов для лечения БА.

В этой связи весьма актуальной и перспективной представляется разработка направленной стратегии синтеза новых оригинальных соединений - потенциальных нейропротекторов и стимуляторов когнитивных функций, сочетающих свойства антагонистов NMDA-рецепторов и позитивных модуляторов АМРА-рецепторов.

Цель настоящей работы - направленный синтез эффекторов глутаматных рецепторов, в первую очередь антагонистов NMDA-рецепторов и позитивных модуляторов АМРА-рецепторов, в ряду производных изотиомочевины как новой группы потенциальных препаратов для лечения и предупреждения нейродегенеративных расстройств, связанных с нарушением функций глутаматэргической системы.

Научная новизна работы определяется следующими аспектами: разработан новый метод синтеза N-1 -(гет)арилалкил-Т\[-(гет)арилметиламинов на основе восстановления альдиминов; разработаны методы синтеза N-1 -(гет)арилалкил-1Ч-(гет)арилметилтиомочевин, изотиомочевин и изотиурониевых солей и их циклических аналогов; рециклизацией ^изоксазол-З-ил-Н'^'-дизамещенных тиомочевин синтезированы 3-(2-оксоалкил)-5-амино-[1,2,4]-тиадиазолы - перспективные реагенты для введения 3-алк-2-ил-5-амино-[1,2,4]-тиадиазольного фрагмента; синтезировано более 150 новых соединений, содержащих N-1 -(гет)арилалкил-Т\[-(гет)арилметиламиновый («дибензиламиновый») фрагмент, в том числе более 30 хиральных, более 80 производных изотиомочевины, а также более 40 циклических изотиурониевых солей и их биоизостерных аналогов; впервые синтезированы соединения, сочетающие в себе свойства блокаторов NMDA-рецепторов и позитивных модуляторов АМРА-рецепторов; проведен комплексный анализ результатов исследования связи «структура-активность» и моделирования взаимодействия соединений с различными участками связывания глутаматных рецепторов, позволивший обосновать отбор наиболее перспективных соединений для изучения их нейротропных свойств на моделях in vitro и in vivo.

Практическая значимость работы состоит в следующем: разработаны удобные препаративные методы синтеза N-1 -(гет)арилалкил-Т\[-(гет)арилметиламинов и на их основе - тиомочевин, изотиомочевин, изотиурониевых солей, в том числе циклических; разработан новый, без применения тиофосгена, препаративный метод получения с высоким выходом метоксипропилизотиоцианата - ключевого реагента для синтеза 2-амино-5,6-дигидро-1,3-тиазинов; показана возможность введения в различные структуры 3-алк-2-ил-5-амино-[1,2,4]-тиадиазольного фрагмента; синтезирована и запатентована новая группа соединений на основе Незамещенных N' -(гет)арилметилизотиомочевин, в ряду которых выявлены оригинальные высокоэффективные блокаторы глутамат-стимулированного входа Са2+; выявлены соединения IP-5051 и IP-9040 с уникальным спектром нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих свойств. Данные соединения предложены для проведения дальнейших преклинических испытаний.

1. Биологическая активность и синтез производных изотиомочевины

Литературный обзор).

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Прошин, Алексей Николаевич

Выводы.

1. Разработан новый метод синтеза Ы-(гет)арилалкил-Ы-(гет)арилметиламинов на основе восстановления оснований Шиффа, с помощью которого было впервые синтезировано более 50 дибензиламинов, в том числе более 30 оптически активных.

2. Разработаны методы синтеза Ы-(гет)арилметил -N-(гет)арилалкилтиомочевин, изотиомочевин и изотиурониевых солей и их циклических производных. На их основе впервые синтезировано более 80 ациклических производных, содержащих дибензиламиновый фрагмент, и 40 циклических аналогов изотиомочевины, в том числе производные ряда тиазолинов, тиазинов и тиадиазолов.

3. Предложен новый подход к синтезу труднодоступных 5-дизамещенных амино-[1,2,4]-тиадиазолов на основе впервые полученных 5-метилизоксазолил-3-изотиоцианата и 5-трет-бутилизоксазолил-З-изотиоцианата.

4. Разработан метод введения 3-(алк-2-ил)-5-амино-[1,2,4]-тиадиазольного фрагмента в молекулы с аминогруппой.

5. Для всех соединений рассчитаны значения коэффициентов распределения «октанол-вода» (ClogP), а для семи наиболее активных веществ logP и logD(pH7.4) определены экспериментально. Сравнение этих данных указывает на недостаточную точность современных расчетных методов предсказания коэффициентов липофильности для сложных сопряженных систем типа изотиомочевин.

6. Первичным скринингом обнаружена высокая фармакологическая перспективность липофильных производных изотиомочевины. Показано, что циклические соединения имеют более низкую активность в первичных тестах, чем их разомкнутые аналоги.

