Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Осипова, Евгения Сергеевна

• Осипова, Евгения Сергеевна
• кандидат химических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат химических наук Осипова, Евгения Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ЛИГАНДЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

1.1.1 СТРОЕНИЕ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

1.1.2. ЛИГАНДЫ ОР.

1.1.3. СТРОЕНИЕ ЗОНЫ РЕЦЕПТИРОВАНИЯ.

1.2. КОМПЬЮТЕРНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ЛИГАНДОВ ОР И ИЗУЧЕНИЕ

ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ РАСЧЕТНЫМИ МЕТОДАМИ.

1.2.1 ПРИРОДА ЛИГАНД-РЕЦЕПТОРНЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ.

1.2.2. ДЕСКРИПТОРЫ В КОМПЬЮТЕРНОМ МОДЕЛИРОВАНИИ.

1.3. ГЕОМЕТРИЧЕСКИЙ ПОДХОД К ИЗУЧЕНИЮ СООТНОШЕНИЯ АГОНИСТИЧЕСКИХ-АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

1.4. МОДЕЛИ ОФ.

II. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ПЛ. МЕТОДОЛОГИЯ СОЗДАНИЯ 3D - МОДЕЛИ ОФ.

11.2. АФФИННЫЕ ОБЛАСТИ ОФ.

11.2.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ КЛЮЧЕВЫХ ФАРМАКОФОРНЫХ ЭЛЕМЕНТОВ ЛИГАНДОВ С ОР.

II.2.1.1 Влияние электронных свойств «катионной головки» на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР.

11.2.1.2. Влияние электронных свойств фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР.

11.2.1.3. Влияние Н-связывания заместителя фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР.

II.2.1.4 Влияние формы заместителя фенильного кольца на аффинность и внутреннюю активность лигандов ОР.

11.2.2. ГЕОМЕТРИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМНОГО РАСПОЛОЖЕНИЯ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ В БИОАКТИВНЫХ КОНФОРМАЦИЯХ ЛИГАНДОВ ОР.

11.2.3. ЭЛЕКТРОННЫЕ ОСОБЕННОСТИ АФФИННЫХ ОБЛАСТЕЙ ОФ.

11.3. АГОНИСТИЧЕСКИЕ ОБЛАСТИ ОФ.

П.4. АНТАГОНИСТИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ОФ.

П.4.1. РОЛЬ ТИПИЧНЫХ Ы-АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ ЗАМЕСТИТЕЛЕЙ В

ВОЗНИКНОВЕНИИ АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ.

П.4.2. ПРИРОДА АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ И ОБЛАСТЬ ЕГО

РЕАЛИЗАЦИИ В МОЛЕКУЛЯРНОМ ПРОСТРАНСТВЕ.

11.4.3. СЕЛЕКТИВНОСТЬ АНТАГОНИСТИЧЕСКОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ.

П.4.4. ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ТРЕХМЕРНОЙ МОДЕЛИ ОФ В РАСЧЕТНОМ МЕТОДЕ ОЦЕНКИ АГОНИСТИЧЕСКИХ И АНТАГОНИСТИЧЕСКИХ СВОЙСТВ ЛИГАНДОВ ОР.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов опиатных рецепторов»

В современной фармакологии, занимающейся проблемами решения наркотической и алкогольной зависимости, одной из актуальных задач является поиск лигандов опиатных рецепторов (ОР) с заданным соотношением агонистических и антагонистических свойств. Вопросы антагонистического действия опиатных и синтетических препаратов приобрели актуальность и стали активно разрабатываться в 80-е годы, в связи со значительным распространением наркомании в мире и проблемами ее лечения. Установленным фактом является постоянный рост в мире количества людей, потребляющих наркотики. Так, в США доля людей, использующих наркотические препараты, увеличилась с 6,9% в 1999 г. до 7,1% (от общего количества населения) в 2001 г., а среди молодежи в возрасте 12-17 лет количество регулярно употребляющих наркотики увеличилось с 9,7% в 2000 г. до 10,8% в 2001г. Подобная тенденция наблюдается и в других странах, в том числе и в России. По данным экспертов МВД РФ, в 2004 г. количество больных наркоманией в России составило 1 млн. человек, в 2006 г. их число возросло до 6 млн. человек. Подавляющее большинство наркоманов составляют люди в возрасте до 30 - 35 лет. В последние годы произошла переориентация рынка сбыта и потребления в сторону увеличения «тяжелых» наркотиков опиоидного типа (морфиноподобных) [1]. Опиаты также потребляют 75% больных (для сравнения, амфетамины - 6,4%). В связи с существующей тенденцией роста наркомании в мире все более актуальным становится вопрос лечения больных наркоманией с использованием заместительной терапии для снятия болевых эффектов.

В настоящее время установлено, что наркомания, в частности, опиатная зависимость, представляет собой заболевание головного мозга со специфическими нейробиологическими особенностями. Вопрос о патогенетических механизмах развития опиатной зависимости остается на данный момент, в известной степени, открытым. Как и другие болезни, наркоманию можно и необходимо лечить, воздействуя препаратами на ОР. Лекарственные препараты, являющиеся антагонистами ОР, имеют молекулярное строение, позволяющее им взаимодействовать с теми же активными участками рецептора, что и наркотические препараты. В медицинской практике для лечения наркомании применяются как смешанные агонисты-антагонисты опиатных рецепторов (бупренорфин, буторфанол, циклазоцин, налорфин, нальбуфин, пентазоцин, трамал), так и чистые антагонисты (налоксон, налтрексон, налмефен, налоксоназин, налтриндол, норбиналорфимин) [2]. Наибольшее распространение в клинической медицине получили налоксон и налтрексон, полусинтетические антагонисты, имеющие полициклическую структуру морфина и отличающиеся только заместителями при атоме азота и синтезируемые из природного сырья. Налоксон впервые синтезирован в 1960г., налтрексон - в 1963г. [3]. Налтрексон начал применяться в качестве коммерческого средства с 1985г. [4]. По мере внедрения налтрексона в клиническую практику накапливались сведения о побочных эффектах. К ним относили гепатотоксичность [5, 6], расстройства функции желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея), кожную сыпь, головную боль, ознобы, тревогу, дисфорию [7, 8, 9]. К настоящему времени появились сообщения о таких осложнениях, как кома [10], рабдомиолиз [11], отек легких [12].

