Конструирование синтетических аналогов С-концевого тетрапептида холецистокинина и оценка их физиологической активности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Шульгин, Сергей Владимирович

• Шульгин, Сергей Владимирович
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Шульгин, Сергей Владимирович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Нейропептиды как биорегуляторы.

1.2 Строение и фармакологическое действие холецистокининовых полипептидов.

1.3 Холецистокининовые рецепторы.

1.4 Создание активных аналогов холецистокининовых пептидов.

1.5 Методологические основы создания ФАВ.

1.6 Дескрипторы, наиболее часто используемые в QSAR моделировании.

1.6.1 Дескриптор, отражающий липофильные свойства соединения.

1.6.2 Дескриптор равный величине энергии гидратации соединения.

1.6.3 Дескриптор, отражающий силу связывания лиганда с рецептором.

1.6.4 Дескрипторы, характеризующие электронную структуру молекул.

1.7 Компьютерные программы, реализующие задачи молекулярного моделирования и методов QSAR расчетов.

1.8 Практическое применение методов молекулярного моделирования и

QSAR расчетов.

1.8.1 Математическое моделирование активных участков связывания холецистокининовых пептидов с соответствующими рецепторами.

1.8.1.1 Анализ сайтов связывания эндогенного лиганда CCK-8(S) с рецептором CCKi.

1.8.1.2 Анализ сайтов связывания эндогенного лиганда ССКс рецептором ССК2.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Конструирование синтетических аналогов С-концевого тетрапептида холецистокинина и оценка их физиологической активности»

Актуальность проблемы. В последнее время существенно возросло количество людей, пребывающих в состоянии стресса или постоянной психологической усталости. Большое количество жителей крупных городов нуждается в психокоррегирующей помощи. Хронический стресс, быстрая утомляемость, неуверенность, неуравновешенность оказывают существенное влияние на психоэмоциональную сферу человека и, как следствие, происходит снижение уровня профессиональной надежности. Терапия этих состояний -задача, которая требует разработки эффективных физиологически активных веществ (ФАВ), влияющих на психическую сферу. Известно, что многие пептиды, в частности, аналоги гастроинтестинального гормона холецистокинина (cholecystokinin, ССК), состоящего из 33 аминокислот (ССК-33) (Deschenes et al., 1984), при парентеральном введении обладают способностью существенно влиять на психоэмоциональный статус (Bellier et al., 2000; Beinfeld, 2003).

ССК пептиды функционируют в центральной нервной системе (ЦНС) как нейромодуляторы (Radu et al., 2003; Dufresne et al, 2006) и участвуют в регуляции поведенческих реакций, болевых ощущений, процессов памяти и обучения, оказывают влияние на состояние тревоги (Strohle et al, 2000; Hernandez-Gomez et al., 2002; Zheng et al., 2005). В связи с этим следует ожидать, что модуляция ССК-системы является основой для лечения и предупреждения симптомов психотических расстройств.

Наиболее перспективным направлением при поиске средств купирования психических расстройств является конструирование аналогов эндогенных пептидов, которые характеризуются минимальной токсичностью и отсутствием побочных эффектов. В этом аспекте актуальны разработка и синтез соединений на основе нейропептидов - антагонистов минимального физиологически активного С-концевого фрагмента холецистокинина - пептида ССК-4 (Trp30-Met31-Asp32-Phe33--NH2). ССК-4 - селективный агонист (способен вызывать состояние тревоги, беспокойства и страха (Hernandez-Gomez et al., 2002)) к холецистокининовым рецепторам второго типа (ССКг рецепторы), которые локализованы в ЦНС и вовлечены в формирование психоэмоционального состояния.

Стратегии конструирования ФАВ на основе пептидов сводятся расшифровке аминокислотной последовательности эндогенных пептидо обнаружении фармакологически важного короткого фрагмента, соответствующег рецептору, и выявлении биологически активной конформации пептида (ГудашеЕ и Сколдинов, 2003). Важную роль играет определение структуры белка-рецептор; мест связывания его с лигандом, механизма его функционирования (Pommier et а^ 2003). Используя разработанную (на основании соединений с известно активностью) количественную модель "структура-активность" (QSAR —

Quantitative Structure-Activity Relationship), предсказывающую необходимые структурные формулы, можно добиться ограничения круга синтезируемы-соединений в поиске ФАВ. В итоге по структурной формуле соединения аналог прогнозируются его агонистические или антагонистические свойства.

Таким образом, исследования, направленные на поиск новых лигандог ССК2 рецепторов — средств лечения нарушений психоэмоционального статуса проводимые на основе изучения молекулярного механизма лиганд-рецепторногс взаимодействия аналогов ССК-4 и ССК2 рецепторов, являются актуальными и: направлены на решение важной научной задачи, имеющей прикладное значение.

Цели и задачи исследования. Целью настоящей работы являлоськонструирование с помощью методов молекулярного моделированиям физиологически активных аналогов тетрапептида холецистокинина (ССК-4) & антагонистической активностью для коррекции психоэмоционального статуса.

Для реализации поставленной цели в ходе исследования решались следующие задачи:

• построение с помощью методов молекулярного моделирования пространственной модели взаимодействия лигандов (ССК-4 и его аналогов) с активным центром рецептора ССК2;

• разработка количественной модели зависимости "структура-активность" на основании существующих аналогов пептида ССК-4 с известной активностью с целью прогнозирования перспективных структур для синтеза аналогов ССК-4 с заданной физиологической активностью (антагонистической);

• разработка схемы и отработка методики синтеза N-ацилированных производных ССК-4 с обоснованными структурой и активностью;

• экспериментальная оценка физиологической активности вновь разработанных аналогов ССК-4 в тестах на лабораторных животных.

Научная новизна и практическая ценность работы. В настоящей работе впервые на основании проведенных теоретических и экспериментальных исследований обоснована принципиальная возможность использования молекулярного моделирования посредством оценки степени сродства ФАВ к ССК2 рецепторам для прогноза агонистических и антагонистических свойств аналогов пептида ССК-4, изменяющих психоэмоциональный статус.

Впервые с помощью методов молекулярного моделирования получена пространственная модель взаимодействия лигандов (пептида ССК-4 и его аналогов) с активным центром рецептора ССК2. При этом установлен наиболее вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, который основан на переносе протона амидной С-концевой группы фенилаланина (Phe ) молекулы ССК-4 на амидную группу бокового радикала аспарагина (Asnns) рецептора и перераспределении электронной плотности молекулы ССК-4 на активный центр рецептора ССК2.

С помощью разработанной модели зависимости "структура-активность" определены структуры молекул новых соединений - аналогов пептида ССК-4: C6H5-NH-C(0)-CCK-4 с прогнозируемой антагонистической и С6Н5-СН2-0-С(0)--ССК-4 с агонистической активностями. Таким образом, показана возможность ограничения круга синтезируемых соединений-претендентов, а также целенаправленного их поиска.

Разработана новая схема синтеза N-ацилированных производных пептида ССК-4, осуществлен синтез прогнозируемых соединений и проведена оценка их физико-химических свойств.

Экспериментальные исследования по оценке активностей предложенных аналогов показывают, что соединение C6H5-NH-C(0)-CCK-4 превосходит ССК-4 по антагонистической активности в 4.1 раза, соединение СбН5-СН2-0-С(0)-ССК-4 — по агонистической активности в 3.6 раза.

Таким образом, разработана методология целенаправленного поиска и конструирования высокоактивных аналогов пептида ССК-4, позволяющая получать аналогичные по физиологической активности ФАВ других классов соединений (производные олигопептидов). •

Достоверность научных результатов подтверждается воспроизводимостью экспериментальных данных, а также качественным и количественным согласием с результатами независимых исследований других авторов.

