Разработка подходов к терапии глиобластом с использованием онколитических вирусов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Воробьев Павел Олегович

• Воробьев Павел Олегович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Воробьев Павел Олегович

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

ЦЕЛИ РАБОТЫ

ЗАДАЧИ

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Теоретическая и практическая значимость работы

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

ВКЛАД АВТОРА

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

ПУБЛИКАЦИИ

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ГЛИОБЛАСТОМЫ - ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ, МОЛЕКУЛЯРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ И ТЕРАПИЯ

1.2 Метаболизм опухолей и потенциальные мишени

1.3 История применения онколитических вирусов и перспектива их использования

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Материалы и реагенты, использованные в работе

2.2 Препараты вирусных штаммов, использованные в работе

2.3 Наработка плазмидной ДНК в Escherichia Coli, штамм 10-beta

2.4 Разрезание ДНК эндонуклеазами рестрикции

2.5 Фракционирование ДНК электрофорезом в агарозном геле

2.6 Элюция фрагментов ДНК из агарозного геля

2.7 Лигирование векторной плазмиды с фрагментами ДНК

2.8 Проведение ПЦР

2.9 Определение чувствительности линий опухолевых клеток к вирусным штаммам

2.10 Определение продуктивности вирусной инфекции в линиях опухолевых клеток путем титрования методом Рида и Менча

2.11 Получение ксенографтов опухолей модельных линий клеток в мышах

2.12 Введение энтеровирусов в организм мышей с целью индукции вирусного онколиза

2.13 Волюмометрия ксенографтов модельных и первичных линий опухолевых клеток

2.14 Выделение геномной вирусной ДНК

2.15 Трансфекция клеток плазмидной ДНК

2.16 Клонированиеэнтеровирусных штаммов методом бляшек

2.17 Наработка препаратов энтеровирусов

2.18 Выделение плазмидной ДНК

2.19 Проведение ПЦР в реальном времени

2.20 Секвенирование вирусного генома

2.21 Создание плазмид VV-TK-NOX4 для повышения продукции АФКв зараженной клетке

2.22 Создание и наработка рекомбинантного штамма вируса осповакцины, экспрессирующего NOX4

2.23 Проведение филогенетического анализа энтеровирусного генома

2.24 Исследование биоэнергетического статуса клетки

2.25 Иммуноцитохимическое окрашивание клеток

2.26 Проточная цитометрия и обработка данных

2.27 Статистический анализ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Анализ первичной структуры геномов новых непатогенных штаммов онколитических энтеровирусов

3.2 Исследование онколитической активности непатогенных энтеровирусов в клетках глиобластом

3.3 Характеристика метаболического профиля клеточных линий глиобластомы для определения

ОСОБЕННОСТЕЙ, АССОЦИИРОВАННЫХ С УСИЛЕНИЕМ ОНКОЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ВИРУСОВ

3.4 Поиск сингенных мышиных моделей для исследования онколитических свойств человеческих энтЕровирусов

3.5 Оценка онколитической активности вируса Коксаки Б3 на моделях подкожных ксенографтов глиобластом в ИММУНОКОМПЕТЕНТНЫХ МЫШАХ

3.6 Оценка биораспределения Вируса Коксаки Б3 после введения в организм иммунокомпетентных мышей

3.7 Оценка эффективности ингибиторов вирусной репродукции на базе аналогов нуклеозидов

3.8 Создание рекомбинантного штамма вируса осповакцины, индуцирующего АФК в опухолевых клетках

3.9 Исследование онколитической активности энтеровирусных штаммов ЖЭВ12 и ЖЭВ14 и

РЕКОМБИНАНТНЫХ ШТАММОВ ОСПОВАКЦИНЫ В ОТНОШЕНИИ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК ГЛИОБЛАСТОМ С УСЛОВНО СТВОЛОВЫМ

ФЕНОТИПОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

Несмотря на значительный прогресс в понимании механизмов развития различных видов опухолей и их биологии, большинство из них с трудом поддаются лечению. Одной из таких опухолей является глиобластома - наиболее часто встречающаяся первичная опухоль головного мозга с неблагоприятным прогнозом, несмотря на агрессивную терапию, включающую в себя максимальное иссечение опухоли и последующую химио и лучевую терапию.

В последней редакции классификации опухолей ЦНС, выпущенной в 2021 году, ВОЗ выделяет 4 степени агрессивности глиом на основании их злокачественности (где первая самая «доброкачественная» и четвертая наиболее агрессивная). Так полицитарные астроцитомы и субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, развивающиеся в детском возрасте, относятся к первому типу, а астроцитарные и олигодендроглиальные опухоли, встречающиеся во взрослом возрасте, относятся к 2, 3 и 4 группам в зависимости от молекулярно-генетических дефектов, приведших к развитию опухоли. Использование молекулярных маркеров позволило более точно характеризовать опухоль и подбирать максимально эффективную терапию, так как многие схожие по гистологии опухоли различаются по патомолекулярным механизмам. Самой «злокачественной» опухолью является, астроцитома (глиобластома - ГБ) [1]. ГБ является самым распространенным злокачественным новообразованием головного мозга среди взрослого населения, но также может встречаться и в детском возрасте. Медианный возраст заболевших приходится на 64 года. Имеется незначительное различие по распространенности в зависимости от пола и этноса, так чаще ГБ развивается у мужчин, чем у женщин (1,6:1), у представителей европеоидной расы чуть более высокий риск развития глиобластом, чем у других этносов [2]. ГБ составляют порядка 48,6% всех первичных опухолей головного мозга и центральной нервной системы [3], с частотой распространенности в развитых

странах 4,7 случаев на 100 000 населения, для нее не существует эффективных протоколов лечения, медиана выживаемости сохраняется неизменной - 14 месяцев, и только 5% пациентов проживают более пяти лет [4-6]. Раковые клетки, составляющие очаг поражения, в превалирующем большинстве происходят из глиальных клеток центральной нервной системы, однако обнаружены свидетельства того, что начало формированию злокачественного очага могут дать и иные клетки с нервно-стволовыми свойствами, которые находятся на разной степени дифференцировки из нейральных стволовых клеток, и приобретают злокачественный фенотип в зависимости от нарушенных сигнальных путей [7].

На сегодняшний день общепринятая терапия глиобластом включает в себя на первом этапе максимально полную резекцию опухолевой ткани с последующим применением алкилирующих химиотерапевтических препаратов (чаще всего темозоломид) и лучевой терапии. Данная терапия позволяет продлить жизнь пациента и улучшить его состояние и на сегодняшний день является общепринятым стандартом для лечения ГБ, продемонстрировав значительный вклад в двух- и пяти- летнюю выживаемость [8]. Сопроводительная терапия, направленная на улучшение качества жизни пациента, например глюкокортикостероидные препараты, такие как дексаметазон, в большинстве случаев назначается пожизненно для снижения отека головного мозга и связанного с этим улучшения неврологического статуса в суточных концентрациях 8-16мг.

Включение молекулярных маркеров в обязательный перечень лабораторных исследований позволяет постепенно менять подход к выбору конкретной терапевтической схемы и оценке прогноза. Молекулярный анализ опирается на данные генетического анализа биоптата опухолей, в частности мутации гена ГОН1 и ГОН2, МGMT, ко-делеции участка первой хромосомы ^16 (для олигодендроглиомы), а замена в гистоне Н3 в положении 27 лизина на метионин приводит к развитию диффузной срединной глиомы, характерной для детского возраста [9-13]. Применение темозоломида зарекомендовало себя более эффективным методом лечения опухолей с метилированием гена, кодирующего белок MDMG. MDMG - фермент, отвечающий за устранение повреждения генома

клеток, в случае сохранности его функциональной активности более эффективно применение лучевой терапии [14, 15]. Наличие же мутаций в гене ГОН1 и ГОН2 являются благоприятным прогностическим фактором [9]. Активный поиск и внедрение молекулярных маркеров для характеристики глиом позволяют разрабатывать и применять персонализированный подход к выбору плана лечения и назначать более эффективную терапию в зависимости от «внутренних» свойств раковых клеток, а также расширяют поле для дальнейших исследований, нацеленных на конкретные молекулярные изменения в перерождённых клетках. Однако, несмотря на все последние достижения в диагностике и лечении глиом, они не позволяют подобрать универсальную терапию, и данное заболевание так и остается одним из самых летальных.

Современные возможности выявления молекулярно-генетических детерминант опухолевого перерождения в ключевых онкогенах или опухолевых супрессорах упрощают поиск новых эффективных терапевтических препаратов, хотя данный процесс и остается крайне трудоемким. Дополнительные проблемы, связанные с разработкой терапии, продиктованы уникальным иммунным статусом ЦНС и ее сложной системой взаимодействия с остальным организмом. Так, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) является серьезным препятствием не только для цитотоксических иммунных клеток, но и многих таргетных препаратов [16]. Еще одной проблемой является гетерогенность злокачественного поражения, опухолевые клетки в одном и том же очаге могут содержать разный набор мутаций, обуславливающий их устойчивость к разным химиотерапевтическим препаратам. Другой проблемой является иммуносупрессия в очаге неоплазии и его микроокружении[17]. Также в случае глиобластом особую сложность для терапии представляют раковые стволовые клетки, устойчивые как к лучевой терапии, так и химеотерапии. Имея возможность находиться в отдалении от основного очага поражения, они являются основной причиной развития рецидивов, которые уже не поддаются терапии [18]. Отдельной проблемой является сложность полноценного оперативного вмешательства, так как инфильтрирующий рост делает

невозможным полную резекцию опухоли. Без решения всех данных проблем разработка эффективной терапии невозможна.

Одним из перспективных методов лечения глиобластом является иммунная терапия, которая находит активное применение в лечении многих злокачественных новообразований, таких как меланома, мелкоклеточный рак легких, рак молочной железы, мочевого пузыря. Однако, данная терапия демонстрирует малую эффективность в отношении ГБ, так как они определяются как «холодные» опухоли с малым количеством неоантигенов и фенотипической пластичностью, позволяющей быстро адаптироваться к иммунному надзору. Так, в случае эффективности на раннем этапе лечения (снижении объема очага) с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек (анти-PD-! терапии), терапия становилась не эффективной, опухоль вновь вырастала и не наблюдалось достоверного увеличения продолжительности жизни [19]. Несмотря на это, поиск подходящих ингибиторов иммунных контрольных точек продолжается и на сегодняшний день проходит множество клинических испытаний.

Отдельным подходом к лечению онкологических заболеваний является применение онколитических вирусов [20]. Уникальной способностью онколитических вирусов является селективное заражение и репликация в опухолевых клетках, приводящая к их разрушению. В дополнение к этому они способны напрямую привлекать компоненты врождённого иммунитета, через рецепторы распознавания патогенов (pathogen recognition receptor - PRR) на вирусные компоненты входящие в молекулярные паттерны, ассоциированные с патогенами (pathogen associated molecular pattern - PAMP) и молекулярные паттерны, ассоциированные с повреждениями (damage associated molecular pattern - DAMP) от зараженных клеток, тем самым снимая иммуносупрессию, или же косвенно процентируя множество раковых антигенов путем разрушения клеток и привлечения антиген-презентирующих клеток, тем самым активируя все компоненты иммунной системы и формируя системный противоопухолевый иммунный ответ. Усилить онколитические и иммуномодулирующие свойства вирусов позволяют методы генной инженерии. Вирусный геном может быть

«вооружен» дополнительными антигенами или же цитокинами и/или хемокинами, для усиления эффективности онколитического действия. Значительным преимуществом перед конвенционными химиотерапевтическими препаратами является отсутствие токсичности для нормальных клеток и незначительные побочные эффекты, связанные с применением опухолевой терапии.

В ходе злокачественного перерождения клетки переживают перестройку многих сигнальных путей, основное преимущество получают биологические механизмы, отвечающие за пролиферацию и ингибирование апоптоза, в то время как сигнальные пути, отвечающие за противовирусный ответ и адаптационные механизмы к различным видам стресса, в том числе метаболическим, накапливают мутации и утрачивают свою активность. Вирусы в момент инфекции перестраивают трансляционную машинерию клетки для собственной репликации, а необходимые для этого метаболиты заимствуются из перестроенного клеточного метаболизма, что в конечном счете приводит к лизису клетки-хозяина и появлению новых вирусных частиц, инфицирующих соседние клетки. Для защиты от вирусной инфекции существуют различные механизмы противовирусного ответа. Так, в зараженной клетке активируется синтез интерферона, который предупреждает соседние клетки об инфекции и снижает эффективность трансляции, что приводит к затуханию инфекционного процесса. Однако, в опухолевых клетках сигнальные пути, отвечающие за противовирусный ответ, зачастую нарушены (индукция интерферона или интерфероновый ответ), что делает их удобной мишенью для вирусной инфекции и последующего лизиса [21-24].

Существующие барьеры, обусловленные тканевой архитектурой, служат стерическим фактором, сдерживающим распространение вирусной инфекции. Из-за нарушений структуры опухолевой ткани в очаге поражения и близлежащих тканях структура межклеточного матрикса изменена, часто хаотична, что приводит к беспрепятственному распространению вирусной инфекции. Так, ГЭБ в очаге поражения глиобластомы уже не имеет плотного межклеточного контакта между эндотелиальными клетками, что делает опухоль более доступной для вирусных частиц.[25] Иммуносупрессия, имеющая место в злокачественных очагах, так же

способствует распространению инфекции, системы врожденного и приобретенного иммунитета угнетены в зоне поражения. В свою очередь репликация вируса повышает противоопухолевый иммунитет, снимая иммуносупрессию.[25, 26] Данные свойства вирусов и особенности их взаимодействия с клетками-хозяевами делают вирусы притягательными объектами исследований в качестве терапии рака. На протяжении последних лет со всё более возрастающим интересом идет разработка препаратов на базе непатогенных онколитических вирусов. Объектами исследования могут быть природные вирусы, которые изучаются с точки зрения возможности их применения как онколитических, исходя из их особенностей репликации, механизмов проникновения в клетки, характерного тропизма к разным тканям, запускаемого ими типа клеточной смерти, взаимодействия с противовирусным иммунитетом. Штаммы с высоким онколитическим потенциалом подвергаются модификации методами обратной генетики и генной инженерии для создания рекомбинантных онколитических штаммов с усиленными свойствами [27, 28].