7. Выявлены соединения-лидеры (IP-5051 и IP-9040) с уникальным спектром нейропротекторных и когнитивно-стимулирующих свойств. Данные соединения предложены для проведения дальнейших преклинических испытаний.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Прошин, Алексей Николаевич, 2004 год

1. C.R. Rasmussen, Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds, US Patent 4211867, McNeil Laboratories.

2. C.R. Rasmussen, F.J. Villani, B.E. Reynolds, A versatile synthesis of N,N,N"-trisubstituted guanidines, Synthesis, 1988, p. 460-466.

3. Д.Ф. Томсон, Защита млекопитающих от ионизирующих излучений, М., 1964, с. 76.

4. Ж.А. Голощапова, Т.Н. Тужилкова, Л.И. Мизрах, Экспериментальное подтверждение применения некоторых изотиурониевых производных в качестве радиопротекторов, Радиобиология, 1981, 21(4), с. 521-525.

5. D. Doherty, W. Burnett, Protective effect of S-(5-aminoethylisothiouronium bromide and related compounds against X-radiation death in mice, Proc. Soc., Exp. Biol. And Med., 1955, 89, p. 312-314.

6. L.H. Wei, N. Arabolos, L.J. Ignarro, Certain S-substituted isothioureas not only inhibit NO synthase catalytic activity but also decrease translation and stability of inducible NO synthase protein, Nitric Oxide, 1998, 2, p. 155-164.

7. E.P. Garvey et al., Enzyme inhibitors, WO 94/12165.

8. W. Griffith, K. Narayanan, S-Alkyl-isothioureido-amino acids and use thereof, US Patent 5364881.

9. J.A. Oplinger et al., Substituted urea and isothiourea derivatives as NO synthase inhibitors, WO 95/09619.

10. B.G. Shearer, Aminoacid derivatives as NO synthase inhibitors, WO 95/00505.

11. J.E. MacDonald, Isothiourea derivatives as NO synthase inhibitors, WO 96/09286.

12. T. Honda, T. Makino, T. Nagafuji, Aniline derivatives having nitrogen monoxide synthase inhibitor activity, WO 96/18608.

13. J.E. MacDonald, Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy, WO 96/24588.

14. N. Sekiguchi, Hetero-tricyclic compounds exhibiting inhibitory activity against NO synthase, WO 98/42667.

15. T. Makino, Heterocyclic compounds having NO synthase inhibitory activity, WO 99/23069.

16. T. Makino, T. Nagafuji, Amino acid derivative having nitrogen monoxide synthetase inhibitor activity, WO 96/06076.

17. K. Ichimori, D.J. Stuehr, R.N. Atkinson, Synthesis and evalutaion of new sulfur-containing L-arginine-derived inhibitors of nitric oxide synthase, J. Med. Chem., 1999, 42(10), p. 1842-1848.

18. A. Mertens, Preparation of thiocarbamidinic acid derivatives from isothioureas for antiviral pharmaceuticals, WO 95/04034, CA 1995,122, 265045.

19. P.D. Davis, Substituted pyrroles, JP 90/264776.

20. M.R. Barbachyn, F.L. Нота, A. Monge, Polyaromatic antiviral compositions, WO 98/45259.

21. A. Pascual, A. Rindlibacher, H. Schmidt, N-(pyrid-3-yl)thioureas and derivatives as acaricides, II. Qantitative structure-activity relashionships and chemodynamic behavior, Pestic. Sci., 1995, 44(4), p. 369-379.

22. M. Kogan, Preparation of herbicidal N,N'-(N"-isopropylcarbamoyl-N"'-isopropylcarbamoyl)-S-ethylisothiourea. US Patent 4714493,1987, CA 1987,107,111110.

23. M. Booke, F. Hinder, L.D. Traber, S-ethylisothiourea, a nonamino acid inhibitor of nitric oxide synthase, reverses septic vasodilation in sheep, Shock, 1995, 4(4), p. 274-281.

24. B. Gopalan, Orthosubstituted biphenyl amidine and biphenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them, WO 92/00273.

25. J.C. Powers, C.-M. Kam, Isocoumarins with basic substituents as serine proteases inhibitors, anticoagulants and anti-inflammatory agents, US Patent 4845242.

26. G. De Nanteuil, Boronic acid peptide derivatives having protease inhibiting activity, process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them, FR 94/7589.

27. J.-F. Patoiseau, Substituted l-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use, FR 99/0705.

28. M. Hori, T. Yamamoto, H. Ohtaka, Novel isothiourea derivatives, WO 97/09306.

29. J.W. Black, G.J. Durant, J.C. Emmett, Isothioureas and their derivatives, US Patent 3759944.

30. H. Van der Goot, MJ.P.Schepers, G.J. Sterk, Isothiourea anlogues of histamine as potent agonists or antagonists of the histamine Нз-receptor, Eur. J. Med. Chem., 1992, 27(5), p. 511517.

31. C.O. Бачурин, Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера, Вопросы медицинской химии, 2001, 2, с. 155-197.

32. J.P. De Esch, J.E.J. Mills, T.D.J. Perkins, Development of a pharmacophore model for histamine H3 receptor antagonists, using the newly developed molecular modeling program SLATE, J. Med. Chem., 2001, 44(11), p. 1666-1674.