Основные положения, выносимые на защиту:

Разработанная с помощью методов молекулярного моделирования пространственная модель взаимодействия лигандов (ССК-4 и его аналогов) с активным центром рецептора ССК2 может быть использована для конструирования биологически активных аналогов пептида ССК-4.

Методами молекулярного моделирования предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, основанный на одновременном переносе протона амидной С-концевой группы фенилаланина (Phe ) молекулы ССК-4 на амидную группу бокового радикала аспарагина (Asnn5) - аминокислоты первой внеклеточной петли рецептора, и перераспределении электронной плотности (0.34 ат. ед.) с молекулы лиганда ССК-4 на активный центр рецептора ССК2, формируемый аминокислотами Phe]10, Thrm, Asnns и Thrn9 (первой внеклеточной петли), His2o7 и Тгр209 (второй внеклеточной петли), 11е372 и Phe374 (третьей внеклеточной петли).

На основании рассчитанных значений дескрипторов количественных зависимостей "структура-фармакологический профиль" и "структура-активность" для аналогов пептида ССК-4 синтезированы N-ацилированные производные: C6H5-NH-C(0)-CCK-4 с антагонистической и С6Н5-СН2-0-С(0)-ССК-4 с агонистической активностями. Результаты проведенных опытов на лабораторных животных по оценке физиологической активности предложенных аналогов показывают существенное (в 4.1 раза) превосходство антагонистических свойств соединения C6H5-NH-C(0)-CCK-4 в сравнении со стандартом (ССК-4).

S Разработана новая схема синтеза N-ацилированных производных ССК-4, использующая в качестве прекурсоров промышленно производимый подсластитель аспартам (Asp-Phe-OMe), Fmoc-Met-OPcp

9-fluorenylmethoxycarbonyl-Met-penthachlorphenyl aether) и Fmoc-Trp-OPcp.

Апробация работы. Основные результаты диссертации были представлены автором на 2-ой Российской школе-конференции «Молекулярное моделирование в химии, биологии и медицине» (Саратов, 2004), международной конференции «Saratov Fall Meeting - International School for Young Scientists and Students on Optics, Laser Physics & Biophysics Workshop on Optical Technologies in Biophysics & Medicine» (Saratov, Russia, 2005), всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине» (Волгоград, 2006), 1-ой международной конференции «Математическая биология и биоинформатика» (Пущино, 2006), 5-ой всероссийской конференции «Молекулярное моделирование» (Москва, 2007), IV съезде Российского общества биохимиков и молекулярных биологов (Новосибирск, 2008).

Публикации. По результатам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 7 статей в отечественных и зарубежных научных изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, описывающей материалы и методы исследования, изложения полученных результатов и их обсуждения, выводов и списка использованных литературных источников. Работа изложена на 150 страницах, иллюстрирована 33 рисунками, содержит 15 таблиц и 2 приложения. Список использованных литературных источников включает 253 наименования, в том числе 201 зарубежное.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Шульгин, Сергей Владимирович

выводы

1. Методами молекулярного моделирования сконструирована вероятная биологически активная конформация пептида ССК-4, а также разработана пространственная модель взаимодействия лиганда ССК-4 с активным центром рецептора ССК2, формируемым аминокислотами РЬец0, Thrm, Asn115 и Thr1)9 (первой внеклеточной петли), His2o7 и Тгр209 (второй внеклеточной петли), 11ез72 и РЬез74 (третьей внеклеточной петли).

2. С использованием квантово-механических расчетов разработанной модели взаимодействия пептида ССК-4 с рецептором ССК2 предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, заключающийся в одновременном переносе протона амидной N-концевой группы фенилаланина (Phe33) и перераспределении электронной плотности (0.34 ат. ед.) с молекулы лиганда ССК-4 на аминокислоту Asnn5 активного центра рецептора ССК2.

3. На основании обоснованных и рассчитанных дескрипторов зависимостей связей структура-фармакологический профиль и структура-активность для аналогов пептида ССК-4 с известной активностью спрогнозированы структуры новых высокоактивных соединений — аналогов ССК-4: C6H5-NH-C(0)-CCK-4 с антагонистической и С6Н5-СН2-0-С(0)-ССК-4 с агонистической активностями.

4. Теоретически обоснована и разработана схема синтеза N-ацилированных производных пептида ССК-4, с использованием в качестве прекурсоров промышленно производимого подсластителя аспартама (Asp-Phe--ОМе), а также активированных эфиров Fmoc-Met-OPcp и Fmoc-Trp-OPcp. В соответствии с разработанной схемой синтезированы предложенные аналоги.

5. Проведены экспериментальные исследования по оценке биологической активности вновь синтезированных ФАВ — аналогов ССК-4, полученных с учетом молекулярного моделирования их химической структуры. Установлено, что соединение СбН5-МН-С(0)-ССК-4 превосходит стандарт (ССК-4) по антагонистической активности в 4.1 раза, а соединение СбН5-СН2-0-С(0)-ССК-4 по агонистической активности в 3.6 раза.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает признательность своему научному руководителю, заслуженному деятелю науки Российской Федерации доктору биологических наук, профессору В.В. Игнатову за поддержку на всех ключевых этапах выполнения данной работы.

Автор выражает личную признательность доктору химических наук, профессору А.В. Шантрохе за поддержку, руководство и ценные практические указания при проведении экспериментальных работ. Автор выражает признательность доктору химических наук, профессору П.Е. Кузнецову и кандидату химических наук Н.Б. Кузнецовой за ценные практические указания при проведении расчетов в ходе молекулярного моделирования, а также доктору химических наук С.И. Баулину за ценные практические указания при проведении экспериментальных работ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В работе показано практическое применение стратегии молекулярного моделирования для конструирования биологически активных аналогов пептида ССК-4, модулирующих психоэмоциональный статус.

Для реализации этого с помощью методов молекулярного моделирования получена пространственная модель взаимодействия лигандов (пептида ССК-4 и его аналогов) с активным центром рецептора ССК2. Методами молекулярного моделирования предложен вероятный механизм лиганд-рецепторного взаимодействия, основанный на одновременном переносе протона амидной N-концевой группы фенилаланина (Phe33) молекулы ССК-4 на амидную группу бокового радикала аспарагина (Asrins) - аминокислоты первой внеклеточной петли рецептора, и перераспределении электронной плотности (0.34 ат. ед.) с молекулы лиганда ССК-4 на активный центр рецептора ССК2, формируемый аминокислотами Pheno, ТЬгш, Asn]]5 и ТЬгц9 (первой внеклеточной петли), His207 и Тгр2о9 (второй внеклеточной петли), 11е372 и Phe374 (третьей внеклеточной петли).

Для аналогов пептида ССК-4 с известной активностью предложены и расчитаны дескрипторы (характеризующие липофильность, энергию гидратации, электронную структуру молекул и силу связывания лиганда с рецептором) зависимостей связей структура-фармакологический профиль и структура-активность.

С использованием разработанной модели спрогнозированы структуры новых предположительно высокоактивных соединений - аналогов пептида ССК-4: C6H5-NH-C(0)-CCK-4 с антагонистической и С6Н5-СН2-0-С(0)-ССК-4 с агонистической активностьями. Результаты проведенных опытов на лабораторных животных по оценке активностей предложенных аналогов СбН5--NH-C(0)-CCK-4 и С6Н5-СН2-0-С(0)-ССК-4, показывают существенное их превосходство, в сравнении со стандартом (ССК-4), в 4.1 и 3.6 раза, соответственно, по физиологической активности.