Многие из исследованных и разработанных штаммов сейчас находятся на стадиях доклинических и клинических испытаний для лечения глиобластомы. Клинические исследования II фазы рекомбинантного штамма полиовируса PVSRIPO должны начаться в 2023 году (NCT02986178), различные штаммы вируса простого герпеса 1 типа (Herpes simplex virus type 1- HVS1) (NCT00028158, NCT03911388, NCT05095441 и NCT02457845) и множество генно-модифицированных штаммов аденовируса (NCT00589875, NCT03152318) находятся на 2 и 3 стадии испытаний. Несколько штаммов внедрено в клиническую практику для лечения различных раков: в США - рекомбинантный HSV1 - T-VEC [29, 30], рекомбинантный полиовирус - PVSRipo , Rigvir - онколитический Эховирус 7 типа, полученный методом биоселекции, - в Латвии [31], и HVS G47A для лечения глиобластом (UMIN-CTR: UMIN000015995).

Существует ряд проблем для широкомасштабного внедрения виротерапии в практику. Одна из проблем состоит в том, что эффективность применения вирусов трудно предсказуема, при одинаковой нозологии у разных пациентов может

наблюдаться положительная динамика, или же состояние без динамики. Для решения данной задачи необходимо искать биомаркеры, обуславливающие избирательность действия. Так, опухоли, имеющие разное происхождение, могут находиться в одном метаболическом состоянии и иметь схожие изменения в сигнальных путях, делающие их восприимчивыми к вирусной инфекции, в то же время различные участки опухоли в одном очаге могут сильно отличаться по своему метаболическому состоянию, мутациям и фенотипу [32, 33].

Другой проблемой является эпидемиологическая опасность использования вирусов в качестве терапии в связи с их изменчивостью и пластичностью, естественно существуют и разумные опасения, что во время репликации вируса возможно возникновение мутаций, делающих его патогенным. Однако, есть множество способов дизайна вирусных геномов, исключающих такой вариант развития событий. Так, из геномов вирусов могут удаляться целые фрагменты, отвечающие за механизм борьбы с ответными реакциями клетки на вирусную инфекцию. В таком случае вирус сохраняет способность ограниченно реплицироваться в дефектных опухолевых клетках, но не может преодолеть противовирусную защиту нормальных клеток [34].

Как уже упоминалось, важной характеристикой опухолевых клеток является отличное от нормальных клеток состояние метаболизма. Так, самым ярким примером может служить перестроение гликолиза с энергоэффективного, окислительного фосфорилирования, на аэробный гликолиз несмотря на присутствие достаточного количества кислорода[33]. Для аэробного гликолиза характерно преобразование пирувата в лактат, а не расщепление его в митохондриях до углекислого газа и воды, данный эффект получил название -эффект Варбурга, в честь немецкого биохимика Отто Варбурга, впервые описавшего его [35]. Однако, аналогичные изменения метаболизма происходят и в ходе многих вирусных инфекций. Вирусы имеют эволюционно отлаженные механизмы перенаправления ресурсов клетки на собственные нужды, клетка начинает испытывать метаболический стресс, что приводит к клеточной смерти, путем пироптоза, апоптоза, фероптоза или некроза. Опухолевые клетки со

сниженной адаптационной способностью особенно чувствительны к метаболическим стрессам. Существуют химиотерапевтические препараты, эффект которых направлен на нарушение обмена веществ в опухоли. Одним из таких препаратов является 2-дезоксиглюкоза, ингибитор гликолиза, приводящий клетки в состояние стресса и недостатка метаболитов. Несмотря на депривацию основного источника энергии, многие раковые клетки способны адаптироваться к данному состоянию. Однако, комбинируя метаболические ингибиторы, можно добиться повышения чувствительность раковых клеток к онколитическим вирусам. Обладая широким набором аналитических молекулярно-биологических методов, можно, основываясь на энергетическом состоянии клетки и активности отдельных сигнальных путей, предсказать, какой метаболический стресс будет максимально эффективен в сочетании с виротерапией. Данная задача, поставленная в диссертационной работе, является клинически значимой, так как позволяет взглянуть на терапию глиобластом под новым углом и исследует возможные маркеры метаболического профилирования опухолей для подбора эффективной персонализированной терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка подходов к терапии глиобластом с использованием онколитических вирусов»

ЦЕЛИ РАБОТЫ

1. Разработать подход к терапии глиобластом с использованием онколитических

вирусов и усиления их действия направленной регуляцией клеточного метаболизма

ЗАДАЧИ

2. Выявить непатогенные энтеровирусы человека, обладающие максимальной

онколитической активностью на моделях глиобластомы человека.

3. Выявить метаболические ингибиторы, усиливающие онколитический эффект

энтеровирусов in vitro и in vivo.

4. Установить различия в метаболическом статусе клеток, определяющих

возможность усиления онколитической активности энтеровирусов в отношении глиобластомы в комбинации с метаболическими ингибиторами.

5. Оценить возможность усиления онколитической активности вируса осповакцины путем создания его рекомбинантного штамма, вызывающего метаболическое перепрограммирование клеток глиобластомы.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Были охарактеризованы 3 новых непатогенных энтеровирусных штамма, эффективно лизирующих клетки глиобластом. Один из этих штаммов, родственный вирусу Коксаки Б3, продемонстрировал свою эффективность in vivo, в сочетании с 2-дезоксиглюкозой приводил к излечению мышей с подкожными ксенографтами глиобластомы линии GL261 и существенному снижению опухолевого роста у мышей с подкожными ксенографтами линии CT2A. Метаболическое профилирование опухолевых клеток позволяет предсказать эффективность применения ингибитора гликолиза в сочетании с виротерапией. Проведена оценка влияния редокс-статуса, эффективности гликолиза, липолиза и глутаминолиза на широкий ряд онколитических энтеровирусных штаммов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработана терапевтическая схема лечения глиобластом, сочетающая применение непатогенных штаммов энтеровируса человека и ингибитора гликолиза - 2-дезоксиглюкозы.

Охарактеризован новый непатогенный высокоонкоселективный штамм энтеровируса человека, родственный вирусу Коксаки Б3. Данный штамм продемонстрировал высокий онколитический потенциал в тестах in vitro на различных культурах глиобластом (как человеческих, так и мышиных) и in vivo на модели подкожных ксенографтов глиобластом.

Методология и методы исследования

Работа выполнена с использованием широкого спектра современных методов молекулярной и клеточной биологии и вирусологии. Основным объектом исследования были непатогенные штаммы энтеровирусом и вирус осповакцины. Работа проводилась с использованием опухолевых культур клеток для моделирования вирусного онколиза in vitro. Влияние ингибиторов метаболизма изучалось в рамках оценки усиления ими вирусного онколиза. Полученные знания переносились на модель in vivo. Был исследован биоэнергетический статус клеткок и показана прямая зависимость его с потенцирующим действием ингибитора гликолиза на противоопухолевую активность энтеровирусов. Концепция использования метаболического перепрограммирования была применена для создания рекомбинантного штамма вируса осповакцины, экспрессирующего NOX4 и продемонстрировавшего улучшенную кинетику и литическую активность на опухолевых клетках.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Охарактеризованы три новых штамма непатогенных энтеровирусов в отношении их онколитической активности в клеточных линиях глиобластом.

2. Показано усиление цитопатического действия непатогенного энтеровируса Коксаки Б3 в присутствии метаболического ингибитора 2-ДГ in vitro и in vivo.

3. Показано, что эффективность применения 2-дезоксиглюкозы в комбинации с вирусной терапией напрямую связана с биоэнергетическим статусом опухолевых клеток.

4. Разработан и охарактеризован новый рекомбинантный штамм вируса осповакцины, экспрессирующий белок NOX4. На первичных и модельных линиях глиобластом, в том числе с условно-стволовым фенотипом, показана его усиленная онколитическая активность в сравнении с исходным штаммом.

ВКЛАД АВТОРА

Автор непосредственно участвовал в разработке и корректировке выполненного исследования. Самостоятельно проведен анализ специальной современной отечественной и зарубежной литературы в области заявленной проблемы. Участвовал в проведении всех экспериментальных исследований in vitro и in vivo. Лично проводил биоинформатический анализ первичной структуры генома, а также математическую обработку результатов. По результатам проведенной работы был сделан анализ полученных данных и сформулированы достоверные обоснованные выводы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения диссертации были доложены на следующих конференциях:

1. FEBS 2021 Conference (Ljubljana, Slovenia, 3-8 July, 2021)

2. Международная конференция Ломоносов (Москва, Россия, 11-22 апреля, 2021)

3. Molecular pathology (Damascus, Syria, 8-10 August, 2022)

ПУБЛИКАЦИИ

1. Vorobyev, P. O., Babaeva, F. E., Panova, A. V., Shakiba, J., Kravchenko, S. K., Soboleva, A. V., & Lipatova, A. V. (2022). Oncolytic Viruses in the Therapy of Lymphoproliferative Diseases. Molecular Biology, 56(5), 684-695. https://doi.org/10.1134/S0026893322050144

2. Vorobyev, P. O., Kochetkov, D. V., Chumakov, P. M., Zakirova, N. F., Zotova-Nefedorova, S. I., Vasilenko, K. V., Alekseeva, O. N., Kochetkov, S. N., Bartosch, B., Lipatova, A. V., & Ivanov, A. V. (2022). 2-Deoxyglucose, an Inhibitor of Glycolysis, Enhances the Oncolytic Effect of Coxsackievirus. Cancers (Basel), 14(22). https://doi.org/10.3390/cancers14225611

3. Vorobyev P.O., Kochetkov DV, Vasilenko KV, Lipatova AV. Comparative efficiency of accessible transfection methods in model cell lines for biotechnological applications. Bulletin of RSMU. 2022; (3): 11-8. DOI: 10.24075/brsmu.2022.031

4. Stepanova, O. V., Voronova, A. D., Sosnovtseva, A. O., Stepanenko, A. A., Chadin, A. V., Karsuntseva, E. K., Fursa, G. A., Valikhov, M. P., Semkina, A. S., Vorobyev, P. O., Reshetov, I. V., & Chekhonin, V. P. (2022). Study of the Therapeutic Efficiency of Transduced Olfactory Ensheathing Cells in Spinal Cord Cysts. Stem Cells Dev, 31(1-2), 9-17. https://doi.org/10.1089/scd.2021.0265

5. Nikitina, A. S., Lipatova, A. V., Goncharov, A. O., Kliuchnikova, A. A., Pyatnitskiy, M. A., Kuznetsova, K. G., Hamad, A., Vorobyev, P. O., Alekseeva, O. N., Mahmoud, M., Shakiba, Y., Anufrieva, K. S., Arapidi, G. P., Ivanov, M. V., Tarasova, I. A., Gorshkov, M. V., Chumakov, P. M., & Moshkovskii, S. A. (2022). Multiomic Profiling Identified EGF Receptor Signaling as a Potential Inhibitor of Type I Interferon Response in Models of Oncolytic Therapy by Vesicular Stomatitis Virus. Int J Mol Sci, 23(9). https://doi.org/10.3390/ijms23095244

6. А. Хамад, П. О. Воробьев, М. А. Махмуд, К. В. Василенко, П. М. Чумаков, А. В. Липатова. (2022). Разработка рекомбинантного онколитического штамма полиовируса 3-го типа с измененным клеточным тропизмом. Вестник РГМУ, 2022(2), 5-11. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2022.023

7. Lipatova, A. V., Soboleva, A. V., Gorshkov, V. A., Bubis, J. A., Solovyeva, E. M., Krasnov, G. S., Kochetkov, D. V., Vorobyev, P. O., Ilina, I. Y., Moshkovskii, S. A., Kjeldsen, F., Gorshkov, M. V., Chumakov, P. M., & Tarasova, I. A. (2021). Multi-Omics Analysis of Glioblastoma Cells' Sensitivity to Oncolytic Viruses. Cancers, 13(21). https://doi.org/10.3390/cancers13215268

9. Lipatova, A., Krasnov, G., Vorobyov, P., Melnikov, P., Alekseeva, O., Vershinina, Y., Brzhozovskiy, A., Goliusova, D., Maganova, F., Zakirova, N., Kudryavtseva, A., & Moskalev, A. (2021). Effects of Siberian fir terpenes extract Abisil on antioxidant activity, autophagy, transcriptome and proteome of human fibroblasts. Aging (Albany NY), 13(16), 20050-20080. https://doi.org/10.18632/aging.203448

10. Smirnova, O. A., Ivanova, O. N., Fedyakina, I. T., Yusubalieva, G. M., Baklaushev, V. P., Yanvarev, D. V., Kechko, O. I., Mitkevich, V. A., Vorobiev, P. O., Fedorov, V. S., Bartosch, B., Valuev-Elliston, V. T., Lipatova, A. L., & Ivanov, A. V. (2023). SARS-CoV-2 Establishes a Productive Infection in Hepatoma and Glioblastoma Multiforme Cell Lines. Cancers, 15(3), 632. https://www.mdpi.com/2072-6694/15/3/632

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Воробьев П.О. «Программный комплекс для создания генетических последовательностей онкоселективных штаммов энтеровирусов путем модулирования эффективности трансляции вирусной репликазы для терапии опухолей молочной железы», Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ (2021) № 2021668277

2. Воробьев П.О. «Программный комплекс для дизайна генетических последовательностей аттенуированных онкоселективных штаммов поксвирусов с

использованием различий репертуаров микроРНК нормальных и опухолевых клеток» Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ (2021) № 2021668437

3. Воробьев П.О. «Программный комплекс для модификации генетических последовательностей рекомбинантных онколитических энтеровирусов с использованием различий репертуаров микроРНК нормальных и опухолевых клеток» Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ (2021) №2021668438

4. Воробьев П.О. «Программный комплекс для анализа дифференциальной экспрессии микроРНК в тканях различного гистогенеза» Свидетельство о регистрации программы для ЭВМ (2021) № 2021669028

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, собственные исследования, заключение, выводы и список используемой литературы (287 источников). Работа содержит 7 таблиц и 47 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Глиобластомы - эпидемиология, классификация, молекулярные различия и терапия.

