Производные бензимидазола - модуляторы рецепторов биологически активных веществ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Черников, Максим Валентинович

• Черников, Максим Валентинович
• доктор медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Черников, Максим Валентинович

ВВЕДЕНИЕ.

1. ПУТИ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С РЕЦЕПТОРНЫМИ МЕХАНИЗМАМИ ДЕЙСТВИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. РАЦИОНАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К ПОИСКУ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИХ АГЕНТОВ.

1.2. РЕЦЕПТОРЫ КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ КАК МИШЕНЬ ДЛЯ СОЗДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.

1.3. РЕЦЕПТОРНАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

2. ПОИСК СОЕДИНЕНИЙ, МОДУЛИРУЮЩИХ АКТИВНОСТЬ МЕМБРАННЫХ МЕТАБОТРОПНЫХ И ИОНОТРОПНЫХ РЕЦЕПТОРОВ, СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА.

2.1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.2. ПОИСК МОДУЛЯТОРОВ ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

2.2.1. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых IIi-рецепторов (Hi-антагонистическая активность).

2.2.2. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Н2-рецепторов (Нг-антагонистическая активность).

2.2.3. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией гистаминовых Н3-рецепторов (Н3-агонистическая активность).

2.3. ПОИСК МОДУЛЯТОРОВ СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ.

2.3.1. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией серотониновых 5-НТ2-рецепторов (5-НТ2-антагонистическая активность).

2.3.2. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией серотониновых 5-НТ3-рецепторов (5-НТ3-антагонистическая активность).

2.4. ПОИСК МОДУЛЯТОРОВ ПУРИНОВЫХ Р2-РЕЦЕПТОРОВ.

2.4.1. Изучение влияния веществ на эффекты, связанные со стимуляцией пуриновых P2Yi-рецепторов (P2Yj-антагонистическая активность).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Производные бензимидазола - модуляторы рецепторов биологически активных веществ»

Актуальность темы. Известно, что более половины всех зарегистрированных лекарственных средств, реализуют свой эффект посредством действия на рецепторы биологически активных веществ, в частности суперсемейства G-протеин сопряженных рецепторов (Cavasotto C.N. et al., 2003; Elefsinioti A.L. et al., 2004).

Потребность в новых эффективных и безопасных лекарственных средствах поддерживает повышенный интерес к поиску новых лигандов известных рецепторов (Закусов В.В., 1973; Аничков С.В., 1982; Вальдман А.В., Александровский Ю.А., 1987; Ковалев Г.В., Тюренков И.Н., 1989; Середенин С.Б. и др., 1998, 2001; Харкевич Д.А., 1998; Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Елисеев В.В., Сапронов Н.С., 2000; Зефирова О. Н., Зефиров Н. С., 2001; Васильев П.М., Спасов А.А., 2006).

Исследования в области геномики, протеомики и биоинформатики позволили изучить структурные и функциональные особенности некоторых известных рецепторов, однако, до сих пор точно не выяснено строение функционально активных участков целого ряда мембранных рецепторных образований, а так же фармакофорных дескрипторов их агонистов и антагонистов (Сергеев П.В. Шимановский Н.Л., Петров В.И., 1999; Комиссаров И.В., 2001; Karchin R. et al., 2002; Kristen L. et al., 2002; Кубиньи Г., 2006).

Известно, что подавляющее количество веществ, селективно взаимодействующих с рецепторами биологически активных веществ, являются производными циклических азотсодержащих гетеросистем, к которым относятся производные бензимидазола. Так, например, описаны бензимидазолы - антагонисты гистаминовых Hi- (Cuberes M.R. et al., 1997; Kobayashi T. et al., 1998; Спасов А.А. и др., 2000, 2001), H2- (Katsura Y. et al., 1992; Nawrocka W., 1996), H3- (Мог M. et al., 2004; Rivara M. et al., 2006) и Щ-рецепторов (Terzioglu N. et al., 2004), парциальные агонисты серотониновых 5-НТ,л- (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), антагонисты 5-HT3- (Fujikawa M. et al., 2001; Venkataraman P., et al., 2002; Cooper M. et al., 2002; Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2003, 2004), агонисты и антагонисты 5-НТ4-рецепторов (Lopez-Rodriguez M.L. et al., 2002, 2003; belong V. et al., 2003).

Наряду с данными литературы, результаты предварительных исследований также свидетельствуют, что производные бензимидазола обладают различными видами фармакологической активности, в том числе и рецепторно опосредованными. Учитывая вышесказанное, к производным бензимидазола вполне применимо определение «привилегированные структуры», введенное в научный оборот за последние несколько лет (Muller G., 2003; Kamal A. et al., 2006; Leach A.R. etal., 2006).

Данный факт позволяет считать актуальным дальнейшее изучение конденсированных и неконденсированных производных бензимидазола на предмет взаимодействия с мембранными рецепторными структурами, относящимися к различным рецепторным семействам.

Таким образом, проблема поиска новых соединений, взаимодействующих с различными мембранными рецепторами биологически активных веществ и выявления струтурно-функциональных взаимоотношений у лигандов рецептор-ных структур, в настоящее время весьма актуальна и значимость ожидаемых результатов достаточно высока.

Диссертационная работа выполнена в рамках Федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники гражданского назначения». Тема утверждена на заседании Ученого Совета ВолГМУ (протокол № 10 от 14 апреля 2004 г.) и включена в план НИР.

Целью настоящего исследования является изучение способности производных бензимидазола к функциональному взаимодействию с мембранными рецепторами и обоснование возможности использования данных веществ для создания новых лекарственных средств.

Для достижения указанной цели представляется необходимым решение следующих задач:

1) поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к гистаминовым Hp, Н2- и Н3-рецепторам;

2) поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к серотониновым 5-НТ2- и 5-НТ3-рецепторам;

3) поиск веществ, демонстрирующих агонистическую и антагонистическую активность к пуриновым Р2 Yi -рецепторам;

4) анализ зависимости между химической структурой и функциональной активностью исследованных производных бензимидазола по отношению к различным типам рецепторов биологически активных веществ;

5) анализ зависимости между физико-химическими свойствами и функциональной активностью исследованных производных бензимидазола по отношению к различным типам рецепторов биологически активных веществ;

6) разработка рекомендаций по оптимизации направленного синтеза и поиска веществ, модуляторов функции рецепторов биологически активных веществ;

7) углубленное доклиническое изучение наиболее активных соединений на моделях in vitro и in vivo с целью обоснования перспективы создания на их основе новых лекарственных препаратов.

Научная новизна.

Впервые изучена способность 136-ти новых веществ, производных бензимидазола, взаимодействовать с рецепторами биологически активных веществ, относящихся к различным рецепторным семействам, и модулировать их функциональную активность на различных моделях in vitro и in vivo.

Проведен анализ зависимости между структурой, физико-химическими свойствами и функциональной активностью, в том числе и с использованием компьютерных технологий, выделены дескрипторы, определяющие влияние веществ из группы производных бензимидазола, на функции различных G-протеин сопряженных и ионотропных рецепторов биологически активных веществ.

Впервые изучены гастропротективные свойства конденсированного производного бензимидазола с Нг-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64, на модели геликобактероподобных повреждений слизистой оболочки желудка лабораторных животных.

Проведено доклиническое изучение фармакодинамических свойств конденсированного производного бензимидазола под лабораторным шифром РУ-63, проявившего выраженные антагонистические свойства по отношению к серотониновым 5-НТ3-рецепторам.

Выполнены доклинические исследования фармакодинамических свойств конденсированных производных бензимидазола под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722, проявивших выраженные антагонистические свойства по отношению к пуриновым Р2Угрецепторам. Обоснована возможность создания новых антиагрегантных и антитромботических средств с принципиально новым механизмом антитромбоцитарного действия.

Научно-практическая значимость.

Результаты комплексного анализа химической структуры, физико-химических свойств исследуемых соединений и их способности модулировать функциональную активность гистаминовых Нь Н2, Н3, серотониновых 5-НТ2, 5-НТ3 и пуриновых P2Yi-рецепторов, позволяют расширить представления о дескрипторах химических соединений, ответственных за функциональное взаимодействие с соответствующими рецепторами.

На основе результатов анализа зависимости между структурой и функциональной активностью исследованных соединений по отношению к гистаминовым Нь Н2, Н3, серотониновым 5-НТ2, 5-НТ3 и пуриновым P2Yr рецепторам, разработаны рекомендации по направленному синтезу и поиску веществ, модуляторов функции вышеуказанных рецепторов, что позволит оптимизировать выявление новых субстанций с данными свойствами.

Результаты доклинического изучения соединения с Н2-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64, проявляющего выраженные антисекреторные и противоязвенные свойства, позволяют считать перспективным создание на его основе нового антисекреторного противоязвенного средства.

Результаты доклинического изучения соединения с 5-НТ3-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-63, проявляющего выраженные противорвотные, транквилизирующие и обезболивающие свойства, свидетельствуют о перспективности создания на его основе средства для терапии цитотоксической рвоты, тревожных и аффективных расстройств и периферических болевых синдромов.

Результаты доклинического изучения соединений с P2Yr антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляющих выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяют рассматривать данные соединения в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств.

Реализация результатов исследования.

Рекомендации, разработанные на основе выявленных закономерностей между соответствующими видами рецепторной активности производных бензимидазола и их химической структурой, используются при синтезе новых веществ в НИИ фармакологии ВолГМУ, НИИ физической и органической химии Южного федерального университета.

Система методических подходов к изучению и анализу рецепторной активности новых веществ применяется при проведении исследований в лаборатории экспериментальной фармакологии ВНЦ РАМН и АВО.

Результаты работы включены в лекционные курсы на кафедре фармакологии, фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, на кафедрах фармакологии Кубанского, Саратовского и Ростовского государственных медицинских университетов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N1- и N9- замещенным имидазо[1,2-а]бензимидазола, N1- и №-замещенным 2,3-дигидроимидазо[ 1,2-а] бензимидазола, 1Ч4-замещенным 1,2,4-триазоло[ 1,5-а] бензимидазола, N'-замещенным 2-аминобензимидазола, 2,5-замещенным

1 'З бензимидазола и N ,N -замещенным 2-иминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Нг, Н2- и Н3-, серотониновых 5-НТ2- и 5-НТз-, а также пуриновых Р2Угрецепторов.

2. Наиболее перспективными для- дальнейшего изучения являются следующие группы дериватов бензимидазола: - для поиска новых веществ с Нг,

5-НТ2- и 5-НТз-антагонистической активностью - производные N9- имидазо[1,2-а]бензимидазола; для поиска новых веществ с Нг-антагонистическими свойствами - как производные №-имидазо[1,2-а]бензимидазола, так и - N4-l,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола; для поиска новых веществ с Нз-агонистической активностью - все типы трициклических производных - N9-, N1- имидазо[1,2-а]бензимидазола и 1ч14-1,2,4-триазоло[1,2-а]бензимидазола; для поиска новых веществ с P2Yi-антагонистическими свойствами - производные N1-имидазо[1,2-а]бензимидазола.