Высказывалась точка зрения о том, что длительный прием антагониста может сопровождаться повышением чувствительности пациентов к токсическому действию. Кроме того, синтез налтрексона - наиболее эффективного в настоящее время лекарственного препарата для лечения опиатной зависимости - очень трудоемкий и требует использования природного опиата тебаина - труднодоступного и дорогого сырья. Поэтому актуален синтез новых синтетических препаратов антагонистического действия из доступных реагентов для эффективного снятия наркотического эффекта, которые, к тому же, не обладали бы вредными побочными эффектами.

Поиск антагонистов ОР происходит одновременно с поиском новых анальгетиков -антагонистов ОР и смешанных агонистов - антагонистов. Опиатные анальгетики остаются самыми эффективными из всех применяемых в практической медицине. Они являются основной группой болеутоляющих средств, эффективной при сильных болевых синдромах, связанных с травмой, хирургическими операциями, заболеваниями внутренних органов, опухолевыми процессами, при выведении из состояния болевого шока и острого алкогольного отравления и т.п. Аллергия, шизофрения, расстройство сна, астма, инсульт, боли и мигрени, повышенное давление - вот неполный список недугов, которые также можно облегчить и преодолеть с помощью опиатных анальгетиков. Недостаток существующих опиатных анальгетиков - наркотический эффект, поэтому активно ведется поиск новых опиатных анальгетиков с улучшенными анальгетическими свойствами, с большей широтой терапевтического эффекта (1Л)5о/ЕБ5о), увеличенной продолжительностью действия и значительно меньшей способностью вызывать привыкание.

Созданию лигандов ОР с заданным соотношением агонистических антагонистических свойств способствует понимание молекулярных механизмов взаимодействия лигандов с рецепторами, и формирования их биологического отклика. В этой связи очень широкое применение находят методы молекулярного моделирования взаимодействия «лиганд - рецептор» с использованием экспериментальных данных о моделируемом объекте. Молекулярное моделирование, несмотря на ряд недостатков, обладает множеством преимуществ. Это - применимость в тех случаях, когда эксперимент бессилен, усложнен и трудо- и финансово - затратен, простота и доступность требуемого оборудования (компьютерная техника) и наглядность получаемых данных. Молекулярное моделирование лигандов ОР эффективно при наличии максимально полной информации о фармакофоре - совокупности пространственных и электронных особенностей, которые необходимы для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий со структурой специфической биологической мишени и приводящих в действие ее биологический отклик. В литературе имеется большое количество работ, посвященных изучению строения опиатного фармакофора (ОФ). Как правило, в качестве модели ОФ предлагают совокупность определенных функциональных групп или типичные структурные фрагменты, которые выделяются методом суперпозиции молекул опиатно активных соединений. Предлагаемые до настоящего времени модели ОФ применимы либо к отдельным структурным классам лигандов ОР либо к лигандам, обладающим определенной селективностью действия к ОР. В литературе отсутствует общая модель ОФ, применимая ко всем типам лигандов ОР, независимо от химического и структурного класса лиганда, от селективности его действия на рецепторы, от соотношения агонистических антагонистических свойств.

Другим недостатком предлагаемых в литературе моделей ОФ является то, что они не учитывают молекулярную геометрию лигандов, топологию расположения структурных фрагментов лигандов, взаимодействующих с ОР в молекулярном пространстве. Связывание лиганда с рецепторами идет по принципу "ключ - замок" и зависит от структурной совместимости лиганда с комплементарным участком рецептора, поэтому молекулярная геометрия лигандов является одной из основополагающих причин наличия у них биологической активности. Знание топологии структурных фрагментов лигандов, взаимодействующих с ОР, наряду с пониманием природы этого взаимодействия, очень важно для выяснения причин возникновения сродства лигандов к рецептору, формирования биологического отклика и специфичности их действия.

Целью настоящей работы является создание универсальной ЗБ-модели (ОФ), объясняющей соотношение агонистических и антагонистических свойств в различных типах лигандов ОР. Предлагаемая в работе модель ОФ представляет собой совокупность не конкретных функциональных групп или структурных фрагментов, а абстрактных молекулярных областей, определенным образом ориентированных в пространстве и характеризующихся определенным набором электронных свойств. Эта универсальная ЗБ-модель описывается набором фармакофорных дескрипторов, определяющих не только пространственное расположение мест связывания лиганда с ОР, но и способность к образованию водородных связей, к гидрофобным и электростатическим взаимодействиям и т.д.

В соответствии с целью были сформулированы следующие задачи:

1) разработка на основе геометрического подхода к изучению опиатной активности классификации лиганд - рецепторных взаимодействий;

2) разработка новой методологии построения ЗО-модели ОФ;

3) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за сродство лиганда к рецептору;

4) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за специфические агонистические взаимодействия;

5) определение молекулярных областей ОФ, отвечающих за специфические антагонистические взаимодействия;

6) разработка геометрических параметров, однозначно характеризующих взаимное расположение областей ОФ в молекулярном пространстве;

7) характеристика природы аффинных, агонистических и антагонистических взаимодействий.

Новизна работы:

1) предложена классификация взаимодействий лигандов с ОР, объясняющая существование «чистых» агонистов, «чистых» антагонистов и смешанных агонистов — антагонистов.

2) разработана новая методология построения ЗБ-модели ОФ;

3) определена природа агонистических и антагонистических взаимодействий и области их реализации в молекулярном пространстве лиганда ОР.

4) разработана универсальная ЗБ-модель ОФ, объясняющая соотношение агонистических - антагонистических свойств лигандов различных структурных классов.

5) предложены геометрические критерии оценки сродства и соотношения агонистических - антагонистических свойств при моделировании новых типов лигандов ОР.

Практическая значимость:

Расчетный метод оценки агонистических и антагонистических свойств, основанный на геометрическом подходе к исследованию опиатной активности, можно использовать при целенаправленном синтезе лекарственных препаратов для лечений наркотической и алкогольной зависимости и создании новых эффективных и безопасных обезболивающих средств, сведя к минимуму дорогостоящие и трудоемкие экспериментальные исследования. 8

Личный вклад автора:

Автор сформулировал проблемы, цель и задачи диссертации, самостоятельно провел анализ литературных данных, выбор объектов и методов исследования. Автор принимал личное участие в компьютерном моделировании всех соединений, включенных в диссертационную работу, а также на всех этапах разработки трехмерной модели ОФ. Формулирование теоретических положений, выносимых на защиту, и выводов, полученных в ходе выполнения работы, принадлежат непосредственно автору.

I. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Осипова, Евгения Сергеевна

Основные выводы диссертационной работы по разработке расчетного метода оценки агонистических и антагонистических свойств лигандов ОР заключаются в следующем:

I. На основе геометрического подхода к исследованию возникновения опиатной активности у соединений различных структурных классов была предложена классификация лиганд - рецепторных взаимодействий, объясняющая существование «чистых» агонистов, «чистых» антагонистов и смешанных агонистов - антагонистов.

II. Разработана новая методология построения 3D - модели ОФ, которую можно использовать в компьютерных технологиях для обнаружения, дизайна и оптимизации биологически активных соединений.

III. В рамках предложенной классификации определен тип взаимодействий ключевых фармакофорных элементов лигандов ОР: протонированного атома азота и фенильного кольца. Найдено, что взаимодействия, в которых участвуют протонированный атом азота и фенильное кольцо лиганда ОР, происходят одновременно и влияют исключительно на сродство лиганда. Однако ориентация заместителя фенильного кольца относительно плоскости цикла оказывает влияние на способность молекулы занять антагонистическую позицию в зоне рецептирования и, следовательно, на ее антагонистические свойства.

IV Сконструирована 3D - модель ОФ, определена природа агонистических и антагонистических взаимодействий.

V. Установлена роль типичных антагонистических N-заместителей в возникновении антагонистических свойств. Показано, что антагонистические N-заместители не участвуют в антагонистическом связывании с ОР. Их роль в возникновении антагонистических свойств определяется созданием стерических препятствий для реализации агонистических взаимодействий.

VI. Установлен набор геометрических параметров, однозначно характеризующий взаимное расположение фармакофорных областей в молекулярном пространстве, который можно использовать в качестве геометрического критерия оценки биоактивных конформаций.

VII. Разработан расчетный метод оценки опиатной активности лигандов ОР, заключающийся в установлении точного соответствия между пространственным строением лиганда и 3D - моделью ОФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе исследованы пространственные аспекты возникновения агонистических и антагонистических свойств у лигандов ОР. С точки зрения биокинетики молекулярный механизм комплексообразования агонистов и антагонистов с ОР во многом идентичен и описывается аналогично предположению Кларка: к,

Ь + Я^Ш где Ь - лиганд, Я - рецептор, ЬЯ - лиганд-рецепторный комплекс, к+1 и к.1 - константы скоростей образования и распада лиганд-рецепторных комплексов.

Различия в фармакологическом действии агонистов и антагонистов связан с наличием или отсутствием конформационных изменений ОР, возникающих в результате комплексообразования с лигандом. Процесс активации биоактивной конформации ОР при образовании комплекса ОР с агонистом и фиксации неактивной конформации ОР при образовании комплекса ОР с антагонистом связан с различными положениями, которые молекула лиганда занимает в зоне рецептирования.

Образование лиганд - рецепторных комплексов происходит за счет невалентных взаимодействий, избирательность которых не слишком высока. В связи с этим способность молекулы лиганда занимать различные позиции в зоне рецептирования существенно зависит от взаимного расположения взаимодействующих фрагментов участников комплексообразования. Для того, чтобы мог реализоваться контакт молекулы лиганда с участками ОР в агонистической позиции зоны рецептирования (следствием чего является переход к биоактивной конформации ОР), соответсвующие контактирующие фрагменты участников комплексообразования должны пространственно соответствовать друг другу, то есть быть комплементарными. Аналогично, для стабилизации неактивной конформации ОР участвующий в антагонистическом взаимодействии фрагмент лиганда должен быть комплементарен участку ОР в антагонистической позиции зоны рецептирования. Поскольку множество лигандов ОР (как агонистов, так и антагонистов) имеют жесткую структуру, появляется уникальная возможность изучения структурной комплементарности агонистов и антагонистов ОР.

В работе продемонстрировано наличие сильной взаимосвязи между соотношением агонистических и антагонистических свойств лиганда ОР и особенностями пространственного расположения взаимодействующих с ОР структурных фрагментов лиганда. Совокупность выявленных пространственных и электронных особенностей,

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Осипова, Евгения Сергеевна, 2007 год

1. Чуркин А. Б. Реабилитация наркозависимых: современные подходы. // Нарконет. 2002. -T.14.-N 1-2.-С. 76-77.

2. Сиволап Ю.П., Савченков В.А., Мишнаевский A.JI. Развитие комы при использовании налтрексонау больного опийной наркоманией. //Журн. неврол. и психиатр. 2000. - Т. 100. -№8. - С. 55-57.

3. Alvarez-Fuentes J., Rojas-Corrales M.O., Holgado M.A. Opioid agonist/antagonist combinations. // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - V.52. - №6. - P. 659-663.

4. Ayesta F.J., Ableitner A., Emmett-Oglesby M.W. Herz A. Paradoxical effect of cronic fentanyl treatment on naloxone-induce supersensitivity and upregulation. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1992. - V.260. - №1. - P. 168-174.

5. Pfohl D.N., Allen J.I., Atkinson R.L. Trexane (naltrexone hydrochloride): a review of hepatic toxicityat at high dosage in problems of drug dependence. 1986. // NIDA Res. Monogr. 1986. -Y.67.-P. 66-72.

6. Verebey K.G., Mule S.J. // NIDA Res. Monogr. 1986. - V.67. - P. 73-81.

7. Bradford A., Hurley F„ Golondzowski O., Dorrier C. //NIDA Res. Monogr. 1976. - V.9. - P. 163-171.

8. Crabtree B.L. Review of naltrexone, a long-acting opiate antagonist. //Clin. Pharm. 1984. -V.3. -№3. - P. 273-280.

9. Gonzalez J.P., Brogden R.N. Naltrexone. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in the management of opioid dependence. // Drugs. 1988. -V.35. - №3. - P. 192-213.

10. Бабаян Э.А., Булаев В. M. Антагонисты опиатов: применение в наркологической практике. // Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1989. - Т. 89. - С. 134.

11. Chanmugam A.S., Hengeller М., Ezenkwele U. Development of rhabdomyolysis after rapid opioid detoxification with subcutaneous naltrexone maintenance therapy. // Acad. Emerg. Med. -2000. Y.7. - №3. - P. 303-305.

12. Hamilton R., Hung O., Gold J. Complications of ultrarapid opioid detoxification with subcutaneous naltrexone pellets. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1997. - V.35. - №5. - P. 553-558.

13. Beckett A.H., Casy A.F. Synthetic analgesics: stereochemical considerations. // J. Pharm. Pharmacol. 1955. - V.6. - P. 986-1001.