Особое место в современной онкологии занимают опухоли головного мозга, одни из наиболее летальных и резистентных к терапии. В последней классификации ВОЗ от 2021 года [1] критерии постановки диагноза глиобластома (ГБ) были пересмотрены в сравнении с рекомендациями ВОЗ от 2016 года. Ранее астроцитомные диффузные ГОН-мутантные опухоли относились к трем разным типам опухолей (диффузная астроцитома, анапластическая астроцитома и глиобластома) в зависимости от гистологических параметров. В классификации ВОЗ от 2021 года, данные опухоли стали считаться одной нозологией - астроцитома с мутантным ГОН. ГБ с диким вариантом гена ГОН теперь классифицируется в зависимости от наличия четырех мутаций (мутации в промоторе TERT, амплификации гена EGFR, трисомии по 7 хромосоме, с потерей 10 хромосомы [+7/10]) и определение диагноза проводится в соответствии с данными мутациями. Глиомы составляют 30% от всех опухолей головного мозга, 80% случаев злокачественных новообразования ЦНС приходятся на глиомы, из них глиобластомы относятся к 4 степени глиом, которые составляются 50% всех глиом и являются самым агрессивным их видом [36]. После постановки диагноза ГБ средняя продолжительности жизни пациентов составляет 15 месяцев [37], а пятилетняя выживаемость составляет всего 5% [3]. Прогноз значительно ухудшается в случае молодого возраста, продолжительность жизни составляется около 8,5 месяцев [13]. Средний возраст пациентов составляет 64 года, ГБ примерно в полтора раза чаще встречается у мужчин, чем у женщин. Частота распространенности составляет 3 случая на 100 000 населения [38]. ГБ дает рецидивы в подавляющем большинстве случаев, но в настоящее время эффективной терапии рецидивов практически не существует [39].

Факторами риска развития глиобластом являются ионизирующее облучение, однонуклеотидные замены в теломер-элонгирующей хеликазе (RTEL1) и врожденная вариабельность в сегменте 9р21 хромосомы, содержащей циклин-

зависимую киназу 2Б (CDKN2B) [40]. Также было выявлено, что люди с большим ростом и высоким экономическим статусом более подвержены развитию глиобластом, очаг опухолевой ткани в 70% случаев обнаруживается в лобной доле [41, 42]. Не выявлено связи между курением, потреблением алкоголя, использованием мобильного телефона или потреблением копчёностей с развитием ГБ [43-46]. Применение же противовоспалительных и антигистаминных препаратов показало снижение риска развития ГБ [47].

Подход к терапии злокачественных новообразований ЦНС является схожим с другими нозологиями и различается прогностической эффективностью. Самая успешная терапия, получившая широкое распространение в клинической практике лечения ГБ, незначительно улучшает общий прогноз и продлевает жизнь на 3-4 месяца [48]. Современным стандартом терапии является применение темозоломида и лучевой терапии после максимально полной резекции опухолевой ткани [8]. Данная терапия была одобрена как терапия выбора при лечении глиобластом в 2005 году, с тех пор значительных изменений не произошло. В настоящий момент, с развитием методов иммунной терапии и появлением новых препаратов, проходят клинические испытания различные варианты комбинированной терапии, объединяющие общепринятый метод с различными дополнительными препаратами для получения синергетического действия, кроме этого, внедряются схемы по применению отдельных таргетных препаратов. Одним из таких препаратов является бевацизумаб (Авастин). Рекомбинантное моноклональное антитело, блокирующее действие фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGFa), применялось в сочетании с радиотерапией и темозоломидом. Однако, данная терапия не показала значительного увеличения продолжительности жизни, но отмечалось улучшение качества жизни [49]. Монотерапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа в клинических исследованиях, получившая название "CheckMate", ни в одном клиническом исследовании третьей стадии не продемонстрировала эффективности и никак не повлияла на продолжительность жизни и клинический исход, хотя и не показала токсичности [14, 19]. Отсутствие значительных улучшений в терапии ГБ особенно

остро ощущается в современной онкологии в сравнении с другими нозологиями, в которых новые терапевтические подходы показывают значительную эффективность.

Особое внимание к персонализированной медицине переключило внимание с гистологического обоснования постановки диагноза к молекулярному и генетическому профилированию опухолей, что позволило изменить подход к выбору терапии. В принятой и упомянутой ранее классификации опухолей головного мозга на основе новых методов диагностики и расширения существующих методов молекулярной диагностики, таких как метиломное профилирование ДНК, и снижения стоимости методов секвенирования нового поколения, были выделены новые подтипы опухолей и изменены ранее утвержденные градации, при этом сохранен уже установленный подход, основанный на гистологии и иммуногистохимии [1]. Такие же изменения произошли в диагностике и терапии ГБ несмотря на не слишком широкий арсенал потенциальных лекарственных препаратов, одобренных к клиническому применению. Было показано, что ингибирование экспрессии в результате метилирования промотора гена, кодирующего белок MGMT, наблюдается в 50% случаев ГБ [50-52]. MGMT отвечает за репарацию повреждений в геноме в результате действия алкилирующих агентов, эффективность терапии с применением темозоломида различается в зависимости от его активности. Если данный ген не экспрессируется, терапия ТМ2 более эффективна. В случае высокой экспрессии MGMT применение ТМ7 приводит только к увеличению мутационной нагрузки и повышению гетерогенности опухоли, и эффективнее применять только лучевую терапию [10, 13, 53].

Основным маркером дифференциальной диагностики ГБ и их этиологии является наличие мутаций в гене ГОН. Данная характеристика злокачественных клеток, хотя и не влияет на выбор терапии, является важным прогностическим маркером, наличие мутаций в данном гене ассоциировано с хорошим клиническим прогнозом, пациенты с такими мутациями имеют ожидаемую продолжительность жизни порядка 31 месяца, тогда как пациенты с сохранным геном ГОН в среднем

имеют выживаемость 15 месяцев. В последней классификации ВОЗ ГБ с мутантным геном ГОН объединили в группу астроцитом с мутацией в гене ГОН. ГБ стала опухолью четвертой степени вне зависимости от гистологических характеристик и всегда характеризуется диким типом ГОН, определяя этот ген в качестве основной молекулярно-генетической детерминанты, определяющей механизм и характер формирования ГБ [9].

ГБ были выделены как отдельное злокачественное новообразование с самого первого выпуска рекомендаций ВОЗ, эта тенденция сохранилась на протяжении пяти ревизий данной классификации, однако, данное заболевание имеет крайне гетерогенную молекулярную основу. В дополнение к MGMT и ГОН, выделяют многие другие биомаркеры, как включенные в классификацию ВОЗ, так и не включенные.

Как было отмечено ранее, к включенным в классификацию ВОЗ маркерам относят: мутации в промоторе TERT, амплификацию гена EGFR и хромосомные аберрации 10 хромосомы.

Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) - трансмембранный домен, локализованный на 7р12 хромосоме, его активация регулирует множество внутриклеточных процессов, таких как рост, миграция и выживание [54]. Амплификация или активирующая мутация гена, кодирующего EGFR приводит к повышенной активности сигнальных путей, ассоциированных с данным рецептором, ускоряя рост, метастазирование и усиливая устойчивость к химиотерапии и лучевой терапии [55-57]. Другой исключительной особенностью EGFR в ГБ является мутантная вариация данного рецептора - EGFRvШ, которая встречается в 60-70% случаях ГБ, однако, субпопуляция клеток с мутантным рецептором составляет обычно лишь 20%-30% от общей массы опухоли. Обнаружение данного мутантного варианта является плохим прогностическим фактором [58-60]. EGFRvШ является мутантным вариантом нормального рецептора, возникающим в результате делеций в экзонах 2-7, и встречается только в опухолевых тканях, что является перспективной мишенью для иммунной терапии. САК-Т терапия, направленная против данного рецептора, в данный

момент проходит клинические испытания (NCT02209376, NCT01454596, NCT03726515) [61].

Другим рецептором, гиперэкспрессированным на клетках ГБ, является EGFR2 - HER2. Амплификация гена данного рецептора наблюдается при многих видах злокачественных новообразований [62]. Он является рецептором человеческого эпидермального фактора роста, эффект активации которого реализуется через сигнальные пути PI3K, MAPK и фосфолипаза C-y (PLCy) [63]. Терапия, направленная на данный рецептор, активно разрабатывается. Моноклональные антитела проходят клинические испытания для лечения рака груди, и не исключено, что будут проводиться исследования их эффективности для лечения ГБ. CAR-T терапия с использованием «обученных» иммунных клеток против HER2 проходит апробацию в отношении эффективности против ГБ (NCT01109095).

Наличие мутаций в промоторе или гене, кодирующем главный опухолевый супрессор p53, является критерием постановки диагноза ГБ, но, как правило, не так распространен в случае первичных глиобластом (20%-30% случаев), как в случае вторичных (60% случаев).

Мутации в гене, кодирующем TERT, наиболее часто встречаются в случае первичных глиобластом в сравнении со вторичными [64]. Имеется прямая зависимость амплификации EGFR и мутациями в TERT, что в свою очередь ухудшает прогноз пациентов с такими мутациями. Обратная зависимость наблюдается с мутациями в IDH и p53 [65]. Другой мутацией, отвечающей за изменения в теломерах, являются изменения в гене, кодирующем трансаминазу аланина (alanine transaminase -ALT), но частота ее обнаружения в первичных ГБ меньше, чем во вторичных и, как правило, характерна для опухолей, происходящих из астроцитов [66].

Аберрации чаще всего наблюдаются в хромосомах 1 или 10. Полная делеция 10 хромосомы характерна для ГБ и наблюдается в 90% случаев. Делеции или мутации в гене, кодирующем онкосупрессор PTEN, являются отличительными особенностями первичных глиом и связаны с ухудшением прогноза для пациентов.

Один из механизмов онкосупрессивного действия PTEN реализуется через взаимодействие с белком, ассоциированным с доменом Death (DAXX) [67, 68].

Другим важным аспектом в изучении механизмов возникновения и развития глиобластом являются особенности внеклеточного матрикса, интерес к данному направлению растет с увеличением понимания его значимости для межклеточного взаимодействия и взаимодействия между матриксом и клетками. Многие результаты, полученные в 2D культурах, не соотносятся с результатами, полученными на трехмерных моделях, которые более приближенны к процессам, происходящим в организме [69, 70]. Другой причиной, обуславливающей растущее внимание к организации архитектуры тканей, является то, что без понимания опухолевой архитектуры многие изменения, происходящие на молекулярном уровне, не могут быть объяснены. Известно, что плотность опухолевой ткани коррелирует с ожидаемой продолжительностью жизни пациента [71]. Данный факт находит своё обоснование на молекулярном уровне с точки зрения трехмерной архитектуры опухоли и взаимодействием ее клеток с окружающей ткань. Наличие мутации в гене, кодирующем IDH1, и его влияние на агрессивность течения опухолевого процесса и как следствие продолжительность жизни пациента как раз и является обоснованием для корреляции продолжительности жизни пациента и плотности злокачественного новообразования в зависимости от наличия аминокислотных замен в данном ферменте. IDH1 является метаболическим ферментом, который катализирует превращение изоцитрата в 2-оксоглутарат, который участвует в процессах деметилирования гистонов. Помимо прямой функции, есть и дополнительная. В плотной опухолевой ткани в связи с недостаточным кровоснабжением появляется очаг гипоксии, который приводит к активации фактора гипоксии - 1 (HIF-1), который в свою очередь активирует промотер тенасцина-С (tenascin-C) и усиливает экспрессию этого гена [71, 72]. Тенасцин-С изменяет внеклеточный матрикс, связываясь с лектиканами, это приводит к уплотнению матрикса, так как лектиканы не связаны ковалентно с гиалуроновой кислотой [73]. Мутантные формы IDH1 снижают чувствительность глиом к гипоксии, а производимый мутантной формой белка IDH1 метаболит 2-

гидроксиглуторат угнетает активность пролин гидроксилазы (PHD), препятствуя, таким образом, активации HIF-1 путем гидроксилирования [71, 73].

Другой отличительной чертой клеток ГБ является повышенная представленность рецептора CD44 на их поверхности, что, вероятно, может быть связано с сигнальными путями, активируемыми гиалуроновой кислотой через данный рецептор [74, 75]. Подбор оптимальных условий культивирования клеток в искусственной трехмерной структуре, имитирующих естественное опухолевое окружение, позволил выяснить, что внешнее окружение, повторяющее физико-химические свойства злокачественного очага, обуславливает более «стволовый» фенотип опухолевых клеток, что реализуется частично путем активации CD44 гиалуроновой кислотой [76, 77]. Такие условия культивирования обеспечивают усиление роста и формирование ниши для опухолевых клеток со стволовым фенотипом путем активации сигнального пути AKT [78]. Также через взаимодействие CD44 с гиалуроновой кислотой реализуется формирование резистентности к химиотерапевтическим препаратам, данный эффект был показан как при использовании антител, ингибирующих лиганд-рецепторное взаимодействие, так и при использовании короткой интерферирующей РНК [77]. Однако, остается неясным, связано ли наличие рецепторов с накоплением гиалуроновой кислоты в месте формирования злокачественной опухоли или же связь обратная. Дополнительно экспрессия CD44 регулируется через EGF, который увеличивает экспрессию гена, кодирующего белок CD44.[79] Кроме этого, увеличение активности CD44 связано с секрецией двух изоформ металлопротеаз MMP-2 и MMP-9, которые способствуют опухолевой инвазии [80, 81]. Другим белком внеклеточного матрикса, вступающим во взаимодействие с CD44 и обуславливающим резистентность опухолевых клеток со стволовым фенотипом к действую лучевой терапии, является локализованный в периваскулярной области белок остепонтин [82].

