Исследование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов на экспериментальных моделях хронической боли и опиатной зависимости тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Медведев, Иван Олегович

• Медведев, Иван Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Медведев, Иван Олегович

список сокращений введение

глава 1. изучение роли nmda-рецепторного комплекса в патогенезе хронических болевых синдромов и опиатной зависимости (обзор литературы)

1.1 Общая характеристика глутаматергической системы

1.1.1 NMDA-рецепторный комплекс и его лиганды

1.1.2 Функции NMDA-рецепторного комплекса и их нарушения

1.1.3 Возможности терапевтического использования антагонистов NMDA-рецепторов

1.2 Исследования хронических болевых синдромов

1.2.1 Хронические болевые синдромы

1.2.2 Изучение роли NMDA-рецепторов в развитии и экспрессии хронических болевых синдромов

1.3 Роль NMDA-рецепторов в опиатной зависимости

1.3.1 Основные направления фармакотерапии опиатной зависимости

1.3.2 Изучение эффективности антагонистов NMDA-рецепторов при опиатной зависимости

глава 2. материалы и методы

2.1 Экспериментальные животные

2.2 Препараты

2.3 «Формалиновая» модель хронической боли

2.4 Модель нейропатической боли Беннетта и Сие (длительное механическое повреждение)

2.4.1 Изучение влияния однократного введения антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию тактильной аллодинии

2.4.2 Развитие тактильной аллодинии при длительном введении антагонистов NMDA-рецепторов

2.4.3 Изучение влияния длительного введения антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию тактильной аллодинии

2.5 Тест «вращающийся стержень»

2.6 Экспрессия опиатного абстинентного синдрома

2.7 Острая сенситизация к налоксону

2.8 Методы статистического анализа результатов

глава 3. результаты экспериментальных исследований на моделях хронических болевых синдромов

3.1 «Формалиновая» модель хронической боли

3.2 Модель нейропатической боли Беннетта и Сие (модель длительного механического повреждения)

3.2.1 Влияние острого введения антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию тактильной аллодинии

3.2.2 Влияние длительного введения мемантина на развитие и экспрессию тактильной аллодинии

3.3 Тест «вращающийся стержень»

3.4 Обсуждение результатов

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ НА МОДЕЛЯХ ОПИАТНОЙ ЗАВИСИМОСТИ %

4.1 Экспрессия опиатного абстинентного синдрома

4.1.1 Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию опиатного абстинентного синдрома

4.1.2 Влияние агонистов NMDA-рецепторов на экспрессию опиатного абстинентного синдрома

4.1.3 Обсуждение результатов

4.2 Острая сенситизация к налоксону 129 4.2.1 Обсуждение результатов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов на экспериментальных моделях хронической боли и опиатной зависимости»

В настоящее время накоплено много данных, указывающих на ключевую роль NMDA-рецепторов в процессах синаптической пластичности. Поведенческие исследования влияния антагонистов NMDA-рецепторов на память свидетельствуют о том, что эти вещества блокируют запоминание реакции, в меньшей степени влияя на воспроизведение выученных реакций. Кроме различных вариантов амнезии и деменции можно выделить два заболевания, в патогенезе которых основную роль играют процессы пластичности.

В первую очередь это хронические болевые синдромы. Дело в том, что длительная активация ноцицепторов или повреждение афферентного нерва приводят к центральной сенситизации ноцицептивной системы. Предполагаемый электрофизиологический механизм этой сенситизации (явление «wind-up») обладает сходствами с процессами нейрональной пластичности, задействованными в ассоциативной памяти, и также зависит от активации NMDA-рецепторов. Доказано, что NMDA-рецепторы играют роль в развитии хронических болевых синдромов, но вопрос об их роли в экспрессии уже развившихся болевых синдромов остается спорным. То, что эту проблему пока не удалось разрешить до конца, косвенно подтверждает отсутствие антагонистов NMDA-рецепторов, зарегистрированных для клинического использования при хронической боли.

Вторым примером заболевания, в развитии которого важную роль играют процессы нейрональной пластичности, является наркотическая зависимость. Очевидно, что адаптация организма к длительным повторным введениям нейротропных фармакологических средств обеспечивается механизмами нейрональной пластичности. Значительный экспериментальный материал, накопленный к настоящему времени, убедительно свидетельствует в пользу ослабления лекарственной зависимости под влиянием антагонистов NMDA-рецепторов. Есть работы, подтверждающие способность антагонистов NMDA-рецепторов предотвращать развитие зависимости от опиатов. Этот эффект обладает • • максимальной ценностью при сочетанном введении опиатов и антагонистов NMDA-рецепторов. Раньше не изучалась роль NMDA-рецепторов в механизмах экспрессии субъективных и сомато-вегетативных симптомов опиатного абстинентного синдрома, вызванного длительным введением агонистов опиатных рецепторов. Не изучена также роль NMDA-рецепторов в явлении острой сенситизации к опиатным антагонистам.

Настоящая работа выполнена в рамках государственной программы ГНТП «Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении» (направление 05 «Наркомании, токсикомании, алкоголизм»; тема: «Разработка в эксперименте новых моделей влечения к наркотикам и алкоголю и способов его фармакологической коррекции»; сроки выполнения: 1996-2000 гг.), а также отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка функционально-метаболических основ патогенеза, совершенствование диагностики, лечения и реабилитации больных с заболеваниями нервной системы» (тема договора № 739/147/052 от 27.05.98: «Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике, 1998-2002 гг.) и отраслевой научно-исследовательской программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» (тема договора № 621/147/050 от 05.02.99: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»).

Цель исследования. Экспериментальное изучение влияния антагонистов NMDA-рецепторов на развитие и экспрессию хронических болевых синдромов, а также на экспрессию и начальные этапы формирования опиатной зависимости.

Основные задачи исследования.

1. Сравнить эффективность низкоаффинных и высокоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторов в отношении способности подавлять развитие хронических болевых синдромов.

2. Изучить влияние антагонистов NMDA-рецепторов на экспрессию хронических болевых синдромов.

3. Изучить роль NMDA рецепторов в экспрессии сомато-вегетативных проявлений и субъективных симптомов (дискриминативных стимульных свойств) опиатного абстинентного синдрома?

4. Изучить влияние антагонистов NMDA-рецепторов на явление острой сенситизации к опиатным антагонистам.

Положения, выносимые на защиту.

1. Экспрессия тактильной аллодинии не связана с активацией NMDA-рецепторов.

2. Активация NMDA-рецепторов необходима для развития хронических болевых синдромов.

3. Низкоаффинный канальный блокатор NMDA-рецепторов мемантин может быть рекомендован для клинических исследований в качестве средства для профилактики развития хронических болевых синдромов.

4. NMDA-рецепторы задействованы в экспрессии некоторых соматических проявлений, но не субъективных симптомов (дискриминативных стимульных свойств) опиатного абстинентного синдрома.

5. Острая сенситизация к антагонистам опиатных рецепторов не связана с активацией NMDA-рецепторов, что указывает на отличие механизмов острой сенситизации и физической зависимости от опиатов.

Научная новизна работы. Скрининг новых низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторов позволил выявить вещество MRZ 2/632 с наибольшим фармакотерапевтическим потенциалом в отношении способности подавлять развитие хронических болевых Синдромов. В " эксперименте доказана способность мемантина подавлять развитие нейропатических болевых синдромов. Впервые показано, что антагонисты NMDA-рецепторов подавляют экспрессию сомато-вегетативных проявлений опиатного абстинентного синдрома у животных, длительно получавших морфин. Разработана оригинальная методика оценки дискриминативных стимульных свойств налоксона у морфин-зависимых крыс. Показано, что активация NMDA-рецепторов играет незначительную роль в экспрессии субъективных симптомов (дискриминативных стимульных свойств) опиатного абстинентного синдрома.

Научно-практическая ценность работы. Научная ценность работы заключается в доказательстве роли активации NMDA-рецепторов в развитии, но не экспрессии хронических болевых синдромов. Полученные данные могут служить основой для дальнейшего изучения антагонистов NMDA-рецепторов, как средств фармакотерапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность заключается в экспериментальном обосновании клинических исследований по оценке эффективности мемантина в качестве средства для профилактики развития хронических болевых синдромов. Предложенная методика оценки дискриминативных стимульных свойств налоксона у морфин-зависимых крыс может быть использована для изучения влияния психоактивных веществ на экспрессию субъективных симптомов опиатного абстинентного синдрома.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, а также в исследовательскую работу отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова НИИЭМ РАМН.

Апробация работы. Материалы доложены и обсуждены на научных сессиях института фармакологии им. А.В. Вальдмана (С.-Петербург 1997; 2001), на 10-й конференции Европейского колледжа нейропсихофармакологии (Вена, Австрия, 1997), 28-й и 29-й ежегодных конференциях Общества нейронаук (Лос-Анжелес, США, 1998; Майами, США, 1999), 61-й ежегодной конференции Колледжа по проблемам лекарственной зависимости (Акапулько, Мексика, 1999), V и VI Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 1999), на 2-ом Пленуме правления РНОФ (Санкт-Петербург, 1999), на курсах по нейробиологии зависимости (Турку, Финляндия, 2001), на совместных заседаниях института фармакологии им А.В. Вальдмана и отдела психофармакологии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (1996-2001). По результатам исследования опубликовано 14 работ.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Медведев, Иван Олегович

Выводы

1. Активация NMDA-рецепторов играет роль в механизме развития хронических болевых синдромов, что доказывается экспериментально-терапевтическим эффектом антагонистов NMDA-рецепторов на моделях хронической боли у крыс. Все исследованные антагонисты NMDA-рецепторов (конкурентный антагонист D-CPPene, высокоаффинный канальный блокатор дизоцилпин и низкоаффинные канальные блокаторы мемантин и серия производных амино-алкил-циклогексана) подавляли вторую фазу специфической поведенческой реакции на введение раствора формалина в вибриссную подушку крыс.

2. Низкоаффинные канальные блокаторы и конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов обладают большей терапевтической широтой в отношении хронической боли по сравнению с высокоаффинными канальными блокаторами. В отличие от дизоцилпина, мемантин, D-CPPene, MRZ 2/579, MRZ 2/623, MRZ 2/632, MRZ 2/640 подавляли реакцию на введение формалина в дозах, достоверно меньших, чем дозы, оказывающие токсическое действие (видимая атаксия). В диапазоне «экспериментально-терапевтических» доз более избирательно на вторую («хроническую»), но не на первую («острую») фазу реакции оказывали влияние вещества MRZ 2/632, MRZ 2/579, MRZ 2/623 и MRZ 2/640.

3. Антагонисты NMDA-рецепторов могут рассматриваться в качестве средств для профилактики развития хронических болевых синдромов. Это доказывается тем, что длительное введение мемантина, начатое одновременно с воздействием фактора (наложение лигатур на седалищный нерв), приводящего к развитию нейропатической боли, предупреждало развитие болевого синдрома, проявляющегося тактильной аллодинией.