3. Соединение с Нг-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-64 проявляет выраженные антисекреторные и противоязвенные свойства и является перспективной основой для создания нового антисекреторного противоязвенного средства.

4. Соединение с 5-НТ3-антагонистической активностью под лабораторным шифром РУ-63 обладает выраженными противорвотными, транквилизирующими и обезболивающими свойствами, что позволяет считать его перспективной основой для создания лекарственных средств для терапии цитотоксической рвоты, тревожных и аффективных расстройств и периферических болевых синдромов.

5. Соединения с P2Yi-антагонистической активностью под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 проявляют выраженные антиагрегантные и антитромботические свойства, позволяющие рассматривать их в качестве основы для создания новых антиагрегантных и антитромботических средств.

Апробация работы.

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на IX научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств: «Лекарства - человеку», Минск, Беларусь, 1999; Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии», Санкт-Петербург, 1999; 55-й и 56-й региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров, Пятигорск, 2000, 2001; Второй международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке», Москва, 2001; Научно-практической конференции, посвященной 35-летию фармацевтического факультета «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики», Курск, 2001; II Съезде Украинского общества нейронаук, Донецк, Украина, 2002; II Съезде Российского Научного Общества Фармакологов «Фундаментальные проблемы фармакологии», Москва, 2003; Научной конференции, посвященной 50-летию Алтайского государственного медицинского университета «Актуальные проблемы фармакологии», Барнаул, 2003; 8-th ECNP Regional Meeting Moscow Russia, 2005; 4-ой Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва: ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В. Закусова, 2006; Всероссийской конференции с международным участием «Новые информационные технологии в медицине», Волгоград, 2006; Третьей Международная конференция «Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов», посвященная памяти проф. А.Н. Коста, Черноголовка, 2006; XIV национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; Fourth International Symposium on Computational Methods in Toxocology and Pharmacology Integrating Internet Recources, Moscow, 2007; III Съезде Фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению», Санкт-Петербург, 2007.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 50 печатных работ, в том числе 1 монография.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 267 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами, 32 рисунками, состоит из введения, обзора литературы (глава I), экспериментальной части (главы II-VI), обсуждения результатов (глава VII), выводов и приложения. Список литературы включает 72 отечественных и 294 иностранных источника.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Черников, Максим Валентинович

выводы

1. Вещества, относящиеся к производным бензимидазола, а именно: N1- и N9- замещенным имидазо[1,2-а] и 2,3-дигидроимидазо[1,2-а] бензимидазола, Ы4-замещенным 1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола, N'-замещенным 21 ? аминобензимидазола, 2,5-замещенным бензимидазола и N ,N -замещенным I-иминобензимидазолина, способны проявлять свойства лигандов гистаминовых Нг, Н2- и Н3-, серотониновых 5-НТ2- и 5-НТ3-, а также пуриновых P2Yi-рецепторов.

2. Структурными моментами общего характера, отражающими способность исследованных производных бензимидазола демонстрировать различные типы рецепторной активности, являются: тип полициклического гетероаро-матического ядра; положение алкиламинной группы в этом ядре; характер заместителей у атома азота алкиламинной цепи; характер заместителя у 2-го углерода гетероциклического ядра.

3. К структурным особенностям частного характера, отражающим способность производных бензимидазола демонстрировать рецепторную активность, относятся:

- для веществ, способных взаимодействовать с катионными рецепторами биогенных аминов - гистамина и серотонина, обязательное присутствие в структуре азотсодержащего структурного дескриптора: третичной аминогруппы - у соединений с активностью по отношению к гистаминовым Нг, Н2- и серото-ниновым 5-НТ2-, 5-НТ3-рецепторам, и/или иминогруппы, в том числе и в составе пятичленного гетероароматического цикла - у соединений с активностью по отношению к гистаминовым Н2-, Н3- и серотониновым 5-НТ2-рецепторам;

- для веществ модулирующих активность нуклеотидных рецепторов, в частности Р2-пуриновых, азотсодержащий структурный дескриптор не является необходимым, а в качестве наиболее функционально значимого структурного фрагмента определяется оксо- либо оксигруппа.

4. Наиболее выраженная рецепторная активность присуща представителям следующих групп дериватов бензимидазола: Нi-антагонистическая - N9алкиламиноимидазо[1,2-а]бензимидазолам с галогенфенильным радикалом в

0 О положении С ; Но-антагонистическая - диэтиламиноэтилзамещенным N - ими-дазо[1,2-а]бензимидазола и 1^4-1,2,4-триазоло[1,5-а]бензимидазола, с фенильл ным радикалом в положении С ; Н3-агонистическая - морфолиноэтилзамещен-ным N9-, N1- имидазо[1,2-а]бензимидазола, и 1,2,4-триазоло[1,2-а]бензимидазола; 5-НТ2-антагонистическая - 1Ч9-пиперидиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазолам; 5-НТз-антагонистическая - Ы9-диалкиламиноэтил- и пипери-диноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазолам; P2Y]-антагонистическая - N1-морфолиноэтилимидазо[1,2-а]бензимидазолам.

5. ^-замещенное имидазо[1,2-а] бензимидазола - соединение РУ-64 подавляет эффект селективного Н2-агониста на изолированных предсердиях морской свинки, в 2,8 раза превышая по активности антагонист Н2-рецепторов циметидин; в условиях in vivo соединение РУ-64: угнетает базальную и стимулированную кислотопродукцию в 1,5-7 раз сильнее циметидина и в равной степени с фамотидином; на различных экспериментальных моделях эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка предупреждает развитие повреждений в 5-26 раз превосходя циметидин, и в 1,5-2 раза - фамотидин.

6. Результаты расширенных фармакологических исследований соединения под лабораторным шифром РУ-64 с выраженной Н2-антагонистической активностью, проявляющего на моделях in vivo выраженные антисекреторные и гастропротективные свойства, позволяют рассматривать данное вещество в качестве основы для создания нового антисекреторного и противоязвенного средства с гастропротективной активностью.

7. М9-замещенное имидазо[1,2-а] бензимидазол а - соединение РУ-63 подавляет эффект серотонина на изолированных предсердиях морской свинки, в 3 раза превышая по активности селективный антагонист 5-НТ3-рецепторов MDL 72222; в условиях in vivo соединение РУ-63: на модели цисплатин-индуцированной рвоты у собак демонстрирует выраженные антиэметические свойства, в 1,2 раза превышающие таковые у ондансетрона; демонстрирует выраженные анксиолитические свойства превосходя по активности диазепам; повышает порог болевой чувствительности при периферическом болевом синдроме в равной степени с трописетроном, трамадолом и диклофенаком-натрия.

8. Результаты фармакологических исследований соединения под лабораторным шифром РУ-63 с выраженной 5-ШУантагонистической активностью, демонстрирующего в ходе in vivo исследований выраженные противо-рвотные, транквилизирующие и анальгетические эффекты, позволяют рассматривать данное вещество в качестве перспективной основы для создания лекарственного средства для лечения цитотоксической тошноты и рвоты, анальгетика для терапии периферических болевых синдромов, а также атипичного анксио-литика.

9. №-замещенное имидазо[1,2-а]бензимидазола - соединение РУ-286 и N1-замещенное имидазо[1,2-а]бензимидазола - соединение РУ-722 подавляют АДФ-индуцированную активацию и агрегацию тромбоцитов, превышая активность антагониста Р2У-рецепторов Basilen Blue; в условиях ex vivo по влиянию на индуцированную агрегацию тромбоцитов превосходят тиклопидин и не уступают клопидогрелю; в условиях in vivo проявляют выраженные антитромбо-тические свойства превосходят тиклопидин более чем в 2,3 - 6 раз и 1,9 - 3,1 раза, соответственно.

10. Результаты фармакологических исследований соединений под лабораторными шифрами РУ-286 и РУ-722 с выраженной P2Y]-антагонистической активностью, проявляющих стабильно высокий уровень антиагрегантных и антитромботических эффектов на различных моделях in vitro, ex vivo и in vivo, позволяют рассматривать данные вещества в качестве основы для создания новых лекарственных препаратов с антиагрегантными и анти-тромботическими свойствами с принципиально новым механизмом антитром-боцитарного действия.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Черников, Максим Валентинович, 2008 год

1. Аверков О.В. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогреля/ О.В. Аверков, М. В. Атарщикова // Фарматека. 2004. - №14. - С. 32-38.

2. Агафонов А.А. Программа M-INR оценки системных параметров фармакоки-нетики модельно-независимым методом статистических моментов/ А. А. Агафонов, В. К. Пиотровский //Хим.-фарм. журн. 1991. - № 10. - С. 16.

3. Аничков С.В. Нейрофармакология / С. В. Аничков. Л., 1982. - 384 с.

4. Антидепрессивная активность производных аспарагиновой кислоты/ В. И. Петров, В. С. Сергеев, Н. В. Онищенко и др.// Бюлл. эксп. биол. и мед. 2001. -Т. 131, №4.-С. 406-410.

5. Арушанян Э. Б. Анксиолитические средства / Э. Б. Арушанян Ставрополь, 2001.-238с.

6. Бакумов П.А. Поиск и изучение механизма действия противоязвенных веществ среди новых конденсированных производных бензимидазола: Дис. канд. мед. наук / П. А. Бакумов. Волгоград, 1991. - 222с.

7. Баркаган З.С. Нарушения гемостаза у онкогематологических больных/ 3. С. Баркаган // Клиническая онкогематология. М.: Медицина, 2001. - С. 69-478.

8. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / 3. С. Баркаган, А. П. Момот-М.: «Ньюдиамед», 1999. 285 с.

9. Васильев П.М. Применение компьютерной информационной технологии для прогноза фармакологической активности структурно разнородных химических соединений / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Вестник ВолГМУ. 2005. - № 13.- С. 23-30.

10. З.Васильев П.М. Языки фрагментарного кодирования структуры соединений для компьютерного прогноза биологической активности / П. М. Васильев, А. А. Спасов // Российский химический журнал. 2006. - Т. L., №2. - С. 108-127.

11. Влияние малых доз активированного протеина С на экспериментальный артериальный тромбоз у крыс /М. В. Пыж и др. // Кардиология. 1990. - Т. 30, № 8.- С. 74-77.

12. Воронина Т.А. Перспективы поиска новых анксиолитиков / Т. А. Воронина, С. Б. Середенин // Эксп. Клин. Фармакол. 2002. - № 5. - С. 4-17.

13. Ингибиторы агрегации тромбоцитов/ К. М. Лакин и др. // Фармакология и токсикология. 1983. - №3. - С. 113-126.

14. Интегральная платформа "От гена до прототипа лекарства" in silico и in vitro/ А. С. Иванов, А. В. Веселовский, А. В. Дубанов и др. // Российский химический журнал. 2006. - T.L., № 2. - С. 18-35.

15. Кириченко А.А. Механизм действия и клиническое применение Тиклида / А. А. Кириченко// Клиническая фармакология и терапия. 1997. - № 6. - С. 76-82.

16. Кларк Т. Компьютерная химия / Т. К. Кларк. М.: Мир. - 1990. - 385 с.