МикроРНК-регуляция так же неразрывно связана со злокачественным перерождением клеток. Роль микроРНК в развитии злокачественных опухолей различается на опухолесупрессивную и онкогенную, в настоящие время становится

очевидно, что они вносят значительный вклад в развитие онкологических заболеваний [83]. Для ГБ ключевой микроРНК считают микроРНК-451, которая позволяет адаптировать клетки ГБ к условиям метаболического стресса, уровень ее экспрессии тесно связан с биодоступностью глюкозы. Низкий уровень глюкозы приводит к снижению экспрессии микроРНК-451, которая в свою очередь снижает пролиферацию клеток, но повышает их миграционную активность и выживаемость. С большой вероятностью микроРНК-451 является регулятором ККВ1/АМРК сигнального пути [84].

1.2 Метаболизм опухолей и потенциальные мишени.

Изучение метаболизма опухолевых клеток тесно связано с процессом малигнизации злокачественного перерождения. Эти исследования опередили открытие онкогенов и онкосупрессоров на 50 лет. Данное направление было основано на предположении о принципиальном отличии метаболической активности опухолевых и нормальных клеток, такие изменения в клеточном гомеостазе позволяют приобретать клеткам новый, более злокачественный фенотип. Сегодня изучение метаболизма клеток в целом и опухолевых клеток в частности претерпевает новый виток активности и значимых открытий благодаря появлению новых методов метаболомики [85]. Удалось выявить метаболическую гетерогенность опухолевых клеток, факторы изменчивости были разделены на две большие группы в зависимости от их влияния на обмен веществ. Конвергентные изменения при злокачественной трансформации стимулируются одним или несколькими факторами и приводят к сходным перестройкам обмена веществ раковых клеток вне зависимости от их гистологической принадлежности и относятся к отличительным характеристикам опухолевых клеток [86, 87]. Другой группой метаболических перестроек стали дивергентные изменения, происходящие в процессе малигнизации только в отдельных нозологических группах злокачественных трансформаций, и в основном обуславливающиеся конкретными мутациями в отдельных ферментах, о которых пойдет речь ниже [88, 89]. Несмотря на то, что конвергентные перестройки в обмене веществ являются

притягательной целью для разработки препаратов, ключевые сигнальные пути, с ними связанные, часто активированы и в нормальных клетках, что сильно сужает терапевтическое окно разрабатываемых препаратов. В случае таргетной терапии, направленной на дивергентные изменения, связанные с точечными и незначительными перестройками в обмене веществ, которые обычно наблюдаются в опухолевых клетках отдельного гистологического типа, подход представляется более безопасным, так как не оказывает токсического действия на нетрансформированные клетки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Воробьев Павел Олегович, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Louis D. N., Perry A., Wesseling P., Brat D. J., Cree I. A., Figarella-Branger D., Hawkins C., Ng H. K., Pfister S. M., Reifenberger G., Soffietti R., von Deimling A., Ellison D. W. The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary // Neuro Oncol. - 2021. - T. 23, № 8. - C. 1231-1251.

2. Ellor S. V., Pagano-Young T. A., Avgeropoulos N. G. Glioblastoma: background, standard treatment paradigms, and supportive care considerations // J Law Med Ethics. -

2014. - T. 42, № 2. - C. 171-82.

3. Thakkar J. P., Dolecek T. A., Horbinski C., Ostrom Q. T., Lightner D. D., Barnholtz-Sloan J. S., Villano J. L. Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2014. - T. 23, № 10. - C. 1985-96.

4. Ostrom Q. T., Bauchet L., Davis F. G., Deltour I., Fisher J. L., Langer C. E., Pekmezci M., Schwartzbaum J. A., Turner M. C., Walsh K. M., Wrensch M. R., Barnholtz-Sloan J.

5. The epidemiology of glioma in adults: a "state of the science" review // Neuro Oncol.

- 2014. - T. 16, № 7. - C. 896-913.

5. Ostrom Q. T., Gittleman H., Fulop J., Liu M., Blanda R., Kromer C., Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2008-2012 // Neuro Oncol. -

2015. - T. 17 Suppl 4, № Suppl 4. - C. iv1-iv62.

6. Ostrom Q. T., Cioffi G., Waite K., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J. S. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2014-2018 // Neuro Oncol. - 2021. - T. 23, № 12 Suppl 2. - C. iii1-iii105.

7. Phillips H. S., Kharbanda S., Chen R., Forrest W. F., Soriano R. H., Wu T. D., Misra A., Nigro J. M., Colman H., Soroceanu L., Williams P. M., Modrusan Z., Feuerstein B. G., Aldape K. Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis // Cancer Cell. - 2006.

- T. 9, № 3. - C. 157-73.

8. Stupp R., Mason W. P., van den Bent M. J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M. J., Belanger K., Brandes A. A., Marosi C., Bogdahn U., Curschmann J., Janzer R. C., Ludwin S. K., Gorlia T., Allgeier A., Lacombe D., Cairncross J. G., Eisenhauer E., Mirimanoff R. O., European Organisation for R., Treatment of Cancer Brain T., Radiotherapy G., National Cancer Institute of Canada Clinical Trials G. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma // N Engl J Med. - 2005. - T. 352, № 10. - C. 987-96.

9. Yan H., Parsons D. W., Jin G., McLendon R., Rasheed B. A., Yuan W., Kos I., Batinic-Haberle I., Jones S., Riggins G. J., Friedman H., Friedman A., Reardon D., Herndon J., Kinzler K. W., Velculescu V. E., Vogelstein B., Bigner D. D. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas // N Engl J Med. - 2009. - T. 360, № 8. - C. 765-73.

10. Hegi M. E., Liu L., Herman J. G., Stupp R., Wick W., Weller M., Mehta M. P., Gilbert M. R. Correlation of O6-methylguanine methyltransferase (MGMT) promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity // J Clin Oncol. - 2008. - T. 26, № 25. - C. 4189-99.

11. Polivka J., Jr., Polivka J., Repik T., Rohan V., Hes O., Topolcan O. Co-deletion of 1p/19q as Prognostic and Predictive Biomarker for Patients in West Bohemia with Anaplastic Oligodendroglioma // Anticancer Res. - 2016. - T. 36, № 1. - C. 471-6.

12. Solomon D. A., Wood M. D., Tihan T., Bollen A. W., Gupta N., Phillips J. J., Perry A. Diffuse Midline Gliomas with Histone H3-K27M Mutation: A Series of 47 Cases Assessing the Spectrum of Morphologic Variation and Associated Genetic Alterations // Brain Pathol. - 2016. - T. 26, № 5. - C. 569-80.

13. Hegi M. E., Diserens A. C., Gorlia T., Hamou M. F., de Tribolet N., Weller M., Kros J. M., Hainfellner J. A., Mason W., Mariani L., Bromberg J. E., Hau P., Mirimanoff R. O., Cairncross J. G., Janzer R. C., Stupp R. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma // N Engl J Med. - 2005. - T. 352, № 10. - C. 997-1003.

14. Wick W., Platten M., Meisner C., Felsberg J., Tabatabai G., Simon M., Nikkhah G., Papsdorf K., Steinbach J. P., Sabel M., Combs S. E., Vesper J., Braun C., Meixensberger J., Ketter R., Mayer-Steinacker R., Reifenberger G., Weller M., Society N. O. A. S. G. o. N.-o. W. G. o. G. C. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for

malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. - 2012. - T. 13, № 7. - C. 707-15.

15. Malmstrom A., Gronberg B. H., Marosi C., Stupp R., Frappaz D., Schultz H., Abacioglu U., Tavelin B., Lhermitte B., Hegi M. E., Rosell J., Henriksson R., Nordic Clinical Brain Tumour Study G. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial // Lancet Oncol. - 2012. - T. 13, № 9. - C. 916-26.

16. Lampron A., Elali A., Rivest S. Innate immunity in the CNS: redefining the relationship between the CNS and Its environment // Neuron. - 2013. - T. 78, № 2. - C. 214-32.

17. Pombo Antunes A. R., Scheyltjens I., Duerinck J., Neyns B., Movahedi K., Van Ginderachter J. A. Understanding the glioblastoma immune microenvironment as basis for the development of new immunotherapeutic strategies // Elife. - 2020. - T. 9.

18. Lathia J. D., Mack S. C., Mulkearns-Hubert E. E., Valentim C. L., Rich J. N. Cancer stem cells in glioblastoma // Genes Dev. - 2015. - T. 29, № 12. - C. 1203-17.

19. Reardon D. A., Brandes A. A., Omuro A., Mulholland P., Lim M., Wick A., Baehring J., Ahluwalia M. S., Roth P., Bahr O., Phuphanich S., Sepulveda J. M., De Souza P., Sahebjam S., Carleton M., Tatsuoka K., Taitt C., Zwirtes R., Sampson J., Weller M. Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma: The CheckMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial // JAMA Oncol. - 2020. - T. 6, № 7. - C. 1003-1010.

20. Vorobyev P. O., Babaeva F. E., Panova A. V., Shakiba J., Kravchenko S. K., Soboleva A. V., Lipatova A. V. Oncolytic Viruses in the Therapy of Lymphoproliferative Diseases // Mol Biol. - 2022. - T. 56, № 5. - C. 684-695.

21. Platanias L. C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling // Nat Rev Immunol. - 2005. - T. 5, № 5. - C. 375-86.

22. Ivashkiv L. B., Donlin L. T. Regulation of type I interferon responses // Nat Rev Immunol. - 2014. - T. 14, № 1. - C. 36-49.

23. Nikitina A. S., Lipatova A. V., Goncharov A. O., Kliuchnikova A. A., Pyatnitskiy M. A., Kuznetsova K. G., Hamad A., Vorobyev P. O., Alekseeva O. N., Mahmoud M.,

Shakiba Y., Anufrieva K. S., Arapidi G. P., Ivanov M. V., Tarasova I. A., Gorshkov M. V., Chumakov P. M., Moshkovskii S. A. Multiomic Profiling Identified EGF Receptor Signaling as a Potential Inhibitor of Type I Interferon Response in Models of Oncolytic Therapy by Vesicular Stomatitis Virus // Int J Mol Sci. - 2022. - T. 23, № 9.

24. Cheon H., Wang Y., Wightman S. M., Jackson M. W., Stark G. R. How cancer cells make and respond to interferon-I // Trends Cancer. - 2022.10.1016/j.trecan.2022.09.003.

25. Larsson H. B., Stubgaard M., Frederiksen J. L., Jensen M., Henriksen O., Paulson O.

B. Quantitation of blood-brain barrier defect by magnetic resonance imaging and gadolinium-DTPA in patients with multiple sclerosis and brain tumors // Magn Reson Med. - 1990. - T. 16, № 1. - C. 117-31.

26. Zhang Y., Li Y., Chen K., Qian L., Wang P. Oncolytic virotherapy reverses the immunosuppressive tumor microenvironment and its potential in combination with immunotherapy // Cancer Cell Int. - 2021. - T. 21, № 1. - C. 262.

27. Lichty B. D., Breitbach C. J., Stojdl D. F., Bell J. C. Going viral with cancer immunotherapy // Nat Rev Cancer. - 2014. - T. 14, № 8. - C. 559-67.

28. Li Q., Oduro P. K., Guo R., Li R., Leng L., Kong X., Wang Q., Yang L. Oncolytic Viruses: Immunotherapy Drugs for Gastrointestinal Malignant Tumors // Front Cell Infect Microbiol. - 2022. - T. 12. - C. 921534.

29. Ferrucci P. F., Pala L., Conforti F., Cocorocchio E. Talimogene Laherparepvec (T-VEC): An Intralesional Cancer Immunotherapy for Advanced Melanoma // Cancers (Basel). - 2021. - T. 13, № 6.

30. Conry R. M., Westbrook B., McKee S., Norwood T. G. Talimogene laherparepvec: First in class oncolytic virotherapy // Hum Vaccin Immunother. - 2018. - T. 14, № 4. -

C. 839-846.

31. Donina S., Strele I., Proboka G., Auzins J., Alberts P., Jonsson B., Venskus D., Muceniece A. Adapted ECHO-7 virus Rigvir immunotherapy (oncolytic virotherapy) prolongs survival in melanoma patients after surgical excision of the tumour in a retrospective study // Melanoma Res. - 2015. - T. 25, № 5. - C. 421-6.

32. Kim J., DeBerardinis R. J. Mechanisms and Implications of Metabolic Heterogeneity in Cancer // Cell Metab. - 2019. - T. 30, № 3. - C. 434-446.

33. DeBerardinis R. J., Chandel N. S. Fundamentals of cancer metabolism // Sci Adv. -2016. - T. 2, № 5. - C. e1600200.

34. Wu L., Huang T. G., Meseck M., Altomonte J., Ebert O., Shinozaki K., Garcia-Sastre A., Fallon J., Mandeli J., Woo S. L. rVSV(M Delta 51)-M3 is an effective and safe oncolytic virus for cancer therapy // Hum Gene Ther. - 2008. - T. 19, № 6. - C. 635-47.

35. Warburg O. On the origin of cancer cells // Science. - 1956. - T. 123, № 3191. - C. 309-14.

36. Weller M., Wick W., Aldape K., Brada M., Berger M., Pfister S. M., Nishikawa R., Rosenthal M., Wen P. Y., Stupp R., Reifenberger G. Glioma // Nat Rev Dis Primers. -2015. - T. 1. - C. 15017.

37. Wen P. Y., Reardon D. A. Neuro-oncology in 2015: Progress in glioma diagnosis, classification and treatment // Nat Rev Neurol. - 2016. - T. 12, № 2. - C. 69-70.