4. Для экспрессии тактильной аллодинии не требуется активация NMDA-рецепторов. Дизоцилпин, мемантин, D-CPPene и MRZ 2/615 при однократном введении подавляли тактильную аллодинию (модель Беннетта и Сие) только в дозах, вызывающих моторные нарушения. Острое введение в дозах меньших, чем вызывающие моторные нарушения, только вещества MRZ 2/623 приводило к подавлению экспрессии тактильной аллодинии. Длительная инфузия мемантина с помощью мининасосов после развития тактильной аллодинии не приводила к изменениям болевой чувствительности.

5. NMDA-рецепторы задействованы в экспрессии соматических симптомов опиатного абстинентного синдрома у животных, длительное время получавших морфин. Агонисты NMDA-рецепторов усиливали, а антагонисты NMDA-рецепторов ослабляли соматические проявления преципитированного налоксоном опиатного абстинентного синдрома.

6. Активация NMDA-рецепторов не задействована в экспрессии субъективного компонента (дискриминативных стимульных свойствах) опиатного абстинентного синдрома. Селективные (NMDA) и неселективные (глицин, глутамат) агонисты NMDA-рецепторов не замещали и не потенцировали эффекты налоксона у морфин-зависимых животных, обученных различать инъекции налоксона от инъекции растворителя в пространственном тесте диссоциированного обучения (Y-образный лабиринт).

7. Развитие острой сенситизации к эффектам антагонистов опиатных рецепторов, вызываемой однократным введением опиатных агонистов, не требует активации NMDA-рецепторов. Введение конкурентного антагониста NMDA-рецепторов D-CPPene не ослабляло подавление оперантной реакции, вызываемое налоксоном у животных, однократно получивших инъекцию морфина.

Научно-практические рекомендации

Рекомендуется продолжить поиск новых лекарственных веществ в ряду низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторов с целью создания клинически эффективных препаратов для профилактики развития хронических болевых синдромов. Следует изучить профиль связывания вещества MRZ 2/623 с He-NMDA-рецепторами, что, возможно, позволит направленно синтезировать вещества, способные подавлять экспрессию тактильной аллодинии. Рекомендуется проведение клинического исследования эффективности препарата мемантина в качестве средства для профилактики развития хронических болевых синдромов. Следует пересмотреть валидность результатов экспериментальных исследований опиатной зависимости, в которых опиаты вводили однократно или в течение короткого времени, так как подобные методы непригодны для моделирования «хронической» опиатной зависимости.

Заключение

За последние 10-15 лет накоплено большое количество данных, указывающих на ключевую роль NMDA-рецепторов в процессах синаптической пластичности (см. главу 1). Продемонстрирована способность антагонистов NMDA-рецепторов подавлять сохранение новой информации, в меньшей степени оказывая влияние на воспроизведение ранее приобретенной информации (Bliss, Collingridge, 1993; Campeau et al, 1992; Kim et al., 1991; Misserendino et al., 1990; Morris et al., 1990). Помимо традиционных форм расстройств памяти и обучения (различные варианты амнезии и деменции) можно выделить два заболевания, в патогенезе которых ключевую роль играют процессы пластичности в нервной системе. Как наркотическая зависимость, так и многие хронические болевые синдромы представляют собой специфические реакции нервной ткани, «выученные» (приобретенные) в процессе жизнедеятельности организма. Однако, в отличие от нормальной физиологической активности, основанной на активации NMDA-рецепторов, фундаментальной особенностью гиперактивности NMDA-рецепторов при патологии является длительное, но низкоуровневое повышение содержания глутамата в синаптической щели. По сравнению с мощным высокоамплитудным физиологическим сигналом способность патологического сигнала вызывать деполяризацию мембраны ограничена. Учитывая потенциал-зависимость NMDA-рецепторного комплекса, создается возможность избирательно воздействовать на патологический процесс путем применения препаратов, которые не могут быть вытеснены из мест связывания при приложении низких концентраций глутамата и, соответственно, умеренной деполяризации. В этом плане наибольший интерес представляют низкоаффинные канальные блокаторы NMDA-рецепторов, способные блокировать эффекты продолжительной низкоуровневой активации NMDA-рецепторов без нарушения проведения высокоамплитудного физиологического сигнала. Экспериментальные исследования подтверждают возможность такого избирательного действия.

NMDA-рецепторы и хроническая боль

Данные, полученные в настоящей работе, а также в других лабораториях, убедительно свидетельствуют в пользу эффективности антагонистов NMDA-рецепторов на моделях хронической, но не острой боли. Нами были использованы две наиболее распространенные методики, используемые для анализа факторов, влияющих на развитие и экспрессию хронических болевых синдромов. Болевое поведение, вызванное инъекцией формалина в вибриссную подушку, рассматривается в качестве модели развития тригеминального болевого синдрома, запуск которого происходит при острой, продолжительной стимуляции периферических ноцицепторов. Модель Беннетта-Сие позволяет оценивать не только развитие, но и экспрессию нейропатического болевого синдрома.

Анализ имеющихся данных указывает на преимущественное влияние антагонистов NMDA-рецепторов на развитие хронических болевых синдромов. В то же время вопрос об их способности воздействовать на проявления уже развившихся болевых синдромов остается спорным. Помимо результатов экспериментальных исследований противоречивые данные получены в клинике, где до сих пор не удалось продемонстрировать эффективность антагонистов NMDA-рецепторов в терапии хронической боли. На наш взгляд, при планировании подобных исследований были допущены ошибки двух типов. Первая ошибка связана с неправильным режимом введения веществ (относительно момента индукции болевого синдрома). Вторая касается проведения исследований с использованием веществ, которые даже при достаточной эффективности нельзя применять в клинике из-за ряда побочных эффектов (например, высокоаффинные канальные блокаторы).

Формалиновая» модель хронической боли

Для предварительного анализа влияния антагонистов NMDA-рецепторов на развитие хронических болевых синдромов нами была проведена серия экспериментов с использованием «формалиновой» модели хронической боли. Подкожное введение формалина приводит к развитию болевой реакции, которая внешне проявляется тем, что животное трет место инъекции. Эта поведенческая реакция (груминг) характеризуется наличием двух фаз: ранней, которая соответствует острой болевой реакции, и поздней, которая отражает развитие центральной сенситизации, т.е. соответствует этапу развития хронического болевого синдрома. Целью исследования было сравнение «острой» и «хронической» фаз болевой реакции после введения новых низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторов, которые, согласно целому ряду исследований, обладают значительной терапевтической широтой и безопасностью.

Все исследованные антагонисты NMDA-рецепторов дозозависимо подавляли поведенческую реакцию (груминг) на введение формалина. Сравнение значений ЭД50 для влияния на разные фазы «формалиновой» реакции и способности вызывать видимую атаксию показано в таблице 1. Значения ЭД50 достоверно отличались для эффектов в раннюю и позднюю фазы у дизоцилпина, а два вещества - MRZ 2/601 и MRZ 2/632 оказывали влияние только на длительность второй фазы «формалиновой» реакции.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Медведев, Иван Олегович, 2002 год

1. Беспалов А.Ю. Сравнительное изучение аналитических и подкрепляющих свойств антагонистов рецепторов возбуждающих аминокислот // Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб.: СПб. мед. ин-т. -1994.- 18 с.

2. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов.- СПб., Невский диалект. 2000. - 295 с.

3. Беспалов А.Ю., Медведев И.О., Драволина О.А., Звартау Э.Э. Дискриминативные стимульные свойства налоксона при диссоциированном обучении в У-образном лабиринте у морфин-зависимых крыс // Журн. Высш. Нерв. Деят. 1999. - Т. 49. - С. 96-105.

4. Вальдман А.В., Бабаян Э.А., Звартау Э.Э. Психофармакологические и медико-правовые аспекты токсикоманий. М., Медицина. - 1988. - 288 с.

5. Гамбарян П.П., Дукельская Н.М. Крыса. М., Советская наука. - 1955. -253 с.

6. Зинкевич В.А., Графова В.Н., Кукушкин M.JL, Киселев А.В. Эффекты акатинола (мемантина) при центрально-спинальном болевом синдроме // Бюлл. Эксп. Биолог. Мед. 2000. - Т. 1. - С. 500-503.

7. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы. М., Наука. - 1989. - 360 с.

8. Петров В.И., Пиотровский Л.Б., Григорьев И.А. Возбуждающие аминокислоты. Волгоград, Офсет. - 1997. - 167 с.

9. Abram S.E., Yaksh T.L. Morphine, but not inhalation anesthesia, blocks post-injury facilitation. The role of preemptive suppression of afferent transmission // Anesthesiology 1993. - Vol. 78. - P. 713-721.

10. Adams J.U., Holztman S.G. Pharmacological characterization of the sensitization of the rate-decreasing effects of naltrexone induced by acute opioid pretreatment in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol. 253. -P. 483-489.

11. Adams J.U., Holtzman S.G. Naltrexone-sensitizing effects of centrally administered morphine and opioid peptides // Eur. J. Pharmacol. 1991a. -Vol. 193.-P. 67-73.

12. Adams J.U., Holtzman S.G. Effects of receptor-selective opioids on operant behavior in morphine-treated and untreated rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 19916. - Vol. 38. - P. 195-200.

13. Aimar P., Pasti L., Carmignoto G., Merighi A. Nitric oxide-producing islet cells modulate the release of sensory neuropeptides in the rat substantia gelatinosa // J. Neurosci. 1998. - Vol. 18. - P. 10375-10388.

14. Amrick C.L., Bakster R.L. N-methyl-D-aspartate produces discriminative stimuli in rats // Life Sci. 1987. - Vol. 40. - P. 585-591.

15. Auer R.N. Assessing structural changes in the brain to evaluate neurotoxicological effects of NMDA receptor antagonists // Psychopharmacol. Bull. 1994. - Vol. 30. - P. 585-592.

16. Auer R.N., Coulter K.C. The nature and time course of neuronal vacuolation induced by the NMDA antagonist MK-801 // Acta Neuropathol. 1994. -Vol. 87.-P. 1-7.

17. Backonja M., Arndt G., Gombar K.A., Check В., Zimmermann M. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study // Pain 1994.-Vol. 56. - P. 51-57.

18. Balster R.L., Johanson C.E., Harris R.T., Schuster C.R. Phencyclidine self-administration in the rhesus monkey // Pharmacol. Biochem. Behav. 1973. -Vol. l.-P. 167-172.

19. Balster R.L., Mansbach R.S., Shelton K.L., Nicholson K.L., Grech DM, Wiley J.L., Li H., Weber E. Behavioral pharmacology of two novel substituted quinoxalinedione glutamate antagonists // Behav. Pharmacol. -1995.-Vol. 6.-P. 577-589.

20. Balster R.L., Nicholson K.L., Sanger D.J. Evaluation of the reinforcing effects of eliprodil in rhesus monkeys and its discriminative stimulus effects in rats//Drug. Alcohol. Depend. 1994. - Vol. 35.-P. 211-216.