17. Ковалев Г.В. Поиск веществ, активирующих ГАМК-ергическую систему, -новое направление в создании антигипертензивных средств / Г.В. Ковалев, И. Н. Тюренков // Фармакология и токсикология 1989. - Т.52, № 1. - С. 5-11.

18. Комиссаров И.В. Синаптические ионотропные рецепторы и познавательная деятельность/ И. В. Комиссаров. Донецк, 2001. - 140 с.

19. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств/ Г. В. Кубиньи // Российский химический Журнал. 2006. - Т. L, № 2. - С. 5-17.

20. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / Балуда В.П. и др.. -Томск: Медицина. 1980. - 310 с.

21. Левандовский В.Б. К методике получения экспериментального пристеночного тромбоза артериального тромбоза / В. Д. Левандовский // Вопросы нормальной и патологической морфологии: Сб. науч. тр.- Симферополь. 1971. - Т. XLVI. - С.150-152.

22. Легеза В.И. Использование противорвотных средств при химиотерапии онкологических больных/ В. И. Легеза, М. Г. Шагоян, В. И. Фуксон // Вопр. онколог. 1987.-№. 9.-С. 3-9.

23. Минкин В.И.Теория строения молекул/ В.И. Минкин, Б. Я. Симкин, Р. М. Ми-няев. Ростов - н /- Д.: Феникс, 1997. - 560 с.

24. Мирзоян Р.С. Нейропротекторные и цереброваскулярные эффекты ГАМК-миметиков / Р.С. Мирзоян // Эксп. Клин. Фармакол. 2003. - № 2. - С. 53-56.

25. Мягкова Л.П. Блокаторы Но-рецепторов гистамина: возможности и перспективы применения в клинике внутренних болезней препаратов III-V поколений / Л. П. Мягкова, А. Л. Гребенев, А. М. Кхоршед // Клинич. медицина. 1991. -№3. - С. 27-33.

26. Петров В.И. Создание и фармакология ноотропных и антидепрессивных препаратов на основе лигандов ВАК рецепторов/ В. И. Петров// Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66, №2. - С. 20-23.

27. Плешков В.Г. Применение фамотидина (кваматела) в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / В. Г. Плешков, В. Н. Афанасьев, А.В. Овсянкин // Хирургия. 2000. - № 6. - С. 48-49.

28. Пожарский А.Ф. Теоретические основы химии гетероциклов/ А. Ф. Пожарский. М.: Химия. - 1985.- 356с.

29. Поиск антигистаминных веществ, среди имидазо- и триазоло-бензимидазолов/ А. А. Спасов, М. В. Черников, В. А. Анисимова и др.// Хим.- фарм. журнал. -2000.-Т. 34, №2.-С. 6-10.

30. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA./O. Ю. Реброва. М.: Медиасфера. -2006.-312 с.

31. Розенблит А.Б. Логико-комбинаторные методы в конструировании лекарств/ А. Б. Розенблит, В. Е. Голендер. Рига: Зинатне, 1983. - 205с.

32. Рысс Е.С. Фармакотерапия язвенной болезни / Е. С. Рысс, Э. Э. Звартау М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998. - 253 с.

33. Самаль А. Б. Агрегация тромбоцитов: методы изучения и механизмы/ А. Б. Самаль, С. Н. Черенкевич, Н. Ф. Хмара. Минск. - 1990. - 105с.

34. Сергеев П.В. Рецепторы физиологиче-ски активных веществ/ П. В. Сергеев, Н. Л. Шймановский, В. И.Петров. Волгоград: Семь Ветров. - 1999. - 640 с.

35. Середенин С.Б. Генетические различия в ответах на эмоциональный стресс и введение транквилизаторов / С. Б. Середин // Психофармакол. и биол. наркол. 2003. - Т.З, № 1-2. - С. 494-509.

36. Середенин С. Б. Молекулярно-биологические подходы к созданию геноспеци-фичных фармакологических препаратов / С. Б. Середенин, Ю. В. Вахитова, В. А. Вахитов // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. - № 3. -С. 3-12.

37. Спасов А. А. Гистамин: рецепция и антагонисты/ А. А. Спасов, М. В.Черников // Хим. фарм. журнал. - 2000. - Т. 34, № 8. - С. 3-15.

38. Спасов А. А. Гистаминовые НЗ-рецепторы и фармакологическая регуляция их функций / А. А. Спасов, М. В.Черников // Хим.- фарм. журнал. 2002. - Т. 36, № 7.- С. 3-7.

39. Спасов А. А. Изучение влияния мизопростола и таурина на монохлорамино-вый ульцерогенез у крыс / А. А. Спасов, М. В. Черников, А. С. Сперанская и др. // Бюлл. эксп. биол. мед. 2006. - Т. 141, № 3. - С. 309 - 312.

40. Спасов А. А. Исследование циклических бензимидазольных систем с общим атомом азота на наличие свойств лигандов Нз-гистаминовых рецепторов/ А. А.

41. Спасов, М. В. Черников, В. А. Анисимова // Арх. клин, экспер. мед. 2000. - Т. 9, № 1.-С. 126-128.

42. Спасов А. А. Мембранотропные свойства производных бензимидазола / А. А. Спасов // Очерки отечественной фармакологии; Под ред. П. В. Сергеева, В.И. Петрова, H.JI. Шимановского. М., 2001.

43. Справочно-информационная система «Химический ускоритель». 2006 rhttp://www.chem.isu.ru/leos/base/glmed.html).

44. Фармакогенетическая концепции анксиолитического эффекта/ С. Б. Середе-нин, Т. А. Воронина, Г. Г. Незнамов и др. // Вестник РАМН. 1998. - № 11. - с. 3-9.

45. Фармакокинетика некоторых производных бензимидазола/ А. А. Спасов, JI. А. Смирнова, И. Н. Иежица // Вопр. мед. химии. 2002. - Т. 48, № 3. -С. 233-258.

46. Физиологическое значение гастродуоденального кровотока и возможности его фармакорегуляции / JI. К. Гавровская, В. М. Седов, Е. Н. Харчевникова и др. // Вестн. Рос. Акад. Мед. наук. 1992. - № 6. - С. 52-56.

47. Филимонов Д.А. Прогноз спектра биологической активности органических соединений/ Д. А. Филимонов, В. В. Поройков // Российский химический журнал. 2006. - Т. L, № 2. - С. 66-75.

48. Харкевич Д. А. Роль фундаментальных исследований в создании новых лекарственных средств/ Д. А. Харкевич// Клинич. медицина. 1998. - Т. 76, № 12-С. 4-9.

49. Черников М. В.Рецепция серотонина и основные направления поиска антагонистов серотониновых рецепторов / А. А. Спасов, М. В. Черников, В. А. Анисимова//Арх. клин. эксп. мед. -2002. T.l 1, № 1. - С.29-33.

50. Шептулин А.А. Современные принципы фармакотерапии язвенной болезни / А. А. Шептулин // Клинич. медицина. 1996. - № 8. - С. 17-19.

51. Шиффман Ф.Д. Патофизиология крови / Фред, Дж. Шиффман. СПб.: Невский диалект. - 2001. - 446 с.

52. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц: Пер. с англ /Р. Блаттнер, X. Классен, X. Денерт и др. М.: Мир. - 1983. - 208 с.

53. A database for G proteins and their interaction with GPCRs/ A.L., Elefsinioti Bagos P.G, I. C.Spyropoulos, S. J. Hamodrakas// BMC Bioinformatics. 2004. - Vol. 5. -P.208-216.

54. A mutational analysis of residues essential for ligand recognition at the human P2Y1 receptor/ Q.Jiang, D.Guo, В. X. Lee et al. // Mol.Pharmacol. 1997. -Vol.52. -P.499-507.

55. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stents/ C. Mueller, H. Roskamm , F. J. Neumann et al. //J. Am. Coll. Cardiol. 2003. - Vol.41. - P. 969-973.

56. A simple and rapid in vitro test system for the screening of histamine H3 ligands I R.S. Vollinga , O. R. Zuidervel, H. Scheerens et al // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol.-1992, 14,747-751.

57. Actions of nizatidine on the rat uterus, dog stomach and experimentally induced gastric lesions / Т. M. Lin , D. C. Evans, M. W.Warrick, R. R.Ruffolo // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986. - Vol. 239. - P. 400-405.

58. Activation of the nicotinic acetylcholine receptor involves a switch in conformation of the alpha subunits/ N. Unwin, A. Miyazawa, J. Li, Y. Fujiyoshi // J Mol Biol. -2002.-Vol. 319.-P. 1165-1176.

59. ADP receptor target for developing antithrombotic agents/ S. R.Kunapuli, Z.Ding, R.T. Dorsam et al. // Curr. Pharm. Des. - 2003. - Vol. 9. - P. 2303-2316.

60. Alon E. Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting with 5-HT3 receptor blocade / E. Alon, P. Brio // Anasthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. 1996. - № 31. - P. 200-204.

61. Alpha(l)-adrenoceptor antagonists. 4. Pharmacophore-based design, synthesis, and biological evaluation of new imidazo-, benzimidazo-, and indoloarylpiperazine derivatives / L. Betti. et al. // J Med Chem. 2002, Aug 15; 45(17):3603-11.

62. Alpha2-adrenergic receptor-mediated regulation of adenylate cyclase in the intact human platelet. Evidence for a receptor reserve /R. H. Lenox, J. Ellis, D. Van Riper, Y. H. Ehrlich //Mol. Pharmacol. 1985. - Vol. 27. - P. 1 - 9.

63. An Enzyme-Bound Bisubstrate Hybrid Inhibitor of Adenylosuccinate Synthetase / S. Hanessian, P. P. Lu, J. Y.Sanceau et al. // Angew Chem Int Ed Engl. 1999. -Vol. 38, № 1-P.3159-3162.

64. Anderson W. Histamine gastric ulceration in the guinea-pig. some observations on a new method / W. Anderson, P.D Soman // J. Pharm. Pharmacol. 1965. - № 17. - P. 92-97.

65. Angelillo-Scherrer A. Targeting thrombus stabilization: protection against thrombosis without bleeding/A. Angelillo-Scherrer // Drug Discovery Today: Disease Models. 2004. -Vol. 1,1.3., №17. - P. 279-287.

66. Angiotensin П receptor antagonists: candesartan cilexetil / T.Naka , K.Kubo , K. Nishikawa et al // Yakugaku Zasshi. 2000, Dec;120(12):1261-75.

67. Anti-ulcer activity and other pharmacological properties of lozilurea/ L.Bruseghini, N.Basi, J.Gras, J. Llenas et al. // Arzneimittel-Forschung. Drug Research. 1983. -Vol. 33.-Pg. 1655.

68. Are all 5-HT3 receptor antagonists the same /Р. L. Andrews, P. Bhandari, P. T. Daviey et al // Eur. J. Cancer. 1992. - Vol. 28 A, №1. - P.2-6.

69. Attwood Т. К. Deriving structural and functional insights from a ligand-based hierarchical classification of G protein-coupled receptors//T. K. Attwood, M.D.R Croning, A. Gaulton / Protein Engineering. 2001. - Vol. 15, №1. - P. 7-12.