38. Ostrom Q. T., Gittleman H., Stetson L., Virk S. M., Barnholtz-Sloan J. S. Epidemiology of gliomas // Cancer Treat Res. - 2015. - T. 163. - C. 1-14.

39. Rulseh A. M., Keller J., Klener J., Sroubek J., Dbaly V., Syrucek M., Tovarys F., Vymazal J. Long-term survival of patients suffering from glioblastoma multiforme treated with tumor-treating fields // World J Surg Oncol. - 2012. - T. 10. - C. 220.

40. Wrensch M., Jenkins R. B., Chang J. S., Yeh R. F., Xiao Y., Decker P. A., Ballman K. V., Berger M., Buckner J. C., Chang S., Giannini C., Halder C., Kollmeyer T. M., Kosel M. L., LaChance D. H., McCoy L., O'Neill B. P., Patoka J., Pico A. R., Prados M., Quesenberry C., Rice T., Rynearson A. L., Smirnov I., Tihan T., Wiemels J., Yang P., Wiencke J. K. Variants in the CDKN2B and RTEL1 regions are associated with highgrade glioma susceptibility // Nat Genet. - 2009. - T. 41, № 8. - C. 905-8.

41. Chakrabarti I., Cockburn M., Cozen W., Wang Y. P., Preston-Martin S. A population-based description of glioblastoma multiforme in Los Angeles County, 1974-1999 // Cancer. - 2005. - T. 104, № 12. - C. 2798-806.

42. Kitahara C. M., Wang S. S., Melin B. S., Wang Z., Braganza M., Inskip P. D., Albanes D., Andersson U., Beane Freeman L. E., Buring J. E., Carreon T., Feychting M., Gapstur S. M., Gaziano J. M., Giles G. G., Hallmans G., Hankinson S. E., Henriksson R., Hsing A. W., Johansen C., Linet M. S., McKean-Cowdin R., Michaud D. S., Peters U., Purdue

M. P., Rothman N., Ruder A. M., Sesso H. D., Severi G., Shu X. O., Stevens V. L., Visvanathan K., Waters M. A., White E., Wolk A., Zeleniuch-Jacquotte A., Zheng W., Hoover R., Fraumeni J. F., Jr., Chatterjee N., Yeager M., Chanock S. J., Hartge P., Rajaraman P. Association between adult height, genetic susceptibility and risk of glioma // Int J Epidemiol. - 2012. - T. 41, № 4. - C. 1075-85.

43. Hochberg F., Toniolo P., Cole P., Salcman M. Nonoccupational risk indicators of glioblastoma in adults // J Neurooncol. - 1990. - T. 8, № 1. - C. 55-60.

44. Frei P., Poulsen A. H., Johansen C., Olsen J. H., Steding-Jessen M., Schuz J. Use of mobile phones and risk of brain tumours: update of Danish cohort study // BMJ. - 2011. - T.343. - C. d6387.

45. Lagorio S., Roosli M. Mobile phone use and risk of intracranial tumors: a consistency analysis // Bioelectromagnetics. - 2014. - T. 35, № 2. - C. 79-90.

46. Benson V. S., Pirie K., Schuz J., Reeves G. K., Beral V., Green J., Million Women Study C. Mobile phone use and risk of brain neoplasms and other cancers: prospective study // Int J Epidemiol. - 2013. - T. 42, № 3. - C. 792-802.

47. Scheurer M. E., Amirian E. S., Davlin S. L., Rice T., Wrensch M., Bondy M. L. Effects of antihistamine and anti-inflammatory medication use on risk of specific glioma histologies // Int J Cancer. - 2011. - T. 129, № 9. - C. 2290-6.

48. Quan R., Zhang H., Li Z., Li X. Survival analysis of patients with glioblastoma treated by long-term administration of temozolomide // Medicine (Baltimore). - 2020. - T. 99, № 2. - C. e18591.

49. Chinot O. L., Wick W., Mason W., Henriksson R., Saran F., Nishikawa R., Carpentier A. F., Hoang-Xuan K., Kavan P., Cernea D., Brandes A. A., Hilton M., Abrey L., Cloughesy T. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma // N Engl J Med. - 2014. - T. 370, № 8. - C. 709-22.

50. Ohka F., Natsume A., Motomura K., Kishida Y., Kondo Y., Abe T., Nakasu Y., Namba H., Wakai K., Fukui T., Momota H., Iwami K., Kinjo S., Ito M., Fujii M., Wakabayashi T. The global DNA methylation surrogate LINE-1 methylation is correlated with MGMT promoter methylation and is a better prognostic factor for glioma // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 8. - C. e23332.

51. Mellai M., Monzeglio O., Piazzi A., Caldera V., Annovazzi L., Cassoni P., Valente G., Cordera S., Mocellini C., Schiffer D. MGMT promoter hypermethylation and its associations with genetic alterations in a series of 350 brain tumors // J Neurooncol. -2012. - T. 107, № 3. - C. 617-31.

52. Preusser M., Charles Janzer R., Felsberg J., Reifenberger G., Hamou M. F., Diserens A. C., Stupp R., Gorlia T., Marosi C., Heinzl H., Hainfellner J. A., Hegi M. Anti-O6-methylguanine-methyltransferase (MGMT) immunohistochemistry in glioblastoma multiforme: observer variability and lack of association with patient survival impede its use as clinical biomarker // Brain Pathol. - 2008. - T. 18, № 4. - C. 520-32.

53. Brennan C. W., Verhaak R. G., McKenna A., Campos B., Noushmehr H., Salama S. R., Zheng S., Chakravarty D., Sanborn J. Z., Berman S. H., Beroukhim R., Bernard B., Wu C. J., Genovese G., Shmulevich I., Barnholtz-Sloan J., Zou L., Vegesna R., Shukla S. A., Ciriello G., Yung W. K., Zhang W., Sougnez C., Mikkelsen T., Aldape K., Bigner D. D., Van Meir E. G., Prados M., Sloan A., Black K. L., Eschbacher J., Finocchiaro G., Friedman W., Andrews D. W., Guha A., Iacocca M., O'Neill B. P., Foltz G., Myers J., Weisenberger D. J., Penny R., Kucherlapati R., Perou C. M., Hayes D. N., Gibbs R., Marra M., Mills G. B., Lander E., Spellman P., Wilson R., Sander C., Weinstein J., Meyerson M., Gabriel S., Laird P. W., Haussler D., Getz G., Chin L., Network T. R. The somatic genomic landscape of glioblastoma // Cell. - 2013. - T. 155, № 2. - C. 462-77.

54. Nagane M., Coufal F., Lin H., Bogler O., Cavenee W. K., Huang H. J. A common mutant epidermal growth factor receptor confers enhanced tumorigenicity on human glioblastoma cells by increasing proliferation and reducing apoptosis // Cancer Res. -1996. - T. 56, № 21. - C. 5079-86.

55. Chakravarti A., Chakladar A., Delaney M. A., Latham D. E., Loeffler J. S. The epidermal growth factor receptor pathway mediates resistance to sequential administration of radiation and chemotherapy in primary human glioblastoma cells in a RAS-dependent manner // Cancer Res. - 2002. - T. 62, № 15. - C. 4307-15.

56. Hatanpaa K. J., Burma S., Zhao D., Habib A. A. Epidermal growth factor receptor in glioma: signal transduction, neuropathology, imaging, and radioresistance // Neoplasia. - 2010. - T. 12, № 9. - C. 675-84.

57. Mazzoleni S., Politi L. S., Pala M., Cominelli M., Franzin A., Sergi Sergi L., Falini A., De Palma M., Bulfone A., Poliani P. L., Galli R. Epidermal growth factor receptor expression identifies functionally and molecularly distinct tumor-initiating cells in human glioblastoma multiforme and is required for gliomagenesis // Cancer Res. - 2010. - T. 70, № 19. - C. 7500-13.

58. Ekstrand A. J., Sugawa N., James C. D., Collins V. P. Amplified and rearranged epidermal growth factor receptor genes in human glioblastomas reveal deletions of sequences encoding portions of the N- and/or C-terminal tails // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1992. - T. 89, № 10. - C. 4309-13.

59. Schwechheimer K., Huang S., Cavenee W. K. EGFR gene amplification-rearrangement in human glioblastomas // Int J Cancer. - 1995. - T. 62, № 2. - C. 145-8.

60. Shinojima N., Tada K., Shiraishi S., Kamiryo T., Kochi M., Nakamura H., Makino K., Saya H., Hirano H., Kuratsu J., Oka K., Ishimaru Y., Ushio Y. Prognostic value of epidermal growth factor receptor in patients with glioblastoma multiforme // Cancer Res. - 2003. - T. 63, № 20. - C. 6962-70.

61. O'Rourke D. M., Nasrallah M. P., Desai A., Melenhorst J. J., Mansfield K., Morrissette J. J. D., Martinez-Lage M., Brem S., Maloney E., Shen A., Isaacs R., Mohan S., Plesa G., Lacey S. F., Navenot J. M., Zheng Z., Levine B. L., Okada H., June C. H., Brogdon J. L., Maus M. V. A single dose of peripherally infused EGFRvIII-directed CAR T cells mediates antigen loss and induces adaptive resistance in patients with recurrent glioblastoma // Sci Transl Med. - 2017. - T. 9, № 399.

62. Ramezani M., Siami S., Rezaei M., Khazaei S., Sadeghi M. An immunohistochemical study of HER2 expression in primary brain tumors // Biomedicine (Taipei). - 2020. - T. 10, № 1. - C. 21-27.

63. Tai W., Mahato R., Cheng K. The role of HER2 in cancer therapy and targeted drug delivery // J Control Release. - 2010. - T. 146, № 3. - C. 264-75.

64. Killela P. J., Reitman Z. J., Jiao Y., Bettegowda C., Agrawal N., Diaz L. A., Jr., Friedman A. H., Friedman H., Gallia G. L., Giovanella B. C., Grollman A. P., He T. C., He Y., Hruban R. H., Jallo G. I., Mandahl N., Meeker A. K., Mertens F., Netto G. J., Rasheed B. A., Riggins G. J., Rosenquist T. A., Schiffman M., Shih Ie M., Theodorescu

D., Torbenson M. S., Velculescu V. E., Wang T. L., Wentzensen N., Wood L. D., Zhang M., McLendon R. E., Bigner D. D., Kinzler K. W., Vogelstein B., Papadopoulos N., Yan H. TERT promoter mutations occur frequently in gliomas and a subset of tumors derived from cells with low rates of self-renewal // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - T. 110, № 15. - C. 6021-6.

65. Nonoguchi N., Ohta T., Oh J. E., Kim Y. H., Kleihues P., Ohgaki H. TERT promoter mutations in primary and secondary glioblastomas // Acta Neuropathol. - 2013. - T. 126, № 6. - C. 931-7.

66. Jiao Y., Killela P. J., Reitman Z. J., Rasheed A. B., Heaphy C. M., de Wilde R. F., Rodriguez F. J., Rosemberg S., Oba-Shinjo S. M., Nagahashi Marie S. K., Bettegowda C., Agrawal N., Lipp E., Pirozzi C., Lopez G., He Y., Friedman H., Friedman A. H., Riggins G. J., Holdhoff M., Burger P., McLendon R., Bigner D. D., Vogelstein B., Meeker A. K., Kinzler K. W., Papadopoulos N., Diaz L. A., Yan H. Frequent ATRX, CIC, FUBP1 and IDH1 mutations refine the classification of malignant gliomas // Oncotarget. - 2012. - T. 3, № 7. - C. 709-22.

67. Han F., Hu R., Yang H., Liu J., Sui J., Xiang X., Wang F., Chu L., Song S. PTEN gene mutations correlate to poor prognosis in glioma patients: a meta-analysis // Onco Targets Ther. - 2016. - T. 9. - C. 3485-92.

68. Benitez J. A., Ma J., D'Antonio M., Boyer A., Camargo M. F., Zanca C., Kelly S., Khodadadi-Jamayran A., Jameson N. M., Andersen M., Miletic H., Saberi S., Frazer K. A., Cavenee W. K., Furnari F. B. PTEN regulates glioblastoma oncogenesis through chromatin-associated complexes of DAXX and histone H3.3 // Nat Commun. - 2017. -T. 8. - C. 15223.

69. Jensen C., Teng Y. Is It Time to Start Transitioning From 2D to 3D Cell Culture? // Front Mol Biosci. - 2020. - T. 7. - C. 33.

70. Kapalczynska M., Kolenda T., Przybyla W., Zajaczkowska M., Teresiak A., Filas V., Ibbs M., Blizniak R., Luczewski L., Lamperska K. 2D and 3D cell cultures - a comparison of different types of cancer cell cultures // Arch Med Sci. - 2018. - T. 14, № 4. - C. 910919.

71. Miroshnikova Y. A., Mouw J. K., Barnes J. M., Pickup M. W., Lakins J. N., Kim Y., Lobo K., Persson A. I., Reis G. F., McKnight T. R., Holland E. C., Phillips J. J., Weaver V. M. Tissue mechanics promote IDHl-dependent HIFlalpha-tenascin C feedback to regulate glioblastoma aggression // Nat Cell Biol. - 2016. - T. 18, №2 12. - C. 1336-1345.

72. Dang L., White D. W., Gross S., Bennett B. D., Bittinger M. A., Driggers E. M., Fantin V. R., Jang H. G., Jin S., Keenan M. C., Marks K. M., Prins R. M., Ward P. S., Yen K. E., Liau L. M., Rabinowitz J. D., Cantley L. C., Thompson C. B., Vander Heiden M. G., Su S. M. Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate // Nature.

- 2010. - T. 465, № 7300. - C. 966.

73. Mouw J. K., Ou G., Weaver V. M. Extracellular matrix assembly: a multiscale deconstruction // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - T. 15, № 12. - C. 771-85.