14. Reisine Т., Pasternak G. Pharmacological basis of therapies. Goodam Gilman. 9 ed. - 1995. -P. 521-564.

15. Pan Z.Z. ^-opposing action of the kappa-opioid receptor. // Trends in Pharmacol. Sci. 1998. -V.19. - P. 94-98.

16. Freye E. Opioid agonists, antagonists and mixed narcotic analgesics. Springer-Verlag. - 1987. - 532 P.

17. J. DeRuiter, Narcotic Analgetics: Nuclear Modified. Principles of Drug Action 2. Fall 2000.

18. Leff P. The two-state model of receptor activation. // TiBS. 1995. - V. 16. - P. 89-97.

19. Leurs R., Smit M.J., Aliwijnse A.S., Timmerman H. Agonist-independent regulation of constitutively active G-protein-coupled receptors. // TiBS. 1998. - V.23. - P. 418-422.

20. Kenakin T. Efficacy in drug receptor theory: outdated concept or under-valued tool?. // TiPS. — 1999.-V.20.-P. 400-405.

21. Colquhoun D. Binding, gating, affinity and efficacy: The interpretation of structure-activity relationships for agonists and of the effects of mutating receptors. // Br. J. Pharm. 1998. - VI. - P. 924-947.

22. Tucek S. Is the R and R* dichotomy real? // Trends Pharm. Sci. 1997. - V.18. - P. 414-416.

23. Leff P., Scaramellini C., Law C. A three-state receptor model of agonist action. // TiPS. 1997. -V.18.-P. 355-362.

24. Leff P., Scaramellini C. Promiscuity, pre-coupling and instability. // TiPS. 1998. - V. 19. -P.13.

25. Zaki P.A., Bilsky E.J., Vanderah T.W., Lai J., Evans C.J., Porecca F. Opioid receptor types and subtypes: the 5-receptor as a model. // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1996. - V.36. - P. 379401.

26. Reisine T. Opiate receptors. // Neuropharmacology. 1995. - V.34. - P. 463-472.

27. Kieffer B.L. Recent advances in molecular recognition and signal transduction of active peptides: receptor for opioid peptides. // Cell. Mol. Neurobiol. 1995. - V. 15. - P. 615-635.

28. Gether U. Uncovering molecular mechanisms involved in activation of G protein-coupled receptors. // Endocrine. Rev. 2000. - V.21. - P. 90-113.

29. Smith A., Lee N. Opioid receptor interactions: local and nonlocal symmetric and asymmetric, physical and functional. // Life Sci. 2003. - V.73. - P. 1873-1893.

30. Dhawan B.N., Cesselin R., Raghubir G. International union of pharmacology. XII Classification of opioid receptors. // Pharmacol. Rev. 1996. - V.48. - №4. - P. 567-592.

31. Jordan B., Devi L.A. Molecular mechanisms of opioid receptor signal transduction. // Br. J. Anaesth. 1998. - V.81. №1.-P. 12-19.

32. Befort K., Tabbara L., Kling D., Maigret В., Kieffer B.L. Role of aromatic transmembrane residues of the 5-opioid receptor in ligand recognition. // J. Biol. Chem. 1996. - V.271. - №17. -P. 10161-10168.

33. Pert C.B., Snyder S.H. Opiate receptor binding of agonists and antagonists affected differentially by sodium. // Mol. Pharmacol. 1974. - V.10. - №6. - P. 868-879.

34. Mansour A., Taylor L., Fine J., Thompson R., Hoversten M., Mosberg H., Watson S., Akil H. Key residue defining the (i-opioid receptor binding pocket: a site-directed mutagenesis study. // J. Neurochem. 1997. - V.68. - №1. - P. 344-353.

35. Portoghese P.S. Molecular recognition at kappa opioid receptors. // Pure Appl. Chem. 2001. -V.73.-P. 1387-1391.

36. Leff P. Inverse agonism: theory and practice. // TiPS. 1995. - V.16. - P. 256-257.

37. БулаевB.M., ОрловаЭ.К. //Хим. фарм. журнал. 1981. - Т.П. - С. 9-19.

38. Freye Е. Opioid in anaesthesia, postporative pain and the intensive care unit: I. Opioids in perioperative period. // Avicenna. 2002. - V.l. - P. 2-19.

39. Loew G.H. Molecular modeling of opioid analgesics: The designer's goal is to eliminate adverse side effects. // Modern Drug Discovery. 1999. - V.2. - №6. - P. 24-28.

40. Leander J.D. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983. - V.35. - P. 227-231.

41. Ашмарин И.П. // Ж. эволюц. биохим. физиол. 1982. - Т. 18. - С. 3-8.

42. Булаев В.М. Рецепторы опиатов и их лиганды. М.: ВИНИТИ: Итоги науки. Фармакология. 1982. Т. 13. - С. 101-184.

43. Вартанян М.Е., Лидеман P.P. // Ж. невропатол. и психиатр, им. С. С. Корсакова. 1978. -Т.78. - С. 519-529.

44. Minami М., Nakagawa Т., Seki Т., Onogi Т., Aoki Y., Katao Y., Katsumata S., Satoh M. А single residue, Lysl08 of the 8-opioid receptor prevents the ц-opioid selective ligand D-Ala2,N

45. MePhe4, Glyol5. enkephalin from binding to the 5-opioid receptor. // Mol. Pharmacol. 1996. -V.50. №5. - P. 1413-1422.

46. Chen Y., Mestek A., Liu J., Yu L. // Biochem. J. 1993. - V.295. - P. 674-680.

47. Meng F., Akil H. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. - V.90. - P. 9954-9960.

48. Wang J., Imai Y., Eppler C., Cregor P., Spivak C., Uhl G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1993. -V.90.-P. 10230-10235.

49. Kong H., Reisine T. Raynor K., Moe S.T. A single residue aspartic acid 95, in the delta opioid receptors specifies selective high affinity agonist binding. // J. Biol. Chem. 1993. - V.268. P. 23055-23061.

50. Fukuda K., Kato S., Mori K. Location of regions of the opioid receptor involved in selective agonist binding. // J. Biol. Chem. 1995. - V.270. - P. 6702-6709.

51. Kong H., Raynor K, Yano H., Takeda J., Bell G.I., Reisine T. Agonist and antagonists bind to different domains of the cloned k opioid receptor. // J. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994. - V.91. -P. 8042-8046.

52. Wang W., Shahrestanifar M., Jin J., Howells R. Studies on jj. and 6 opioid receptor selectivity utilizing chimeric and site-mutagenised receptors. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V.92. P. 12436-12440.