70. Badwey J.A. Active oxygen species and the functions of phagocytic leukocytes/ J. A.Badwey, M. L. Karnovsky // An. Rev. Biochem. 1980. - Vol. 49, № 9. - P. 695-726.

71. Barnes J.M. Behavioural pharmacology of 5-HT3 receptor ligands / J.M. Barnes, N.M. Barnes, S.J. Cooper //Neurosci. Biobehav. Rev. 1992. - Vol. 16. - P. 107113.

72. Baurand A. The P2Yi Receptor as Target for New Antithrombotic Drugs: A Review of the P2Yi Antagonist MRS-2179/ A. Baurand, C. Gachet // Cardiovascular Drug Reviews. 2003. - Vol. 21, №1. - P.67-76.

73. Benham C.D. ATP-gated channels in vascular smooth muscle cells/ C. D.Benham // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1990. - V. 603. - P. 274-285.

74. Benzimidazole derivatives. 3. 3D-QSAR/CoMFA model and computational simulation for the recognition of 5-HT(4) receptor antagonists / M. L. Lopez-Rodriguez , M. Murcia, B. Benhamu et al // J Med Chem. 2002, Oct 24;45(22):4806-15.

75. Benzimidazole derivatives. 4. The recognition of the voluminous substituent attached to the basic amino group of 5-HT4 receptor antagonists /М. L. Lopez-Rodriguez, B. Benhamu, M. Murcia et al // J Comput Aided Mol Des. 2003, Aug; 17(8):515-24.

76. Benzimidazole derivatives. Part 5: design and synthesis of new benzimidazole-arylpiperazine derivatives acting as mixed 5-HT1A/5-HT3 ligands / M. L. Lopez-Rodriguez, B. Benhamu, M. J. Morcillo et al. // Bioorg Med Chem. 2004, Oct 1;12(19):5181-91.

77. Benzimidazole-2-carboxamides as novel NR2B selective NMDA receptor antagonists /1. Borza, S. Kolok, A.Gere et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2006, Sep 1; 16(17):4638-40.

78. Benzimidazoles as new potent and selective DP antagonists for the treatment of allergic rhinitis/ C. Beaulieu, Z. Wang, D. Denis et al. // Bioorg Med Chem Lett. -2004, Jun 21;14(12):3195-9.

79. Bhargava K.P. Mechanism of ulcerogenic activity of indomethacin and oxy-phenbutazone / K. P. Bhargava., M.B. Gupta., K.K. Tangri // Eur J Pharmacol.-1973, May;22(2): 191-5.

80. Binding of 3H.-2-methyothio-ADP to rat platelets: effect of clopidogrel and ticlopidine / P. Savi, M. C. Laplace, J. P. Maffrand, J. M.Herbert // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. - Vol. 269. - P. 772-777.

81. Birdsall N. J.M. Cloning and structure: function of the H2 histamine receptor/ N. J.M. Birdsall // Trends Pharmacol. Sci. 1991. - Vol. 12. - P. 9-10.

82. Blanchard R.J. Aggressive behavior in the rat / R. J. Blanchard, D. C. Blanch-ard // Behav Biol. 1977, Oct;21(2): 197-224.

83. Boeijinga P.H. Characterization of the novel 5-HT3 antagonists MDL 73147EF (dolasetron mesilate) and MDL 74156 in NG108-15 neuroblastoma x glioma cells / P.H. Boeijinga, M. Galvan, B.M. Baron et al. // Eur. J. Pharmacol. -1992.-№219(1).-P. 9-13.

84. Bogousslavsky J. Benefit of ADP receptor antagonists in atherothrombotic patients: new evidence / J. Bogousslavsky // Cerebrovasc Dis. 2001; 11 Suppl 2: 510.

85. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal / G.V.R Born.//Nature. 1962. - Vol. 194. - P. 927-929.

86. Brejc К. Crystal structure of an Ach-binding protein reveals the ligand-binding domain of nicotinic receptors / K. Brejc, van Dijk, W.L. klassen et al. // Nature. -2001. -№411. -P. 269-276.

87. Burkert, U.N. Molecular Mechanics / U. Burkert, N. L.Allinger 1982, Washington, D.C., USA: ACS.

88. Carley D.W. Role of Peripheral Serotonin in the Regulation of central Sleep Apneas in Rats / D.W. Carley, M. Radulovacki // Laboratory and animal investigations. 1999. -Vol. 115.-P. 1397-1401.

89. Carrol N.M. Observations of neuropharmacology of morphine like analgesia/ N.M. Carrol, P. K.Lim // Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. - 1960. - Vol. 125. - P. 383 -403.

90. Cascio M. Structure and function of the glycine receptor and related nicotini-coid receptors/ M. Casio // J Biol Chem. 2004. - Vol. 279. - P. 19383 - 19386.

91. Cation-я; interactions in ligand recognition by serotonergic (5-HT3A) and nicotinic acetylcholine receptors: the anomalous binding properties of nicotine / D. L.Beene, G. S.Brandt, W. Zhong et al. // Biochemistry. 2002. - Vol. 41. - P. 10262 - 10269.

92. Cattaneo M. Platelet P2 receptors: old and new targets for antithrombotic drugs / M. Cattaneo //Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007, Jan; 5(l):45-55.

93. Cavasotto C.N. Structure-based identification of binding sites, native ligands and potential inhibitors for G-protein coupled receptors / C. N. Cavasotto , A. J. Orry, R. A. Abagyan // Proteins. 2003, May 15;51(3):423-33.

94. Charged residues in the beta2 subunit involved in GABAA receptor activation/ T. L. Kash , M. J.Dizon, J. Trudell J.R., Harrison N.L. // J Biol Chem. -2004. Vol. 279. - P.4887-4893.

95. Chemogenomic approaches to drug discovery/ P. R. Caron , M. D. Mullican, R.D. Mashal et al. // Curr Opin Chem Biol. 2001Aug;5(4):464-70.

96. Cimetidine: a non-thiourea H2-receptor antagonist / R. W. Brimblecombe et al. // J. Int. Med. Res. 1975. - Vol. 3. - P. 86-92.

97. Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infartion / S. Matetzky, B. Shenkman, V. Guetta et al. // Circulation. 2004. - Vol. 109. - P. 3171-3175.

98. Cohen M.L. LY277359 maleate: a potent and selective 5-HT3 receptor antagonist without gastroprokinetic activity. / M.L. Cohen, W. Bloomquist, J.S. Gidda, W. Lacefield // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. - № 254(1). - P.350-355.

99. Comparative activity of antiemetic drugs // K. Jordan, H.J. Schmoll, M. S. Aapro et al. // Critical Reviews in Oncology/Hematology. 2007. - № 61. - P. 162— 175.

100. Connolly С. The cys-loop superfamily of ligand-gated ion channels; The impact of receptor structure on function / C. Connolly, K. Wafford // Biochem. Soc. Trans. 2004. - № 32. - P. 529-534.

101. Conversion of the potent delta-opioid agonist H-Dmt-Tic-NH-CH(2)-bid into delta-opioid antagonists by N(l)-benzimidazole alkylation(l)/G. Balboni, R. Guer-rini, S. Salvadori et al // J Med Chem. 2005, Dec 29; 48(26):8112-4.

102. Costall B. Exploration of mice in a black and white test box: validation as a model of anxiety./ B. Costall, В J. Jones, M.E. Kelly et al. // Pharmacol. Biochem. Behav. 1989. - №32(3). - P.777-785.

103. Coupling of agonist binding to channel gating in the GABA(A) receptor / T. L. Kash, A. Jenkins, J. C. Kelley et al. // Nature. 2003. - Vol. 421. - P. 272-275.

104. Crawely J.N., Preliminary report of a simple animal behaviour model fior the anxyolitic effects of benzidiazepines/ J. N. Crawely, F. K. Goodwin// Pharmacol. Biochem. Behav. 1980.-Vol. 13. -P. 167 - 170.

105. Crystal structure of an ACh-binding protein reveals the LBD of nicotinic receptors/ K. Brejc, W.J van Dijk., R. V. Klaassen et al. // Nature. 2001. -Vol. 411. - P. 269-276.

106. Davies B. Physiological parameters in laboratory animals and humans/ B. Da-vies, T. Morris //Pharm Res. 1993, Jul; 10(7): 1093-5.

107. De Ponti F. Irritable bowel syndrome: new agents targeting serotonin receptor subtypes/F. De Ponti, M. Tonini // Drugs. -2001. Vol. 61, № 3. -P.317-332.

108. Decreased platelet aggregation, increased bleeding time, and resistance to thromboembolism in P2Y1-deficient mice/ J. E. Fabre, M. Nguyen, A. Latour et al. //Nat. Med. 1999. - Vol.5 - P. 1199-1202.

109. Defective platelet aggregation and increased resistance to thrombosis in purinergic P2Y1 receptor-null mice/ C. Leon, B. Hechler, M. Freund et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104. - P. 1731-1737.

110. Definition and antagonism of histamine H2-receptors/ J. W Black, et al. // Nature.- 1972. Vol. 236. - P.385-390.

111. Del Valle J. Novel insights into histamine H2 receptor biology/ J. Del Valle, I. Gantz // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 1997. - Vol. 273, № 5. - P. 987-996.

112. Design and synthesis of new benzimidazole-arylpiperazine derivatives acting as mixed 5-HT1A/5-HT3 ligands / M. L. Lopez-Rodriguez, B. Benhamu, M. J. Mor-cillo et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2003, Oct 6; 13 (19):3177-80.

113. Design and synthesis of orally efficacious benzimidazoles as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists/ W.L.Wu, D. A. Burnett, M. A. Caplen et al. //Bioorg Med Chem Lett. 2006, Jul 15;16(14):3674-8

114. Design, synthesis, and evaluation of novelly substituted benzimidazole compounds as angiotensin II receptor antagonists / A. Bali, Y. Bansal, M. Sugumaran et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2005, Sep 1; 15(17):3962-5.

115. Determination of free and glucuronated hexane metabolites without prior hydrolysis by liquid- and gas-chromatography coupled with mass spectrometry/ P.Manini, R. Andreoli, A. Mutti et al. // Toxicology Letters. -1999. № 108. -P. 225-231.

116. Differential effects of selective vagotomy and tropisetron in aminoprivic feeding/ K. D. Dixon, F. E.Williams, R. L.Wiggins et al. // Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 2000. - Vol. 279. - P. 997 - 1009.

117. Discovering high-affinity ligands for proteins: SAR by NMR/ S. W.Shuker S.B, P.J. Hajduk, R. P. Meadows, S.W Fesik // Science. 1996, Nov. 29; 274 (5292): 1531-4.

118. Discovery and structure-activity relationship of the first non-peptide competitive human glucagon receptor antagonists/ P. Madsen, L. B. Knudsen, F. C. Wiberg, R. D.Carr // J Med Chem. 1998, Dec 17;41(26):5150-7.

119. Discovery of a novel small molecule binding site of human surviving/ M. D.Wendt, C. Sun , A. Kunzer et al. //Bioorg Med Chem Lett. 2007. - Vol. 17. - P. 3122-3129.