Разработана новая схема синтеза N-ацилированных производных пептида ССК-4, используящая в качестве прекурсоров промышленно производимый подсластитель «аспартам» (Asp-Phe-OMe), Fmoc-Met-OPcp и Fmoc-Trp-OPcp.

Таким образом, показано практическое применение метода молекулярного моделирования для конструирования биологически активных аналогов пептида ССК-4, модулирующих психоэмоциональный и когнитивный статус.

На основании разработанной количественной модели структура-активность, предсказывающей структурные формулы аналогов пептида ССК-4 с заданной активностью, показана возможность резкого ограничения круга синтезируемых соединений — претендентов.

На основании проведенных теоретических и экспериментальных исследований обоснована принципиальная возможность использования QSAR-молекулярного моделирования посредством оценки степени сродства ФАВ к ССК2 рецепторам для прогноза антагонистических и агонистических свойств аналогов пептида ССК-4.

Синтезированы новые аналоги пептида ССК-4, проявляющие физиологическую активность в более низких концентрациях в сравнении с нативным нейропептидом ССК-4.

Разработана методология поиска и создания высокоактивных аналогов пептида ССК-4, позволяющая получать аналогичные по физиологической активности ФАВ других классов соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Шульгин, Сергей Владимирович, 2008 год

1. Аврамов П.В., Овчинников С.Г. Квантово-химическое и молекуляр:^^0 динамическое моделирование структуры и свойств углеродных наноструктура и их производных. Мультимедийный сборник. Новосибирск: Издательство СЦ^о РАН. - 2000. - 169 с.

2. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Д. Молекулярь^^ биология клетки: В 3-х т. Пер. с англ. М.: Мир, 1994. - 1560 с.

3. Арзамасцев А.П., Сенов П.Л. Стандартные образцы лекарственных веществ. Медицина, 1978. 248 с.

4. Ашмарин И.П. Гормоны и регуляторные пептиды: различия и сходство понятий и функций. Место гормонов среди других межклеточных сигнализаторов //

5. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2005. - Т. 49, № 1. - С. 4 - 7.

6. Ашмарин И.П. Сигнальные молекулы и социальное поведение (обзор) // Нейрохимия. 2001. — Т. 18, № 4. — С. 243-250.

7. Басова Л.В., Ильина Н.Б., Василенко К.С., Тиктопуло Е.И., Бычкова Конформационные состояния водорастворимого фрагмента цитохрома bs. I. р>ЛН-зависимая денатурация // Молек. биол. 2002. - Т. 36, № 5. - С. 891 - 900.

8. Беленикин М.С., Маккиаруло А., Костантино Г., Палюлин В.А., Пелличари Зефиров Н.С. Молекулярный докинг лигандов глутаматных рецепторов // Вест^д Моск. ун-та. Сер. 2. Хим. 2002. - Т. 43, № 4. с. 221 - 230.

9. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия: Учебник. 3-е изд., переруб и доп. - М.: Медицина, 1998. - 704 с.

10. Т. 81, № 12.-С. 121 125. П.Власов Г.П. Пептидные гормоны: успехи, проблемы, перспективы // Ж. Рос. xhjviоб-ва им. Д.И. Менделеева. -2005. Т. 49, № 1. - С. 11 - 33. 12. Грибов Л.А., Муштакова С.П. Квантовая химия: Учебник. - М.: Гардарики, 1999 - 390 с.

11. Гришина М.А. Теоретическое исследование азагетероциклов: анализ реакционной способности и биологической активности: Автореф. дис. канд. хим. наук. Екатеринбург. - 2003. — 25 с.

12. Гудашева Т.А., Островская Р.У., Максимова Ф.В., Чуппин А.В., Трофимов С.С., Лезина В.П., Воронина Т.А., Сколдинов А.П. Топологические аналоги пирацетама на основе пролина и их ноотропная активность // Хим.-Фарм. журн. 1989. -Т. 23, № 3. - С. 276 - 281.

13. Гудашева Т. А., Сколдинов А.П. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов // Эксперим. и клин, фармакол. — 2003. Т.66, № 2. - С. 15 - 19.

14. Данилова Р.А., Рудько О.И., Короткова Т.М., Обухова М.Ф., Ашмарин И.П. Влияние иммунизации к фрагменту холецистокинина (30 33) на поведение белых крыс // Рос. физиол. журн. - 2000. - Т. 86, № 9. - С. 1167 - 1174.

15. Дедов И.И. Проблемы химии гормонов и клиническая эндокринология // Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2005. - Т. 49, № 1. - С. 8 - 10.

16. Дюйсекина А.Е., Бычкова В.Е., Фантуцци А., Росси Д.-Л., Птицын О.Б. Освобождение гидрофобного лиганда из ретинол-связывающего белка в условиях, моделирующих поле мембраны // Мол. биол. 1998. - Т. 32, № 1. - С. 133 - 140.

17. Замятин А.А. «Великое объединение» природных олигопептидных регуляторов //Нейрохимия. 1997. - Т. 14, №3. - С. 313 - 315.

18. Замятин А.А., Воронина О.Д. Общие химические особенности эндогенных нейропептидов // Нейрохимия. 1997. - Т. 14, № 3. — С. 263 - 272.

19. Иванов А.А., Баскин И.И., Палюлин В.А., Зефиров Н.С. Молекулярное моделирование аденозиновых рецепторов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Хим. —2002. Т. 43, № 4. - С. 231 - 236.

20. Калуев А.В. Нейротропные эффекты бензилпенициллина в экспериментальных моделях стресса у крыс. Дис. канд. биол. наук. Киев. - 2002. — 150 с.

21. Кокаева Ф.Ф. Поведение как критерий поражающего действия техногенного загрязнения среды на организм животных и эффективности мер коррекции. Автореф. дис. док. биол. наук. Москва. - 2006. - 47 с.

22. Кольман Я., Рем К.-Г. Наглядная биохимия: Пер. с нем. — М.: Мир, 2000. 469 с.

23. Комаров И.В., Григоренко А.О., Туров А.В., Хиля В.П. Конформационно жесткие циклические а-аминокислоты в дизайне пептидомиметиков, моделей пептидов и биологически активных соединений // Усп. Хим. 2004. - Т. 73, № 8. - С. 849-877.

24. Кузьмина Н.Е., Осипова Е.С., Кузьмин B.C., Ситников В.Б. Изучение электронных свойств арильного фрагмента молекул лигандов огвдатных рецепторов // Хим.-фарм. журн. 2005. - Т. 39, № 12. - С. 24 - 28.

25. Ленинджер А. Основы биохимии (в 3-х т.) М.: Мир, 1985. - 1056 с.

26. Медведева О.Ф. Влияние холецистокинина на поведенческие и нейрохимические эффекты этанола у крыс: Автореф. канд. дис. М.: Анархасис, 1997. 27 с.

27. Минкин В.И., Симкин Б.Я., Миняев P.M. Квантовая химия органических соединений. Механизмы реакций. М.: Химия. - 1986. - 248 с.

28. Наметкин С.С. Гетероциклические соединения.- М.: Химия, 1981. 271 с.

29. Немухин А.В., Григоренко Б.Л., Грановский А.А. Молекулярное моделирование с программой PC GAMESS: от двухатомных молекул до ферментов // Вестн. Моск. ун-та. Сер. 2. Хим. 2004. - Т. 45, № 2. - С. 75 - 102.

30. Никифорович Г.В., Галактионов С.Г., Чипенс Г.И. Конформации пептидных биорегуляторов. М.: Медицина, 1983. - 192 с.

31. Никольский Б.П. Справочник химика, Т. 3. — Л.: Химия. 1965. - 1006 с.