53. Chaturvedi K., Shahrestanifar M., Howells R.D. mu-opioid receptor: role for the amino terminus as a determinant og ligand binding affinity. // Mol. Brain Res. 2000. - V. 76. - №1. - P. 64-72.

54. Blake A., Bot G., Reisine T. Structure-function analysis of the cloned opiate receptors: peptide and small molecule interactions. // Chemistry and Biology. 1996. - V.3. - P. 967-972.

55. Bonner G., Meng F., Akil H. Selectivity og mu-opioid receptor determined by interfacial residues near third extracellular loop. // Eur. J. Pharmacol. 2000. - V.403. - №1. - P. 37-44.

56. Rattan A. K., Tejwani G.A. Sodium ions modulate differentially the effect of a benzodiazepine agonist on rat spinal mu-, delta- and kappa-opioid receptors. // Pharmacology. 1994. - V.48. -№1. - P. 30-40.

57. Valiquette M., Vu K.H., Yue S.Y., Wahlestedt C., Walker P. Involvement of Trp-284, Val-296, and Val-297 of the human 5-opioid receptor in binding of 8-selective ligands. // J. Biol. Chem. -1996. V.271. - №31. - P. 18978-18796.

58. Bot G., Blake A. D., Li S., Reisine T. Mutagenesis of a single amino acid in the rat |J.-opioid receptor discriminates ligand binding. // J. Neurochem. 1998. - V.70. - №1. - P. 358-365.

59. Bot G., Blake A. D., Li S., Reisine T. Mutagenesis of the mouse delta opioid receptor converts (-)-buprenorpine from a partial agonist to an antagonist. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. -V.284. - №1. - P. 283-290.

60. Spivak C.E., Beglan C.L., Seidleck B. K., Hirshbein L.D., Uhl G.R., Surratt C.K. Naloxone activation of mu-opioid receptors mutated at a histidine residue lining the opioid binding cavity. // Mol. Pharmacol. 1997. - V.52. - №6. - P. 983-992.

61. Surratt C.K., Johnson P.S., Moriwaki A. Opiate receptor. Charged transmembrane domain amino acid are critical for agonist recognition and intrinsic activity. // J. Biol. Chem. 1994. -V.269. - №32. - P. 20548-20553.

62. Xu W., Ozdener F., Li J.G. // FEBS Lett. 1999. - V.447. - №2-3. - P. 318-324.

63. Filizola M., Carteni-Farina M., Perez J. J. Molecular modeling study of the differential ligand-receptor interaction at the |i- 8- and K-opioid receptors. // J. Comput-Aided Mol Des. 1999. -V.13.-P. 397-407.

64. Perez, J.J., Filizola., Carteni-Farina M. // J. Math. Chem. 1998. - V.23. - P. 229-231.

65. Filizola, M., Perez, J.J., Carteni-Farina M. // J. Comput.- Aided Mol. Des. 1998. - V. 12. - P. 111-115.

66. Pogozheva I. D., Lomize A.I., Mosberg H. I. Opioid receptor three-dimensional structures from distance geometry calculations with hydrogen bonding constraints. // Biophys. J. 1998. - V.75. - P. 612-634.

67. McDonald I.K., Thornton J.M. Sytisfying hydrogen bonding potential in protein. // J. Mol. Biol. 1994.-V.238.-P. 777-793

68. Archacov A.I., Ivanov Yu. D. The optical biosensor study of the protein-protein interactions with cytochrome P450s, In Biophysics of electron transfer and molecular Bioelectronics. Pleum Publication Corporation: USA: 1999. - 173 P.

69. Xu D., Tsai C. J., Nissinov R. Hudrogen bonds and salt bridges across protein-ligand interfaces. // Protein Eng. 1997. - V. 10. - P. 999-1012.

70. Braden B.C., Poljak R.J. Structure and energetics anti-lysozyme antibodies. In Protein-Protein Recognition. Oxford University Press: USA. 2000. - 126 P.

71. Сергеев В.П., Шимановский P.JI. Рецепторы. Медицина; Москва. 1987. - 396 С.

72. Крылов С.С. О структуре-активности наркотических анальгетиков и их антагонистов. // Хим.-фарм. Журнал. 1992. - Т.26. - №7-8. - С. 122-124.

73. Ко lb V.M, Scheiner S. New insights in the clastic binding hypothesis for opiate-receptor interactions I: Electrone-transfer mechanism. // J. Pharm. Sci. 1984. - V.73. - №6. - P. 719-723.

74. Wentland M.P., Duan W., Cohen D. J., Bidlack J.M. Selective protection and functionalization of morphine; syntesis and opioid receptor binding properties of 3-amino-3-desoxymorphine derivatives. // J. Med. Chem. 2000. - V.43. - №19. - P. 3558-3565.

75. Allinger N.L. //J. Am. Chem. Soc. 1977 - V.99. - P. 8127-8130.

76. Stewart J.J.P. Mopac: a semiempirical molecular orbital program. // J. Computer-Aided Molecular Design. 1990. - V.4. - P. 1-105.

77. Stewart J.J.P. //J. Сотр. Chem. 1989. - V. 10. - P. 209-212.

78. Bodor N., Gabanyi Z., Wong C-K. A new method for the estimation of partition coefficient. // J. Am. Chem. Soc. 1989. - V.l 11. - №11. - P. 3783-3786.

79. Gavezotti A. // J. Am. Chem. Soc. 1983. - V.105. - №16. - P. 5220-5225.

80. Шильников В.И., Кузьмин B.C., Стручков Ю. Т. Вычисление объемов и поверхностей атомов и молекул. // ЖСХ. 1993. - Т.34. - №4. - С. 98-106.

81. Immirzi A., Perrini Е. // Acta Crystallogr. 1977. - N.A33. - P. 216-218.

82. Karelson M., Lobanov V.S., Katritzky A. R. Quantum-Chemical Descriptors in QSAR/QSPR Studies. // Chem. Rev. 1996. - V.96. - №3. - P. 1027-1043.

83. Раевский O.A. Дескрипторы молекулярной структуры в компьютерном дизайне биологически активных веществ. // Успехи химии. 1999. - Т.68. - С. 555-561.

84. Hanch С., Leo A., Taft R. W. // Chem. Rev. 1991. - V.91. - Р165-168.

85. Hanch С., Leo A., Hoekman D. Exploring QSAR. hydrophobic, electronic and steric constants. // Am. Chem. Soc. Washington. - DC. - 1995,- P. 1115-1123.