120. Dix K.J. Comparative metabolism and disposition of gemfibrozil in male and female Sprague-Dawley rats and Syrian Golden hamsters / K. J. Dix, D. P. Coleman, A. R. Jeffcoat // Drug Metab. Dispos. 1999. -Vol. 27, № 1. -P. 138-146.

121. Domain swapping in the human histamine Hi receptor/ R. A. Bakker, G. Dees , J. J. Carrillo et al // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004. - Vol. 311, № 1. - P. 131-138.

122. Dorsam R.T. Central role of the P2Y2 receptor in platelet activation/ R.T. Dor-sam, S. P. Kunapuli // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113. - P. 340-345.

123. Dubuisson D.The formaline test: a quantitativestudy of the analgesic effects of morfine, meperedine and brain stem stimulation in rats and cats/ D. Dubuisson , S. G. Dennis // Pain. 1977. - Vol. 4. - P. 161 - 174.

124. Effect of decreasing afferent vagal activity with ondansetron on symptoms of bulimia nervosa: a randomised, double blind trial / P.L. Faris, S. W. Kim , W. H. Meller et al. // The lancet. - 2000. - Vol. 355, № 9206. - P. 792 - 797.

125. Effects of inhaled KAA-276, a selective histamine HI receptor antagonist, on antigen- and histamine-induced bronchoconstriction in animals / T. Kobayashi, Y. Takehana, K. Shinagawa et al.'// Arzneimittelforschung. 1998 Aug; 48(8):826-31.

126. Effects of KW-3902, a selective and potent adenosine Al receptor antagonist, on renal hemodynamics and urine formation in anesthetized dogs / Y. Aki, A. To-mohiro, A. Nishiyama et al. // Pharmacology. 1997, Oct; 55 (4): 193-201.

127. Effects of lerisetron, a new 5-HT3 receptor antagonist, on ipecacuanha-induced emesis in healthy volunteers / M. Cooper, A. Sologuren , R. Valiente , J. Smith // Arzneimittelforschung. 2002. - Vol.52, № 9. - P. 689-94.

128. Effects of the 5-HT3 antagonist, GR38032F, on raised dopamiergic activity in the mesolimbic system of the rat marmoset brain/ B. Costall, A. M. Domeney, R. J. Naylor et al. // Br. J. Pharmacol. 1987. - Vol. 92. - P. 881 - 894.

129. Eide P. K. The role of 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptor subtypes and plasticity in the 5-HT systems in the regulation of nociceptive sensitivity/ P. K. Eide, K. Hole // Cephalgia. 1993. - Vol. 13. - P. 75 - 85.

130. Electrothrombosis of saccular aneurysms via endovascular approach. Part 1: Electrochemical basis, technique, and experimental results / G. Guglielmi, F.Vinuela, J. Dion, G. Duckwiler // J. Neurosurg. 1991. - Vol. 75. - P. 1-7.

131. Fitzgerald D.J. Vascular bioilogy of thrombosis: the role of platelet-vessel wall adhesion / D. J. Fitzgerald // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 1-4.

132. Fozard J.R. MDL 72222: a potent and highly selective antagonist at neuronal 5-hydroxytryptamine receptors / J. R. Fozard // Naunyn-Schmiedenbergs Arch. Pharmacol. 1984. - Vol. 326. - P. 36^44.

133. Fragment screening: an introduction / A. R. Leach, M. M. Hann, J. N. Burrows, E. J. Griffen //Mol Biosyst. 2006, Sep;2(9):430-46.

134. Fujikawa M. Enzyme immunoassay for 6-amino-5-chloro-l-isopropyl-2-(4-methyl-l-piperazinyl) benzimidazole, a novel 5-HT3 receptor antagonist / M. Fujikawa, F. Teratani, Y. Nakada // Biol. Pharm. Bull. 2001. - Vol. 24, №4. - P. 422 -424.

135. Functional group interactions of a 5-HT3R antagonist / P. Venkataraman, P. Joshi, S. P. Venkatachalan et al. / BMC Biochemistry. 2002. - №. 3. - P. 315-319.

136. Functionally thromboasthenic state in normal platelets following the administration of ticlopidine / G. Di Minno, A.M. Cerbone, P. L. Mattioli et al. // J. Clin. Invest. 1985. - Vol. 75. - P.328-338.

137. GABAa and 5-HT3 receptors are involved in dorsal root reflexes: possible role in periaqueductal gray descending inhibition/ Y. B. Peng, J. Wu, W. D. Willis et al. //J. Neurphysiol.-2001. Vol. 86, №1. - P. 49-58.

138. Ganellin C.R. Selectivity and the design of histamine H2-receptor antagonists / C. R. Ganellin // J. Appl. Chem. Biotechnol. 1978. - Vol. 28. - P. 183-200.

139. Gastric antisecretory effect of FRG-8813, a new histamine H2-receptor antagonist, in rats and dogs/ M. Shibata, T. Yamamura, N. Inaba et al. // Eur. J. Pharmacol.- 1993.-Vol. 235.-P. 243-253.

140. Gastric mucosal injury: microcirculation and Helicobacter pylori / H. Suzuki, S. Miura, M. Suzuki et al // Keio J. Med. 1994. - Vol. 43, № 1. - P. 1-8.

141. Gorog Thrombosis Test: a global in-vitro test of platelet function and thrombolysis / J. Yamamoto, T. Yamashita, H. Ikarugi et al // Blood.Coagul. Fibrinolysis. -2003.-Vol. 14, № 1.-P. 31-9.

142. Gorog Thrombosis Test: analysis of factors influencing occlusive thrombus formation/ H. Nishida, M. Murata, K. Miyaki et al // Blood. Coagul. Fibrinolysis. -2006. Vol. 17(3). - P.203-207.

143. GPCR-GRAPA-LIB a refined libraiy of hidden Markov Models for annotating GPCRs/ R. Shigeta, G. M.Cline, G. Liu, M. A. Siani-Rose // Bioinf. 2003. - Vol. 19, №5. - P. 667-668.

144. Grassot J. RTKdb: database of receptor tyrosine kinase /J. Grassot, G. Mouchiroud, G. Perriere //Nucleic Acids Research. 2003. - Vol. 31, N.l. - P. 353358.

145. Guinea-pig histamine Hi receptor: II stable expression in Chinese hamster ovary cells reveals the interaction with three major signal transduction pathways / R. Leurs, E. Traiffort, J. M. Arrang et al. // J. Neurochem. -1994. Vol. 62. -P. 519527.

146. H2-receptor antagonists are scavengers of oxygen radicals / D. Lapenna , S. De Gioia, A. Mezzetti et al // Eur. J. Clin. Invest. 1994. - Vol. 24, № 7. - P. 476-481.

147. Hajduk P.J. A decade of fragment-based drug design: strategic advances and lessons learned / P. J. Hajduk, J. Greer //Nat Rev Drug Discov. — 2007. Vol. 6, № 3. -P. 211-9.

148. Halliwell B. Free radicals, antioxidants, and human disease: curiosity, cause, or consequence / B. Halliwell // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P.721-724.

149. Halter F. Aspects of the role of prostaglandins in gastrin histamine regulation of gastric acid secretion /F. Halter, C. C.Schurer-Maly // Scand J Gastroenterol Suppl. 1991. - Vol.180. - P.l 13-7.

150. Handley S.L. Effects of alfa-adrenoreceptor agonists and antagonists in a maze exploration model of "fear" - motivated behaviour/ S. L. Handley, S. Mithani // Naunyn Schmideberg's Arch. Pharmacol. - 1984. - Vol. 327. - P. 1 - 5.

151. HeimH.-K. Pharmacological regulation of gastric mucous glycoprotein secretion / H.-K Heim , K-F. Sewing // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. -Vol. 7. -P. 1105-1122.

152. Heitsch H. Non-peptide antagonists and agonists of the bradykinin B(2) receptor / H. Heitsch // Curr Med Chem. 2002, May; 9(9):913-28.

153. Hodge С. 5-HT3A receptor subunit is required for 5-HT3 antagonist-induced reductions in alcohol drinking / C. Hodge, S. Kelley, A. Bratt et al // Neuropsyco-pharmacol. 2004. - № 29. - P. 1807-1813.

154. Hong E. Systemic injection of p-chloramphetamine eliminates the effect of the 5-HT compounds on learning / E. Hong, A. Meneses // Pharmacol. Biochem. Behav. 1996. - № 53. - P. 765-769.

155. Hoyer D. Serotonin 5-НТЗ, 5-HT4 and 5-HT-M-receptors. / D. Hoyer // Neu-ropsychopharmacology. 1990. - № 3. - P. 371 - 383.

156. Humphrey P.P.A. International Union of Pharmacology. XIX. The IUPHAR receptor code: a proposal for an alphanumeric classification system/ P. P. A. Humphrey, E.A. Barnard // Pharmacol. Reviews. 1998. - Vol. 50, № 2: - P. 271-277.

157. ICI 125,211 a new gastric antisecretory agent acting on histamine H2-receptors/ Т. O. Yellin, S. H. Buck, D. J. Gilman et al. // Life Sci. 1979. -Vol. 25. - P. 20012009.

158. Identification of conserved aromatic residues essential for agonist binding and second messenger production at 5-hydroxytryptamine2a receptors /В. L. Roth, M. Shoham, M.S. Choudhary, N. Khan // Mol. Pharmacol. 1997. -Vol.52. - P. 259266.

159. Identificationof serotonin M-receptor subtypes and their specific blockade by a new class of drugs / B.P. Richardson, G. Engel, P. Donatsch et al. // Nature. 1985. -№.316.-P. 126-131.

160. In vivo and in vitro interaction of the novel selective histamine HI receptor antagonist mizolastine with HI receptors in the rodent / J. Benavides, H. Schoe-maker, C. Dana et al.// Arzneimittelforschung. 1995. - Vol. 45(5). - P. 551-558.

161. Influence of monochloramine on healing of acute gastric mucosal lesions in rats: Beneficial effects of polaprezinc/ Y. Sugawa, H. Nishiwaki , S. Kato et al // Gastroenterology. 1998. - Vol. 114. -A. 1213.

162. Inhibition of gastric acid secretion in vivo and in vitro by a new calmodulin antagonists, CGS 9343 В / E. W. Black et al // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989. -Vol. 248, № l.-P. 208-214.

163. Inhibition of localized thrombosis in P2Y1-deficient mice and rodents treated with MRS2179, a P2Y1 receptor antagonist / N. Lenain, M. Freund, C. Leon et al. // J Thromb Haemost. 2003. - № 6. - P. 1144-1149.

164. International Union of Pharmacology. Classification of histamine receptors/ S. J. Hill, C. R.Ganellin, H. Timmermann et al. // Pharmacological Reviews, 1997. -Vol. 49, №3.-P. 253-278.

165. International Union of Pharmacology. XLVI. G Protein-Coupled Receptor List / S. M. Foord, Т. I. Bonner, R. R. Neubig et al. // Pharmacol. Reviews. -2005. Vol. 57, №2. - P. 279-288.

166. Isolation and identification of novel metabolites of gemfibrozil in rat urine/ E. T. Thomas, J. P. Burgess, D. P. Coleman et al. // Drug Metab. Dispos. -1999. -Vol. 27, № l.-P. 147-157.