33. G.J. Durant, C.R. Ganellin, D.W. Hills, The histamine H2-receptor agonist impromidine: Synthesis and structure activity considerations, J. Med. Chem., 1985, 28(10), p. 1414-1422.

34. B.D. Wallingford, R.A. Lancia, E.C. Soutiere, Antagonism of xylazine in white-tailed deer with intramuscular injection of yohimbine, J. Wildl. Dis., 1996, 32 (2), p. 399-402.

35. V.N. Jackson, D.S. Bahia, G. Milligan, Modulation of relative intrinsic activity of agonists at the alpha-2A adrenoreceptor by mutation of residue 351 of G protein, Mol. Pharmacol, 1999, 55 (2), p. 195-201.

36. J.A.E. Hubbell, K.W. Hinchcliff, L.M. Schmall, Anesthetic, cardiorespiratory, and metabolic effects of four intravenous anesthetic regiments induced in horses immediately after maximal exercise, Am. J. Vet. Res., 2000, 61(12), p. 1545-1552.

37. T.W. Sawyer, Modulation of sulfur mustard toxicity by arginine analogs and related nitric oxide synthase inhibitors in vitro, Toxicol Sci., 1998, 46(1), p. 112-123.

38. M. Rudolph, J.G. Pelletier, D. Pare, Estimation of synaptic conductances and their variances from intracellular recording of neocortical neurons in vivo, Neurocomputing, 2004, 58-60, p. 387-392.

39. P.H. Dorff, S. Jung, S.W. Goldstein, A.A. Nagel, Preparation of N-(pyridinylmethyl)-heterocyclideneamine compounds as nicotinic acetylholine receptor binding agents, Eur. Pat. Appl. EP 857725, CA 1998,129,175646.

40. J. E. van Muijlwijk-Koezen, H. Timmerman, R. C. Volliga, Thiazole and thiadiazole analogues as a novel class of adenosine receptor antagonists, J. Med. Chem., 44(5), 2001, p. 749-762.

41. K. Pan, M.K. Scott, D.H.S. Lee, 2,3-Diaryl-5-anilinol,2,4.thiadiazoles as melanocortin MC4 receptor agonists and their effects on feeding behavior on rats, Bioorg. Med. Chem., 2003,11(2), p. 185-192.

42. C. Marrano, P. de Macedo, P.Gagnon, Synthesis and evaluation of novel dipeptide-bound 1,2,4-Thiadiazoles as irreversible inhibitors of guinea pig liver transglutaminase, Bioorg. Med. Chem., 2001, 9(12), p. 3231-3242.

43. D. Gupta, J. Vidien, A note of tautomerism of thiocarbamide and monophenylthiocarbamide: reaction with aqueous alkali, J. Indian. Chem. Soc., 1954, 31, p. 179-180.

44. H. Behringer, Die Synthese der 2-aminothiazincarbonsaure-4 und uber eine neue Cystin-Synthese, Lieb. Ann., 1951, 574, s. 140-156.

45. H. Goldshmidt, H. Grini, Addition von Halogenalkylen an Thioharnstoff, Z. Elektrochem., 1913,19, s. 226-234.

46. H. Goldshmidt, A. Hagen, Phisico-chemical studies on the addition product of thiourea with alkyl iodines, Z. Elektrochem., 1916, 22, s. 339-349.

47. M. Vecera, J. Gasparcic, Identifikaceorganich latek. VIII. Mikroidentifikace alkylhalogenidu, O-alkyl-a N-alkylskupin chromatographic na papire, Chem. Listy., 1954, 48, p. 1360-1363.

48. B.A. Василевский, Е.Д. Свердлов, B.M Федосеев, Взаимодействие тиомочевины с а-броммасляной кислотой. I. Влияние растворителя на скорость реакции, ЖОХ, 1963, 5, с. 2397-2401.

49. J. Gante, N-(Methylthio-N'-tosylformimidoyl)aminosauren, Angew. Chem., 1967, 79, s. 858-859.

50. К. Hartke, G. Salamon, Heterosubstituierte Fulvene. IV. Im 5-Ring unsubstituierte 6.6-Diamino-fulvene, Chem. Ber., 1970,103, s. 133-146.

51. V.I. Cohen, A Convenient Synthesis of mono-, N,N'-di, and trisubstituted selenoureas from methyl carbamimidothioates (S-methylpseudothioureas), Synthesis, 1980,1, p. 60-63.

52. D. Durr, p-Trifluoromethylphenyliminoverbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in Schadlingsbekampfungsmitteln, DE 2020918, 1969, Ciba AG, Erf., C.A., 1971, 74, 53259.

53. J.F. Olin, F.B. Dains, The action of the halogen hydrins and of ethylene oxide on the thioureas,/. Am. Chem. Soc., 1930, 52, p. 3322-3327.

54. W. Hanefeld, Untersuchungen an 1.3-Thiazinen. VI. Ringschlubreaktionen N-monosubstituierter Thioharnstoffe mit 1,3-reaktiven Propienylderivaten, Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.), 1977, 310, s. 273-285.