86. Frommel С. The apolar surface area of amino acid and its empirical correlation with hydrophobic energy. // J. Theor. Biol. 1984. - V.l 11. - P. 247-260.

87. Murcko A.B., Murcko M. A. Computational methods to predict binding free energy in ligand-receptor complexes. // J. Med. Chem. 1995. - V.38. - №26. - P. 4953-4967.

88. Lien E. J. SAR. Side effects and drug design. Marcel Dekker.: New York. 1987. - 426 P.

89. Lenz G.R., Evans S.M., Walters D.E. Opiates, Academic Press. Inc., New York. 1986. - 560 P.

90. Cazy A.F. Opioid analgetics. Plenum Press, New York. - 1986. - 520 P.

91. Loew G.H., Berkowitz D., Weinstein H., Srebrenik S. Molecular and Quantum Pharmacology. (E. D. Bergmann and B. Pullman, eds.). Reidel, Dordrecht-Holland. 1974. - 380 P.

92. Politzer P., Truhlar D.G. Chemical Applications of Atomic and Molecular Electrostatic Potential. Plenum Press, New York. 1981. - 521 P.

93. Kaufman J.J. // Int. J. Quantum Chem. 1979. - V. 16. - P. 221-225.

94. Kaufman J.J. // NIDA Res. Monogr. 1978. - V.22. - P. 250-253.

95. Bellaw В., Conway Т., Ahmed F.R., Hardy A.D. Importance of the nitrogen lone electron pair orientation in stereospecific opiates. // J. Med Chem. 1974. - V.17. - №8. - P. 907-908.

96. Bellaw В., Morgan P. Clastic binding on the opiate receptor. // J. Med Chem. 1974. - V.17. -№8. - P. 908-909.

97. Kolb V.M., Dcheiner S. New insights in the clastic binding hypotesis for opiate receptor interactions II: Proton-transfer mechanism. // J. Pharm. Sei. 1984. - V.73. - №6. - P.719-723.

98. Hopfinger A. J. Conformational Properties of Macromolecules. Academic Press, New York. -1973.-216 P.

99. Tollenaere J.P., Moereels H. // Eur. J. Med. Chem. 1980. - V.15. - P. 337-340.

100. Loew G.H., Berkowitz D.S. Quantum chemical studies of morphine-like opiate narcotics. Effect of N-substituent variations. // J. Med. Chem. 1975. - V.18. - №7. - P. 656-662.

101. Razzak K.S., Hamid K.A. Electronic study of receptor binding of analgetic aryl moiety; prodine analogs. // J. Pharm. Sei. 1980. - V.69. - №7. - P.796-799.

102. Simon Z., Dragomir N., Plauchithiu M. G. // Rev. Roum. Biochim. 1981. - V.18. - P. 139143.

103. Погребняк A.B. Молекулярное моделирование и дизайн биологически активных веществ. СКНЦ ВШ, Москва, - 2003. - 228 С.

104. Wilson I.A., R.L. Stanfield. Antibody-antigen interaction. // Curr. Opin. Struct. Biol. 1993. -V.3.-P. 113-118.

105. Pharmacophore. Perception development and use in Drug Desing, Ed. O.F. Gunner, International University Line, California. 2002. - 526 C.

106. Harrison C., Smart D., Lambert D.G. Stimulatory effects of opioids. // Br. J. Anaesth. 1998. - V.81. -№1.-P. 20-28.

107. Bizzantz C. Conformational changes of G-protein coupled receptors during their activation by agonist binding. // J. Recept. Signal Trans. 2003. - V.23. - P. 123-153.

108. Karnik S.S., Gogonea C., Patil S., Saad Y., Takezako T. Activation G protein-coupled receptors: A common molecular mechanism. // Trends Endocrinol. Metab. 2003. - V. 19. - P. 431437.

109. Leurs R., Smit M.J., Alewijnse A.E., Timmerman H. Agonist-independent regulation of constitutively active G-protein-coupled receptors. // TiBS. 1998. - V.23. - P. 418-421.

110. Gero A. Desensitization. Two-state receptors and pharmacological parameters. // J. Theor. Biol. 1983. -V. 103. -P. 137-161.

111. Brugen A. Conformational changes and drug action. // Fed. Prog. 1981. - V.40. - P. 27232728.

112. Rescigno A., Beck J. S. Determination of dependence of binding parameters on receptor occupancy. // Bull. Matem. Biol. 1982. - V.44. - P. 477-489.

113. Paton D.M., Bar H.P., Clanachan A.S. Structure activity relation for inhibition of neurotransmission in rat vas deference by adenosine. // Neuroscience. 1978. - V.3. - P.65-70.

114. Portoghese P.S. A New concept on the mode of interaction of narcotic analgesics with receptors. // J. Med. Chem. 1965. -V.8. - №5. - P. 609-616

115. Portoghese P.S. Stereochemical factors and receptor interaction associated with Narcotic Analgesics. // J. Pharm. Sci. 1966. - V.55. - P. 865-887.

116. Portoghese P.S. The role concepts in structure-activity relationship studies of opioid ligans. // J. Med. Chem. 1992. - V.35. - №11. - P. 1927-1937.

117. Alkorta I., G. Loew. A 3D model of the 8 opioid receptor and ligand-receptor complexes. // Protein Eng. 1996. - V.9. - P. 573-583.

118. Strahs D., Weinstein H. Comparative modeling and molecular dynamic studies of the delta, kappa and mu opioid receptors. //Protein Eng. 1997. - V.10. -P. 1019-1038.

119. Filizola M., Carteni-Farina M., Perez J. Molecular modeling study of the differential ligand-receptor interaction at the |i, 8, and k opioid receptors. // J. Comput.-Aided Mol. Des. 1999. -V.13.P. 397-407.

120. Filizola M., Laakonen L., Loew G.H. 3D modeling, ligand binding and activation studies of the cloned mouse 8, ji and k opioid receptors. // Protein Eng. 1999. - V. 12. - №3. - P. 927-942.

121. McFadyen I., Metzer T., Subramanian G., Poda G., Jorvig E., Ferguson D.M. Molecular modeling of opioid receptor-ligand complexes. // Progress Med. Chem. 2002. - V.40. - P. 107135.

122. Okada T., Ernst O., Palczewski K., Hofmann K., Activation of rhodopsin: new insight from structural and biochemical studies. // Thrends Biochem. Sci. 2001. - V.26. - P. 318-324.