32. Пермяков С.Е. Использование методов белковой инженерии в исследовании кальцийсвязывающих белков: Автореф. дис. канд. биол. наук. М.,2001. — 22 с.

33. Проскурякова Т.В., Беспалова Ж.Д., Палькеева М.Е., Петриченко О.Б., Панкратова Н.В., Шохонова В.А., Анохина И.П. Биологическая активность аналогов холецистокинин-(30-33)-тетрапептида // Биоорг. химия. 2005. — Т. 31, №2.-С. 130- 139.

34. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы физиологически активных веществ. 2-е изд. М.; Волгоград, 1999. 639 с.

35. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л. Рецепторы физиологически активных веществ. М.: Медицина, 1987, 400 с.

36. Степанов В.М. Молекулярная биология. Структура и функции белков: Учеб. для биол. спец. вузов / Под ред. Спирина А.С. М.: Высш. шк., 1996. - 335 с.

37. Стьюпер Э., Брюггер У., Джуре П. Машинный анализ связи химической структуры и биологической активности. Пер. с англ. — М.: Мир, 1982. — 235с.

38. Тигранян Р.А. Стресс и его значение для организма.- М.: Наука, 1988. 176 с.

39. Хавинсон В.Х., Кветная Т.В. Регуляторные пептиды и гомеостаз // Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. 2005. - Т. 49, № 1. - С. 112 - 117.

40. Химическая энциклопедия: В 5 т.: т. 3: Меди Полимерные / Редкол.: Кнунянц И.Л. (гл. ред.) и др. - М.: Большая Российская энцикл., 1992. — 639 с.

41. Хухо Ф. Нейрохимия: Основы и принципы: Пер. с англ. М.: Мир, 1990. — 384 с.

42. Якубке Х.Д., Ешкайт X. Аминокислоты, пептиды, белки.- М.: Мир, 1985. 456 с.

43. Agrawal V.K., Sharmaa R., Khadikar P.V. Quantitative structure-activity relationship studies on 5-Phenyl-3-ureido-l,5-benzodiazepine as cholecystokinin-A receptor antagonists // Bioorg. Med. Chem. 2002. - Vol. 10. - P. 3571 - 3581.

44. Albrizio S., Carotenuto A., Fattorusso C., Moroder L., Picone D., Temussi P.A., D'Ursi A. Environmental mimic of receptor interaction: conformational analysis of CCK-15 in solution // J. Med. Chem. 2002. - Vol. 45. - P. 762 - 769.

45. Anderson J.C., Barton M.A., Hardy P.M., Kenner G.W., Preston J., Sheppard R.C. Peptides. Part XXIV. Synthesis of the N-terminal pentapeptide and C-terminal tetrapeptide sequences of porcine gastrin // J. Chem. Soc. 1967. - Vol.1. - P. 108-113.

46. Archer-Lahlou E., Tikhonova I., Escrieut C., Dufresne M., Seva C., Pradayrol L., Moroder L., Maigret В., Fourmy D. Modeled structure of a G-protein-coupled receptor: the cholecystokinin-1 receptor//J. Med. Chem. -2005.-Vol.48.-P. 180-191.

47. Bajorath J. Rational drug discovery revisited: interfacing experimental programs with bio- and chemo-informatics // Drug Discov. Today. 2001. - Vol.6. - P. 989 - 995.

48. Baumann K., Stiefl N. Validation tools for variable subset regression // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2004. - Vol. 18. - P. 549 - 554.

49. Baxevanis A.D., Ouellette B.F.F. Bioinformatics. A practical guide to the analysis of genes and proteins. N. Y.: J. Wiley & Sons. - 2-nd edit. - 2001. - 495 p.

50. Beinfeld M.C. Biosynthesis and processing of pro-CCK: recent progress and future challenges //Lite Sci. 2003. - Vol. 72. - P. 747 - 757.

51. Beinfeld M.C., Palkovits M. Distribution of cholecystokinin (CCK) in the hypothalamus and limbic system of the rat // Neuropeptides.-1981.-Vol.2.-P.123-129.

52. Belzung C., Griebel G. Mesuring normal and pathological anxiety-like behavior in mice: a review//Behav. Brain Res.-2001.-Vol. 125.-P. 141 149.

53. Berendsen H.J.C., van der Spoel D., van Burren R. Gromacs a message-passing parallel molecular-dynamics implementation // Comput. Phys. Commun. - 1995. — Vol. 95,№ 1-3,-P. 43-56.

54. Bersuker I.B. Pharmacophore identification and quantitative bioactivity prediction using the electron-conformational method // Cur. Pharm. Des. 2003. - Vol. 9. - P. 1575 - 1589.

55. Besler B.H., Merz K.M., Kollman P.A. Atomic charges derived from semiempirical methods // J. Сотр. Chem. 1990. Vol. 11. - P. 431 - 439.

56. Blanke S.E., Johnsen A.H., Rehfeld J.F. N-terminal fragments of intestinal cholecystokinin: evidence for release of CCK-8 by cleavage on the carboxyl side of Arg-74 in proCCK // Regul. Peptides. 1993. - Vol. 46. - P. 575 - 582.

57. Blommaert A.G.S., Dhotel H., Ducos В., Durieux C., Goudreau N., Bado A., Garbay C., Roques B.P. Structure-based design of new constrained cyclic agonists of the cholecystokinin CCK-B receptor // J. Med. Chem. 1997. - Vol. 40. - P. 647 - 658.

58. B6hme G.A., Blanchard J.C. Les cholecystokinines et leurs recepteurs. Aspects fonctionnels // Therapie. 1992. - Vol. 47. - P. 541 - 548.

59. Bolton G.L., Roth B.D., Trivedi B.K. Synthesis of conformationally constrained macrocyclic analogs of the potent and selective CCK-B antagonist CI-988 // Tetrahedron 1993. - Vol. 49. - P. 525 - 536.

60. Buchwald P. Modeling liquid properties, solvation, and hydrophobicity: A molecular size-based perspective // Persp. Drug Discovery and Design.-2000.-Vol. 19. P. 19 - 24.

61. Bulenger S., Marullo S., and Bouvier M. Emerging role of homoand heterodimerization in G-protein-coupled receptor biosynthesis and maturation. // Trends Pharmacol. Sci. 2005. - Vol. 26. - P. 131 - 137.

62. Calberg M., Gundlach A.L., Mercer L.D., Beart P.M. Autoradiographic localization of cholecystokinin A and В receptors in the rat brain using ( 125 I) D-Tyr (Nle 28, 31) -CCK25 33 (S) // Eur. J. Neurosci. - 1992. - Vol.4. - P. 563 - 573.

63. Canutescu A.A., Shelenkov, A.A., Dunbrack, R.L. A graph-theory algorithm for rapid protein side-chain prediction // Protein Sci. 2003. - Vol.12. - P. 2001 - 2014.

64. Carrasco M., Del Rio M., Hernanz A., de la Fuente M. Inhibition of human neutrophil functions by sulfated and nonsulfated cholecystokinin octapeptides // Peptides. 1997. -Vol. 18, №3.-P. 415-422.

65. Chopra A., Yeagle P.L., Alderfer J.A., Albert A.D. Solution structure of the sixth transmembrane helix of the G-protein-coupled receptor, rhodopsin // Biochim. et Biophys. Act. 2000. - Vol. 1463. - P. 1 - 5.

66. Christoffersen R. Use of quantum chemistry in development and analysis of anticancer drugs // Cancer chemother. Rep. 1974. - Vol. 4, № 4. - P. 47 - 69.

67. Clark R.D., Fox R.C. Statistical variation in progressive scrambling I I J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2004.-Vol. 18. - P. 563 - 578.