74. Xiao W., Wang S., Zhang R., Sohrabi A., Yu Q., Liu S., Ehsanipour A., Liang J., Bierman R. D., Nathanson D. A., Seidlits S. K. Bioengineered scaffolds for 3D culture demonstrate extracellular matrix-mediated mechanisms of chemotherapy resistance in glioblastoma // Matrix Biol. - 2020. - T. 85-86. - C. 128-146.

75. Chen J. E., Pedron S., Shyu P., Hu Y., Sarkaria J. N., Harley B. A. C. Influence of Hyaluronic Acid Transitions in Tumor Microenvironment on Glioblastoma Malignancy and Invasive Behavior // Front Mater. - 2018. - T. 5.

76. Lokeshwar V. B., Mirza S., Jordan A. Targeting hyaluronic acid family for cancer chemoprevention and therapy // Adv Cancer Res. - 2014. - T. 123. - C. 35-65.

77. Toole B. P. Hyaluronan: from extracellular glue to pericellular cue // Nat Rev Cancer.

- 2004. - T. 4, № 7. - C. 528-39.

78. Jijiwa M., Demir H., Gupta S., Leung C., Joshi K., Orozco N., Huang T., Yildiz V. O., Shibahara I., de Jesus J. A., Yong W. H., Mischel P. S., Fernandez S., Kornblum H. I., Nakano I. CD44v6 regulates growth of brain tumor stem cells partially through the AKT-mediated pathway // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 9. - C. e24217.

79. Monaghan M., Mulligan K. A., Gillespie H., Trimble A., Winter P., Johnston P. G., McCormick D. Epidermal growth factor up-regulates CD44-dependent astrocytoma invasion in vitro // J Pathol. - 2000. - T. 192, № 4. - C. 519-25.

80. Chintala S. K., Tonn J. C., Rao J. S. Matrix metalloproteinases and their biological function in human gliomas // Int J Dev Neurosci. - 1999. - T. 17, № 5-6. - C. 495-502.

81. Zhou W., Yu X., Sun S., Zhang X., Yang W., Zhang J., Zhang X., Jiang Z. Increased expression of MMP-2 and MMP-9 indicates poor prognosis in glioma recurrence // Biomed Pharmacother. - 2019. - T. 118. - C. 109369.

82. Pietras A., Katz A. M., Ekstrom E. J., Wee B., Halliday J. J., Pitter K. L., Werbeck J. L., Amankulor N. M., Huse J. T., Holland E. C. Osteopontin-CD44 signaling in the glioma perivascular niche enhances cancer stem cell phenotypes and promotes aggressive tumor growth // Cell Stem Cell. - 2014. - T. 14, № 3. - C. 357-69.

83. Floyd D., Purow B. Micro-masters of glioblastoma biology and therapy: increasingly recognized roles for microRNAs // Neuro Oncol. - 2014. - T. 16, № 5. - C. 622-7.

84. Godlewski J., Nowicki M. O., Bronisz A., Nuovo G., Palatini J., De Lay M., Van Brocklyn J., Ostrowski M. C., Chiocca E. A., Lawler S. E. MicroRNA-451 regulates LKB1/AMPK signaling and allows adaptation to metabolic stress in glioma cells // Mol Cell. - 2010. - T. 37, № 5. - C. 620-32.

85. Clish C. B. Metabolomics: an emerging but powerful tool for precision medicine // Cold Spring Harb Mol Case Stud. - 2015. - T. 1, № 1. - C. a000588.

86. Hanahan D., Weinberg R. A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. - 2011. - T. 144, № 5. - C. 646-74.

87. Pavlova N. N., Thompson C. B. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism // Cell Metab. - 2016. - T. 23, № 1. - C. 27-47.

88. Faubert B., Solmonson A., DeBerardinis R. J. Metabolic reprogramming and cancer progression // Science. - 2020. - T. 368, № 6487.

89. Hammoudi N., Ahmed K. B., Garcia-Prieto C., Huang P. Metabolic alterations in cancer cells and therapeutic implications // Chin J Cancer. - 2011. - T. 30, №2 8. - C. 50825.

90. Warburg O., Wind F., Negelein E. The Metabolism of Tumors in the Body // J Gen Physiol. - 1927. - T. 8, № 6. - C. 519-30.

91. Racker E. History of the Pasteur effect and its pathobiology // Mol Cell Biochem. -1974. - T. 5, № 1-2. - C. 17-23.

92. Ahn C. S., Metallo C. M. Mitochondria as biosynthetic factories for cancer proliferation // Cancer Metab. - 2015. - T. 3, № 1. - C. 1.

93. Czernin J., Phelps M. E. Positron emission tomography scanning: current and future applications // Annu Rev Med. - 2002. - T. 53. - C. 89-112.

94. Farwell M. D., Pryma D. A., Mankoff D. A. PET/CT imaging in cancer: current applications and future directions // Cancer. - 2014. - T. 120, № 22. - C. 3433-45.

95. Maher E. A., Marin-Valencia I., Bachoo R. M., Mashimo T., Raisanen J., Hatanpaa K. J., Jindal A., Jeffrey F. M., Choi C., Madden C., Mathews D., Pascual J. M., Mickey B. E., Malloy C. R., DeBerardinis R. J. Metabolism of [U-13 C]glucose in human brain tumors in vivo // NMR Biomed. - 2012. - T. 25, № 11. - C. 1234-44.

96. Richardson A. D., Yang C., Osterman A., Smith J. W. Central carbon metabolism in the progression of mammary carcinoma // Breast Cancer Res Treat. - 2008. - T. 110, № 2. - C. 297-307.

97. Lane A. N., Fan T. W., Bousamra M., 2nd, Higashi R. M., Yan J., Miller D. M. Stable isotope-resolved metabolomics (SIRM) in cancer research with clinical application to nonsmall cell lung cancer // OMICS. - 2011. - T. 15, № 3. - C. 173-82.

98. Marin-Valencia I., Yang C., Mashimo T., Cho S., Baek H., Yang X. L., Rajagopalan K. N., Maddie M., Vemireddy V., Zhao Z., Cai L., Good L., Tu B. P., Hatanpaa K. J., Mickey B. E., Mates J. M., Pascual J. M., Maher E. A., Malloy C. R., Deberardinis R. J., Bachoo R. M. Analysis of tumor metabolism reveals mitochondrial glucose oxidation in genetically diverse human glioblastomas in the mouse brain in vivo // Cell Metab. - 2012.

- T. 15, № 6. - C. 827-37.

99. Semenza G. L. Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of O2 homeostasis // Curr Opin Genet Dev. - 1998. - T. 8, № 5. - C. 588-94.

100. Yasuda S., Arii S., Mori A., Isobe N., Yang W., Oe H., Fujimoto A., Yonenaga Y., Sakashita H., Imamura M. Hexokinase II and VEGF expression in liver tumors: correlation with hypoxia-inducible factor 1 alpha and its significance // J Hepatol. - 2004.

- T. 40, № 1. - C. 117-23.

101. Robey I. F., Lien A. D., Welsh S. J., Baggett B. K., Gillies R. J. Hypoxia-inducible factor-1alpha and the glycolytic phenotype in tumors // Neoplasia. - 2005. - T. 7, № 4. -C. 324-30.

102. Semenza G. L. Targeting HIF-1 for cancer therapy // Nat Rev Cancer. - 2003. - T. 3, № 10. - C. 721-32.

103. Semenza G. Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1 // Biochem Pharmacol. - 2002. - T. 64, № 5-6. - C. 993-8.

104. Welsh S. J., Bellamy W. T., Briehl M. M., Powis G. The redox protein thioredoxin-1 (Trx-1) increases hypoxia-inducible factor 1alpha protein expression: Trx-1 overexpression results in increased vascular endothelial growth factor production and enhanced tumor angiogenesis // Cancer Res. - 2002. - T. 62, № 17. - C. 5089-95.

105. Moeller B. J., Cao Y., Li C. Y., Dewhirst M. W. Radiation activates HIF-1 to regulate vascular radiosensitivity in tumors: role of reoxygenation, free radicals, and stress granules // Cancer Cell. - 2004. - T. 5, № 5. - C. 429-41.

106. Seagroves T. N., Ryan H. E., Lu H., Wouters B. G., Knapp M., Thibault P., Laderoute K., Johnson R. S. Transcription factor HIF-1 is a necessary mediator of the pasteur effect in mammalian cells // Mol Cell Biol. - 2001. - T. 21, № 10. - C. 3436-44.

107. Brand K. Aerobic glycolysis by proliferating cells: protection against oxidative stress at the expense of energy yield // J Bioenerg Biomembr. - 1997. - T. 29, № 4. - C. 355-64.

108. Osthus R. C., Shim H., Kim S., Li Q., Reddy R., Mukherjee M., Xu Y., Wonsey D., Lee L. A., Dang C. V. Deregulation of glucose transporter 1 and glycolytic gene expression by c-Myc // J Biol Chem. - 2000. - T. 275, № 29. - C. 21797-800.

109. Noguchi Y., Okamoto T., Marat D., Yoshikawa T., Saitoh A., Doi C., Fukuzawa K., Tsuburaya A., Satoh S., Ito T. Expression of facilitative glucose transporter 1 mRNA in colon cancer was not regulated by k-ras // Cancer Lett. - 2000. - T. 154, № 2. - C. 13742.

110. Li X., Vigneron D. B., Cha S., Graves E. E., Crawford F., Chang S. M., Nelson S. J. Relationship of MR-derived lactate, mobile lipids, and relative blood volume for gliomas in vivo // AJNR Am J Neuroradiol. - 2005. - T. 26, № 4. - C. 760-9.

111. Wang C., Guo K., Gao D., Kang X., Jiang K., Li Y., Sun L., Zhang S., Sun C., Liu X., Wu W., Yang P., Liu Y. Identification of transaldolase as a novel serum biomarker for hepatocellular carcinoma metastasis using xenografted mouse model and clinic samples // Cancer Lett. - 2011. - T. 313, № 2. - C. 154-66.

112. Xu X., Zur Hausen A., Coy J. F., Lochelt M. Transketolase-like protein 1 (TKTL1) is required for rapid cell growth and full viability of human tumor cells // Int J Cancer. -

2009. - T. 124, № 6. - C. 1330-7.

113. Ying H., Kimmelman A. C., Lyssiotis C. A., Hua S., Chu G. C., Fletcher-Sananikone E., Locasale J. W., Son J., Zhang H., Coloff J. L., Yan H., Wang W., Chen S., Viale A., Zheng H., Paik J. H., Lim C., Guimaraes A. R., Martin E. S., Chang J., Hezel A. F., Perry S. R., Hu J., Gan B., Xiao Y., Asara J. M., Weissleder R., Wang Y. A., Chin L., Cantley L. C., DePinho R. A. Oncogenic Kras maintains pancreatic tumors through regulation of anabolic glucose metabolism // Cell. - 2012. - T. 149, № 3. - C. 656-70.

114. Jiang P., Du W., Wang X., Mancuso A., Gao X., Wu M., Yang X. p53 regulates biosynthesis through direct inactivation of glucose-6-phosphate dehydrogenase // Nat Cell Biol. - 2011. - T. 13, № 3. - C. 310-6.

115. Itkonen H. M., Minner S., Guldvik I. J., Sandmann M. J., Tsourlakis M. C., Berge V., Svindland A., Schlomm T., Mills I. G. O-GlcNAc transferase integrates metabolic pathways to regulate the stability of c-MYC in human prostate cancer cells // Cancer Res. - 2013. - T. 73, № 16. - C. 5277-87.

116. Spiro R. G. Protein glycosylation: nature, distribution, enzymatic formation, and disease implications of glycopeptide bonds // Glycobiology. - 2002. - T. 12, № 4. - C. 43R-56R.

117. Wellen K. E., Lu C., Mancuso A., Lemons J. M., Ryczko M., Dennis J. W., Rabinowitz J. D., Coller H. A., Thompson C. B. The hexosamine biosynthetic pathway couples growth factor-induced glutamine uptake to glucose metabolism // Genes Dev. -

2010. - T. 24, № 24. - C. 2784-99.

118. Locasale J. W., Grassian A. R., Melman T., Lyssiotis C. A., Mattaini K. R., Bass A. J., Heffron G., Metallo C. M., Muranen T., Sharfi H., Sasaki A. T., Anastasiou D., Mullarky E., Vokes N. I., Sasaki M., Beroukhim R., Stephanopoulos G., Ligon A. H.,

Meyerson M., Richardson A. L., Chin L., Wagner G., Asara J. M., Brugge J. S., Cantley L. C., Vander Heiden M. G. Phosphoglycerate dehydrogenase diverts glycolytic flux and contributes to oncogenesis // Nat Genet. - 2011. - T. 43, № 9. - C. 869-74.

119. Possemato R., Marks K. M., Shaul Y. D., Pacold M. E., Kim D., Birsoy K., Sethumadhavan S., Woo H. K., Jang H. G., Jha A. K., Chen W. W., Barrett F. G., Stransky N., Tsun Z. Y., Cowley G. S., Barretina J., Kalaany N. Y., Hsu P. P., Ottina K., Chan A. M., Yuan B., Garraway L. A., Root D. E., Mino-Kenudson M., Brachtel E. F., Driggers E. M., Sabatini D. M. Functional genomics reveal that the serine synthesis pathway is essential in breast cancer // Nature. - 2011. - T. 476, № 7360. - C. 346-50.

120. Fan J., Ye J., Kamphorst J. J., Shlomi T., Thompson C. B., Rabinowitz J. D. Quantitative flux analysis reveals folate-dependent NADPH production // Nature. - 2014. - T. 510, № 7504. - C. 298-302.

121. Tibbetts A. S., Appling D. R. Compartmentalization of Mammalian folate-mediated one-carbon metabolism // Annu Rev Nutr. - 2010. - T. 30. - C. 57-81.