167. Janssen P. Pirinitramide (R 3365), a potent analgesic with unusual chemical structure / P. Janssen // J. Pharm. Pharmacol. 1961. - Vol.13. - P. 513 -530.

168. Janssens M.M. Astemizole: a nonsedating antihistamine with fast and sustained activity/ M. M. Janssens // Clin. Rev. Allergy. 1993. - № 11. - P. 35-63.

169. Joss R.A. BRL 43694: a novel antiemetic to prevent nausea and vomiting induced by chemotherapy. / R.A. Joss, J. Richner, K.W. Brunner et al. // J. Natl. Cancer Inst. 1988.-N. 80(16).-P.1340-1341.

170. Karchin R. Classifying G-protein coupled receptors with support vector machines / R. Karchin, K. Karplus, D. Haussler // Bioinformatics. 2002, Jan; 18(1): 147-59.

171. Key role of the P2Yj receptor in tissue factor-induced thrombin-dependent acute thromboembolism: studies in P2Yi -knockout mice with a P2Yj antagonist /С. Leon , M. Freund, C. Ravanat et al. // Circulation. 2001. - V. 103. - P. 718-723.

172. Kilpatrick G.J. 5-HT3 receptors / G. J., Kilpatrick, K.T. Bunce, M. B. Tyers // Med. Res. Rev. 1990. - Vol. 10. - P. 441 - 445.

173. Kilpatrick G.J. Identification and distribution of 5-HT3 receptors in rat brain using radioligand binding / G.J. Kilpatrick, B.J. Jones, M.B. Tyers // Nature. 1987. -№330.-P. 746-748.

174. Klopman G. MULTICASE 1. A hierarchical computer automated structure evaluation program/ G. Klopman // Quant. Struct. Act. Rel. -1991. Vol.10, № 2. -P. 176-184.

175. KlotzU. Pharmacokinetic Considerations in the Eradication of Helicobacter Pylori / U. Klotz // Clin. Pharmacokinet. 2000. - Vol. 38, № 3. - P. 243-270.

176. Kostic-Rajacic S. New substituted 2-methylthiomethyl- and 2-methylsulphinylmethylenebenzimidazoles with D2/5-HT1A activity/ S. Kostic-Rajacic, V.Soskic, J. Joksimovic // Pharmazie. 1998 ,Jul;53(7):438-41.

177. Kristen L. Seven-transmembrane receptors / L. Kristen, T.R. Pierce, , J.R. Pre-mont, // Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2002. -Vol. 3, № 9. - P. 639650.

178. Kubinyi H. Chemogenomics in drug discovery/ H. Kubinyi // Ernst Schering Res Found Workshop. 2006. - Vol. 58. -P. 1-19.

179. Kurz K.D. Rat model of arterial thrombosis induced by ferric chloride/ K. D. Kurz, B.W. Main., G.E. Sandusky // Thromb. Res. 1990. - Vol. 15. - P. 269-280.

180. Lafiitidine, a novel histamine H2-receptor antagonist, increases serum calcitonin gene-related peptide in rats after water immersion-restraint stress/ H. Sato, K. Kawashima, M. Yuki et al. // J. Lab. Clin. Med. 2003. - Vol. 141, №2. -P. 102-105.

181. Lauritsen K., Clinical Pharmacokinetics of Drugs Used in the Treatment of Gastrointestinal Diseases (Part I) / K. Lauritsen, L.S. Laursen, J. Rask-Madsen // Clinical Pharmacokinetics. -1990. -Vol. 19, № 1. -P. 11-40.

182. Le Bars D. Animal models of nociception / D. Le Bars, M. Gozariu, S.W. Cad-den // Pharmaco.l Rev. 2001. - Vol. 53, №4. - P.597-652.

183. Le Novere N., Changeux J.P: LGICdb: the ligand-gated ion channel database/ N. Le Novere, J.P. Changeux // Nucleic Acids Res. 2001. - Vol.29. - P. 294-295.

184. Leach A.R. The in silico world of virtual libraries / A. R.Leach , M.M. Harm. // Drug Discov Today.- 2000 ,Aug;5(8):326-336.

185. Lead discovery using molecular docking / В. K. Shoichet, S. L. McGovern , B. Wei, J. J. Irwin// Curr Opin Chem Biol. 2002, Aug;6(4):439-46.

186. Lecrubier V. A randomized double-blind placebo-controlled study of tropise-tron in the treatment of outpatients with generalized anxiety disorder / V. Lecrubier, A.J. Puech, A. Azcona et al. // Psychophrmacology. 1993. - № 112. - P. 129-133.

187. Lester H. Cys-loop receptors: new twists and turns / H. Lester, M. Dibas, D. Dahan et al. // Trends Neurosci. 2004. - № 27. - P. 329-336.

188. Leurs R. Molecular pharmacological aspects of histamine receptors/ R. Leurs, M.J.Smit, H. Timmerman // Pharmacol. Ther. 1995. -Vol. 66. - P. 413-463.

189. Leurs R. The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligands of the histamine H3 receptor / R. Leurs, R. S. Vollinga, H. Timmerman // Prog. Drug. Research. 1995. -Vol. 45. -P. 107-165.

190. Library design for fragment based screening /А. Schuffenhauer, S. Ruedisser, A.L. Marzinzik et al.// Curr Top Med Chem. 2005. -Vol. 5, № 8, Pt. 62. -P. S.751.

191. Ligand identification for G-protein-coupled receptors: a lead generation perspective/ К. H. Bleicher, L. G.Green, R. E. Martin , M. Rogers-Evans // Curr Opin Chem Biol. 2004, Jun;8(3):287-96.

192. Lindstrom E. Pharmacological analysis of CCK2 receptor antagonists using isolated rat stomach ECL cells / E. Lindstrom, M. Bjorkqvist, R. Hakanson // Br J Pharmacol. 1999 , May;127(2):530-6.

193. Locating an antagonist in the 5-HT3 receptor binding site using modeling and radioligand binding/ A. J. Thompson, K. L. Price, D. C. Reeves et al. // J.Biol.Chem. 2005. - Vol. 280, № 21. - P. 20476-20482.

194. Lysine200 located in the fifth transmembrane domain of the histamine Hi receptor interacts with histamine but not with all Hi agonists / R. Leurs, M.J.Smit, R. Meeder et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1995. - Vol. 214. - P.l 10-117.

195. M2 pore mutations convert the glycine receptor channel from being anion- to cation-selective / A. Keramidas, A. J.Moorhouse, C. R.French et al. // Biophys J. -2000. Vol. 79. - P.247-259.

196. Mac Kenzie A.B. Chloride channels in excised membrane patches from human platelets: effect of intracellular calcium/ A.B Mac Kenzie., M.P Mahaut-Smith // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol. 1278, № 1. - P. 131 - 136.

197. Mahesh R. Pharmacophore based synthesis of 3-chloroquinoxaline-2-carboxamides as serotonin3 (5-HT3) receptor antagonist / R. Mahesh ,R.V. Perumal, P.V. Pandi // Biol. Pharm. Bull. 2004. - Vol. 27, № 9. - P. 1403-1405.

198. Mapping the binding site pocket of the serotonin 5-hydroxytryptamine2a receptor/ N. Almaula, B.J.Ebersole, D. Zhangi et al. // J. Biol. Chem. -1996. Vol. 271, №25.-P. 14672-14675.

199. Markowitz J.S. Atypical antipsychotics/ J.S Markowitz., C. S. Brown, T. R. Moore// Annals Pharmacother. 1999. - Vol. 33. - P. 73 - 85.

200. Martin Y.C. Do structurally similar molecules have similar biological activity? /Y.C. Martin, J.L. Kofron, L.M. Traphagen // J Med Chem. 2002, Sep 12;45(19):4350-8.

201. Miner W.D. Inhibition of cisplatin induced vomiting by selective 5-hydroxytryptamine M-receptor antagonism / W.D Miner., GJ. Sanger // Br. J. Pharmacol. - 1986. - Vol. 87. - P. 497 - 499.

202. Mitchelson F. Pharmacological agents affecting emesis. A review (Part I) / F. Mitchelson // Drugs. 1992. - № 43(3). - P. 295-315.

203. Miyata K. Pharmacologic profile of (R)-5-(l-methyl-3-indolyl)-carbonyl.-4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazole hydrochloride (YM060), a potent and selective 5-hydroxytryptamine3 receptor antagonist, and its enantiomer in the isolated tissue /

204. K." Miyata, T. Kamato, A. Nishida et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991. - № 259.-P. 15-21.

205. Miyazawa A. Structure and gating mechanism of the acetylcholine receptor pore/ A. Miyazawa, Y. Fujiyoshi, N. Unwin // Nature. 2003. - Vol. 423. - P. 949955.

206. Modeling of G-protein-coupled receptors: application to dopamine, adrenaline, serotonin, acetylcholine, and mammalian opsin receptors/ S. Trumpp-Kallmeyer, J. Hoflack, A. Bruinvels, M. Hibert // J Med Chem. 1992, Sep 18;35(19):3448-62.

207. Moertel C.G. Controlled clinical studies of oraly administired antiemetic drugs / C.G. Moertel, R. J. Reitemeier // Gastroenterology. 1969. - Vol. 57. - P. 262 -268.

208. Molecular basis for the interaction of histamine with the histamine H2 receptor / I. Gantz, J. Del Valle, L.Wang et al. // J. Biol. Chem. 1992. - Vol. 267,№29. - P. 20840-20843.

209. Molecular identification and characterisation of the platelet ADP receptor targeted by thienopyridine antitrombotic drugs/ C. J. Foster, D. M. Prosser, J.M. Agans et al. //J. Clin. Invest. 2001. - Vol.107. - P.l591-1598.

210. Molecular modeling and site-specific mutagenesis of the histamine-binding site of the histamine H4 receptor/ N. Shin, E. Coates , N. J. Murgolo et al. // Mol. Pharm. 2002. - Vol. 62, № 1. - P. 38-47.

211. Molecular recognition at purine and pyrimidine nucleotide (P2) receptors./ K. A. Jacobson, S. Costanzi S, M. Ohno et al. // Curr Top Med Chem. 2004. - Vol.4, № 8.-P. 805-19.

212. Mouse antithrombotic assay: a simple method for the evaluation of antithrombotic agents in vivo. Potentiation of antithrombotic activity by ethyl alcohol /G. Di Minno et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983. - Vol. 225. - P. 57-60.

213. Mu T.W. Different binding orientations for the same agonist at homologous receptors: a lock and key or a simple wedge / T.V. Mu, H.A. Lester, D. A. Dougherty // J Am Chem Soc. 2003. - Vol. 125. - P.6850-6851.

214. Muller G. Medicinal chemistry of target family-directed masterkeys / G. Muller // Drug Discov Today. 2003, Aug 1; 8 (15) : 681-91.

215. Mutational analysis of the antagonist-binding site of the histamine Hi receptor/ K. Wieland, A. M. Ter Laak, M. J. Smit et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274, №42. - P. 29994-30000.

216. Nawrocka W. Synthesis and pharmacological properties of new 2-aminobenzimidazole derivatives / W. Nawrocka // Boll. Chim. Pharm. 1996. -Vol. 135, № l.-P. 18-23.