55. E. Akerblom, Addition of thioureas to ethyl (2-furyl) and (5-nitro-2-furyl) propiolate, Chem. Scr, 1974, 6, p 35-44; C.A., 1975, 82, 43301.

56. H. Kessler, Н.О. Kalinowski, С. Chamler, Mesomere Kationen .1. Die Syntese von S-Aryl-thiuroniumsalzen, Justus Liebigs Ann. Chem., 1969, 727, s. 228-230.

57. Е.П. Несынов, M.M. Беспрозванная, П.С. Пелькис, S-Арильные производные 1,3-дизамещенных тиомочевины, ЖорХ, 1966, 2, с. 1891-1894.

58. S. Furumoto, Novel method for the synthesis of carbodiimides, Nippon Kagaku Zasshi, 1971, 92(4), p. 357-360.

59. P. Gronski, K. Hartke, Thiocarbonyl-Ylide des 1,3-Diazacyclopentadiens und des Cyclopentadiens, Chem. Ber., 1978, 111, s. 272-281.

60. A. Pollak, A. Stanovnik, M. Tisler, The reaction of some compounds containing thioamide groups with 2,4,6-trichloro-l,3,5-triazine, Can. J. Chem., 1966, 44, p. 829-832.

61. A.R. Katritzky, B.V.Rogovoy, V.Vvedensky, Versatile solid-phase synthesis of S-arylisothioureas, J. Comb. Chem., 2002, 4, 290-294.

62. A.R. Katritzky, V. Vvedensky, B.V. Rogovoy, Solid-phase synthesis of N,N-disubstituted S,N'-diarylisothioureas: facile exchange reactions of isocyanates, J. Comb. Chem., 2002, 4, 285-289.

63. Б.В. Копылова, И.И. Кандрор, P.X. Фрейндлина, Радикальное арилирование тиомочевины и ^ГЧ'-дифенилтиомочевины N-нитрозоацетанилидами, Изв. Акад. наук, сер. хим., 1979, с. 1138-1139.

64. R. Singh, V.K. Verma, Chemistry of isodithiobiurets. Part II. Oxidative de-p-chlorobenzylation as an alternative route to the Synthesis of 3,5-diaryl/arylalkylimino-l,2,4-dithiazolidines, J. Indian Chem. Soc, 1977, 54, p. 908-911.

65. J.S. Davidson, A preparation of 3-benzoylamino-5-phenyl-l,2,4-triazole, Chem. andlnd. (London), 1972, p. 464-465.

66. K. Nowak, L. Kania, Guanidine derivatives.V. Synthesis of mono- and diamino acid derivatives of S-methylisothiourea, Rocz. Chem., 1969, 43(11), 1953-1960.

67. E.H. Cox; J.M. Sprague, Sulfonamido-s-substituted isothioureas, 1948, US Patent 2441566, Sharpu. Dohme Inc., Erf.: C.A., 1948, 42, 6852.

68. F. Arndt, Uber aromatische Isothioharnstoffe und ihre Umwandlung in aromatische orthothiokohlensaureester, Justus Liebigs Ann. Chem., 1911, 384, s. 322-351.

69. E.Vowinkel, G.Claussen, Reaktionen von Thiophenolen mit Dicyclohexylcarbodiimid, Chem. Ber., 1974,107, s. 898-906.

70. P. Schlack, G. Keil, Neue Carbodiimid-Synthesen, Justus Liebigs Ann. Chem., 1963, 61, s. 164-172.

71. T. Mukaiyama, S. Yamamoto, K. Inomata, The reactions of complexes of thioboronite with compounds containing carbon-nitrogen multiple bond, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1971, 44, p. 2807-2810.

72. J. Goerdler, H.Lohmann, Darstellung, Stabilitat und Additionsreaktionen von Imidoylcarbodiimiden, Chem. Ber., 1977,110, s. 2996-3009.

73. E. Kuhle, Umsetzungen von Isocyaniddihalogeniden und ihren Derivaten, Angew. Chem., 1969, 81, s. 18-32.

74. H. Eilingsfeld, L. Mobius, Verfahren zur Herstellung von Isothioharnstoffen, DE 1545629, 1965, BASF, Erf.

75. R. Neidlein, U. Askani, Zum Reaktionsverhalten von Isonitrildichloriden, Iminothiokohlensaureesterchloriden und Bis-methylmercaptomethylencyanamid gegenuber Enaminen so wie Oximen, 2. Mitt, Arch. Pharm., (Weinheim, Ger), 1977, 31, s. 820-827.

76. K.Zeile, H. Stahle, K.-H. Hauptmann, 2-(2-Chlor-4-methyl- oder -athylanilino)-l,3-diazacyclopenten-(2) deren Salze so wie ein Verfahren zu deren Herstellung, DE 1303930, 1963, Boehringer Sohn GmbH, Erf., C.A., 1976, 85, 211.

77. D.L. Klayman, R.J. Shine, Categorization of N-substituted thioureas via their S-methyl derivatives, Anal. Chim. Acta., 1968, 41, p. 408-411.