21. Banos J.E., Verdu E., Buti M., Navarro X. Effects of dizocilpine on autotomy behavior after nerve section in mice // Brain Res. 1994. - Vol. 636.-P. 107-110.

22. Baumann Т.К., Simone D.A., Shain C.N., LaMotte R.H. Neurogenic hyperalgesia: the search for the primary cutaneous afferent fibers that contribute to capsaicin-induced pain and hyperalgesia // J. Neurophysiol. -1991.-Vol. 66.-P. 212-227.

23. Behe P., Stern P., Wyllie D., Nassar M., Schoepfer R., Colquhoun D. Determination of NMDA NR1 subunit copy number in the recombinant NMDA receptors // Proc. Roy. Soc. London. B. 1995. - Vol. 262. - P. 205213.

24. Bell J.A., Beglan C.L. Co-treatment with MK-801 potentiates naloxone-precipitated morphine withdrawal in the isolated spinal cord of the neonatal rat // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 294. - P. 297-301.

25. Belozertseva I.V., Danysz W., Bespalov A.Y. Short-acting NMDA receptor antagonist MRZ 2/576 produces prolonged suppression of morphine withdrawal in mice // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 2000.-Vol. 361. - P. 279-282.

26. Bennett G.J., Xie Y.K. A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man // Pain 1988. - Vol. 33. -P. 87-1C7.

27. Bennett M.R. The concept of long term potentiation of transmission at synapses // Proggress in Neurobiology. 2000. - Vol. 60. - P. 109-137.

28. Bespalov A.Y., Dumpis M.A., Piotrovsky L.B., Zvartau E.E. Excitatory amino acid receptors antagonist kynurenic acid attenuates rewarding potential of morphine // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 264. - P. 233-239.

29. Bespalov A., Lebedev A., Panchenko G., Zvartau E. Effects of abused drugs on thresholds and breaking points of intracranial self-stimulation in rats // Eur. Neuropsychopharmacology. 1999. - Vol. 9. - P. 377-383.

30. Biala G., Kotlinska J. Blockade of the acquisition of ethanol-induced conditioned place preference by N-methyl-D-aspartate receptor antagonists // Alcohol Alcoholism. 1999. - Vol. 34. - P. 175-182.

31. Bisaga A., Popik P., Bespalov A.Y., Danysz W. Therapeutic potential of NMDA receptor antagonists in the treatment of alcohol and substance use disorders // Expert. Opin. Investig. Drugs 2000. - Vol. 9. - P. 2233-2248.

32. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus // Nature 1993. - Vol. 361. - P. 31-39.

33. Boivie J., Leijon G. Clinical findings in patients with central poststroke pain // Pain and central nervous system disease: The central pain syndromes. Ed. K.L. Casey. New York, Raven press, 1991. - P. 65-75.

34. Bordi F., Terron A., Reggiani A. The neuroprotective glycine receptor antagonist GV150526 does not produce neuronal vacuolization or cognitive deficits in rats // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 378. - P. 153-160.

35. Brady L.S., Holztman S. Schedule-controlled behavior in the morphine-dependent and post-dependent rat // Psychopharmacology. 1980. - Vol. 70. -P. 11-18.

36. Brooks W.J., Weeks A.C., Leboutillier J.C., Petit T.L. Altered NMDA sensitivity and learning following chronic developmental NMDA antagonism // Physiol. Behav. 1997. Vol. 62. - P. 955-962.

37. Browne R.G., Weissman A. Discriminative stimulus properties of delta-9-tetrahydrocannabinol: Mechanistic studies // J. Clin. Pharmacol. 1981. -Vol. 21.-P. 227S-234S.

38. Buccafusco J.J., Terry A.V., Jr., Shuster L. Spinal NMDA receptor—nitric oxide mediation of the expression of morphine withdrawal symptoms in the rat // Brain Res. 1995. - Vol. 679. - P. 189-199.

39. Buerkle H., Marsala M., Yaksh T.L. Effect of continuous spinal remifentanil infusion on behaviour and spinal glutamate release evoked by subcutaneous formalin in the rat // Br. J. Anaesth. 1998. - Vol. 80. - P. 348-353.

40. Burton A.W., Lee D.H., Saab C., Chung J.M. Preemptive intrathecal ketamine injection produces a long- lasting decrease in neuropathic pain behaviors in a rat model // Reg. Anesth. Pain Med. 1999. - Vol. 24. - P. 208-213.

41. Calcutt N.A., Chaplan S.R. Spinal pharmacology of tactile allodynia in diabetic rats // Br. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 122. - P. 1478-1482.

42. Campbell J.N., LaMotte R.H. Latency to detection of first pain // Brain. Res.- 1983.-Vol. 266.-P. 203-208.

43. Campbell J.N., Meyer R.A., Davis K.D., Raja S.N. Sympathetically maintained pain: A unifying hypothesis. // Hyperalgeisa and allodynia. Ed. W.D. Willis Jr. - New York, Raven press. - 1992. - P. 123-149.

44. Caramanos Z., Shapiro M.L. Spatial memory and N-methyl-d-aspartate receptor antagonists APV and MK-801 memory impairments depend on familiarity with the environment, drug dose, and training duration // Behav. Neurosci. 1994. - Vol. 108. - P. 30-43.

45. Carlton S.M., Hargett G.L. Treatment with the NMDA antagonist memantine attenuates nociceptive responses to mechanical stimulation in neuropathic rats //Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 198. - P. 115-118.

46. Carlton S.M., Rees H., Gondesen K., Willis W.D. Dextrorphan attenuates responses of spinothalamic tract cells in normal and nerve-injured monkeys // Neurosci. Lett. 1997. - Vol. 229. - P. 169-172.

47. Carlton S.M., Rees H., Tsuruoka M., Willis W.D. Memantine attenuates responses of spinothalamic tract cells to cutaneous stimulation in neuropathic monkeys // Eur. J. Pain 1998. - Vol. 2. - P. 229-238.

48. Cervero F., Shouenborg J., Sjolund B.H., Waddell P.J. Cutaneous inputs to dorsal horn neurones in adult rats treated at birth with capsaicin // Brain Res.- 1984.- Vol. 301.-P. 47-57.

49. Chaplan S.R., Bach F.W., Pogret J.W., Chung J.M., Yaksh T.L. Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw // J. Neurosci. Methods. 1994. - Vol. 53. - P. 55-63.

50. Chaplan S.R., Malmberg A.B., Yaksh T.L. Efficacy of spinal NMDA receptor antagonism in formalin hyperalgesia and nerve injury evoked allodynia in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280. - P. 829838.

51. Chapman A.G. Glutamate receptors in epilepsy // Progr. Brain Res. 1998. -Vol. 116.-P. 371-383.

52. Chapman V., Dickenson A.H. Time-related roles of excitatory amino acid receptors during persistent noxiously evoked responses of rat dorsal horn neurones // Brain Res. 1995. - Vol. 703. - P. 45-50.

53. Chapman V., Honore P., Buritova J., Besson J.M. The contribution of NMDA receptor activation to spinal c-Fos expression in a model of inflammatory pain // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 116. - P. 1628-1634.

54. Chapman C.R., Stillman M. Pathological pain // Pain and touch Ed. L. Kruger. - Academic press. - 1996. - P. 315-342.

55. Chapman V., Suzuki R., Dickenson A.H. Electrophysiological characterization of spinal neuronal response properties in anaesthetized rats after ligation of spinal nerves L5-L6 // J. Physiol 1998. - Vol. 507. - P. 881-894.

56. Chevlen E. Morphine with dextromethorphan: conversion from other opioid analgesics // J. Pain Symptom. Manage. 2000. Vol. 19. - P. S42-9.

57. Chizh B.A., Headley P.M. Thyrotropin-releasing hormone facilitates spinal nociceptive responses by potentiating NMDA receptor-mediated transmission // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 300. - P. 183-189.

58. Clements J.D., Lester R.A.J., Tong G., Jahr C.E., Westbrook G.L. The time course of glutamate in the synaptic cleft // Science. 1992. - Vol. 258. - P. 1498-1501.

59. Coderre T.J. Contribution of protein kinase С to central sensitization and persistent pain following tissue injury // Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 140. -P. 181-184.

60. Coderre J.T., Katz J., Vaccarino A.L., Melzack R. Contribution of central neuroplasticity to pathological pain: review of clinical and experimental evidence // Pain. 1993. - Vol. 52. - P. 259-285.

61. Coderre T.J., Melzack R. Central neural mediators of secondary hyperalgesia following heat injury in rats: neuropeptides and excitatory amino acids//Neurosci. Lett. 1991. - Vol. 131. - P. 71-74.

62. Cohen R.H., Perl E.R. Contributions of arachidonic acid derivatives and substance P to the sensitization of cutaneous nociceptors // J. Neurophysiol. 1990.-Vol. 64.-P. 457-464.

63. Cook A.J., Woolf C.J., Wall P.D. McMahon S.B. Dynamic receptive field plasticity in rat spinal dorsal horn following C-primary afferent input // Nature. 1987. - Vol. 325. - P. 151-153.

64. Cuesta M.C., Arcaya J.L., Cano G., Sanchez L., Maixner W., Suarez-Roca H. Opposite modulation of capsaicin-evoked substance P release by glutamate receptors //Neurochem. Int. 1999. - Vol. 35. - P. 471-478.

65. Danysz W., Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: Physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacol. Rev. 1998. - Vol. 50. - P. 597-664.

66. Danysz W., Parsons C.G., Kornhuber J., Schmidt W.J., Quack G. Aminoadamantanes as NMDA receptor antagonists and antiparkinsonian agents preclinical studies // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1997. - Vol. 21. -P. 455-468.

67. Danysz W., Zajaczkowski W., Parsons C. G. Modulation of learning processes by ionotropic glutamate receptor ligands // Behav. Pharmacol. -1995.-Vol. 6.-P. 455-474.

68. Davar G., Hama A., Deykin A., Vos В., Maciewicz R. MK-801 blocks the development of thermal hyperalgesia in a rat model of experimental painful neuropathy // Brain Res. -1991. Vol. 553. - P. 327-330

69. Davies S.N., Lodge D. Evidence for involvement of N-methylaspartate receptors in 'wind-up' of class 2 neurones in the dorsal horn of the rat // Brain Res. 1987. - Vol. 424. - P. 402-406.

70. Davis M.W., Khalsa J.H. Some determinants of aggressive behavior induced by morphine withdrawal // Psychon. Sci. 1971. - Vol. 24. - P. 13-15.

71. Dickenson A.H. A cure for wind up: NMDA receptor antagonists as potential analgesics // Trends Pharmacol. Sci. 1990. - Vol. 11. - P. 307309.

72. Dickenson A.H., Aydar E. Antagonism at the glycine site on the NMDA receptor reduces spinal nociception in the rat // Neurosci. Lett. -1991. Vol. 121.-P. 263-266.