217. New 2',6'-dimethyl-L-tyrosine (Dmt) opioid peptidomimetics based on the Aba-Gly scaffold / S. Ballet, S. Salvadori , C.Trapella et al. // Development of unique mu-opioid receptor ligands. J Med Chem. 2006, Jun 29; 49(13):3990-3.

218. New generation dopaminergic agents. 5. Heterocyclic bioisosteres that exploit the 3-OH-Nl-phenylpiperazine dopaminergic template / R. E. Mewshaw, A. X.Verwijs, X. Shiet et al. // Bioorg Med Chem Lett. 1998, Oct 6; 8(19):2675-80.

219. New methods for ligand-based virtual screening: use of data fusion and machine learning to enhance the effectiveness of similarity searching / J. Hert , P. Willett, D. J. Wilton et al. // J Chem Inf Model. 2006, Mar-Apr; 46(2): 462-70.

220. Newberry N.R. 5-Hydroxytryptamine evokes three distinct responses on the rat superior cervical ganglion in vitro. / N.R. Newberry, M. J. Gilbert. // Eur. J. Pharmacol. 1989. -№ 162(2).-P. 197-205.

221. Nicholas R.A. Identification of the P2Y12 receptor: A novel member of the P2Y family of recepters activated by extracellular nucleotides / R. A. Nicholas // Mol. Pharmacol. 2001. - Vol. 60. - P. 416-420.

222. Nielsen H J. The effect of ranitidine on postoperative monocyte and neitrophil granulocyte function / H. J Nielsen, H. L. Nielsen, S. Jensen // Uges Laeger. 1995. -Vol. 157.-P. 6119-6124.

223. Nishio H. Re-examination for pharmacological properties of serotonin induced tachycardia in isolated guinea - pig atrium / H. Nishio, A. Fujii A., Y. Nakata // Behav. Brain Res. - 1996. - Vol. 73, № 1-2. - P. 301 - 304.

224. Nizatidine stimulates gastric intraluminal prostaglandin release in man / E. Spaziani, G. Silecchia, A. Materia et al. // Gastroenterology. 1991. -Vol. 100. -A. 166.

225. NMR-based discovery of lead inhibitors that block DNA binding of the human papillomavirus E2 protein/ P. J. Hajduk , J. Dinges, G. F. Miknis et al. // J Med Chem. 1997. - Vol. 40, №20. - P. 3144-50.

226. No requirement of P2Xi purinoreceptors for platelet aggregation / S. Takano, J. Kimura, L. Matsuoka, T. Ono // Eur. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 372. - P. 305309.

227. Novel benzimidazole-based MCH R1 antagonists/ A. J. Carpenter, K. A. Al-Barazanji, К. K. Barvian et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2006, 1; 16(19): 49945000.

228. NR2B-selective N-methyl-D-aspartate antagonists: synthesis and evaluation of 5-substituted benzimidazoles / J. A. McCauley, C. R. Theberge, J. J. Romano et al // J Med Chem. 2004, Apr 8; 47(8):2089-96.

229. Onodera K. Possible roles of brain hiatamine H3 receptors and the pharmacology of its ligands. / K. Onodera, T. Watanabe// Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 1995. - Vol. 15, № 2. - P. 87-102.

230. Organic-Chemical Drugs and Their Synonyms / Ed.: Negwer M., Scharnow H.-G. 8th Edit. - New-York: Wiley-Intersciense, 2001.

231. Orsetti M. New ranitidine analogues containing the 2-aminobenzimidazole moiety: in vivo and in vitro histamine H2-receptor blocking activity / M. Orsetti, L. Oggero // Agents Actions. 1988, Jun; 24(1-2): 109-13.

232. Ozaki A. Selective 5-hydroxytryptamine3 (5-HT3) receptor blocking activity of KB-R6933, a novel benzimidazole derivative / A. Ozaki, Y. Fujishima, T. Sukamoto // Jpn. J. Pharmacol. 1999. - № 80. - P. 25-32.

233. P2Y receptor antagonists in thrombosis/ J. M.Boeynaems, H. van Giezen, P. Savi, J.M. Herbert // Curr. Opin Investig. Drugs. 2005. - Vol. 6. - P. 275-282.

234. Paul B.Z. Molecular mechanism of thromboxane A(2) -induced platelet aggregation. Essential role for p2t(ac) and alpha(2a) receptors / B.Z Paul, J. Jin , S. P. Kunapuli // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 29108-29114.

235. Pharmacological characterization of PD 152255, a novel dimeric benzimidazole dopamine D3 antagonist /А. E. Corbin, T. A. Pugsley, H. C. Akunne et al. // Pharmacol Biochem Behav. 1998, Feb;59(2):487-93.

236. Pharmacological studies on oxatomide (KW-4354): (2) Effect on the experimental models of the type 1-type 4 allergic reactions/ K. Ohmori, H. Ishii, T. Hira-yama et al. //Nippon Yakurigaku Zasshi. 1982, Sep;80(3):261-70.

237. Platelet-Active Drugs: The relationships among dose, effectiveness, and side effects / C. Patrono, B.Coller, J. E. Dalen et al. // Chest. 2001. - Vol. 119. - P. 3963.

238. Pohle T. Gastric function measurements in drug development / T. Pohle , W. Domschke // Br. J. Clin. Pharmacol. 2003. - Vol. 56, № 2. -P. 156-164.

239. Potent non-peptide thrombin receptor antagonist / S. Chackalamannil, H. S. Ahn, Y. Xia et al // Curr. Med. Chem. Cardiovasc. Hematol. Agents. 2003. -Vol.1.-P. 37-45.

240. Potent, low molecular weight thrombin receptor antagonists / S. Chackalamannil, D. Doller, K. Eagen et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2001, Nov 5; 11(21):2851-3.

241. Preclinical efficacy of emedastine, a potent, selective histamine HI antagonist for topical ocular use / J. Yanni, D. Stephens, D. Parnell et al. // J. Ocul. Pharmacology. 1994. - Vol. 10(4). - P.665-675.

242. Products of neutrophil metabolism increase ammonia-induced gastric mucosal damage / M. Murakami, K. Asagoe, H. Dekigai et al // Dig. Dis. Sci. 1995. - Vol. 40.-P. 268-273.

243. Proposals for the classification and nomenclature of functional receptors for 5-HT / P. B.Bradley, G. Engel, W. Feniuk et al. // Neuropharmacol. 1986. - Vol. 25.-P. 563-576.

244. Quinazoline and benzimidazole MCH-1R antagonists/ R. Arienzo, S. Cramp, H. L.Dyke et al. // Bioorg Med Chem Lett.- 2007, Mar 1; 17(5): 1403-7.

245. Quinn MJ. Ticlopidine and clopidogrel / M.J. Quinn, D.J. Fitzgerald // Circulation. 1999.-Vol. 100.-P. 1667-1672.

246. Radulovacki M. Serotonin 5-HT3 receptor antagonist GR 38032F supresses sleep apneas in rats / M. Radulovacki, S. M. Trbovic, D. W.Carley // Sleep. 1998. -Vol. 21, №2.-P. 131-136.

247. Ramstrom O. Drug discovery by dynamic combinatorial libraries/ O. Ram-strom, J. M. Lehn // Nat Rev Drug Discov. 2002, Jan;l(l):26-36.

248. Ranitidine, a new potent selective H2-receptor antagonist / J. Bradshaw et al. // Br. J. Pharmacol. 1979. -Vol. 66, №46. - P.4.

249. Ranitidine: a review of its pharmacology and therapeutic use in peptic ulcer disease and other allied diseases / R. N. Brogden., A. A. Carmine , R. C. Heel et al. // Drugs. 1982. - Vol. 24. - P. 267-303.

250. Recent advances in the solid-phase combinatorial synthetic strategies for the quinoxaline, quinazoline and benzimidazole based privileged structures/ A. Kamal, K. L.Reddy, V. Devaiah et al // Mini Rev Med Chem. 2006, Jan; 6(l):71-89.

251. Role of ADP receptor P2Y(12) in platelet adhesion and thrombus formation in flowing blood / J. A. Remijn, Y. P. Wu, E. H. Jeninga et al. // Arterioscler/ Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 686-691

252. Sage S.O. Calcium entry mechanisms in human platelets / S.O. Sage // Exp. Physiol. 1997. - Vol. 82. - P. 807 - 823.

253. Sanger G.J. Selective and functional 5-hydroxytryptamine3 receptor antagonism by BRL 43694 (granisetron)/ G.J. Sanger, D.R. Nelson // Eur. J. Pharmacol. -1989.-№ 159(2).-P. 113-124.

254. Sarko J. Antidepressants, old and new/ J. Sarko // Pharmacol. Advances Emergen. Med. 2000. - Vol. 18, №4. - P. 637 - 654.

255. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinase/ J. Schlessinger // Cell. -2000. Vol.103. - P. 211-225.

256. Schwoerer H. Treatment of diarrhea in carcinoid syndrome with ondansetron, tropisetron and clonidine / H. Schwoerer, H. Munke, F. Stockmann et al. // Am. J. Gastroenterol. 1995. - № 90. - P. 645-652.

257. Selective NR1/2B N-methyl-D-aspartate receptor antagonists among indole-2-carboxamides and benzimidazole-2-carboxamides / I. Borza et al. // J Med Chem. -2007, Mar 8;50(5):901-14.

258. Shaffer C.L. Metabolism of a 14C/3H-labeled GABAa receptor partial agonist in rat, dog and human liver microsomes: evaluation of a dual-radiolabel strategy/ C. L. Shaffer, C. S. Langer // J Pharm Biomed Anal. 2007, Mar 2; 43(4): 1195-205.

259. Sharis P. The antiplatelet effects of ticlopidine and clopidjgrel / P. Sharis, C.- Gannon, J. Loscalzo // Ann. Intern. Med. 1998. - Vol. 129. - P. 394-405.

260. Site-directed mutagenesis of the histamine Hi-receptor reveals a selective interaction of asparagines 207 with subclasses of Hi-receptor agonists/R. Leurs, M. J. Smit, C. P. Tensen et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun.- 2004. Vol. 201. -P.295-301.

261. Site-directed mutagenesis of the histamine Hpreceptor: roles of aspartic acid107, asparagine198 and threonine194 / K. Ohta, H. Hayashi, H. Mizuguchi et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 203. - P. 1096-1101.

262. Smith J.L. Clinical pharmacology of famotidine/ J. L. Smith // Digestion. -1985.-Vol. 32.-P. 15-23.

263. Sorensen S. M. Effect of acute and chronic MDL 73,147EF, a 5-HT3 receptor antagonist, on A9 and A10 dopamine neurons / S. M. Sorensen, Т. M. Humphreys, M.G. Palfreyman // Eur J Pharmacol. 1989, Apr. 12; 163(1):115-8.

264. Spath M. Efficacy and tolerability of intravenous tropisetron in the treatment of fibromialgia / M. Spath, T. Strata, G. Neeck // Scand. J. Rheumatol. 2004. - № 33(4).-P. 267-370.