78. R. Maly, Synthesis and chemistry of 2-aminothiazoles and 2-amino-4:5-dihydrothiazoles, J. Chem. Soc., 1867, 42, p. 45-61.

79. R. Aschoff, Die Synthese der substituierte Derivate des 2-Amino-2-thiazolins, J. Pr. Chem., 1870, 4, s. 314-322.

80. S. Gabriel, Ueber Amidomercaptan, Ber., 1889, 22, s. 1137-1139.

81. S. Gabriel, R. Stelzner, Ueber Vinylamin, Ber., 1895, 28, s. 2929-2938.

82. A. Uedinck, Ueber einige des P-Brompropylamins, Ber., 1899, 32, s. 967-979.

83. S. Gabriel, J. Colman, Uber a-Phenyl-|3-chlor-athylamin, C6H5.CH(NH2).CH2.C1, Ber., 1914, 47, s. 1886-1873.

84. F. Wolfheim, Uber (3-Phenyl-p-chlor-athylamin, C6H5.CHC1.CH2.NH2, Ber., 1914, 47, s. 1440-1452.

85. S. Gabriel, H. Ohle, Zur Kenntnis des Normal-und Isopropylamines, Ber., 1917, 50, s. 804-818.

86. A.E. Dixon, Action of bromine on allylthiocarbimide, J. Chem. Soc., 1892, 61, p. 545550.

87. P. Hirsch, Zur Kenntniss des (3- Brompropylamins, Ber., 1890, 23, s. 964a-974a.

88. T. Hino, K. Voji, S. Akaboshi, Radiation-protective agents. IV. Synthesis of tetrahydro-(3-carbolines and 2-aminothiazoline derivative from tryptophanols, Chem. Pharm. Bull., 1970, 18, p. 384-388.

89. W. Markward, O. Frobenius, Ueber verbindungen aus der Aethyleniminreihe, Ber., 1901, 34, s. 3544-3558.

90. J. Gadamer, Ueber das Thiosinamin(II), Arch. Pharm., 1896, 234, s. 1-47.

91. J. Gadamer, Ueber das Thiosinamin und seine Halogenadditionsprodukte, Arch. Pharm., 1895, 233, s. 646-684.

92. S. Gabriel, J. Colman, Ueber einige angebliche Penthiazolderivate, Ber., 1906,39, s. 2889-2092.

93. A.E. Dixon, The chemistry of dibromopropylthiocarbamide; and the action of bromine and iodine upon allylthiourea, J. Chem. Soc., 1896, 69, p. 17-35.

94. C.M. Хрипак, И.В. Смоланка, Синтез 2^-амино-5-бромметилтиазолина-2 и его производных, Укр. хим. ж., 1971, 37(1), с. 94-95.

95. С. Fromm, R. Kapellez-Adler, Untersuchungen uber einige Heterocyclen und deren Tautomeriefahigkeit, Ann., 1928, 467, s. 240-274.

96. S. Gabriel, E. Leupold, Zur Kenntniss einiger Abbkomlinge des Bromathyl- und Brompropyl-Amins, Ber., 1898,31, s. 2832-2839.

97. C. Avenarius, Umlagerung von Alkylthiozinaminen und Alkylallylsulfosemicarbaziden in isomere Basen, Ber., 1891, 24, s. 260-271.

98. B. Prader, Ueber aromatisch substituirte Pseudothioharnstoffe, Ber., 1889, 22, s. 2991-3001.

99. H.A. Bruson, J.W. Eastes, Action of sulfuric acid upon unsaturated isothiocyanates: mercaptothiazolines, J. Am. Chem. Soc., 1937, 59, p. 2011-2013.

100. Т. Hino, К. Tana-Ami, К. Yamada, Radiation-protective agents. II. The transformation of 2-(2-aminoethyl) thiopseudoureas to 2-amino-2-thiazolines Chem. Pharm. Bull., 1966,14, p. 1201-1209.

101. S. Gabriel, Zur Kenntnis der Isopropylamines Ber., 1916, 49, s. 2120-2123.

102. F. Dains, F. Eberly, Alkyl derivatives of monosubstituted thiazolidinones J. Am. Chem. Soc., 1933, 55, p. 3859-3863.

103. G. Young, S.I. Crookes, Contributions to the chemistry of the amidines. 2-Aminothiazoles and 2-imino-2:3-dihydrothiazoles. 2-Iminotetrahydrothiazoles and 2-amino-4,5-dihydrothiazoles, J. Chem. Soc., 1906, 89, p. 59-76.

104. M. Busch, H. Lotz, Zur Kenntnis der Hydrazindicarbamide, J. Pr. Chem., 1914, 90, s. 257-273.

105. E. Kolshorn, Zur Kenntniss der Aminoketone, Ber., 1904, 37, s. 2474-2486.

106. В.И. Станинец, A.E. Шилов, Реакции присоединения с внутримолекулярным образованием цикла, Усп. хим., 1971, 40, с. 491-512.