73. Dickenson A.H., Sullivan A.F. Evidence for a role of the NMDA receptor in the frequency dependent potentiation of deep rat dorsal horn nociceptive neurones following С fibre stimulation // Neuropharmacology 1987. - Vol. 26.-P. 1235-1238.

74. Dingledine R. // New developments in glutamate pharmacology: therapeutic implications / Orlando, FL: IBC, 1999. P. 2.

75. Dixon W.J. Efficient analysis of experimental observations // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1980. - Vol. 20. - P. 441-462.

76. Donovan W.H., Dimitrijevic M.R., Dahm L., Dimitrijevic M. Neurophysiological approaches to chronic pain following spinal cord injury // Paraplegia 1982. - Vol. 20. - P. 135-146.

77. Doty P., Dykstra L.A., Picker M.J. Delta 9-tetrahydrocannabinol interactions with phencyclidine and ethanol: effects on accuracy and rate of responding // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - Vol. 43. - P. 61-70.

78. Dubray C., Alloui A., Bardin L., Rock E., Mazur A., Rayssiguier Y., Eschalier A., Lavarenne J. Magnesium deficiency induces an hyperalgesia reversed by the NMDA receptor antagonist MK801 // Neuroreport. 1997. -Vol. 8.-P. 1383-1386.

79. Dubuisson D., Dennis S.G. The formalin test: a quantitative study of the analgesic effects of morphine, meperidine, and brain stem stimulation in rats and cats // Pain 1977. - Vol. 4. - P. 161-174.

80. Dunah A.W., Luo J., Wang Y.-H., Yasuda R.P., Wolfe B.B. Subunit composition of N-methyl-D-aspartate receptors in the central nervous system that contain the NR2D subunit // Mol. Pharmacol. 1998. - Vol. 53. -P. 429-437.

81. Dunbar S.A., Pulai I.J. Repetitive opioid abstinence causes progressive hyperalgesia sensitive to N-metliyl-D-aspartate receptor blockade in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - Vol. 284. - P. 678-686.

82. Duval D., Roome N., Gauffeny C., Nowicki J.P., Scatton B. SL 82.0715, an NMDA antagonist acting at the polyamine site, does not induce neurotoxic effects on rat cortical neurons // Neurosci. Lett. 1992. - Vol. 137. - P. 193197.

83. Easterling K.W., Holtzman S.G. Intracranial self-stimulation in rats: sensitization to an opioid antagonist following acute or chronic treatment with mu opioid agonists // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 281. - P. 188-199.

84. Ecker A. Norepinephrine in reflex sympathetic dystrophy: an hypothesis // Clin. J. Pain 1989. - Vol. 5. - P. 313-315.

85. Eide P.K., Jorum E., Stenehjem A.E. Somatosensory findings in patients with spinal cord injury and central dysaesthesia pain // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 1996. - Vol. 60. - P. 411-415.

86. Eide P.K., Stubhaug A., Stenehjem A.E. Central dysesthesia pain after traumatic spinal cord injury is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation//Neurosurgery 1995a.-Vol. 37.- P. 1080-1087.

87. Eide K., Stubhaug A., Oye I., Breivik H. Continuous subcutaneous administration of the N-methyl-D- aspartic acid (NMDA) receptor antagonist ketamine in the treatment of post-herpetic neuralgia // Pain -19956.-Vol. 61.-P. 221-228.

88. Eisenberg E., LaCross S., Strassman A.M. The effects of the clinically tested NMDA receptor antagonist memantine on carrageenan-induced thermal hyperalgesia in rats // Eur. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 255. - P. 123-129.

89. Eisenberg E., Vos B.P., Strassman A.M. The NMDA antagonist Memantine blocks pain behavior in a rat model of formalin-induced facial pain // Pain -1993.-Vol. 54.-P. 301-307.

90. Emmett-Oglesby M.W., Harris C.M., Lane J., Lai H. Withdrawal from morphine generalizes to a pentylenetetrazol stimulus // Neuropeptides. -1984.-Vol. 5.-P. 37-40.

91. Emmett-Oglesby M.W., Herz A. Opioid modulation of the discriminative stimulus produced by pentylenetetrazol // Psychopharmacology 1987. -Vol. 92.-P. 313-319.

92. Farber N.B., Newcomer J.W., Olney J.W. The glutamate synapse in neuropsychiatry disorders. Focus on schizophrenia and Alzheimer's disease // Progr. Brain Res. 1998. - Vol. 116. - P. 421-437.

93. Farzin D. Modification of naloxone-induced withdrawal signs by dextromethorphan in morphine-dependent mice // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 377 P. 35-42.

94. Fisher K., Fundytus M.E., Cahill C.M., Coderre T.J. Intrathecal administration of the mGluR compound, (S)-4CPG, attenuates hyperalgesia and allodynia associated with sciatic nerve constriction injury in rats // Pain-1998.-Vol. 77.-P. 59-66.

95. Florenzano F., De Luca B. Nociceptive stimulation induces glutamate receptor down- regulation in the trigeminal nucleus // Neuroscience 1999. -Vol. 90.-P. 201-207.

96. Fox A., Eastwood C., Gentry C., Manning D., Urban L. Critical evaluation of the streptozotocin model of painful diabetic neuropathy in the rat // Pain -1999.-Vol. 81.-P. 307-316.

97. France C.P. Discrimination among morphine, saline and naltrexone in rhesus monkeys receiving morphine subchronically // Behav. Pharmacol. 1994. -Vol. 5.-P. 15-20.

98. Fu K.Y., Light A.R., Maixner W. Relationship between nociceptor activity, peripheral edema, spinal microglial activation and long-term hyperalgesia induced by formalin//Neuroscience 2000. - Vol. 101. - P. 1127-1135.

99. Fu K.Y., Light A.R., Matsushima G.K., Maixner W. Microglial reactions after subcutaneous formalin injection into the rat hind paw // Brain Res. -1999.-Vol. 825.-P. 59-67.

100. Fu E.S., Miguel R., Scharf J.E. Preemptive ketamine decreases postoperative narcotic requirements in patients undergoing abdominal surgery // Anesth. Analg. 1997. - Vol. 84. - P. 1086-1090.

101. Fundytus M.E., Coderre T.J. Effect of activity at metabotropic, as well as ionotropic (NMDA), glutamate receptors on morphine dependence // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 113. - P. 1215-1220.

102. Garry M.G., Malik S., Yu J., Davis M.A., Yang J. Knock down of spinal NMDA receptors reduces NMDA and formalin evoked behaviors in rat // Neuroreport. 2000. - Vol. 11. - P. 49-55.

103. Gellert V.F., Holtzman S.G. Discriminative stimulus effects of morphine withdrawal in the dependent rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1979. - Vol. 211.-P. 596.-605.

104. Gellert V.F., Sparber S.B. Effects of morphine withdrawal on food competition hierarchies and fighting behavior in rats // Psychopharmacology. 1979. - Vol. 60. - P. 165-172.

105. Grace R.F., Power I., Umedaly H., Zammit A., Mersiades M., Cousins M.J., Mather L.E. Preoperative dextromethorphan reduces intraoperative but not postoperative morphine requirements after laparotomy // Anesth. Analg. -1998.-Vol. 87.-P. 1135-1138.

106. Grech D.M., Lunn W.H.W., Balster R.L. Discriminative stimulus effects of excitatory amino acid agonists in rats // Neuropharmacology. 1995. - Vol. 34.-P. 55-62.

107. Grubb B.D., Riley R.C., Hope P.J., Pubols L., Duggan A.W. The burst-like firing of spinal neurons in rats with peripheral inflammation is reduced by an antagonist of N-methyl-D-aspartate // Neuroscience 1996. - Vol. 74. - P. 1077-1086.

108. Haines D.R., Gaines S.P. N of 1 randomised controlled trials of oral ketamine in patients with chronic pain // Pain 1999. - Vol. 83. - P. 283-287.

109. Haley J.E., Dickenson A.H., Schachter M. Electrophysiological evidence for a role of bradykinin in chemical nociception in the rat // Neurosci. Lett. -1989.-Vol. 97.-P. 198-202.

110. Haley J.E., Sullivan A.F., Dickenson A.H. Evidence for spinal N-methyl-D-aspartate receptor involvement in prolonged chemical nociception in the rat // Brain Res. 1990. - Vol. 518. - P. 218-226.

111. Hama A.T., Siegan J.B., Herzberg U., Sagen J. NMDA-induced spinal hypersensitivity is reduced by naturally derived peptide analog

112. Serl.histogranin // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. - Vol. 62. - P. 6774.

113. Handwerker H.O. Electrophysiological mechanisms in inflammatory pain // Agents Actions Suppl -1991. Vol. 32. - P. 91-99.

114. Hao J.X., Xu X.J. Treatment of a chronic allodynia-like response in spinally injured rats: effects of systemically administered excitatory amino acid receptor antagonists // Pain 1996. - Vol. 66. - P. 279-285.

115. Hao J.X., Xu XJ., Aldskogius H., Seiger A., Wiesenfeld-Hallin Z. The excitatory amino acid receptor antagonist MK-801 prevents the hypersensitivity induced by spinal cord ischemia in the rat // Exp. Neurol. -1991.-Vol. 113.-P. 182-191.

116. Hara A., Sakurada Т., Sakurada S., Matsumura H., Kisara K. Antinociceptive effects of neonatal capsaicin in rats with adjuvant arthritis // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1984. - Vol. 326. - P. 248-253.

117. Hardy P.A., Chen W., Wilce P.A. Chronic ethanol exposure and withdrawal influence NMDA receptor subunit and splice variant mRNA expression in the rat cerebral cortex // Brain Res. 1999. - Vol. 819. - P. 33-39.

118. Hargreaves R.J., Hill R.G., Iversen L.L. Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology // Acta Neurochir. 1994. - Vol. 60. - P. 1519.

119. Hartrick C.T., Wise J.J., Patterson J.S. Preemptive intrathecal ketamine delays mechanical hyperalgesia in the neuropathic rat // Anesth. Analg. -1998.-Vol. 86. P. 557-560.

120. Hawkinson J.E., Huber K.R., Sahota P.S., Han Hsu H., Weber E., Whitehouse M.J. The N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor glycine site antagonist ACEA 1021 does not produce pathological changes in rat brain // Brain Res. 1997. - Vol. 744. - P. 227-234.

121. Henderson D.J., Withington B.S., Wilson J.A., Morrison L.M. Perioperative dextromethorphan reduces postoperative pain after hysterectomy // Anesth. Analg. 1999. - Vol. 89. - P. 399-402.

122. Herberg L.J., Rose I.C. The effect of MK-801 and other antagonists of NMDA-type glutamate receptors on brain stimulation reward // Psychopharmacology 1989. - Vol. 99. - P. 87-90.

123. Herrero J.F., Laird J.M., Lopez-Garcia J.A. Wind-up of spinal cord neurones and pain sensation: much ado about something? // Prog. Neurobiol. 2000. -Vol. 61.-P. 169-203.