68. Corringer P.J., Weng J.H., Ducos В., Durieux C., Boudeau P., Bohme A., Roques B.P. CCK-B agonist or antagonist activities of structurally hindered and peptidase-resistant Boc-CCK4 derivatives // J. Med. Chem. 1993. - Vol. 36. - P. 166 - 172.

69. Coupland N.J., Nutt D.J. Neurobiology of anxiety and panic: In: Cholecystokinin and Anxiety: from Neuron to Behavior. Eds J. Bradwein, E. Vasar, Springer-Verlag, New York.- 1995.-321 p.

70. Crawley J.N., Corwin R.L. Biological actions of cholecystokinin // Peptides. — 1994. -Vol. 15.-P. 731 -755.

71. Dawson G.R., Tricklebank M.D. Use of the elevated plus maze in the search for novel anxiolytic agents 11 Tr. Pharmacol. Sci. 1995. - V. 16. - P. 33 - 36.

72. De la Fuente M., Carrasco M., Del Rio M., Hernanz A. Modulation of murine lympho cyte functions by sulfated holecystokinin octapeptide // Neuropeptides. 1998. - Vol. 32.-P. 225-233.

73. De Montigny C. Cholecystokinin-tetrapeptide induces paniclike attacks in healthy volunteers (Preliminary findings). // Arch. Gen. Psychiatry. 1989. - Vol. 46, № 6. - P. 511-517.

74. Derrien M., McCort-Tranchepain I., Ducos В., Roques B.P., Durieux C. Heterogeneity of CCK-B involved in animal models of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. -1994.-Vol. 49. -P. 133-141.

75. Deschenes R.J., Lorenz L.J., Haun R.S., Roos B.A., Collier K.J., Dixon J.E. Cloning and sequence analysis of a cDNA encoding rat preprocholecystokinin // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1984. Vol. 81. - P. 726 - 730.

76. Dewar M.J.S., Liotard D.A. An efficient procedure for calculating the molecular gradient, using SCF-CI semiempirical wavefunctions with a limited number of configurations // J. Mol. Struct. (Theochem). 1990. - Vol. 206. - P. 123 - 133.

77. Dewar M.J.S., Zoebisch E.G., Healy E.F., Stewart J.J.P. A new general purpose quantum mechanical molecular model // J. Am. Chem. Soc. 1985. - Vol. 107. - P. 3902 - 3909.

78. Ding X.Q., Pinon D.I., Furse K.E., Lybrand T.P., Miller L.J. Refinement of the conformation of a critical region of chargecharge interaction between cholecystokinin and its receptor // Mol. Pharmacol. 2002. - Vol. 61. - P. 1041 - 1052.

79. Dockray G.J. Immunochemical evidence of cholecystokinin-like peptide in brain // Nature. 1976. Vol. 264. - P. 568 - 570.

80. Dong M., Hadac E.M., Pinon D.I., Miller L.J. Differential spatial approximation between cholecystokinin residue 30 and receptor residues in active and inactive conformations // Mol. Pharmacol. 2005. - Vol. 67, № 6. - P. 1892 - 1900.

81. Dore D., Smith G.P. CholecystokininB receptor antagonist increases food intake in rats // Physiol. Behav. 1998. - Vol. 65. - P. 11 - 14.

82. Doweyko A.M. 3D-QSAR illusions // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2004. - Vol. 18. -P. 587 - 596.

83. Drews J. Drug discovery: a historical perspective // Science. 2000. - Vol. 287. — P. 1960-1964.

84. Dudek M., Ramnarayan K., Ponder J. Protein structure prediction using a combination of sequence homology and global energy minimization: П. Energy functions // J. Сотр. Chem. 1998. - Vol. 19. - P. 548 - 573.

85. Dufresne M.N., Seva C., Fourmy D. Cholecystokinin and gastrin receptors // Physiol. Rev. 2006. - Vol. 86. - P. 805 - 847.

86. Endo A. Compactin (ML-236B) and related compounds as potential cholesterol-lowering agents that inhibit HMG-CoA reductase // J. Med. Chem. 1985. - Vol. 28, №4.-P. 401 -405.

87. Eswar N., John В., Mirkovic N., Fiser A., Ilyin V.A., Pieper U., Stuart A.C., Mart-Renom M.A., Madhusudhan M.S., Yerkovich В., Sali A. Tools for comparative protein structure modeling and analysis // Nuc. Ac. Res. 2003. - Vol. 31. - P. 3375 -3380.

88. Ezzell C. Proteins Rule // Sc. Am. 2002. - Vol. 286, № 2. - P. 42 - 47.

89. Fernandez A., Colubri A., Berry R.S. Three-body correlations in protein folding: the origin of cooperativity // Physica A. 2002. - Vol. 307. - P. 235 - 259.

90. Fink H., Rex A., Voits M., Voigt J.P. Major biological actions of CCK a critical evaluation of research findings // Exp. Brain. Res. - 1998. - Vol. 123. - P. 77 - 83.

91. Frenkel D. Understanding molecular simulation. Cornwall: Academic press — 2002.-638 p.

92. Galaktionov S., Nikiforovich G.V., Marshall G.R. Ab initio modeling of small, medium and large loops in proteins // Biopolymers (Pept. Sci.) 2001. - Vol. 60. - P. 153 - 168.

93. Gerhardt P., Voits M., Fink H., Huston J.P. Evidence for mnemotropic action of cholecystokinin fragments Boc-CCK-4 and CCK-8(S) // Peptides. 1994. - Vol. 15. -P. 689 - 696.

94. Gershengorn M.C., Osman R. Minireview: insights into G protein-coupled receptor function using molecular models // Endocrinology. 2001. - Vol. 142 - P. 2 - 10.

95. Giannis A., Rubsam F. Peptidomimetics in drug design // Adv. Drug Res. — 1997. -Vol. 29. P. 1 - 78.

96. Giragossian C., Mierke D.F. Intermolecular interactions between cholecystokinin-8 and the third extracellular loop of the cholecystokinin-A receptor // Biochemistry. -2001. Vol. 40, № 13. - P. 3804 - 3809.

97. Giragossian С., Mierke D.F. Intermoleeular interactions between cholecystolcinin-8 and the third extracellular loop of the cholecystokinin-2 receptor // Biochemistry. -2002. Vol. 41, № 14. - P. 4560 - 4566.

98. Giragossian C, Pellegrini M, Mierke D.F. NMR studies of CCK-8/CCK1 complex support membrane-associated pathway for ligand-receptor interaction // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2002a. - Vol. 80. - P. 383 - 387.

99. Giragossian C., Stone S., Papini A.M., Moroder L., Mierke D.F. Conformational and molecular modeling studies of sulfated cholecystokinin-15 // Biochern. and Biophys. Res. Comm. 20026. - Vol. 293. - P. 1053 - 1059.

100. Good A.C., Cho S.-J., Mason J.S. Descriptors you can count on? Normalized and filtered pharmacophore descriptors for virtual screening // J. Comp.-Aid. Mol. Des. -2004.-Vol. 18.-P. 523 -527.

101. Green J.P., Johnson C.L., Kang S. Application of quantum chemistry to drugs and their interaction // Annu. Rev. Pharm. 1974. - Vol. 14. - P. 319 - 329.

102. Hadac E.M., Pinon D.I., Ji Z., Holicky E.L., Henne R.M., Lybrand T.P., Miller L.J. Direct identification of a second distinct site of contact between cholecystokinin and its receptor // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 12988 - 12993.

103. Hansch C., Leo A. Exploring QSAR. Fundamentals and applications in chemistry and biology. Am. Chem. Soc. Washington DC. 1995. - 343 p.