107. А.Н. Пушин, С.Е. Ткаченко, В.М. Федосеев, Новая скелетная перегруппировка циклических |3-галогеналкилизотиомочевин, Изв. АН СССР, 1986, сер. хим., 3, с. 733-734.

108. С.Е. Ткаченко, А.Н. Пушин, В.М. Федосеев, Направление присоединения аминов к 2,3-дибромпропилизотиоцианату, ЖОХ, 1987, 57 (10), с. 2400-2401.

109. В.М. Федосеев, Ю.М. Евдокимов, S-Производные тиомочевины. IX. Синтез бромгидратов 2-алкил(арил)- и 2-диалкиламино-5-(изотиуронийбромид)-метил-Д2-тиазолинов, ЖОХ, 1964,34, с. 1551-1556.

110. A. Schoberl, М. Kawohl, Thiazolinylharnstoffe aus Cystamin, Angew. Chem., 1951, 63, s. 268.

111. M. Rimpler, A. Schoberl, Notiz zur Kenntnis der 2-Amino-thiazolin-carbonsaure und ihrer Ester, Ber., 1968,101, s. 375-377.

112. A.S. Deutsch, P.E. Fanta, Chemistry of ethyleneimine.il. Ring-opening of 2,2-dimethyl-1 -(N-phenylthiocarbamyl)aziridine, J. Org. Chem., 1956, 21(8), p. 892-895.

113. M. Tisher, Beitrag zur Synthese und Umlagerung 1-substituierte Thiocarbamylathylenimine in N-substituierte Derivate des 2-Amino-2-thiazolins, Arch. Pharm., 1958, 291, s. 457-463.

114. Y. Iwakura, A. Nabeya, The ring-opening of ethylenimine compounds, Nippon Kagaku Zasshi, 1956, 77, p. 773-778.

115. Y. Iwakura, A. Nabeya, T. Nishiguchi, Isomerization of 1-thioacylazetidines and related compounds, J. Org. Chem, 1966,31(10), p. 3352-3361.

116. R.A. Wohl, D.F. Headley, The stereochemistry of aziridine ring expansion with sulfure nucleophiles to give thiazolidines and 2-amino-2-thiazolines, J. Org. Chem., 1972, 37(26), p. 4401-4406.

117. J.X. Khym, R. Shapira, D.G. Doherty, Ion exchande studies of transguanilation reactions. I. Rearrangement of S,2-aminoethylisothiourea to 2-mercaptoethylguanidine and 2-aminothiazoline, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, p. 5663-5666.

118. B.M. Федосеев, B.H. Бочкарев, А.Б. Силаев, S-Производные тиомочевины. IV. Получение 2-бром-З-изотиуронийпропиламина и исследование некоторых его превращений, ЖОХ, 1961, 31, с. 3929-3933.

119. В.М. Федосеев, И.В. Филиппович, S-Производные тиомочевины. X. Получение 2-амино-5-бром-Д2-дигидро-1,3-тиазина, ЖОХ, 1964, 34, с. 1556-1561.

120. В.М. Федосеев, B.C. Чурилин, В.П. Тащи, Тиазин-тиазолиновая перегруппировка, ДАН СССР, 1971,197, с. 1351-1352.

121. В.М. Федосеев, И.В. Филиппович, S-Производные тиомочевины. XI. О продукте реакции бромгидрата 2,3-дибромпропиламина с роданидом калия, ЖОХ, 1964, 34, с. 1561-1565.

122. S. Gabriel, R. Stelzner, Zur Kenntniss der Hydroxyl- und Halogen-Derivate secundarer und tertiarer Basen, Ber., 1896, 29, s. 2381-2391.

123. R.G. Clapp, L. Long, T. Hasselstrom, The interconversion of 2-substituted 2-oxazolines and 2-thiazolines, J. Org. Chem, 1964, 29(8), p. 2172-2174.

124. A.F. McKay, D.J. Whittingham, M.-E. Kreling, Amino acid. VIII. 2-ThiazoIine and A2-dihydro-l,3-thiazine derivatives of to-amino acids, J. Am. Chem. Soc., 1958, 80, p .3339-3342.

125. W. Albert, Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Iminothiazolidinen, DE 942027.

126. B.M. Федосеев, Г.Н. Шалаева, В.И. Першин, S-Производные тиомочевины. XIV. О возможности получения 2,3 -диизотиуронийпропиламина, ЖОрХ, 1968, 4, с. 17911793.

127. В.М. Федосеев, С.П. Коваленко, А.Б. Силаев, S-Производные тиомочевины.

128. Синтез N-ацетил- и К,.Ч-диэтил-2,3-диизотиуронийпропиламина, ЖОХ, 1959, 29, с. 1703-1707.

129. В.М. Федосеев, В.Н. Бочкарев, А.Б. Силаев, S-Производные тиомочевины. III. Реакция тиомочевины с К-(2,3-дипропил)-фталимидом, ЖОХ, 1960, 30, с. 3795-3798.

130. В.М. Федосеев, В.В. Иваненков, А.Б. Силаев, S-Производные тиомочевины.1.. Синтез 2-имино-3-алкил-5-изотиуронийметилтиазолидинов, ЖОХ, 1960, 30, с .34683472.