124. Herrling P.L., Emre M., Watkins J. D-CPPene (SDZ EAA 494) a competitive NMDA antagonist: pharmacology and results in humans // Excitory amino acids - clinical results with antagonists. - Ed. Herrling P.L. -London, Academic Press. - 1997. - P. 7-22.

125. Hesselink M.B., De Boer B.G., Breimer D.D., Danysz W. Brain penetration and in vivo recovery of NMDA receptor antagonists amantadine and memantine: a quantitative microdialysis study // Pharm. Res. 1999. - Vol. 16. - P. 637-642.

126. Higgins G.A., Nguyen P., Sellers E.M. The NMDA antagonist dizocilpine (MK801) atter uates motivational as well as somatic aspects of naloxone precipitated opioid withdrawal // Life Sci. 1992. - Vol. 50. - P. PL 167-72.

127. Hoffmann V., Coppejans H., Vercauteren M., Adriaensen H. Successful treatment of postherpetic neuralgia with oral ketamine // Clin. J. Pain 1994. -Vol. 10.-P. 240-242.

128. Holtzman S.G. Discriminative stimulus effects of morphine withdrawal in the dependent rat: Suppression by opiate and nonopiate drugs // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1985. - Vol. 233. - P. 80-86.

129. Holtzman S.G. Phosphodiestherase inhibitors potentiate opiate-antagonist discrimination by morphine-dependent rats // Pharmacol. Biochem. Behav. -1989.-Vol. 33.-P. 875-879.

130. Huang W., Simpson R.K., Jr. Noxious thermal stimulation of c-fos activity induced in rat lumbar spinal cord is reduced by AP-5 but not by glycine // Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 259. - P. 1-4.

131. Hunter J.C., Singh L. Role of excitatory amino acid receptors in the mediation of the nociceptive response to formalin in the rat // Neurosci. Lett. 1994.-Vol. 174.-P. 217-221.

132. Inoue M., Mishina M., Ueda H. Enhanced nociception by exogenous and endogenous substance P given into the spinal cord in mice lacking NR(2)A/epsilon( 1), an NMDA receptor subunit // Br. J. Pharmacol. 2000. -Vol. 129.-P. 239-241.

133. Jang C., Park Y., Rockhold R.W., Ho I.K. Autoradiographic study of NMDA-displaceable 3H.glutamate and [3H]MK- 801 binding during butorphanol withdrawal in the rat brain // Brain Res. 1999a. - Vol. 845. - P. 236-241.

134. Jang C.G., Oh S., Zhu H., Ho I.K. Autoradiography of 3H.glutamate binding during pentobarbital tolerance and withdrawal in the rat // Brain Res. Bull. 19996. - Vol. 48. - P. 99-102.

135. Jannetta P.J. Arterial compression of the trigeminal ntrve at the pons in patients with trigeminal neuralgia // J. Neurosurg. 1967. - Vol. 26. - P. Suppl-62.

136. Johnson J.W., Ascher P. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons // Nature. 1987. - Vol. 325. - P. 529-531.

137. Kantak K.M., Miczek K.A. Aggression during morphine withdrawal: effects of method of withdrawal, fighting experience, and social role // Psychopharmacology. 1986. - Vol. 90. - P. 451-456.

138. Katz N.P. MorphiDex (MS:DM) double-blind, multiple-dose studies in chronic pain patients // J. Pain Symptom. Manage. 2000. - Vol. 19. - P. S37-41.

139. Kauppila Т., Gronroos M., Pertovaara A. An attempt to attenuate experimental pain in humans by dextromethorphan, an NMDA receptor antagonist // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. - Vol. 52. - P. 641-644.

140. Kauppila Т., Xu X.J., Yu W., Wiesenfeld-Hallin Z. Dextromethorphan potentiates the effect of morphine in rats with peripheral neuropathy // Neuroreport. 1998. - Vol. 9. - P. 1071- 1074.

141. Kawamata Т., Omote K. Activation of spinal N-methyl-D-aspartate receptors stimulates a nitric oxide/cyclic guanosine 3,5-monophosphate/glutamate release cascade in nociceptive signaling // Anesthesiology 1999. - Vol. 91. - P. 1415- 1424.

142. Khandwala H., Hodge E., Loomis C.W. Comparable dose-dependent inhibition of AP-7 sensitive strychnine-induced allodynia and paw pinch-induced nociception by mexiletine in the rat // Pain 1997. - Vol. 72. - P. 299-308.

143. Kim S.H., Chung J.M. An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat // Pain 1992. - Vol. 50.-P. 355-363.

144. Kim J.J., DeCola J.P., Landeira-Fernandez J., Fanselow M.S. N-methyl-D-aspartate receptor antagonist APV blocks acquisition but not expression of fear conditioning//Behav. Neurosci. 1991.-Vol. 105.-P. 126-133.

145. Kim S.J., Thomas K.S., Calejesan A.A., Zhuo M. Macromolecular synthesis contributes to nociceptive response to subcutaneous formalin injection in mice // Neuropharmacology 1998. - Vol. 37. - P. 1091-1093.

146. Kim Y.I., Na H.S., Yoon Y.W., Han H.C., Ко K.H., Hong S.K. NMDA receptors are important for both mechanical and thermal allodynia from peripheral nerve injury in rats // Neuroreport 1997. - Vol. 8. - P. 21492153.

147. Kinnman E., Nygards E.B., Hansson P. Effects of dextromethorphan in clinical doses on capsaicin- induced ongoing pain and mechanicalhypersensitivity // J. Pain Symptom, Manage. 1997. - Vol. 14. - P. 195201.

148. Klepstad P., Borchgrevink P.C. Four years' treatment with ketamine and a trial of dextromethorphan in a patient with severe post-herpetic neuralgia // Acta Anaesthesiol. Scand. 1997. - Vol. 41. - P. 422-426.

149. Коек W., Woods J.H. Partial generalization in pigeons trained to discriminate morphine from saline: applications of receptor theory // Drug. Dev. Res.-1989.-Vol. 16. P. 169-181.

150. Koltzenburg M., Kress M., Reeh P.W. The nociceptor sensitization by bradykinin does not depend on sympathetic neurons // Neuroscience 1992. -Vol. 46.-P. 465-473.

151. Koyuncuoglu H., Aricioglu F. Previous chronic blockade of NMDA receptors intensifies morphine dependence in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1991. - Vol. 39. - P. 575-579.

152. Koyuncuoglu H., Dizdar Y., Aricioglu F., Sayin U. Effects of MK 801 on morphine physical dependence: attenuation and intensification // Pharmacol. Biochem. Behav. 1992. - Vol. 43. - P. 487-490.

153. Koyuncuoglu M., Saydam B. The treatment of heroin addicts with dextromethorphan: a double-blind comparison of dextromethorphan with chlorpromazine // Int. J. Clin. Pharmacol. Therapy Toxicol. 1990. - Vol. 28.-P. 147-152.

154. Kristensen J.D., Karlsten R., Gordh Т., Berge O.G. The NMDA antagonist 3-(2-carboxypiperazin-4-yl)propyl-l- phosphonic acid (CPP) has antinociceptive effect after intrathecal injection in the rat // Pain 1994. -Vol. 56. - P. 59-67.

155. Kristensen J.D., Post С., Gordh Т., Jr., Svensson B. A. Spinal cord morphology and antinociception after chronic intrathecal administration of excitatory amino acid antagonists in the rat // Pain 1993. - Vol. 54. - P. 309-316.

156. Kristensen J.D., Svensson В., Gordh Т., Jr. The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic 'wind-up pain' after intrathecal administration in humans // Pain 1992. - Vol. 51. - P. 249-253.

157. Krnjevic K. Chemical nature of synaptic transmission in vertebrates // Physiol. Rev. 1974. - Vol. 54. - P. 134-169.

158. Laird J.M., Bennett G.J. An electrophysiological study of dorsal horn neurons in the spinal cord of rats with an experimental peripheral neuropathy // J. Neurophysiol. 1993. - Vol. 69. - P. 2072-2085.

159. Lai H., O'Brien J., Puri S.K. Morphine-withdrawal aggression: sensitization by amphetamines // Psychopharmacologia. 1971. - Vol. 22. - P. 217-223.

160. LaMotte R.H., Lundberg L.E., Torebjork H.E. Pain, hyperalgesia and activity in nociceptive С units in humans after intradermal injection of capsaicin // J. Physiol 1992. - Vol. 448. - P. 749-764.

161. Laughlin T.M., Kitto K.F., Wilcox G.L. Redox manipulation of NMDA receptors in vivo: alteration of acute pain transmission and dynorphin-induced allodynia // Pain 1999. - Vol. 80. - P. 37-43.

162. Laughlin T.M., Vanderah T.W., Lashbrook J., Nichols M.L., Ossipov M., Porreca F., Wilcox G.L. Spinally administered dynorphin A produces long-lasting allodynia: involvement of NMDA but not opioid receptors // Pain -1997. Vol. 72. - P. 253-260.

163. Lauretti G.R., Gomes J.M., Reis M.P., Pereira N.L. Low doses of epidural ketamine or neostigmine, but not midazolam, improve morphine analgesia in epidural terminal cancer pain therapy // J. Clin. Anesth. 1999. - Vol. 11.-P. 663-668.

164. Layer R.T., Kaddis F.G., Wallace LJ. The NMDA receptor antagonist MK-801 elicits conditioned place preference in rats // Pharmacol. Biochem. Behav. 1993. - Vol. 44. - P. 245-247.

165. Leigh P.N., Meldrum B.S. Excitotoxicity in ALS // Neurology. 1996. -Vol. 47.-P. S221-227.

166. Levine J.D., Taiwo Y.O., Heller P.H. Hyperalgesic pain: Inflammatory and neuropathic // Hyperalgeisa and allodynia. Ed. W.D. Willis Jr. - New York, Raven press. - 1992.-P. 117-123.

167. Lodge D., Johnson K.M. Noncompetitive excitatory amino acid receptor antagonists // Trends Pharmacol. Sci. 1990. - Vol. 11. - P. 81-86.

168. Loopuijt L.D., Schmidt W.J. The role of NMDA receptors in the slow neuronal degeneration of Parkinson's disease // Amino Acids. 1998. - Vol. 14.-P. 17-23.

169. Lundberg L.E., Jorum E., Holm E., Torebjork H.E. Intra-neural electrical stimulation of cutaneous nociceptive fibres in humans: effects of different pulse patterns on magnitude of pain // Acta Physiol Scand. 1992. - Vol. 146.-p. 41-48.

170. Lutfy K., Weber E. Attenuation of nociceptive responses by АСЕА-1021, a competitive NMDA receptor/glycine site antagonist, in the mice // Brain Res.- 1996.-Vol. 743.-P. 17-23.

171. Ma Q.P., Woolf C.J. Noxious stimuli induce an N-methyl-D-aspartate receptor- dependent hypersensitivity of the flexion withdrawal reflex to touch: implications for the treatment of mechanical allodynia // Pain 1995. -Vol. 61.-P. 383-390.