122. Hoadley K. A., Yau C., Hinoue T., Wolf D. M., Lazar A. J., Drill E., Shen R., Taylor A. M., Cherniack A. D., Thorsson V., Akbani R., Bowlby R., Wong C. K., Wiznerowicz M., Sanchez-Vega F., Robertson A. G., Schneider B. G., Lawrence M. S., Noushmehr H., Malta T. M., Cancer Genome Atlas N., Stuart J. M., Benz C. C., Laird P. W. Cell-of-Origin Patterns Dominate the Molecular Classification of 10,000 Tumors from 33 Types of Cancer // Cell. - 2018. - T. 173, № 2. - C. 291-304 e6.

123. Hu J., Locasale J. W., Bielas J. H., O'Sullivan J., Sheahan K., Cantley L. C., Vander Heiden M. G., Vitkup D. Heterogeneity of tumor-induced gene expression changes in the human metabolic network // Nat Biotechnol. - 2013. - T. 31, № 6. - C. 522-9.

124. Yuneva M. O., Fan T. W., Allen T. D., Higashi R. M., Ferraris D. V., Tsukamoto T., Mates J. M., Alonso F. J., Wang C., Seo Y., Chen X., Bishop J. M. The metabolic profile of tumors depends on both the responsible genetic lesion and tissue type // Cell Metab. - 2012. - T. 15, № 2. - C. 157-70.

125. Mayers J. R., Torrence M. E., Danai L. V., Papagiannakopoulos T., Davidson S. M., Bauer M. R., Lau A. N., Ji B. W., Dixit P. D., Hosios A. M., Muir A., Chin C. R., Freinkman E., Jacks T., Wolpin B. M., Vitkup D., Vander Heiden M. G. Tissue of origin

dictates branched-chain amino acid metabolism in mutant Kras-driven cancers // Science.

- 2016. - T. 353, № 6304. - C. 1161-5.

126. Shroff E. H., Eberlin L. S., Dang V. M., Gouw A. M., Gabay M., Adam S. J., Bellovin D. I., Tran P. T., Philbrick W. M., Garcia-Ocana A., Casey S. C., Li Y., Dang C. V., Zare R. N., Felsher D. W. MYC oncogene overexpression drives renal cell carcinoma in a mouse model through glutamine metabolism // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 2015. - T. 112, № 21. - C. 6539-44.

127. Loo J. M., Scherl A., Nguyen A., Man F. Y., Weinberg E., Zeng Z., Saltz L., Paty P. B., Tavazoie S. F. Extracellular metabolic energetics can promote cancer progression // Cell. - 2015. - T. 160, № 3. - C. 393-406.

128. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients // BMJ. - 2005. - T. 330, № 7503. - C. 1304-5.

129. Buzzai M., Jones R. G., Amaravadi R. K., Lum J. J., DeBerardinis R. J., Zhao F., Viollet B., Thompson C. B. Systemic treatment with the antidiabetic drug metformin selectively impairs p53-deficient tumor cell growth // Cancer Res. - 2007. - T. 67, № 14.

- C. 6745-52.

130. Bridges H. R., Jones A. J., Pollak M. N., Hirst J. Effects of metformin and other biguanides on oxidative phosphorylation in mitochondria // Biochem J. - 2014. - T. 462, № 3. - C. 475-87.

131. Wheaton W. W., Weinberg S. E., Hamanaka R. B., Soberanes S., Sullivan L. B., Anso E., Glasauer A., Dufour E., Mutlu G. M., Budigner G. S., Chandel N. S. Metformin inhibits mitochondrial complex I of cancer cells to reduce tumorigenesis // Elife. - 2014.

- T. 3. - C. e02242.

132. Figueroa M. E., Abdel-Wahab O., Lu C., Ward P. S., Patel J., Shih A., Li Y., Bhagwat N., Vasanthakumar A., Fernandez H. F., Tallman M. S., Sun Z., Wolniak K., Peeters J. K., Liu W., Choe S. E., Fantin V. R., Paietta E., Lowenberg B., Licht J. D., Godley L. A., Delwel R., Valk P. J., Thompson C. B., Levine R. L., Melnick A. Leukemic IDH1 and IDH2 mutations result in a hypermethylation phenotype, disrupt TET2

function, and impair hematopoietic differentiation // Cancer Cell. - 2010. - T. 18, № 6. -C. 553-67.

133. Turcan S., Rohle D., Goenka A., Walsh L. A., Fang F., Yilmaz E., Campos C., Fabius A. W., Lu C., Ward P. S., Thompson C. B., Kaufman A., Guryanova O., Levine R., Heguy A., Viale A., Morris L. G., Huse J. T., Mellinghoff I. K., Chan T. A. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype // Nature. -2012. - T. 483, № 7390. - C. 479-83.

134. Dock G. The influence of complicating diseases upon leukemia // The American Journal of the Medical Sciences -1904. - T. 127. - C. 563.

135. N. D. Sulla scomparsa di un enome canco vegetante del collo dell'utero senza cura chirurgica // Ginecologia. - 1912. - T. 9. - C. 82-89.

136. Ворошилова М. К. Вирусологические и иммунологические аспекты применения ЖЭВ при онкологических заболеваниях // Полезные для огранизма непатогенные штаммы энтеровирусов: профилактическое и лечебное их применение. - Москва, 1988. - C. 24-29.

137. М.К. Ворошилова Е. А. Т., Г.А. Королева, К.М.Чумаков, П.М. Чумаков. Изучение биологических и морфологических свойств вирусов ECHO-I и ЕСНО- 12 // Труды ИПВЭ АМН СССР. - 1970. - T. Энтеровирусные инфекции -C. 269-274.

138. Babiker H. M., Riaz I. B., Husnain M., Borad M. J. Oncolytic virotherapy including Rigvir and standard therapies in malignant melanoma // Oncolytic Virother. - 2017. - T. 6. - C. 11-18.

139. Newman W., Southam C. M. Virus treatment in advanced cancer; a pathological study of fifty-seven cases // Cancer. - 1954. - T. 7, № 1. - C. 106-18.

140. Hoster H. A., Zanes R. P., Jr., Von Haam E. Studies in Hodgkin's syndrome; the association of viral hepatitis and Hodgkin's disease; a preliminary report // Cancer Res. -1949. - T. 9, № 8. - C. 473-80.

141. Higgins G. K., Pack G. T. Virus therapy in the treatment of tumors // Bull Hosp Joint Dis. - 1951. - T. 12, № 2. - C. 379-82.

142. Koprowska I. Morphologic changes of exfoliated cells in effusions of cancer patients following induced viral infections; preliminary observations // Am J Pathol. - 1953. - T. 29, № 6. - C. 1105-21.

143. Moore A. E. Effects of viruses on tumors // Annu Rev Microbiol. - 1954. - T. 8. -C. 393-410.

144. Huebner R. J., Bell J. A., Rowe W. P., Ward T. G., Suskind R. G., Hartley J. W., Paffenbarger R. S., Jr. Studies of adenoidal-pharyngeal-conjunctival vaccines in volunteers // J Am Med Assoc. - 1955. - T. 159, № 10. - C. 986-9.

145. Huebner R. J., Rowe W. P., Schatten W. E., Smith R. R., Thomas L. B. Studies on the use of viruses in the treatment of carcinoma of the cervix // Cancer. - 1956. - T. 9, № 6. - C. 1211-8.

146. Okuno Y., Asada T., Yamanishi K., Otsuka T., Takahashi M., Tanioka T., Aoyama

H., Fukui O., Matsumoto K., Uemura F., Wada A. Studies on the use of mumps virus for treatment of human cancer // Biken J. - 1978. - T. 21, № 2. - C. 37-49.

147. De Munck J., Binks A., McNeish I. A., Aerts J. L. Oncolytic virus-induced cell death and immunity: a match made in heaven? // J Leukoc Biol. - 2017. - T. 102, № 3. - C. 631-643.

148. Annels N. E., Mansfield D., Arif M., Ballesteros-Merino C., Simpson G. R., Denyer M., Sandhu S. S., Melcher A. A., Harrington K. J., Davies B., Au G., Grose M., Bagwan

I., Fox B., Vile R., Mostafid H., Shafren D., Pandha H. S. Phase I Trial of an ICAM-1-Targeted Immunotherapeutic-Coxsackievirus A21 (CVA21) as an Oncolytic Agent Against Non Muscle-Invasive Bladder Cancer // Clin Cancer Res. - 2019. - T. 25, № 19. - C. 5818-5831.

149. Dolgin E. Oncolytic viruses get a boost with first FDA-approval recommendation // Nat Rev Drug Discov. - 2015. - T. 14, № 6. - C. 369-71.

150. Schmidt C. Amgen spikes interest in live virus vaccines for hard-to-treat cancers // Nat Biotechnol. - 2011. - T. 29, № 4. - C. 295-6.

151. Liang M. Oncorine, the World First Oncolytic Virus Medicine and its Update in China // Curr Cancer Drug Targets. - 2018. - T. 18, № 2. - C. 171-176.

152. Tseng J. C., Granot T., DiGiacomo V., Levin B., Meruelo D. Enhanced specific delivery and targeting of oncolytic Sindbis viral vectors by modulating vascular leakiness in tumor // Cancer Gene Ther. - 2010. - T. 17, № 4. - C. 244-55.

153. Matveeva O., Kochneva G., Netesov S., Onikienko S., Chumakov P. Mechanisms of oncolysis by paramyxovirus Sendai // Acta Naturae (англоязычная версия). - 2015.

- T. 7, № 2 (25). - C. 6-16.

154. Maginnis M. S. Virus-Receptor Interactions: The Key to Cellular Invasion // J Mol Biol. - 2018. - T. 430, № 17. - C. 2590-2611.

155. Marsh M., Helenius A. Virus entry: open sesame // Cell. - 2006. - T. 124, № 4. - C. 729-40.

156. Zhao X., Zhang G., Liu S., Chen X., Peng R., Dai L., Qu X., Li S., Song H., Gao Z., Yuan P., Liu Z., Li C., Shang Z., Li Y., Zhang M., Qi J., Wang H., Du N., Wu Y., Bi Y., Gao S., Shi Y., Yan J., Zhang Y., Xie Z., Wei W., Gao G. F. Human Neonatal Fc Receptor Is the Cellular Uncoating Receptor for Enterovirus B // Cell. - 2019. - T. 177, № 6. - C. 1553-1565 e16.

157. Barrass S. V., Butcher S. J. Advances in high-throughput methods for the identification of virus receptors // Med Microbiol Immunol. - 2020. - T. 209, № 3. - C. 309-323.

158. Dautzenberg I. J., van den Wollenberg D. J., van den Hengel S. K., Limpens R. W., Barcena M., Koster A. J., Hoeben R. C. Mammalian orthoreovirus T3D infects U-118 MG cell spheroids independent of junction adhesion molecule-A // Gene Ther. - 2014. -T. 21, № 6. - C. 609-17.

159. Lipatova A. V., Le T. H., Sosnovtseva A. O., Babaeva F. E., Kochetkov D. V., Chumakov P. M. Relationship between Cell Receptors and Tumor Cell Sensitivity to Oncolytic Enteroviruses // Bull Exp Biol Med. - 2018. - T. 166, № 1. - C. 58-62.

160. Huang Y. Y., Yu Z., Lin S. F., Li S., Fong Y., Wong R. J. Nectin-1 is a marker of thyroid cancer sensitivity to herpes oncolytic therapy // J Clin Endocrinol Metab. - 2007.

- T. 92, № 5. - C. 1965-70.

161. Friedman G. K., Langford C. P., Coleman J. M., Cassady K. A., Parker J. N., Markert J. M., Yancey Gillespie G. Engineered herpes simplex viruses efficiently infect and kill

CD133+ human glioma xenograft cells that express CD111 // J Neurooncol. - 2009. - T. 95, № 2. - C. 199-209.

162. Geoffroy K., Bourgeois-Daigneault M. C. The pros and cons of interferons for oncolytic virotherapy // Cytokine Growth Factor Rev. - 2020. - T. 56. - C. 49-58.

163. Katze M. G., He Y., Gale M., Jr. Viruses and interferon: a fight for supremacy // Nat Rev Immunol. - 2002. - T. 2, № 9. - C. 675-87.

164. Wollmann G., Robek M. D., van den Pol A. N. Variable deficiencies in the interferon response enhance susceptibility to vesicular stomatitis virus oncolytic actions in glioblastoma cells but not in normal human glial cells // J Virol. - 2007. - T. 81, № 3. -

C. 1479-91.

165. Jin K. T., Tao X. H., Fan Y. B., Wang S. B. Crosstalk between oncolytic viruses and autophagy in cancer therapy // Biomed Pharmacother. - 2021. - T. 134. - C. 110932.

166. Choi A. H., O'Leary M. P., Lu J., Kim S. I., Fong Y., Chen N. G. Endogenous Akt Activity Promotes Virus Entry and Predicts Efficacy of Novel Chimeric Orthopoxvirus in Triple-Negative Breast Cancer // Mol Ther Oncolytics. - 2018. - T. 9. - C. 22-29.

167. Chakrabarty R., Tran H., Selvaggi G., Hagerman A., Thompson B., Coffey M. The oncolytic virus, pelareorep, as a novel anticancer agent: a review // Invest New Drugs. -2015. - T. 33, № 3. - C. 761-74.

168. Lin L., Su Z., Lebedeva I. V., Gupta P., Boukerche H., Rai T., Barber G. N., Dent P., Sarkar D., Fisher P. B. Activation of Ras/Raf protects cells from melanoma differentiation-associated gene-5-induced apoptosis // Cell Death Differ. - 2006. - T. 13, № 11. - C. 1982-93.

169. Noser J. A., Mael A. A., Sakuma R., Ohmine S., Marcato P., Lee P. W., Ikeda Y. The RAS/Raf1/MEK/ERK signaling pathway facilitates VSV-mediated oncolysis: implication for the defective interferon response in cancer cells // Mol Ther. - 2007. - T. 15, № 8. - C. 1531-6.