131. W. Will, Ueber die aus Sulfocarbanilid durch Addition von Jodalkylen entstehenden verbindungen, Ber., 1882,15, s. 338-348.

132. F.B. Dains, R.Q. Brewster, J.S. Blair, The substituted thioureas. III. The synthesis of thiazolidine and thiazane derivatives, J. Am. Chem. Soc., 1922, 44, p. 2637-2643.

133. F.B. Dains, R.Q. Brewster, I.L. Malm, The substituted thioureas. V. The synthesis of thioureas from aminoethanols and of thiazolidine derivatives, J. Am. Chem. Soc., 1925, 47, p. 1981-1989.

134. И.Н. Азербаев, Jl.T. Калкабаева, М.Ж. Айтходжаева, Синтез тиазолинов и тиазолидинов, ХГС, 1972, 4, с. 471-474.

135. S. Gabriel, W.E. Lauer, Zur Kenntniss des Propylamin, Ber., 1890,23, s. 87a-95a.

136. A. Schoberl, H. Kawohl, Uber das 2-Amino-penthiazolins, Angew. Chem., 1952, 64, s. 643.

137. A. Schoberl, H. Kawohl, G. Hansen, Uber die Cyanidspaltung von Homocystamin und uber das 2-Amino-pentiazolin, J. Lieb. Ann., 1958, 614, s. 83-96.

138. D.L. Klayman, G.W.A. Milne, 2-Amino-A2-thiazolines from aminoethyl thiosulfates. The mass spectra of 2-Amino-A2-thiazolines and related compounds, J. Org. Chem., 1966, 31(7), p. 2349-2355.

139. Y.Iwakura, A.Nabeya, T.Nishiguchi, Isomerization of thioacylazetidines and related compounds, J.Org.Chem., 1966, 31 (10), p. 3352-3356.

140. D.G. Doherty, R. Shapira, W.T. Burnett, Synthesis of aminoalkylisothiuronium salts and their conversion to mercaptoalkylguanidines and thiazolines, J. Am. Chem. Soc., 1957, 79, p. 5667-5671.

141. B.M. Федосеев., B.C Чурилин., Я.И. Лыс, S-Производные тиомочевины, Вести. МГУ, 1971, 5, с. 611-613.

142. В.И. Иванский, Химия гетероциклических соединений, Н., Высш. Школа, 1978, с. 384.

143. В.Н. Chase, J.J. Walker, A Novel reaction of thiourea, the structure of Jaffe's base, and related studies,/. Chem. Soc., 1955, p 4443-4450.

144. A.J. Boulton, A.R. Katrizky, A.M. Hamid, Heterocyclic rearrangements. Part X. A generalised monocyclic reaarrangement, J. Chem. Soc., 1967, p. 2005-2007.

145. M. Ruccia, N. Vivona, G. Cusmano, Mononuclear heterocyclic reaarangements. Rearragements in the 1,2,5-oxadiazole series,/. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, p. 589-591.

146. N. Vivona, G. Cusmano, G. Macaluso, Mononuclear heterocyclic reaarangements. Rearragements in the 1,2,4-oxadiazoles, isoxazoles, and 1,2,5-oxadiazoles involving a sulphur atom,/. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, p. 1616-1619.

147. B.A Загоревский, H.B. Власова, Д.А. Зыков, Поиск антиалкогольных средств в ряду амидов замещенных пиразол-4-карбоновой и пиразол-4-уксусной кислот, Хим,-фарм. ж., 1989, с. 966-971.

148. М.В. Вовк, Н.В. Мельниченко, В.А. Черноус, М.К. Братенко, 4-Функциональнозамещенные 3-гетеропиразолы X. Взаимодействие 3-арил-1-фенил-4-пиразолкабонилизотиоцианатов с З-амино-5-метилизоксазолом, ЖОХ, 2002, 38, с. 627629.

149. G. Macaluso, G. Cusmano, S. Buscemi, Heterocyclic reaarangements. Rearragements in the 1,2,4-oxadiazoles, isoxazoles, and 1,2,5-oxadiazoles involving a carbethoxythiourea nitrogen-carbon-sulfur sequence, Heterocycles, 1986, 24, p. 3433-3439.

150. F. Forette, F. Boiler, In: Alzheimer's disease and related disorders. Eds. K. Iqbal, D.F. Swaab, B. Winblad and H.M. Wisniweski, 1999, J.Wiley & Sons Ltd., New York, p. 623631.

151. K.A. Yamada, Modulating excitatory synaptic neurotransmission: potential treatment for neurological disease, Neurobiological Dis., 1998, 5, 2, p. 67-80.

152. G. Lynch, Memory and the brain: unexpected chemistries and a new pharmacology, J. Neurobiol. Learn and Memory, 1998, 70, n.1-2, p. 82-100.

153. A. Doble, The Role of Excitotoxicity in Neurodegenerative Disease: Implication for Therapy. Pharmacology and Therapeutics. 1999, 81, 3, p. 163-221.