172. Magerl W., Wilk S.H., Treede R.D. Secondary hyperalgesia and perceptual wind-up following intradermal injection of capsaicin in humans // Pain-1998. Vol. 74. - P. 257-268.

173. Makimura M., Sugimoto H., Shinomiya K., Kabasawa Y., Fukuda H. Inhibitory effect of the NMDA receptor antagonist, dizocilpine (MK-801), on the development of morphine dependence // J. Toxicol. Sci. 1996. - Vol. 21.-P. 135-141.

174. Malcangio M., Tomlinson D.R. A pharmacologic analysis of mechanical hyperalgesia in streptozotocin/diabetic rats // Pain 1998. - Vol. 76. - P. 151-157.

175. Malmberg A.B., Yaksh T.L. The effect of morphine on formalin-evoked behaviour and spinal release of excitatory amino acids and prostaglandin E2 using microdialysis in conscious rats // Br. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 114. -P. 1069- 1075.

176. Mao J., Price D.D., Mayer D.J., Lu J., Hayes R.L. Intrathecal MK-801 and local nerve anesthesia synergistically reduce nociceptive behaviors in rats with experimental peripheral mononeuropath ' // Brain Res. 19926. - Vol. 576.- P. 254-262.

177. Mao J., Price D.D., Hayes R.L., Lu J., Mayer D.J., Frenk H. Intrathecal treatment with dextrorphan or ketamine potently reduces pain-relatedbehaviors in a rat model of peripheral mononeuropathy // Brain Res. 1993. -Vol. 605.-P. 164-168.

178. Mao J., Price D.D., Phillips L.L., Lu J., Mayer D.J. Increases in protein kinase С gamma immunoreactivity in the spinal cord dorsal horn of rats with painful mononeuropathy //Neurosci. Lett. 1995. - Vol. 198. - P. 75-78.

179. Marglin S.H., Milano W.C., Mattie M.E., Reid L.D. PCP and conditioned place preferences // Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. - Vol. 33. - P. 281283.

180. Marquis K.L., Piesla M. J., Muth E. A., Boast C. A. Effects of acute/chronic MK-801 on naloxone-precipitated jumping in morphine-dependent mice // Soc. Neurosci. Abst. 1991.-Vol. 17.-P. 331.

181. Masuyama Т., Shimizu T. Antinociceptive involvement of substance P in the spinal cord of mice: dose effects of substance P on the behavior elicited by intrathecal^ administered NMDA // Brain Res. 1997. - Vol. 759. - P. 241-246.

182. Mayer M.L., Vyklicky L.J., Sernagor E. A physiologist's view of the N-methyl-D-aspartate receptor: An allosteric ion channel with multiple regulatory sites // Drug Dev. Res. 1989. - Vol. 17. - P. 263-280.

183. McAllister K.H. Antagonism of non-NMDA receptors inhibits handling-induced, strychnine-potentiated convulsions // Eur. J. Pharmacol. 1993. -Vol. 231.-P. 309-312.

184. McBain C.J., Mayer M.L. N-methyl-D-aspartate receptor structure and function // Physiol. Rev. 1994. - Vol. 74. - P. 723-760.

185. McDonald J.W., Silverstein F.S., Johnston M.V. MK-801 pre-treatment enhances N-methyl-D-aspartate-mediated brain injury and increases brain Nmethyl-D-aspartate recognition site binding in rats // Neuroscience. 1990. -Vol. 38.-P. 103-113.

186. Meldrum B.S. Excitatory amino acid receptors and their role in epilepsy and cerebral ischemia // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1995. - Vol. 757. - P. 492-505.

187. Meller S.T., Dykstra C., Gebhart G.F. Acute thermal hyperalgesia in the rat is produced by activation of N- methyl-D-aspartate receptors and protein kinase С and production of nitric oxide // Neuroscience- 1996. Vol. 71. - P. 327-335.

188. Meller S.T., Gebhart G.F. Spinal mediators of hyperalgesia // Drugs 1994. -Vol. 47 Suppl 5. - P. 10-20.

189. Melzack R., Wall P.D. Pain mechanisms: a new theory // Science. 1965. -Vol. 150.-P. 971-979.

190. Mendell L.M. Physiological properties of unmyelinated fiber projections to the spinal cord // Exp. Neurol.-1966. Vol. 16. - P. 316-332.

191. Mercadante S., Casuccio A., Genovese G. Ineffectiveness of dextromethorphan in cancer pain // J. Pain Symptom. Manage. 1998. - Vol. 16.-P. 317-322.

192. Mercadante S., Lodi F., Sapio M., Calligara M., Serretta R. Long-term ketamine subcutaneous continuous infusion in neuropathic cancer pain // J. Pain Symptom. Manage. 1995. - Vol. 10. - P. 564-568.

193. Meyer D.R., Sparber S.B. Evidence of possible opiate dependence during the behavioral depressant action of a single dose of morphine // Life Sci. -1977.-Vol. 21.-P. 1087-1094.

194. Miserendino M.J.D., Sananes C.B., Melia K.R., Davis M. Blocking of acquisition but not expression of conditioned fear-potentiated startle by NMDA receptor antagonists in the amygdala // Nature. 1990. - Vol. 345. -P. 716-718.

195. Mikkelsen S., Ilkjaer S., Brennum J., Borgbjerg F.M., Dahl J.B. The effect of naloxone on ketamine-induced effects on hyperalgesia and ketamineinduced side effects in humans // Anesthesiology- 1999. Vol. 90. - P. 15391545.

196. Millan M.J., Seguin L. (+)-HA 966, a partial agonist at the glycine site coupled to NMDA receptors, blocks formalin-induced pain in mice // Eur. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 238. - P. 445-447.

197. Millan M.J., Seguin L. Chemically-diverse ligands at the glycine В site coupled to N- methyl-D- aspartate (NMDA) receptors selectively block the late phase of formalin- induced pain in mice // Neurosci. Lett. 1994. - Vol. 178.-P. 139-143.

198. Minami Т., Nishihara I., Uda R., Ito S., Hyodo M., Hayaishi O. Involvement of glutamate receptors in allodynia induced by prostaglandins E2 and F2 alpha injected into conscious mice // Pain 1994. - Vol. 57. - P. 225-231.

199. Minami Т., Okuda-Ashitaka E., Hori Y., Sakuma S., Sugimoto Т., Sakimura K., Mishina M., Ito S. Involvement of primary afferent C-fibres in touch-evoked pain (allodynia) induced by prostaglandin E2 // Eur. J. Neurosci.1999.-Vol. 11.-P. 1849-1856.

200. Misztal M., Frankiewicz Т., Parsons C.G., Danysz W. Learning deficits induced by chronic intraventricular infusion of quinolinic acid—protection by MK-801 and memantine // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 296. - P. 1-8.

201. Mobius H.J. Pharmacologic rationale for memantine in chronic cerebral hypoperfusion, especially vascular dementia 11 Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1999. - Vol. 13 Suppl 3. - P. S172-S178.

202. Monyer H., Burnashev N., Laurie D.J., Sakmann В., Seeburg P.H. Developmental and regional expression in the rat brain and functional properties of four NMDA receptors // Neuron. 1994. - Vol. 12. - P. 529540.

203. Morris R.G.M., Davis S., Butcher S.P. Hippocampal synaptic plasticity and NMDA receptors: a role in information storage ? // Philos. Trans. Soc. Lond. 1990. - Vol. 329. - P. 187-204.

204. Nagy J.I., van der Kooy D. Effects of neonatal capsaicin treatment on nociceptive thresholds in the rat // J. Neurosci. 1983. - Vol. 3. - P. 11451150.

205. Nelson K.A., Park K.M., Robinovitz E., Tsigos C., Max M.B. High-dose oral dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic neuralgia//Neurology 1997. - Vol. 48 . - P. 1212-1218.

206. Neugebauer V., Kornhuber J., Lucke Т., Schaible H.G. The clinically available NMDA receptor antagonist memantine is antinociceptive on rat spinal neurons // Neuroreport. 1993. - Vol. 4. - P. 1259-1262.

207. Nicolodi M., Sicuteri F. Exploration of NMDA receptors in migraine: therapeutic and theoretic implications // Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 1995. -Vol. 15.-P. 181-189.

208. Nikolajsen L., Hansen C.L., Nielsen J., Keller J., Arendt-Nielsen L., Jensen T.S. The effect of ketamine on phantom pain: a central neuropathic disorder maintained by peripheral input // Pain 1996. - Vol. 67. - P. 69-77.

209. Nikolajsen L., Hansen P.O., Jensen T.S. Oral ketamine therapy in the treatment of postamputation stump pain // Acta Anaesthesiol. Scand. 1997. -Vol. 41.-P. 427-429.

210. Norman A.B., Ford L.M., Kolmonpunporn M., Sanberg P.R. Chronic treatment with MK-801 increases the quinolinic acid-induced loss of D-l dopamine receptors in rat striatum // Eur. J. Pharmacol. 1990. - Vol. 176. -P. 363-366.

211. Nowak L., Bregestowski P., Ascher P. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurones // Nature. 1984. - Vol. 307. - P. 462465.

212. Olney J.W., Farber N.B. NMDA antagonists as neurotherapeutic drugs, psychotogens, neurotoxins, and research tools for studying schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 1995. - Vol. 13. - P. 335-345.

213. Olney J. W., Labruyere J., Price M.T. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs // Science. -1989. Vol. 244. - P. 1360-1362.

214. Ossipov M.H., Lai J., Malan T.P., Jr., Porreca F. Spinal and supraspinal mechanisms of neuropathic pain // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000. - Vol. 909. -P. 12-24.

215. Paoletti P., Ascher P., Neyton J. High-affinity zinc inhibition of NMDA NR1-NR2A receptors // J. Neurosci. 1997. - Vol. 17. - P. 5711-5725.

216. Papp M., Moryl E. Antidepressant-like effects of 1-aminocyclopropanecarboxylic acid and D-cycloserine in an animal model of depression//Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 316. - P. 145-151.

217. Park Y.H., Shin C.Y., Lee T.S., Huh I.H., Sohn U.D. The role of nitric oxide and prostaglandin E2 on the hyperalgesia induced by excitatory amino acids in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2000. - Vol. 52. - P. 431- 436.

218. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantine is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist—a review of preclinical data // Neuropharmacology- 19996.- Vol. 38.- P. 735-767.

219. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Glutamate in CNS disorders as a target for drug development: An update // Drug News Perspect. 1998. - Vol. 11.-P. 523-569.

220. Parsons C.G., Zong X.G., Lux H.D. Whole cell and single channel analysis of the kinetics of glycine-sensitive N-methyl-D-aspartate receptor desensitization // Br. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 109. - P. 213-221.

221. Perl E.R., Kumazawa Т., Lynn В., Kenins P. Sensitization of high threshold receptors with unmyelinated (C) afferent fibers // Prog. Brain Res. 1976. -Vol. 43.-P. 263-277.