123. Li J., Edwards P., Burghammer M., Villa c., Schertler G. Structure of bovine rhodopsin in a trigonal crystal form. // J. Mol. Biol. 2004. - V.343. - P. 1409-1438.132. http://www.pdb.org.

124. Baldwin J.M. The probable arrangement of the helices in G-protein-coupled receptors. // EMBO J. 1993. - V.12. - P. 1693-1703.

125. Pogozheva I. D., Przydzial M. J., Mosberg H. I. Homology modeling of opioid receptor-ligand complexes using experimental constraints. // The AAPS Journal. 2005. - V.7. - №2. - P. E434-E448.

126. Decaillot F.M., Befort K., Filliol D., Yue S., Walker P., Kieffer B.L. Opioid receptor random mutagenesis reveals a mechanism G protein-coupled receptor activation. // Nat. Struct. Biol. -2003.-V. 10.-P. 629-632.

127. Scheer A., Fanelli F., Costa T., Benedetti G. The activation process of the alB-adrenergic receptor: Potential role of protonation and hydrophobicity of a highly conserved aspartate. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. - V.94. - P. 808-813.

128. Dixon J. S., Sheridan R.P., Nilakantan R., Venkataraghavan R. The esemble approach to distance geometry: application to the nicotinic pharmacophore. // J. Med. Chem. — 1986. V.29. -№6. - P. 899-906.

129. Wentland M., Sun X., Ye Y., Lou R., Bidlack J. Redefining the structure-activity relationship of 2,6-methano-3-benzazocine. Part 2: 8-formamidocyclazocine analogues. // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2003.-V.13.-№ll. P. 1911-1914.

130. Froimowitz M., Pick C., Pasternak G. Phenylmorphans and analogues: Opioid receptor sybtype selectivity and effect of conformation activity. // J. Med. Chem. 1992. - V.35. - №9. - P. 1521-1525.

131. Kobylecki R. J., Lane A. C., Smith F. C., Kennard O. N-methylnalorphine: definition of N-allyl conformation for antagonism at the opiate receptor. // J. Med. Chem. 1982. V.25. - №. - P. 1278-1280.

132. Shiotani S., Kometani T., Iotaka Y., Itai A. X-ray analytical reexamination of correlation of nitrogen lone-pair orientation with analgetic activity. // J. Med. Chem. 1978. - V.21. - №2. - P. 153-154.

133. Abdel-Monem M.M., Larson D.L., Kupferberg H.J., Porthogese P.S. Stereochemical Studies on Medicinal Agents. 11. Metabolism and Distribution of prodine isomer in mice. // J. Med. Chem. 1972. - V.15. - №5. - P. 494-500.

134. Beckett А. Н., Casy A.F. // J. Chem. Soc. 1955. - V.3. - P. 900-902.

135. Bernard D., Coop A., MacKerell A.D. 2D conformationally sampled pharmacophore: a ligand-based pharmacophore to differentiate б opioid agonist from antagonist. // J. Am. Chem. Soc. -2003.-V. 125.-P. 3101-3107.

136. Filizola M., Villar H.O., Loew G.H. Molecular determinants of non-specific recognition of 8-, |x-, and к- opioid receptors. // Boorg. Med. Chem. 2001. - V.9. - №1. - P. 69-76.

137. Dosen-Micovic L. Molecular modeling of fentanyl analogs. // J. Serb. Soc. 2004. - V.69. -P. 843-854.155. http://holivo. pharmacy.uiowa.edu/morphine/opioidsringanal.pdf.

138. Li Т., Fujita Y., Shiotani K., Miyazaki A., Tsuda Y., Ambo A., Sasaki Y., Jinsmaa Y., Marczak E., Bryant S.D. Potent Dmt-Tic pharmacophoric 8- and ¡i-opioid receptor antagonists. // J. Med. Chem. 2005. - V.48. - №25. - P. 8035-8044.

139. Temussi P.A., Salvadori S., Amodeo P., Bianchi C., Guerrini R., Tomatis R., Lazarus L.H., Tancredi T. Selective opioid dipeptides. // Biochem Biophys. Res. Commun. 1994. - V.198. - P. 933-939.

140. Schiller P.W., Nguyen T.M.D., Weltrowska G., Wilkes B., Marsden B.J., Schmidt R., Chung N.N. In peptides: chemistry and biology; Hodges R.S., Smith J.A., Eds: ESCOM: The Netherlands, 1994-P. 483-486.

141. Balboni G., Guerrini R., Salvadori S., Tomatis R., Bryant S., Bianchi C., Attila M., Lazarus L.H. Opioid diketopiperazines: synthesis and activity of a prototopic class of opioid antagonists. // Biol. Chem. 1997. - V.378. - P. 19-29.

142. Coop A., Jacobson A. The LMC delta opioid recognition pharmacophore: comparison of SNC80 and oxymorphindole. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. - №9. - P. 357-362.

143. Schwyzer R. ACTH: A short introductory review. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1977. - V.297. - P. 3-26.

144. Horn A.S., Rodgers J.R. // J. Pharm. Pharmac. 1977. - V.29. - P. 257-263.

145. Wei L.I., Hao J.-I, Tang Y., Chen Y., Qiu Zh. // Acta Pharm. Sinica. 2005. - V.26. - P. 334338.

146. Froimowitz M., Cody V. // Chirality. 2004. - V.7. - №7. - P. 518-525.

147. Clarke R.L., Gambino A.J., Pierson A.K., Daum S.J. (2-exo-3-e«i/o)-2-Aryltropane-3-carboxylic Esters, a New Class of Narcotic Antagonists. // J. Med. Chem. 1978. - V.21. - №12. -P. 1235-1242.

148. Peng Y, Keenan S.M, Zhang Q, Kholodovych V, William J.W. 3D-QSAR Comparative molecular field analysis on opioid receptor antagonists: pooling data from different studies. // J. Med. Chem. -2005. V.48. -№5. - P. 1620-1629.

149. Accelrys Inc., Material Studio, Release 3.2, San Diego, Accelrys Inc., 2003.

150. Lipkowitz K. B., Boyd D. B. Reviews in computational chemistry. VCH Publishers, New York. 1990. - 230 P.

151. Dewar M.J.S, Zoerbisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. AMI: A new general purpose quantum mechanical molecular model. // J. Am. Chem. Soc. 1985. - V.107. - №13. - P. 39023909.

152. Klamt A., Schimrmann G. COSMO: a new approach to dielectric screening in solvents with explicit expressions for the screening energy and its gradient. // J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1993. - V.2. - P. 799-805.