154. D. Bleakman, D. Lodge, Neuropharmacology of AMPA and kainate receptors Neuropharmacology, 1998,37, p. 1187-1204.

155. C.G. Parsons, W. Danysz, G. Quack, Glutamate in CNS Disorders as a Target for Drug Development: An Update, Drugs News Perspect., 1998,11, 9, p. 523-580.

156. B. Winblad, N. Poritis, Memantine in severe dementia: results of the 9M-Best Study (Benefit and efficacy in severely demented patients during treatment with memantine), Int. J. Geriatr. Psychiatry, 1999,14(2), p. 135-146.

157. G. Lynch, R. Granger, J. Ambros-Ingerson, Evidence that a positive modulator of AMPA-type glutamate receptors improves delayed recall in aged humans, Experimental Neurology, 1997,145, p.89-92.

158. S. Bachurin, V. Grigoriev, O. Drany, A. Proshin, S. Tkachenko, Isothiouronium derivative potentiates AMPA/kainite-Induced currents in rat cerebellar Purkinje neurons, J. Neurochem., 1999, 73, Suppl.4S, S143D.

159. G. W. Evans, P. L. Brennan, М. A. Skorpanich, and D. Held, Cognitive mapping and elderly adults: verbal and location memory for urban landmarks, Journal of Gerontology, 1984,39, p. 452-456.

160. Т. E. Moore, B. Richards, and J. Hood, Aging and the coding of spatialinformation, J. ofGeront., 1984,39, p. 210-212.

161. С.А. Barnes, Aging and the physiology of spatial memory, Neurobiology ofAging, 1988, 9, p. 563-568.

162. M.J. Sharps, E.S. Gollin, Memory for object location in young and elderly adults, J. ofGeront., 1987, 42, p. 336-341.

163. JJ. Buccarasco, A.V. Terry Jr., Multiple Central Nervous System Targets for Eliciting Beneficial Effects on Memory and Cognition, J. Pharmacol. Exp. Theor., 2000, 295, p. 438-446.

164. E.E. Букатина, И.В. Григорьева, O.B. Смирнов, Клинические различия между деменцией альдгеймеровского типа и мультиинфарктной демендией, Ж. нейропатол. психиатр, им. С. С. Корсакова, 1994, 94, с. 38-42.

165. S. Bachurin, Е. Bukatina, N. Lermontova, Antihistamine agent Dimebon as novel neuroprotector and cognition enhancer, The Annals of the New York Acad. Sci., 2001, 939, p. 425-435.

166. T. Walsh, I. Hanin, A review of effects of AF64A, a cholinergic neurotoxin, In: Advances in Behavioral Biology, V.29. Alzheimer's and Parkinson's disease, Ed. by A. Fisher, I. Hanin, and P Lachman, London: Plenum Press, 1986, p. 461-467.

167. T. Walsh, K. Opello, The use of AF64A to model Alzheimer disease, In: toxin-induced models of neurological disorders, Ed. by M.L. Woodruff and A.J. Nonneman, Plenum Press, New York and London, 1994, p. 259-279.

168. W.K. Honig, Studies of working memory in the pigeon, In: Cognitive Processes in Animal Behavior, Ed. by S.H. Hulse, H. Fowler, and W.K. Honig, N.J. Hillsdale, Laurence Erlbaum, 1978, p. 211-248.

169. R.G.M. Morris, Spatial localization does not require the presence of local cues, Learning and Motivation, 1981,12, p. 239-261.

170. W.R. Mundy, S. Barone, H.A. Tilson, Neurotoxic lesions of the nucleus basalis induced by colchicine: effects on spatial navigation in the water maze, Brain Research, 1990, 512, p. 221-228.

171. R. Brandeis, Y. Brandys, S. Yehuda, The use of the Morris watermaze in the study of memory and learning, Int. J. Neurosci., 1989, 48, p. 22-40.

172. R. McNamara, R.W. Skelton, The neuropharmacological and meurochemical basis of place learning in the Morris watermaze, Brain Res. Rev., 1993,18, p. 33-49.

173. О.Н. Зефирова, Н.С. Зефиров, Медицинская химия (Medicinal chemistry). II. Методологические основы создания лекарственных препаратов, Вести. Моск. Ун-та, сер. 2, 2000, 41, с. 103-108.

174. М.С. Беленикин, А. Маккиаруло, Г. Константано, В.А. Палюлин, Р. Пелличари, Н.С. Зефиров, Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов, Вести. Моск. Ун-та, сер. 2, 2002, 43, с. 221-230.

175. N.M. Gray, В.К. Cheng, S.J. Mick, С.М. Lair, Р.С. Contreras, Phencyclidine-like Effects of Tetrahydroisoquinolines and Related Compounds, J. Med. Chem., 1989, 32, p. 12421248.

176. Y. Ueda, K. Katsuta, H. Nakanishi, K. Yoshida, Non-competitive NMDA antagonists, FR115427 and MK801, enhance neuronal survival in primary culture, Neurosci. Lett., 1995,185, p. 107-110.