222. Persson J., Axelsson G., Hallin R.G., Gustafsson L.L. Beneficial effects of ketamine in a chronic pain state with allodynia, possibly due to central sensitization // Pain 1995. - Vol. 60. - P. 217-222.

223. Petralia R.S., Yokotani N., Wenthold R.J. Light and electron microscope distribution of the NMDA receptor subunit NMDAR1 in the rat nervous system using a selective anti-peptide antibody // J. Neurosci. 1994. - Vol. 14. -P. 667-696.

224. Popik P., Danysz W. Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - Vol. 280. - P. 854-865.

225. Popik P., Skolnick P. The NMDA antagonist memantine blocks the expression and maintenance of morphine dependence // Pharmacology, Biochemistry & Behavior. 1996. - Vol. 53. - P. 791-797.

226. Premkumar L.S., Auerbach A. Stoichometry of recombinant N-methyl-D-aspartate receptor channels inferred from single-channel current patterns // J. Gen. Physiol. 1997. - Vol. 110. - P. 485-502.

227. Preston K.L., Bigelow G.E., Bickel W., Liebson I.A. Three-choice drug discrimination in opioid-dependent humans: Hydromorphone, naloxone and saline // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1987. - Vol. 243. - P. 1002-1009.

228. Price D.D. Characteristics of second pain and flexion reflexes indicative of prolonged central summation // Exp. Neurol. 1972. - Vol. 37. - P. 371-387.

229. Price D.D., Long S., Huitt C. Sensory testing of pathophysiological mechanisms of pain in patients with reflex sympathetic dystrophy // Pain -1992.-Vol. 49.-P. 163-173.

230. Price D.D., Mao J., Frenk H., Mayer D.J. The N-methyl-D-aspartate receptor antagonist dextromethorphan selectively reduces temporal summation of second pain in man // Pain 1994. - Vol. 59. - P. 165-174.

231. Qian J., Brown S.D., Carlton S.M. Systemic ketamine attenuates nociceptive behaviors in a rat model of peripheral neuropathy // Brain Res. 1996. - Vol. 715.-P. 51-62.

232. Rabbani M., Wright E.J., Little H.J. Tolerance to competitive NMDA antagonists, but no cross-tolerance with barbiturates // Pharmacol. Biochem. Behav. 1995. -Vol. 50.-P. 9-15.

233. Rabben Т., Skjelbred P., Oye I. Prolonged analgesic effect of ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor inhibitor, in patients with chronic pain // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999. - Vol. 289. - P. 1060-1066.

234. Raboisson P., Flood K., Lehmann A., Berge O.G. MK-801 neurotoxicity in the guinea pig cerebral cortex: susceptibility and regional differences compared with the rat // J. Neurosci. Res. 1997. - Vol. 49. - P. 364-371.

235. Rasmussen K. The role of the locus coeruleus and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) and AMPA receptors in opiate withdrawal // Neuropsychopharmacology. 1995. - Vol. 13. - P. 295-300.

236. Ren K., Dubner R. NMDA receptor antagonists attenuate mechanical hyperalgesia in rats with unilateral inflammation of the hindpaw // Neurosci. Lett. 1993. - Vol. 163. - P. 22-26.

237. Ren K., Iadarola M.J., Dubner R. An isobolographic analysis of the effects of N-methyl-D- aspartate and NK1 tachykinin receptor antagonists on inflammatory hyperalgesia in the rat // Br. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 117.-P. 196-202.

238. Robinson Т.Е., Berridge K.C. The neural basis of drug-craving: an incentive-sensitization theory of addiction // Brain Res. Rev. 1993. - Vol. 18. - P. 247291.

239. Rogawski M.A. Therapeutic potential of excitatory amino acid antagonists: channel blockers and 2,3-benzodiazepines 11 Trends Pharmacol. Sci. 1993. -Vol. 14.-P. 325-331.

240. Rossetti Z.L., Hmaidan Y., Gessa G.L. Marked inhibition of mesolimbic dopamine release: a common feature of ethanol, morphine, cocaine and amphetamine abstinence in rats // Eur. J. Pharmacol. 1992. - Vol. 221. - P. 227-234.

241. Rygh L.J., Svendsen F., Hole K., Tjolsen A. Natural noxious stimulation can induce long-term increase of spinal nociceptive responses // Pain 1999. -Vol. 82.-P. 305-310.

242. Sanger D.J., Terry P., Katz J.L. Memantine has phencyclidine-like but not cocaine-like discriminative stimulus effects in rats // Behav. Pharmacol. -1992.-Vol.3.-P. 265-268.

243. Sasaki M., Tohda C., Kuraishi Y. Region-specific increase in glutamate release from dorsal horn of rats with adjuvant inflammation // Neuroreport-1998.-Vol. 9.-P. 3219-3222.

244. Satoh M., Zieglgansberger W., Herz A. Supersensitivity of cortical neurones of the rat to acetylcholine and L-glutamate following chronic morphine treatment // Naunyn-Schmiedeb. Arch. Pharmacol. 1976. - Vol. 293. - P. 101-103.

245. Saucier D., Cain D.P. Spatial learning without NMDA receptor-dependent long-term potentiation // Nature. 1995. - Vol. 378. - P. 186-189.

246. Schmid R.L., Sandler A.N., Katz J. Use and efficacy of low-dose ketamine in the management of acute postoperative pain: a review of current techniques and outcomes // Pain 1999. - Vol. 82. - P. 111-125.

247. Schindler C. W., Wu X.Z., Su T.P., Goldberg S.R., Katz J.L. Enhanced sensitivity to behavioral effects of naltrexone in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - Vol. 252. - P. 8-14.

248. Schouenborg J. Functional and topographical properties of field potentials evoked in rat dorsal horn by cutaneous C-fibre stimulation // J. Physiol -1984.-Vol. 356.-P. 169-192.

249. Schouenborg J., Dickenson A.H. The effects of a distant noxious stimulation on A and С fibre evoked flexion reflexes and neuronal activity in the dorsal horn of the rat // Brain Res. 1985. - Vol. 328. - P. 23-32.

250. Schouenborg J., Sjolund B.H. Activity evoked by A- and C-afferent fibers in rat dorsal horn neurones and its relation to a flexion reflex // J. Neurophysiol. 1983.- Vol. 50. - P. 1108-1121.

251. Schugens M.M., Egerter R., Daum I., Schepelmann K., Klockgether Т., Loschmann P.A. The NMDA antagonist memantine impairs classical eyeblink conditioning in humans // Neurosci. Lett. 1997. - Vol. 224. - P. 57-60.

252. Seltzer Z., Cohn S., Ginzburg R., Beilin B. Modulation of neuropathic pain behavior in rats by spinal disinhibition and NMDA receptor blockade of injury discharge // Pain 1991. - Vol. 45. - P. 69-75.

253. Sher G.D., Mitchell D. N-methyl-D-aspartate receptors mediate responses of rat dorsal horn neurones to hindlimb ischemia // Brain Res. 1990. - Vol. 522. - P. 55-62.

254. Shimoyama M., Shimoyama N., Gorman A.L., Elliott K.J., Inturrisi C.E. Oral ketamine is antinociceptive in the rat formalin test: role of the metabolite, norketamine // Pain 1999. - Vol. 81. - P. 85-93.

255. Shinozaki H., Gotoh Y., Ishida M. Selective N-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists increase gastric motility in the rat // Neurosci. Lett. 1990. - Vol. 113.-P. 56-61.

256. Shir Y., Seltzer Z. A-fibers mediate mechanical hyperesthesia and allodynia and C-fibers mediate thermal hyperalgesia in a new model of causalgiform pain disorders in rats // Neurosci. Lett. 1990. - Vol. 115. - P. 62-67.

257. Siegan J.B., Hama A.T., Sagen J. Suppression of neuropathic pain by a naturally-derived peptide with NMDA antagonist activity // Brain Res.1997.-Vol. 755.-P. 331-334.

258. SiWa E., Cleland C.L., Gebhart G.F. Contributions of glutamate receptors to the maintenance of mustard oil- induced hyperalgesia in spinalized rats // Exp. Brain Res. 1997. - Vol. 117. - P. 379-388.

259. Sorkin L.S., Puig S. Neuronal model of tactile allodynia produced by spinal strychnine: effects of excitatory amino acid receptor antagonists and a mu-opiate receptor agonist // Pain 1996. - Vol. 68. - P. 283-292.

260. Sorkin L.S., Puig S., Jones D.L. Spinal bicuculline produces hypersensitivity of dorsal horn neurons: effects of excitatory amino acid antagonists // Pain1998.-Vol. 77.-P. 181-190.

261. Sotgiu M.L., Biella G. Differential effects of MK-801, a N-methyl-D-aspartate non- competitive antagonist, on the dorsal horn neuronhyperactivity and hyperexcitability in neuropathic rats 11 Neurosci. Lett. -2000.-Vol. 283.-P. 153-156.

262. Stasheff S.F., Anderson W.W., Clark S., Wilson W.A. NMDA antagonists differentiate epileptogenesis from seizure expression in an in vitro model // Science. 1989. - Vol. 245. - P. 648-651.

263. Stephens D.N., Cole B.J. AMPA antagonists differ from NMDA antagonists in their effects on operant DRL and delayed matching to position tasks // Psychopharmacology. 1996. - Vol. 126. - P. 249-259.

264. Sufka K.J. Conditioned place preference paradigm: a novel approach for analgesic drug assessment against chronic pain // Pain 1994. - Vol. 58. - P. 355-366.

265. Sukhotina I.A., Bespalov A.Y. Effects of the NMDA receptor channel blockers memantine and MRZ 2/579 on morphine withdrawal-facilitated aggression in mice // Psychopharmacology (Berl) 2000. - Vol. 149. - P. 345-350.

266. Sutton J.L., Maccecchini M.L., Kajander K.C. The kainate receptor antagonist 2S,4R-4-methylglutamate attenuates mechanical allodynia and thermal hyperalgesia in a rat model of nerve injury // Neuroscience 1999. -Vol. 91.-P. 283-292.

267. Suzuki Т., Kato H., Tsuda M, Suzuki IL, Misawa M. Effects of the noncompetitive NMDA receptor antagonist ifenprodil on the morphine-induced place preference in mice // Life Sci. 1999. - Vol. 64. - P. L151-L156.

268. Svendsen F., Tjolsen A., Rygh L.J., Hole K. Expression of long-term potentiation in single wide dynamic range neurons in the rat is sensitive to blockade of glutamate receptors // Neurosci. Lett. 1999. - Vol. 259. - P. 2528.

269. Takahashi H., Miyazaki M., Nanbu Т., Yanagida H., Morita S. The NMDA-receptor antagonist ketamine abolishes neuropathic pain after epidural administration in a clinical case // Pain 1998. - Vol. 75. - P. 391-394.