265. Spath M. Treatment of chronic fatigue syndrome with 5-НТз receptor antagonists-preliminary results / M. Spath, D. Welzel, L. Farber // Scand. J. Rheumatol. -2000.-Vol. 29.-№ 113. -P. 72-78.

266. Stratz Т. Treatment of chronic low back pain with tropisetron / T. Stratz, W. Muller // Scand. J. Rheumatol. Suppl. 2004. - № 119. - P. 76-83.

267. Structure and stereochemistry of the active metabolite of clopidogrel / J.M Pereillo., M.Maftouh , A. Andrieu et al. // Drug. Med. 2002. - V.30. - P. 12881295.

268. Structure-activity relationship of a series of diaminoalkyl substituted benzimi-dazole as neuropeptide Y Y1 receptor antagonists / H. Zarrinmayeh, D.M. Zimmerman, В. E. Cantrell et al. // Bioorg Med Chem Lett. 1999, Mar 8;9(5): 647-52.

269. Structure-activity relationships of a series of l-substituted-4-methylbenzimidazole neuropeptide Y-l receptor antagonists / D. M. Zimmerman, B. E. Cantrell, E. C. Smith et al. // Bioorg Med Chem Lett. 1998, Mar 3;8(5):473-6.

270. Studies on antiulcer drugs. IV. Synthesis and antiulcer activities of imi-dazol,2-a.pyridinylethylbenzothiazoles and benzimidazoles / Y. Katsura, Y. Inoue, S. Nishino et al. // Chem Pharm Bull (Tokyo). 1992, Jul; 40(7): 1818-22.

271. Studies on the gastric mucosal microcirculation. Helicobacter pylori water soluble extracts induce platelet aggregation in the gastric mucosal microcirculation in vivo /N. Kalia, S. Jecob, N. J.Broun et al. // Gut. 1997. - Vol. 41. - P .748-752.

272. Synthesis and biological evaluation of new non-imidazole H3-receptor antagonists of the 2-aminobenzimidazole series / M. Rivara, V. Zuliani, G. Cocconcelli et al. // Bioorg Med Chem. 2006, Mar 1; 14(5):1413-24.

273. Synthesis and evaluation of a series of novel 2-(4-chlorophenoxy)methyl.benzimidazoles as selective neuropeptide Y Y1 receptor antagonists / H. Zarrinmayeh, A. M.Nunes., P. L.Ornstein et al. // J Med Chem. -1998, Jul 16; 41(15): 2709-19.

274. Synthesis and evaluation of Novel Benzimidazole derivative Bz-Im. and its radio/biological studies/ A. K. Tiwari, A. K. Mishra, A. Bajpai et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2007, May 15;17(10):2749-55.

275. Synthesis and structure-activity relationship of imidazol,2-a.benzimidazoles as corticotropin-releasing factor 1 receptor antagonists/ X. Han, S. S. Pin, K. Burris et al //Bioorg Med Chem Lett. 2005, Sep 15; 15 (18): 4029-32.

276. Synthesis and structure-activity relationships of a new series of benzimidazoles as HI-antihistamine agents / M. R. Cuberes, M. Contijoch, C. Calvet et al. // Chem Pharm Bull (Tokyo). 1997, Aug; 45(8): 1287-92.

277. Synthesis and structure-activity relationships of indole and benzimidazole piperazines as histamine H(4) receptor antagonists/ N. Terzioglu, R. M.van Rijn , R. A. Bakker et al. // Bioorg Med Chem Lett. 2004, Nov l;14(21):5251-6.

278. Synthesis of a new class of 2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazole-l-carboxylic acid derivatives as highly potent 5-HT3 receptor antagonists / M. Turconi , M. Nicola, M.G. Quintero et al. // J. Med. Chem. 1990. - Vol. 33, №8. - P. 2101 - 2108.

279. Synthesis of benzimidazole based analogues of sphingosine-1-phosphate: discovery of potent, subtype-selective S1P4 receptor agonists / J. J. Clemens, M. D. Davis, K. R. Lynch, T. L. Macdonald // Bioorg Med Chem Lett. 2004, Oct 4; 14(19):4903-6.

280. Synthesis, biological activity, QSAR and QSPR study of 2r aminobenzimidazole derivatives as potent H3-antagonists / M. Мог, F. Bordi, C. Silva et al.// Bioorg Med Chem. 2004, Feb 15;12(4):663-74.

281. Target-induced formation of neuraminidase inhibitors from in vitro virtual combinatorial libraries/ M. Hochgurtel, H. Kroth, D. Piecha et al. // Proc Natl Acad Sci USA.- 2002. Vol. 99, №6. - P. 3382-7.

282. Tavorath R. Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis / R. Tavorath, P.J. Hesketh // Drugs. 1996. - № 52. - P. 639-648.

283. The 5-HT3 subtype of serotonin receptor contributes to nociceptive processing via a novel subset of myelinated and unmyelinated nociceptors/ K. P. Zeitz, N. A. Cuy, A. B. Malmberg et al. // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 3. - P. 1010 - 1019.

284. The 7 TM G-protein-coupled receptor target family / E. Jacoby, R. Bouhelal , M. Gerspacher, K. Seuwen // ChemMedChem. 2006 Aug; 1(8):761-82.

285. The abdominal visceral innervation and the emetic reflex: pathways, pharmacology, and plasticity/ P. L. R. Andrews, C. J. Davis , S. Bingham et al. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1990. - Vol. 68. -P. 325-345.

286. The antiaggregating activity of clopidogrel is due to a metabolic activation by the hepatic cytochrome P450-1A / P. Savi, J. Combalbert, C. Gaich et al. // Thromb. Haemostasis. 1994. - Vol. 72. - P. 313-317.

287. The Design of Leadlike Combinatorial Libraries / S J.Teague, A. M. Davis , P. D. Leeson, T. Oprea // Angew Chem Int Ed Engl. 1999, Dec 16; 38 (24): 37433748.

288. The effect of DAU 6215, a novel 5-НТз antagonist, in animal models of anxiety/ F. Borsini, A. Brambilla A., R. Chesana et al. // Pharmacol. Res. 1993. - Vol. 57. — P. 151-163.

289. The effect of the 5-HT3 antagonist, RS-42358-197, in animal models of anxiety / B. A. Costall, A. M. Domeney, M. E. Kelly et al. // Eur. J. Pharmacol. 1993. -Vol. 234.-P. 91 -99.

290. The functional role of the binding site aspartate in muscarinic acetylcholine receptors/ К. M. Page, E. C. Hulme, C. A. M.Curtis, P.G. Jones // Eur. J. Pharmacol. 1995. - Vol. 289. - P. 429^137.

291. The human platelet ADP receptor activates Gi2 proteins / P. Ohlmann, K. L. Laugwitz, B. Nurnberg et al. // Biochem. J. 1995. - Vol. 312. - P. 775-779.

292. The in vivo pharmacological profile of CS-747 a novel antiplatelet agent with platelet ADP receptor antagonist properties / A. Sugidachi, F. Asai, T. Ogawa et al. // Br. J. Pharmacol. - 2000. - Vol. 129. - P. 1439-1446.

293. The P2Y1 receptor plays an essential role in the platelet shape change induced by collagen when TxA2 formation is prevented/ P. Mangin, P. Ohlmann, A. Eckly et al. // J Thromb Haemost. 2004, Jun; 2(6):969-77.

294. The role of amino acids in extracellular loops of the human P2Y1 receptor in surface expression and activation processes/ C.Hoffmann, S. Moro, R. A. Nicholas et al. // J.Biol.Chem. 1999. - Vol. 274, №21. - P. 14639-14647.

295. The role of transmembrane helix 5 in agonist binding to the human H3 receptor / A. J. Uveges, D. Kowal, Y. Zhang et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther., - 2002. -Vol.301, №2.-P. 451-458.

296. Therapeutic scope of modulation of non-voltage-gated cation channels/ S. Li, M. Gosling, С. T. Poll et al. // Drug Discov Today. 2005, Jan 15; 10(2): 129-37.

297. Treatment of chemotherapy induced emesis/ G. Egerer, U. Hegenbart, H.-U. Salwender et al. // Antibiot. Chemother. - 2000. - Vol. 50. - P. 171 - 183.

298. Tyrosine residues that control binding and gating in the 5-hydroxytryptamine3 receptor revealed by unnatural amino acid mutagenesis/ D. L. Beene, K. L.Price, H. A.Lester et al. // J. Neurosci. 2004. - Vol. 41, № 24 - P. 9097-9104.

299. Umemura К Anti-platelet effects of clopidogrel in rat middle cerebral artery thrombosis model / K. Umemura, H. Ishihara, M. Nakashima // Thromb. Res.-- 1995.-Vol: 80.-P. 209-216.

300. Unbinding pathways of an agonist and an antagonist from the 5-HT3 receptor / A. Thompson, P. Chan, S. Chan et al. // Biophys. J. 2006. - Vol. 90 № 6. - P. 1979-1991.

301. Vagal afferent fibers and peripheral 5-НТз receptors mediate cisplatin induced emesis in dogs / H. A. Fukui, M. Yamamoto, S. Sato // Japan J. Pharmacol. - 1992. -Vol. 59.-P. 221-226.

302. Vogel J.R. A simple and realiable conflict procedure for testing anti anxiety agents/ J. R Vogel, B. Beer, D.E. Clody // Psychopharmacol. - 1971. - Vol. 21. - P. 1-7.

303. WAY-SEC-579: a novel 5-HT3 receptor antagonist/ V. C. Midlefell, D. J. Bill, N. T. Brammer et al. // CNS Drug Res. 1996. - Vol. 2. - P. 259 - 263.

304. Wermuth C.G. Similarity in drugs: reflections on analogue design / C.G. Wer-muth // Drug Discov Today. 2006, Apr; 11(7-8):348-54.

305. Wise A. The identification of ligands at orphan G-protein coupled receptors / A.Wise, S. C. Jupe , S. Rees // Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004. - Vol. 44. - P. 43-66.

306. Xie H. Roles of histamine and its receptors in allergic and inflammatory bowel diseases / H. Xie, S.H. He // World J. Gastroenterol. 2005. - Vol. 11, № 19. - P. 2851-2857.

307. Yamamoto O. Effects of a proton pump inhibitor omeprazole on gastric and duodenal ulcers or erosions in rats / O. Yamamoto, S. Okabe, Y. Okada // Dig. Dis. Sci. 1984. - Vol. 29, № 5. - P.394-401.

308. Yoshida S. Regulatory molecules for the 5-HT3 receptor ion channel gating system / S.Yoshida, T. Watanabe, Y. Sato. // Bioorg.Med.Chem. 2007. - Vol.15. -P. 3515-3523

309. Young A.J. Физиология пищеварения / A.J. Young, D. Cook, J. Lingard // Фундаментальная и клиническая физиология; Под ред. А. Камкина и А. Каменского. М.: Academia, 2004. - С. 979 - 1042.

310. Zhou Y.-J. Structure-based 3D-QSAR studies on heteroarylpiperazine derivatives as 5-HT3 receptor antagonists/ Y.-J Zhou., L.-P. Zhu, Y. Tang, et al. // Eur.J.Med.Chem. 2007. - Vol. 42. - P.977-984.