153. Ермакова E.A. Применение броуновской динамики для изучения механизма взаимодействия белков. // Структура и динамика молекулярных систем. 2003. - Т. 10. - №2. -С. 191-193.178. http://www. statsoftinc.com.

154. Wentland М.Р., Lou R., Ye Y., Cohen D.J., Richardson G.P., Bidlack J.M. 8-Carboxamidocyclazocine analoques: redefining the strucrure-activity relationships of 2,6-methano-3-benzazocine. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. - V.l 1. - №5. - P. 623-626.

155. Wentland M. P., Albertson N. F., Pierson A. K. Synthesis and pharmacology of 8-amino-3-(cyclopropylmethyl)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-c/5-6,l l-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocine and related compounds. // J. Med. Chem. 1980. - V.23. - №1. - P. 71-74.

156. May E.L., Takeda M.R. Optical isomers of miscellaneous strong analgetics. // J. Med. Chem. -1970,-V. 13. №5.-P. 805-807.

157. Ager J.H., Fullerton S.E., May E.L. Structure related to morphine. XXV. 5-propyl- and 5,9-dipropyl-6,7-benzomophans and a pharmacologic summary. // J. Med. Chem. 1963. - V.6. - №3. -P. 322-325.

158. May E.L., Jacobson A.E. Structure related to morphine. XXXI. 2'-substituted benzomorphans. // J. Med. Chem. 1965. V.8. - №5. - P. 563-566.

159. Kanematsu K., Takeda M., Jacobson A.E., May E.L. Synthesis of 6,7-benzomorphan and related nonquarternary carbon structures with marked analgetic activity. // J. Med. Chem. 1969. -V.12. - №3. - P. 405-408.

160. Welch S.P., Huffman J.W., Lowe J. Differential blockade of the antinociceptive effects of centrally administered cannabinoids by SR141716A. // J. Pharm. and Exp. Thes. 1998.- V.286. -№3. - P. 1301-1308.

161. Салин B.H., Чурилова Э.Ю., Практикум по курсу "Статистика". Перспектива, Москва, -2002, с. 75.

162. Реакционная способность и пути реакций, под ред. Г. Клопмана, Мир, Москва. 1977. -383 С.

163. КБСД, грант РФФИ 02-07-90322.

164. Зефиров Ю.В. Кристаллографические угловые критерии межмолекулярных водородных связей. // Кристаллография. 1999. - Т.44. - №6. - С. 1091-1093.

165. Stout P.R., Farrel L.J. // Forensic Sci. Rev. 2002. - V. 15. - P. 30-35.

166. Gilbert A.K., Hosztafi S., Mahurter L. // Eur. J. Pharmacol. 2004. - Y.492. - P. 123-126.192. http://drugs. com.

167. Awaya H., May E.L., Aceto M.D., Merz H., Rogers M.E., Harris L.S. Racenic and optically active 2,9-dimethyl-5-(m-hydroxyphenyl)morphans and pharmacological comparison with the 9-dimethyl homologues. // J. Med. Chem. 1984. - V.27. - №4. - P. 536-539.

168. Tsai Y.-C., Liou J.-P., Liao R., Cheng C.-Y, Tao P.-L. C-Alkylated spirobenzofuran-3(2H),4'-l'-methyl-piperidine 7-ols. as potent opioids: a conformation-activity study.// Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998.-V.8. -№14.-P. 1813-1818.

169. Zimmerman D.M., Cantrell B.E., Swartzendruber J.K., Jones N.D., Mendelsohn L.G., Leander J.D., Nickander R.C. Synthesis and analgesic properties of N-substituted trans-4a-aryldecahydroisoquinolines. // J. Med. Chem. 1988. - V.31. - №3. - P. 555-560.

170. Lavecchia A., Greco G, Novellino E, Vittorio F, Ronsisvalle G.J. Modeling of k-opioid receptor/agonist interactions using pharmacophore-based and docking simulations. // Med. Chem. -2000. V.43. - №11. - P. 2124-2134

171. Sung S.Y., Way E.L. //J. Pharmacol. Exp. Ther. 1953. - V.109. -P. 244-251.

172. Ziering A., Malatestinic N., Williams T., Brossi A. 3'-Methyl, 8-methyl, and 8-phenyl derivatives of 5,9-dimehtyl-6,7-benzomorphans. // J. Med. Chem. 1970. - V.13. - №1. - P.9-13.

173. Veselovsky A.V., Ivanov Yu.D., Archakov A.I., Lewi P., Jansen P. // J. Mol. Recognit. 2002. - V.15. - P.405-422.

174. Bourdonnec B.L., Belanger S., Cassel J.A., Stabley G.J., Haven R.N., Dolle R.E. trans-3,4-dimethyl-4-(3-carboxamidophenyl)piperidines: a novel class of |i-selective opioid antagonists. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. - V.13. - №24. - P. 4459-4462.

175. Awaya H., May E.L., Aceto M.D., Merz H., Rogers M.E., Harris L.S. Racenic and optically active 2,9-dimethyl-5-(m-hydroxyphenyl)morphans and pharmacological comparison with the 9-dimethyl homologues. // J. Med. Chem. 1984. - V.27. - №4. - P. 536-539.

176. Carrol F.I. 2002 Medicinal Chemistry division award address: monoamine transporters and opioid receptors. Targets for addiction therapy. // J. Med. Chem. 2003. - V.46. - №11. -P. 17751794.

177. Albertson N.F. Effect of 9-hydroxylation on benzomorphan antagonist activity. // J. Med. Chem. 1975.-V.18. - №6. - P.619-621.

178. Grundt P., Williams I.A., Lewis J.W., Husband S.M. Identification of a new scaffold foe opioid receptor antagonism based on the 2-amino-l,l-dimethyl-7-hydroxytetralin pharmacophore. // J. Med. Chem. 2004. - V.47. - №21. - P. 5069-5075.

179. Jacobson A.E. Biological Evaluation of compounds for their physical dependence potential and abuse liability. XXII. Drag Evaluation Committee of the college on problems of drag dependence. 1998.

180. Nelson T.D., Davis R.D., Nelson W.L. Syntesis and opioid receptor affinity of a series of aralkyl ethers of 6a- and (3-naltrexol. // J. Med. Chem. 1994. - V.37. - №25. - P. 4270-4277.

181. Portoghese P.S. From models to molecules: receptor dimers, bivalent ligands, and selective opioid receptore probes. // J. Med. Chem. 2001. - V.44. - №14. - P. 2259-2269.