270. Tal M., Bennett G.J. Dextrorphan relieves neuropathic heat-evoked hyperalgesia in the rat//Neurosci. Lett. 1993.-Vol. 151. - P. 107-110.

271. Tal M., Bennett G.J. Neuropathic pain sensations are differentially sensitive to dextrorphan // Neuroreport. 1994. - Vol. 5. - P. 1438-1440.

272. Taniguchi K., Shinjo K., Mizutani M., Shimada K., Ishikawa Т., Menniti F.S., Nagahisa A. Antinociceptive activity of CP-101,606, an NMDA receptor NR2B subunit antagonist // Br. J. Pharmacol. 1997. - Vol. 122. -P. 809-812.

273. Tao Y.X., Hassan A., Haddad E., Johns R.A. Expression and action of cyclic GMP-dependent protein kinase Ialpha in inflammatory hyperalgesia in rat spinal cord // Neuroscience. 2000. - Vol. 95. - P. 525-533.

274. Tao Y.X., Johns R.A. Activation of cGMP-dependent protein kinase Ialpha is required for N-methyl-D-aspartate- or nitric oxide-produced spinal thermal hyperalgesia// Eur. J. Pharmacol. 2000. - Vol. 392. - P. 141-145.

275. Taylor B.K., Peterson M.A., Basbaum A.I. Persistent cardiovascular and behavioral nociceptive responses to subcutaneous formalin require peripheral nerve input // J. Neurosci. 1995. - Vol. 15. - P. 7575-7584.

276. Thalhammer J.G., LaMotte R.H. Spatial properties of nociceptor sensitization following heat injury of the skin // Brain Res. 1982. - Vol. 231.-P. 257-265.

277. Thorat S.N., Barjavel M.J., Matwyshyn G.A., Bhargava H.N. Comparative effects of NG-monomethyl-L-arginine and MK-801 on the abstinence syndrome in morphine-dependent mice // Brain Res. 1994. - Vol. 642. - P. 153-159.

278. Tidey J.W., Miczek K.A. Heightened aggressive behavior during morphine withdrawal: effects of d-amphetamine // Psychopharmacology. 1992a. -Vol. 107.-P. 297-302.

279. Tidey J.W., Miczek K.A. Morphine withdrawal aggression: modification with D1 and D2 receptor agonists // Psychopharmacology. 19926. - Vol. 108. - P. 177-184.

280. Tjolsen A., Berge O.G., Hunskaar S., Rosland J.H., Hole K. The formalin test: an evaluation of the method // Pain 1992. - Vol. 51. - P. 5-17.

281. Tokuyama S., Wakabayashi H., Ho I.K. Direct evidence for a role of glutamate in the expression of the opioid withdrawal syndrome // Eur. J. Pharmacol. 1996. - Vol. 295. - P. 123-129.

282. Traynelis S.F., Hartley M., Heinemann S.F. Control of proton sensitivity of the NMDA receptor by RNA splicing and polyamines // Science. 1995. -Vol. 268. - P. 873-876.

283. Trujillo K.A., Akil H. Inhibition of morphine tolerance and dependence by the NMDA receptor antagonist MK-801 // Science. 1991. - Vol. 251. - P. 85-87.

284. Tsai G., Gastfriend D.R., Coyle J.T. The glutamatergic basis of human alcoholism // Am. J. Psychiatry. 1995. - Vol. 152. - P. 332-340.

285. Tseng S.H. Suppression of autotomy by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist (MK- 801) in the rat//Neurosci. Lett. 1998. - Vol. 240. - P. 1720.

286. Tseng S.H., Chen S.M., Lin S.M., Huang D.C. Increased immunoreactive labeling of the spinal N-methyl-D- aspartate R1 receptors after dorsal root ganglionectomy in the rats //Neurosci. Lett. 2000. - Vol. 286. - P. 41-44.

287. Tsuda M., Shimizu N., Yajima Y., Suzuki Т., Misawa M. Hypersusceptibility to DMCM-induced seizures during diazepam withdrawal in mice: evidence for upregulation of NMDA receptors // Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol. 1998a. - Vol. 357. - P. 309-315.

288. Tsuda M., Suzuki Т., Misawa M., NMDA receptor antagonists potently suppress the spontaneous withdrawal signs induced by discontinuation of long-term diazepam treatment in Fischer 344 rats // Brain Res. 19986. -Vol. 790. - P. 82-90.

289. Tzschentke T.M., Schmidt W.J. Memantine does not substantially affect brain stimulation reward: comparison with MK-801 // Brain Res. 1999. -Vol. 845.-P. 192-198.

290. Vaccarino A.L., Marek P., Kest В., Weber E., Keana J.F., Liebeskind J.C. NMDA receptor antagonists, MK-801 and ACE A-1011, prevent the development of tonic pain following subcutaneous formalin // Brain Res. -1993.-Vol. 615.-P. 331-334.

291. Van Amsterdam C., Lemaire M. Pharmacokinetic profile of SDZ EAA 494 in blood, brain and CSF using microdialysis // Eur. J. Pharm. Sci. 1997. -Vol. 5.-P. 109-116.

292. Vornov J.J., Coyle J.T. Glutamate neurotoxicity and the inhibition of protein synthesis in the hippocampal slice // J. Neurochem. 1991. - Vol. 56. - P. 996-1006.

293. Wagner R., Deleo J.A. Pre-emptive dynorphin and N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antagonism alters spinal immunocytochemistry but notallodynia following complete peripheral nerve injury // Neuroscience 1996. -Vol. 72.-P. 527-534.

294. Wang L., Milne В., Jhamandas K. Involvement of excitatory amino acid pathways in the expression of precipitated opioid withdrawal in the rostral ventrolateral medulla: an in vivo voltammetric study // Brain Res. 1995. -Vol. 697.-P. 130-142.

295. Watkins J.C., Evans R.H. Excitatory amino acid transmitters // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1981. - Vol. 21. - P. 165-204.

296. Wei H.B., Jakeman L.B., Hunter J.C., Bonhaus D.W. Pharmacological characterization of N-methyl-D-aspartate receptors in spinal cord of ratswith a chronic peripheral mononeuropathy // Neuropharmacology 1997. -Vol. 36.-P. 1561-1569.

297. Weng H.R., Laird J.M., Cervero F., Schouenborg J. GABAA receptor blockade inhibits A beta fibre evoked wind-up in the arthritic rat // Neuroreport 1998. - Vol. 9. - P. 1065-1069.

298. White-Gbadebo D., Holztman S. Naloxone pretreatment blocks acute morphine-induced sensitization to naltrexone // Psychopharmacology. -1994.-Vol. 114.-P. 225-228.

299. Wiertelak E.P., Furness L.E., Horan R., Martinez J., Maier S.F., Watkins L.R. Subcutaneous formalin produces centrifugal hyperalgesia at a non-injected site via the NMDA-nitric oxide cascade // Brain Res. 1994. - Vol. 649. - P. 19-26.

300. Willetts J., Balster R.L. Phencyclidine-like discriminative stimulus properties of MK-801 in rats // Eur. J. Pharmacol. 1988a. - Vol. 146. - P. 167-169.

301. Willetts J., Balster R.L. The discriminative stimulus effects of N-methyl-d-aspartate antagonists in phencyclidine-trained rats // Neuropharmacology. -19886. Vol. 27. - P. 1249-1256.

302. Willetts J., Balster R.L. Effects of competitive and noncompetitive N-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists in rats trained to discriminate NMDA from saline // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989a. - Vol. 251. - P. 627-633.

303. Willetts J., Balster R.L. Pentobarbital-like discriminative stimulus effects of N-methyl-d-aspartate antagonists // J. Pharmacol. Exp. Ther. 19896. - Vol. 249.-P. 438-443.

304. Williams K. Ifenprodil discriminates subtypes of the NMDA receptor: selectivity and mechanisms at recombinant heteromeric receptors // Mol. Pharmacol. 1993. - Vol. 44. - P. 851:859.

305. Wong C.S., Lu C.C., Cherng C.H., Ho S.T. Pre-emptive analgesia with ketamine, morphine and epidural lidocaine prior to total knee replacement // Can. J. Anaesth. 1997. - Vol. 44. - P. 31-37.

306. Woolf C.J. Generation of acute pain: central mechanisms // Br. Med. Bull. -1991.-Vol. 47.-P. 523-533.

307. Wu C.T., Yu J.C., Liu S.T., Yeh C.C., Li C.Y., Wong C.S. Preincisional dextromethorphan treatment for postoperative pain management after upper abdominal surgery // World J. Surg.- 20006. Vol. 24. - P. 512-517.

308. Yaksh T.L. Behavioral and autonomic correlates of the tactile evoked allodynia produced by spinal glycine inhibition: effects of modulatory receptor systems and excitatory amino acid antagonists // Pain- 1989. Vol. 37. - P. 111-123.

309. Yaksh T.L., Hua X.Y., Kalcheva I., Nozaki-Taguchi N., Marsala M. The spinal biology in humans and animals of pain states generated by persistent small afferent input // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. - Vol. 96. - P. 76807686.

310. Yamakura Т., Shimoji K. Subunit- and site-specific pharmacology of the NMDA receptor channel // Prog. Neurobiol. 1999. - Vol. 59. - P. 279-298.

311. Yamamoto Т., Yaksh T.L. Comparison of the antinociceptive effects of pre-and posttreatment with intrathecal morphine and MK801, an NMDA antagonist, on the formalin test in the rat // Anesthesiology 1992a. - Vol. 77.-P. 757-763.

312. Yamamoto Т., Yaksh T.L. Studies on the spinal interaction of morphine and the NMDA antagonist MK-801 on the hyperesthesia observed in a rat model of sciatic mononeuropathy // Neurosci. Lett. 19926. - Vol. 135. - P. 67-70.

313. Young A.M. Effects of acute morphine pretreatment on the rate-decreasing and antagonist activity of naloxone // Psychopharmacology. 1986. - Vol. 88.-P. 201-208.

314. Young A.M., Thompson T. Naloxone effects of schedule-controlled responding in morphine-pelleted rats // Psychopharmacology. 1979. - Vol. 62.-P. 307-314.

315. Yukhananov R., Larson A.A. Involvement of NMDA receptors in naloxone-induced contractions of the isolated guinea pig ileum after preincubation with morphine // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 271. - P. 13651370.

316. Zahn P.K., Brennan T.J. Lack of effect of intrathecally administered N-methyl-D- aspartate receptor antagonists in a rat model for postoperative pain // Anesthesiology 1998. - Vol. 88. - P. 143-156.

317. Zajaczkowski W., Frankiewicz Т., Parsons C.G., Danysz W. Uncompetitive NMDA receptor antagonists attenuate NMDA-induced impairment of passive avoidance learning and LTP // Neuropharmacology. 1997. - Vol. 36.-P. 961-971.

318. Zhu H., Ho I.K. NMDA-R1 antisense oligonucleotide attenuates withdrawal signs from morphine // Eur. J. Pharmacol. 1998. - Vol. 352. - P. 151-156.