104. Hardy P.M., Kenner G.W., Sheppard R.C., Morley J.S., MacLeod J.K. Acylated derivatives of Trp-Met-Asp-Phe-NH2 // U.S. patent № 3896103. МКИ C07c 103/52. - 1975.

105. Harhammer R„ Schafer U., Henklein P., Ott Т., Repke H. ССК-8-related C-terminal tetrapeptides: affinities for central CCKB and peripheral ССКЛ receptors // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 209. - P. 263 - 266.

106. Harro J., Vasar E. Evidence that CCKB receptors mediate the regulation of exploratory behavior in the rat // Eur. J. Pharmacol. 1991. - Vol. 193. - P. 379 - 381.

107. Havel T.F. An evaluation of computational strategies for use in the determination of protein structure from distance constraints obtained by nuclear magnetic resonance // Prog. Biophys. Mol. Biol. 1991. - Vol. 56. - P. 43 - 78.

108. He L., Jurs P.C. Assessing the reliability of a QSAR model's predictions // J. Mol. Graph, and Model. 2005. - Vol. 23. - P. 503 - 514.

109. Hernandez-Gomez A.M., Aguilar-Roblero R., de la Mora M.P. Role of cholecystokinin-A and cholecystokinin-B receptors in anxiety // Amino Acids. —2002. -Vol. 23.-P. 283-290.

110. Hillebrand J.J.G., de Wied D., Adan R.A.H. Neuropeptides, food intake and body weight regulation: a hypothalamic focus // Peptides. 2002. - Vol. 23. - P.2283-2306.

111. Hinchliffe A. Modelling molecular structures. — Dep. Of chemistry, UMIST, Manchester, UK. 2000. - 336 p.

112. Horwell D.C. Design of non-peptide agonists and antagonists at neuropeptide receptors starting from the chemical structure of neuropeptides // Let. Pept. Sci. -1998.-Vol. 5.-P. 115-116.

113. Hruby V.J., Al-Obeidi F., Kazmierski W. Emerging approaches in the molecular design of receptor-selective peptide ligands: conformational, topographical and dynamic considerations. Review article // Biochem. J. 1990. - Vol.268. - P.249-262.

114. Hruby V.J. Designing peptide receptor agonists and antagonists // Nat. Rev. Drug. Discov. 2002. - Vol. 1. - P. 847 - 858.

115. Huang S.C., Fortune K.P., Wank S.A., Kopin A.S., Gardner J.D. Multiple affinityistates of different cholecystokinin receptors // J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - P. 26121 -26126.

116. Hull R.A.D., Shankley N.P., Harper E.A., Gerskowitch V.P., Black J.W. 2-naphthalenesulphonyl L-aspartyl-(2-phenethyl)amide (2-NAP)-a selective cholecystokinin CCKA.-receptor antagonist // Br. J. Pharmacol. 1993. - Vol. 108. -P. 734 - 740.

117. Huston J.P., Schildein S., Gerhardt P., Privou C., Fink H„ Hasenohrl R.U. Modulation of memory, reinforcement and anxiety parameters by intra-amygdala injection of cholecystokinin-fragments Boc-CCK-4 and CCK-8S // Peptides. 1998. -Vol. 19.-P. 27-37.

118. Jagota A. Data Analysis and Classification for Bioinformatics. Santa Cruz, CA, 2000. - 540 p.

119. Ji Т.Н., Grossmann M, Ji I. G protein-coupled receptors. I. Diversity of receptor-ligand interactions // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. - P. 17299 - 17302.

120. Kalivas J.H., Forrester J.B., Seipel H.A.QSAR modeling based on the bias/variance compromise: A harmonious and parsimonious approach. // J. Comp.-Aid. Mol. Des. -2004.-Vol. 18. P. 537-541.

121. Kalueff A.V., Nutt D.J. The role of GAB A in memory and anxiety // Anxiety and Depression. 1997. - Vol. 4. - P. 100 - 110.

122. Keire D.A., Solomon Т.Е., Reeve J.R. Identical primary sequence but different conformations of the bioactive regions of canine CCK-8 and CCK-58 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. - Vol. 266. - P. 400 - 404.

123. Keire D.A., Solomon Т.Е., Reeve J.R. NMR evidence for different conformations of the bioactive region of rat CCK-8 and CCK-58 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. - Vol. 293. - P. 1014 - 1020.

124. Kellogg G.E., Abraham D.J. Hydrophobicity: is LogP (o/w) more than the sum of its parts? Review // Eur. J. Med. Chem. 2000. - Vol. 35. - P. 651 - 658.

125. Kier L.B. Molecular orbital studies of biological molecule conformations, in: biological correlations // The hansch approach, advances in chemistry ser. № 114, Am. Chem. Soc., Washington, D.C. 1972. - 256 p.

126. Kier L.B. Molecular orbital theory in drug research. N.Y.Academic. 1971- 334p.

127. King E.F.D. Medicinal Chemistry: Principles and Practice // R. S. Chem., Cambridge, 1994. - P. 182.

128. Kisfaludy L., Schon I., Varro V., Varga S.L., Nafradi J. a-Aminoacyl containing new peptides with gastrin effects and a process for the preparation thereof // U.S. patent № 4172130. МКИ A61K 37/00. - 1979.

129. Krauss G. Biochemistry of signal transduction and regulation / Eds. Schonbrunner N., Cooper J. Willey-VCH: Weinheim, 2001. - 506 p.

130. Kuznetsov P.E., Kuznetsova N.B., Schulgin S.V., Rogacheva S.M., Sinyakov V.V., Kovtun V.A. Computer design of tetrapeptide CCK-4 analogues // SPIE Proc. 2006a. -Vol. 6165.-P. 366-377.

131. Kuznetsov P.E., Kuznetsova N.B., Schulgin S.V., Rogacheva S.M., Sinyakov V.V., Kovtun V.A. The biologically active conformations of ligand CCKB receptor // SPIE Proc. 20066. - Vol. 6165. - P. 378 - 383.

132. Leach A.R. Molecular modeling: principles and applications. 2-nd ed. — Pearson Education: Harlow. - 2001. - 744 p.

133. Lee Y.M., Beinborn M., McBride E.W., Lu M., Kolakowski L.F., Kopin A.S. The human brain cholecystokinin-B gastrin receptor cloning and characterization // J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 8164 - 8169.

134. Leinre S., Schoneberg Т., Meyer R., Martin H., Kaufmann R. Pharmacological characterization of CCK-B receptors in human brain: No evidence for receptor heterogeneity // Neurosci. Lett. 1996. - Vol. 217. - P. 45 - 49.

135. Lena I., Roques В .P., Durieux C. Dual modulation of dopamine release from anterior nucleus accumbens through cholescystokinin-B // J. Neurochem. 1997. - Vol. 68.-P. 162- 168.

136. Leo A.J., Hoekman D. Calculating log P(oct) with no missing fragments; The problem of estimating new interaction parameters // Perspectives in Drug Discovery and Design. 2000. - Vol. 18. - P. 19 - 22.

137. L'Heureux P.-J., Carreau J., Bengio Y., Delalleau O., Yue S.Y. Locally linear embedding for demensionality reduction in QSAR // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2004. -Vol. 18.-P. 475-479.

138. Mannhold R., Rekker R.F. The hydrophobic fragmental constant approach for calculating log P in octanol/water and aliphatic hydrocarbon/water systems // Perspectives in Drug Discovery and Design. 2000. - Vol. 18. - P. 1 - 5.

139. Marshall G.R. A hierarchical approach to peptidomimetics design // Tetrahedron. -1993. Vol. 49. - P. 3547 - 3562.

140. Martin-Martinez M., De la Figuera N., Latorre M., Herranz R., Garcia-Lopez M.T., Cenarruzabeitia E., Del Rio J., Gonzalez-Muniz R. P-Turned dipeptoids as potent and selective CCK, receptor antagonists // J. Med. Chem. 2000. - Vol.43.- P.3770-3777.

141. McLaya R.N., Panb W., Kastin A.J. Effects of peptides on animal and human behavior: A review of studies published in the first twenty years of the journal Peptides // Peptides. 2001. - Vol. 22. - P. 2181 - 2255.

142. Mercer L.D., Beart P.M., Home M.K., Finkelstein D.I., Carrive P., Paxinos G. On the distribution of cholecystokinin В receptors in monkey brain // Brain. Res. 1996. -Vol. 738.-P. 313-318.

143. Meylan W.M., Howard P.H. Estimating log P with atom/fragment and water solubility with log P // Perspectives in Drug Discovery and Design. 2000. - Vol. 19. -P. 67-71.

144. Mierke D.F. CCK/CCK2 receptor interactions, by NMR. Peptide Receptors. -Willey-VCH: Montreal, Canada. 2004. - 206 p.

145. Mierke D.F., Scheek R.M. Kessler H. Coupling constant restraints in ensemble calculations // Biopolymers. 1994. - Vol. 34. - P. 559 - 563.

146. Miyasakal K., Funakoshi A. Cholecystokinin and cholecystokinin receptors // J. Gastroenterol. -2003. Vol. 38. - P. 1 - 13.

147. Moran Т.Н., Schwartz G.J. Neurobiology of cholecystokinin // Crit. Rev. Neurobiol. 1994. Vol. 9. - P. 1 - 28.

148. Morley J.E. Minireview: The ascent of cholecystokinin (CCK)—from gut to brain // Life Science. 1982. Vol. 30. - P. 479 - 493.

149. Morley J.E., Silver A.J. Role of CCK in regulation of food intake // Prog. Neurobiol. 1991 - Vol. 36. - P. 23 - 34.

150. Morris G.M., Goodsell D.S., Halliday R.S., Huey R., Hart W.E., Belew R.K., Olson A J. Automated docking using Lamarckian genetic algorithm and an empirical binding free energy function // J. Сотр. Chem. 1998. - Vol. 19. - P. 1639 - 1662.

151. Neely W.B. The use of molecular orbital theory in pharmacological studies, in: a guide to molecular pharmacology toxology. Part II. - N.Y.: Dekker. - 1973. - 179 p.

152. Netto C.F., Guimaraes F.S. Anxiogenic effect of cholecystokinin in the dorsal periaqueductal gray // Neuropsychopharmacol. 2004. - Vol. 29, № 1. - P. 101 - 107.

153. Nikiforovich G.V., Galaktionov S., Balodis J., Marshall G.R. Novel approach to computer modeling of seven-helical transmembrane proteins: current progress in the test case of bacteriorhodopsin // Acta Biochim. Pol. 2001. - Vol. 48. - P. 53 - 64.

154. Nikiforovich G.V., Mutter M., Lehmann C. Molecular modeling and design of regioselectively addressable functionalized templates (RAFT) with rigidified 3D structures // Biopolymers. 1999. - Vol. 50, № 4. - P. 361 - 372.

155. Noble F., Roques B.P. CCK-B receptor: chemistry, molecular biology, biochemistry and pharmacology // Prog. Neurobiol. 1999. - Vol. 58. - P. 349 - 379.

156. Nutt D.J. The pharmacology of human anxiety // Pharmacol. Therapy. 1990. -Vol. 47.-P. 233-266.

157. Olah M., Bologa C., Oprea T.I. An automated PLS search for biologically relevant QSAR descriptors // J. Comp.-Aid. Mol. Des. 2004. - Vol. 18. - P. 437 - 445.

158. Palczewski K., Kumasaka Т., Hon Т., Behnke C.A., Motoshima H., Fox B.A., Le Trong I., Teller D.C., Okada Т., Stenkamp R.E., Yamamoto M., Miyano M. Crystal structure of rhodopsin: a G protein-coupled receptor // Science. 2000. — Vol. 289. P. 739 - 745.

159. Pearlman R.S., Smith K.M. Novel software tools for chemical diversify // Perspectives in Drug Discovery and Design. 1998. - Vols. 9-11(3D QSAR in Drug Design; Ligand/Protein Interactions and Molecular Similarity). - P. 339 - 353.

160. Pellegrini M., Gobbo M., Rocchi R., Peggion E., Mammi S., Mierke D.F. Threonine6-Bradykinin: conformational study of a flexible peptide in dimethyl sulfoxide by NMR and ensemble calculations // Biopolymers. 1996. - Vol. 40. - P. 561 -569.

161. Pellegrini M. Mierke D.F. Molecular complex of cholecystokinin-8 and N-terminus of the cholecystokinin-A receptor by NMR spectroscopy // Biochemistry. 1999 -Vol. 38.-P. 14775- 14783.

162. Pogliani L. Modeling properties with higher-level molecular connectivity descriptors // J. Chem. Inf. and Comput. Sci. 1999. - Vol. 39, №1. - P. 104 - 111.

163. Pommier В., Marie-Claire C., Da Nascimento S., Wang H.-L., Roques B.P. Noble F. Further evidence that the CCK2 receptor is coupled to two transduction pathways using site-directed mutagenesis // J. Neurochem. 2003. - Vol. 85. - P. 454 - 461.

164. Ponder J.W., Case D.A. Force fields for protein simulation // Adv. Prot. Chem. — 2003.-Vol. 66.-P. 27-85.

165. Purcell W.P., Bass G.E., Clayton J.M. Strategy of drug design, Wiley-Interscience, New-York.-1993.-354p.

166. Radu D., Ahlin A., Svanborg P., Lindefors N. Anxiogenic effects of the CCKB agonist pentagastrin in humans and dose-dependent increase in plasma C-peptide levels // Psychopharmacol. 2002. - Vol. 161. - P. 396 - 403.

167. Radu D., Ahlin A., Svanborg P., Lindefors N. Pentagastrin test for anxiety -psychophysiology and personality // Psychopharmacol. 2003. - Vol.166. - P.139-145.

168. Rehfeld J.F., Larsson L.I., Goltermann N.R., Schwartz T.W., Hoist J.J., Jensen S.L., Morley J.S. Neural regulation of pancreatic hormone secretion by the C-terminal tetrapeptide of CCK // Nature. 1980. - Vol. 284. - P. 33 - 38.

169. Rehfeld J.F., van Solinge W.W. The tumor biology of gastrin and cholecystokinin // Adv. Cancer Res. 1994. - Vol. 63. - P. 295 - 347.

170. Reubi J.C., Schaer J.C., Waser B. Cholecystokinin(CCK)-A and CCK-B/gastrin receptors in human tumors // Cancer Res. 1997. - Vol. 57. - P. 1377 - 1386.

171. Rogers D.W. Computational chemistry using the PC / 3-rd ed. J. Wiley & Sons, New Jersey. - 2003. - 349 p.

172. Rodgers R.J., Johnson N.J.T., Cole J.C., Dewar C.V. Plus-maze retest profile in mice: importance of initial stages of trail 1 and response to post-trial cholinergic receptor blockage // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - Vol. 54. - № 1. — P. 41-50.

173. Rorgers R.J., Shepherd J.K. Influence of prior maze experience on behaviour and responce to diazepam in the elevated plus maze and light/dark tests of anxiety in mice // Psychopharmacol. 1993. - Vol. 113. - P. 237 - 242.

174. Rosenstrom U. Design and synthesis of AT2 receptor selective angiotensin II analogues encompassing and y-turn mimetics. Acta Universitatis Upsaliensis: Uppsala, 2004.-81 p.

175. Sakmar T.P. Structure of rhodopsin and the superfamily of seven-helical receptors: the same and not the same // Curr. Opin. Cell Biol. 2002. - Vol. 14. - P. 189 - 195.

176. Salum C., Morato S., Roque-da-Silva A.C. Anxiety-like behavior in rats: a computational model 11 Neural Networks. 2000. - Vol. 13. - P. 21 - 29.

177. Schertler G.F., Hargrave P.A. Projection structure of frog rhodopsin in two crystal forms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - Vol. 92. - P. 11578 - 11582.

178. Sewald N., Jakubke H.-D. Peptides: chemistry and biology. Darmstadt, Willey-VCH: Weinheim, 2002. 543 p.

179. Sharan R., Rubas W., Rolling W.M., Ghandehari H. Molecular modeling of arginine-glycine-aspartic acid (RGD) analogs: relevance to transepithelial transport // J. Pharm. Sci. 2001. - Vol. 4, № 1. - P. 32 - 41.

180. Shiosaki К., Nadzan A.M., Garvey D.S., Shue Y-K., Brodie M.S., Holladay M.W., Chung Y.-L., Tufano M.D., May P.D. Peptide analog type-B CCK receptor ligands // U.S. patent № 5340802. МКИ A61K 37/02. - 1994.

181. Shlik J., Zhou Y., Koszycki D., Vaccarino J.F., Bradwejn J. Effects of CCK-4 infusion on the acoustic eye-blink startle and psychophysiological measures in healthy volunteers // J. Psychopharmacol. 1999. - Vol. 13, № 4. - P. 385 - 390.

182. Sinha J., Kurup A., Paleti A., Gupta S.P. Quantitative structure-activity relationship study on some nonpeptidal cholecystokinin antagonists // Bioorg. Med. Chem. 1999. -Vol. 7.-P. 1127-1130.

183. Silvente-Poirot S., Escrieut C., Wank S.A. Role of the extracellular domains of the cholecystokinin receptor in agonist binding // Mol. Pharmacol. 1998. — Vol. 54. — P. 364-371.

184. Silvente-Poirot S., Wank S.A. A segment of five amino acids in the second extracellular loop of the cholecystokinin-B receptor is essential for selectivity of the peptide agonist gastrin//J. Biol. Chem. 1996.-Vol. 271.-P. 14698-14706.

185. Smith J.C., Karplus M. // J. Am. Chem. Soc. 1992. - Vol. 114. - P. 805 - 812.

186. Stewart J.J.P. Optimization of parameters for semi-empirical methods Ill-extension of PM3 to Be, Mg, Zn, Ga, Ge, As, Se, Cd, In, Sn, Sb, Те, Hg, Tl, Pb, and Bi // J. Сотр. Chem.-1991.-Vol. 12.-P. 116-124.

187. Strohle A., Holsboer F., Rupprecht R. Increased ACTH concentrations associated with cholecystokinin tetrapeptide-induced panic attacks in patients with panic disorder // Neuropsychopharm. 2000. - Vol. 22, № 3. - P. 251 - 256.

188. Sullivan J.J., Jones A.D., Tanji K.K. QSAR treatment of electronic substituent effects using frontier orbital theory and topological parameters // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2000. - Vol. 40. - P. 1113 - 1117.

189. Taghzouti К., Lena I., Delhi F., Roques B.P., Dauge V., Simon H. Cognitive enhancing effects in young and old rats of pBC264, a selective CCKB receptor agonist // Psychopharmacol. 1999. -Vol. 143. - P. 141 - 149.

190. Tairi-Kellou S., Bellier В., Million M.-E., Garbay C., Maigret B. Computer modeling of new pseudopeptide CCK2 agonists // J. Mol. Struct. 2002. - Vol. 589-590—P. 55-66.

191. Testa В., Crivori P., Reist M., Carrupt P. The influence of lipophilicity on the pharmacokinetic behavior of drugs: Concepts and examples // Perspectives in Drug Discovery and Design. 2000. - Vol. 19. - P. 179 - 183.

192. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors // WILEY-VCH, Weinheim,- 1993.-736 p.

193. Ulrich C.D., Ferber I., Holicky E., Hadac E., Buell G., Miller LJ. Molecular-cloning and functional expression of the human gallbladder cholecystokinin-A receptor // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 193. - P. 204 - 211.

194. Van der Bent A., Ter Laak A.M., Ijzerman A.P., Soudijn W. Molecular modelling of asperlicin derived cholecystokinin A receptor antagonists // Eur. J. Pharmacol. — 1992. Vol. 226. - P. 327 - 334.

195. Van Megen H.J.G.M., Westenberg H.G.M., den Boer J.A., Kahn R.S. The cholecystokinin-B receptor antagonist CI-988 failed to affect CCK-4 induced symptoms in panic disorder patients // Eur. Neuropsychopharm. 1996. - Vol. 6. - P. 263 - 280.

196. Vasar E., Yarro J., Lang A. Differential involvement of CCK-A and CCK-B receptors in the regulation of locomotor activity in the mouse // Psychopharm. Berl. -1991. Vol. 105.-P. 393 -399.

197. Verspohl E.J., LaMura M. Biological effects of newly synthesized cholecystokinin analogs // Horm. Res. 2000. - Vol. 53. - P. 177 - 184.

198. Wang X.J., Wang X.H., Han S. Cholecystokinin octapeptide antagonized opioid analgesia mediated by ji- and к- but not 8-receptors in the spinal cord of the rat I I Brain res.-1996. Vol. 523.-P. 5- 10.

199. Wank S.A., Pisegna J.R., de Weerth A. Brain and gastrointestinal cholecystokinin receptor family: structure and functional expression // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1992. Vol. 89. - P. 8691 - 8695.

200. Wiesenfeld-Hallin Z., Xu X.-J. Neuropeptides in neuropathic and inflammatory pain with special emphasis on cholecystokinin and galanin // Eur. J. Pharmacol. — 2001.-Vol. 429. P. 49-59.

201. Xu X.J., Hoffinann O., Wiesenfeld-Hallin Z. L-740,093, a new antagonist of the CCK-B receptor, potentiates the antinociceptive effect of morphine: electrophysiological and behavioural studies // Neuropeptides. — 1996. Vol. 30. — P. 212-219.

202. Yeagle P.L., Salloum A., Chopra A., Bhawsar N., Ali L., Kuzmanovski G., Alderfer J.L., Albert A.D. Structures of the intradiskal loops and amino terminus of the G-protein receptor, rhodopsin // J. Pept .Res. 2000. - Vol. 55. - P.455-465.

203. Yamaguchi Y., Osamura Y., Goddard J.D., Schaffer H.F. A New Dimentions to Quantum Chemistry: Analytic Derivative Methods in Ab Initio Molecular Electronic Structure Theory. Oxford Univ. Press, N-Y, 1994. 471 p.

204. Yuan Z.Q. Synthesis of g- and b-turn mimetics. Applications to desmopressin, oxytocin and LHRH. Umea: Sweden, 2001. - 82 p.

205. Zachrisson O., Lindefors N. Cholecystokinin receptors. A target for tomorrow's psychopharmaceuticals? // Lakartidningen. 1996. - Vol. 93. - P. 1225 - 1227.

206. Zawalich W.S. Synergistic impact of cholecystokinin and gastric inhibitory polypeptide on the regulation of insulin secretion // Metabolism. 1988. - Vol. 37, № 8.-P. 778-781.

207. Zheng Z., Lewis M.W., Travagli R.A. In vitro analysis of the effects of cholecystokinin on rat brain stem motoneurons // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.-2005.-Vol. 288, №5.-P. 1066- 1073.