170. Blackham A. U., Northrup S. A., Willingham M., Sirintrapun J., Russell G. B., Lyles

D. S., Stewart J. H. t. Molecular determinants of susceptibility to oncolytic vesicular stomatitis virus in pancreatic adenocarcinoma // J Surg Res. - 2014. - T. 187, № 2. - C. 412-26.

171. Cascallo M., Capella G., Mazo A., Alemany R. Ras-dependent oncolysis with an adenovirus VAI mutant // Cancer Res. - 2003. - T. 63, № 17. - C. 5544-50.

172. Pikor L. A., Bell J. C., Diallo J.-S. Oncolytic viruses: exploiting cancer's deal with the Devil // Trends in Cancer. - 2015. - T. 1, № 4. - C. 266-277.

173. Li Q., Tainsky M. A. Epigenetic silencing of IRF7 and/or IRF5 in lung cancer cells leads to increased sensitivity to oncolytic viruses // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 12. - C. e28683.

174. Levaditi C., Nicolau S. Sur le culture du virus vaccinal dans les neoplasmes epithelieux // CR Soc Biol. - 1922. - T. 86. - C. 928.

175. Weller T. H., Robbins F. C., Enders J. F. Cultivation of poliomyelitis virus in cultures of human foreskin and embryonic tissues // Proc Soc Exp Biol Med. - 1949. -T. 72, № 1. - C. 153-5.

176. Grayston J. T., Johnston P. B., Loosli C. G., Smith M. E. An improved technique for the neutralization test with adenoviruses in HeLa cell cultures // J Infect Dis. - 1956. - T. 99, № 2. - C. 188-98.

177. Moore A. E. Inhibition of growth of five transplantable mouse tumors by the virus of Russian Far East encephalitis // Cancer. - 1951. - T. 4, № 2. - C. 375-82.

178. Cassel W. A. Multiplication of influenza virus in the Ehrlich ascites carcinoma // Cancer Res. - 1957. - T. 17, № 6. - C. 618-22.

179. Flanagan A. D., Love R., Tesar W. Propagation of Newcastle disease virus in Ehrlich ascites cells in vitro and in vivo // Proc Soc Exp Biol Med. - 1955. - T. 90, № 1. - C. 826.

180. Nemunaitis J. Oncolytic viruses // Invest New Drugs. - 1999. - T. 17, № 4. - C. 375-86.

181. Suskind R. G., Huebner R. J., Rowe W. P., Love R. Viral agents oncolytic for human tumors in heterologous host; oncolytic effect of Coxsackie B viruses // Proc Soc Exp Biol Med. - 1957. - T. 94, № 2. - C. 309-18.

182. Taylor M. W., Cordell B., Souhrada M., Prather S. Viruses as an aid to cancer therapy: regression of solid and ascites tumors in rodents after treatment with bovine enterovirus // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1971. - T. 68, № 4. - C. 836-40.

183. Zakay-Roness Z., Bernkopf H. Effect of Active and Ultraviolet-Irradiated Inactive Vaccinia Virus on the Development of Shay Leukemia in Rats // Cancer Res. - 1964. -T. 24. - C. 373-8.

184. Pulvertaft J. V. Cytology of Burkitt's Tumour (African Lymphoma) // Lancet. -

1964. - T. 1, № 7327. - C. 238-40.

185. Epstein M. A., Barr Y. M. Characteristics and Mode of Growth of Tissue Culture Strain (Eb1) of Human Lymphoblasts from Burkitt's Lymphoma // J Natl Cancer Inst. -

1965. - T. 34. - C. 231-40.

186. Minowada J., Onuma T., Moore G. E. Rosette-forming human lymphoid cell lines. I. Establishment and evidence for origin of thymus-derived lymphocytes // J Natl Cancer Inst. - 1972. - T. 49, № 3. - C. 891-5.

187. Koeffler H. P., Golde D. W. Acute myelogenous leukemia: a human cell line responsive to colony-stimulating activity // Science. - 1978. - T. 200, № 4346. - C. 11534.

188. Lozzio B. B., Lozzio C. B. Properties and usefulness of the original K-562 human myelogenous leukemia cell line // Leuk Res. - 1979. - T. 3, № 6. - C. 363-70.

189. Sundstrom C., Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U-937) // Int J Cancer. - 1976. - T. 17, № 5. - C. 565-77.

190. Schneider U., Schwenk H. U., Bornkamm G. Characterization of EBV-genome negative "null" and "T" cell lines derived from children with acute lymphoblastic leukemia and leukemic transformed non-Hodgkin lymphoma // Int J Cancer. - 1977. - T. 19, № 5. - C. 621-6.

191. Hurwitz R., Hozier J., LeBien T., Minowada J., Gajl-Peczalska K., Kubonishi I., Kersey J. Characterization of a leukemic cell line of the pre-B phenotype // Int J Cancer. - 1979. - T. 23, № 2. - C. 174-80.

192. Drexler H. G., Minowada J. History and classification of human leukemia-lymphoma cell lines // Leuk Lymphoma. - 1998. - T. 31, № 3-4. - C. 305-16.

193. Drexler H. G., MacLeod R. A. Leukemia-lymphoma cell lines as model systems for hematopoietic research // Ann Med. - 2003. - T. 35, № 6. - C. 404-12.

194. Maurer S., Salih H. R., Smirnow I., Lauer U. M., Berchtold S. Suicide gene-armed measles vaccine virus for the treatment of AML // International journal of oncology. -2019. - T. 55, № 2. - C. 347-358.

195. Hall K., Scott K. J., Rose A., Desborough M., Harrington K., Pandha H., Parrish C., Vile R., Coffey M., Bowen D. Reovirus-mediated cytotoxicity and enhancement of innate immune responses against acute myeloid leukemia // BioResearch open access. - 2012.

- T. 1, № 1. - C. 3-15.

196. Madlambayan G. J., Bartee E., Kim M., Rahman M. M., Meacham A., Scott E. W., McFadden G., Cogle C. R. Acute myeloid leukemia targeting by myxoma virus in vivo depends on cell binding but not permissiveness to infection in vitro // Leuk Res. - 2012.

- T. 36, № 5. - C. 619-24.

197. Koldehoff M., Lindemann M., Opalka B., Bauer S., Ross R. S., Elmaagacli A. H. Cytomegalovirus induces apoptosis in acute leukemia cells as a virus-versus-leukemia function // Leukemia & Lymphoma. - 2015. - T. 56, № 11. - C. 3189-3197.

198. Drexler H. G., Pommerenke C., Eberth S., Nagel S. Hodgkin lymphoma cell lines: to separate the wheat from the chaff // Biol Chem. - 2018. - T. 399, № 6. - C. 511-523.

199. Younes A., Drach J., Katz R., Jendiroba D., Sabourian M. H., Sarris A. H., Swan F., Jr., Hill D., Cabanillas F., Ford R., et al. Growth inhibition of follicular small-cleaved-cell lymphoma cells in short-term culture by interleukin-3 // Ann Oncol. - 1994. - T. 5, № 3. - C. 265-8.

200. Бабаева Ф., Липатова А., Кочетков Д., Чумаков П., Кравченко С. Исследование репродукции онколитических вирусов в органных культурах лимфоидных опухолей человека // Онкогематология. - 2019. - T. 14, № 4.

201. Foxall R., Narang P., Glaysher B., Hub E., Teal E., Coles M. C., Ashton-Key M., Beers S. A., Cragg M. S. Developing a 3D B Cell Lymphoma Culture System to Model Antibody Therapy // Front Immunol. - 2020. - T. 11. - C. 605231.

202. Lamaison C., Latour S., Helaine N., Le Morvan V., Saint-Vanne J., Mahouche I., Monvoisin C., Dussert C., Andrique L., Deleurme L., Dessauge E., Pangault C., Baulande S., Legoix P., Seffals M., Broca-Brisson L., Alessandri K., Carlotti M., Soubeyran P., Merlio J. P., Mourcin F., Nassoy P., Recher G., Tarte K., Bresson-Bepoldin L. A novel

3D culture model recapitulates primary FL B-cell features and promotes their survival // Blood Adv. - 2021. - T. 5, № 23. - C. 5372-5386.

203. Prados M. D., Yung W. K., Fine H. A., Greenberg H. S., Junck L., Chang S. M., Nicholas M. K., Robins H. I., Mehta M. P., Fink K. L., Jaeckle K. A., Kuhn J., Hess K. R., Schold S. C., Jr., North American Brain Tumor Consortium s. Phase 2 study of BCNU and temozolomide for recurrent glioblastoma multiforme: North American Brain Tumor Consortium study // Neuro Oncol. - 2004. - T. 6, № 1. - C. 33-7.

204. Brandes A. A., Tosoni A., Basso U., Reni M., Valduga F., Monfardini S., Amista P., Nicolardi L., Sotti G., Ermani M. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro-Oncologia (GICNO) // J Clin Oncol. - 2004. - T. 22, № 23. - C. 4779-86.

205. Kappelle A. C., Postma T. J., Taphoorn M. J., Groeneveld G. J., van den Bent M. J., van Groeningen C. J., Zonnenberg B. A., Sneeuw K. C., Heimans J. J. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma multiforme // Neurology. - 2001. - T. 56, № 1. - C. 118-20.

206. Schmidt F., Fischer J., Herrlinger U., Dietz K., Dichgans J., Weller M. PCV chemotherapy for recurrent glioblastoma // Neurology. - 2006. - T. 66, № 4. - C. 587-9.

207. Fernandes C., Costa A., Osorio L., Lago R. C., Linhares P., Carvalho B., Caeiro C. Current Standards of Care in Glioblastoma Therapy // Glioblastoma / De Vleeschouwer S. - Brisbane (AU), 2017.

208. Vredenburgh J. J., Desjardins A., Herndon J. E., 2nd, Marcello J., Reardon D. A., Quinn J. A., Rich J. N., Sathornsumetee S., Gururangan S., Sampson J., Wagner M., Bailey L., Bigner D. D., Friedman A. H., Friedman H. S. Bevacizumab plus irinotecan in recurrent glioblastoma multiforme // J Clin Oncol. - 2007. - T. 25, № 30. - C. 4722-9.

209. Vredenburgh J. J., Desjardins A., Herndon J. E., 2nd, Dowell J. M., Reardon D. A., Quinn J. A., Rich J. N., Sathornsumetee S., Gururangan S., Wagner M., Bigner D. D., Friedman A. H., Friedman H. S. Phase II trial of bevacizumab and irinotecan in recurrent malignant glioma // Clin Cancer Res. - 2007. - T. 13, № 4. - C. 1253-9.

210. Gil-Gil M. J., Mesia C., Rey M., Bruna J. Bevacizumab for the treatment of glioblastoma // Clin Med Insights Oncol. - 2013. - T. 7. - C. 123-35.

211. Gerstner E. R., Emblem K. E., Chang K., Vakulenko-Lagun B., Yen Y. F., Beers A. L., Dietrich J., Plotkin S. R., Catana C., Hooker J. M., Duda D. G., Rosen B., Kalpathy-Cramer J., Jain R. K., Batchelor T. Bevacizumab Reduces Permeability and Concurrent Temozolomide Delivery in a Subset of Patients with Recurrent Glioblastoma // Clin Cancer Res. - 2020. - T. 26, № 1. - C. 206-212.

212. Hata N., Mizoguchi M., Kuga D., Hatae R., Akagi Y., Sangatsuda Y., Amemiya T., Michiwaki Y., Fujioka Y., Takigawa K., Suzuki S. O., Yoshitake T., Togao O., Hiwatashi A., Yoshimoto K., Iihara K. First-line bevacizumab contributes to survival improvement in glioblastoma patients complementary to temozolomide // J Neurooncol. - 2020. - T. 146, № 3. - C. 451-458.

213. van den Bent M. J., Klein M., Smits M., Reijneveld J. C., French P. J., Clement P., de Vos F. Y. F., Wick A., Mulholland P. J., Taphoorn M. J. B., Lewis J., Weller M., Chinot O. L., Kros J. M., de Heer I., Verschuere T., Coens C., Golfinopoulos V., Gorlia T., Idbaih A. Bevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHO grade II and III glioma, without 1p/19q co-deletion (TAVAREC): a randomised controlled phase 2 EORTC trial // Lancet Oncol. - 2018. - T. 19, № 9. - C. 1170-1179.

214. Jackson C. M., Choi J., Lim M. Mechanisms of immunotherapy resistance: lessons from glioblastoma // Nat Immunol. - 2019. - T. 20, № 9. - C. 1100-1109.

215. Datsi A., Sorg R. V. Dendritic Cell Vaccination of Glioblastoma: Road to Success or Dead End // Front Immunol. - 2021. - T. 12. - C. 770390.

216. Kong Z., Wang Y., Ma W. Vaccination in the immunotherapy of glioblastoma // Hum Vaccin Immunother. - 2018. - T. 14, № 2. - C. 255-268.

217. Liu J., Fu M., Wang M., Wan D., Wei Y., Wei X. Cancer vaccines as promising immuno-therapeutics: platforms and current progress // J Hematol Oncol. - 2022. - T. 15, № 1. - C. 28.

218. Weller M., Kaulich K., Hentschel B., Felsberg J., Gramatzki D., Pietsch T., Simon M., Westphal M., Schackert G., Tonn J. C., von Deimling A., Davis T., Weiss W. A., Loeffler M., Reifenberger G., German Glioma N. Assessment and prognostic significance of the epidermal growth factor receptor vIII mutation in glioblastoma patients treated with

concurrent and adjuvant temozolomide radiochemotherapy // Int J Cancer. - 2014. - T. 134, № 10. - C. 2437-47.

219. Phuphanich S., Wheeler C. J., Rudnick J. D., Mazer M., Wang H., Nuno M. A., Richardson J. E., Fan X., Ji J., Chu R. M., Bender J. G., Hawkins E. S., Patil C. G., Black K. L., Yu J. S. Phase I trial of a multi-epitope-pulsed dendritic cell vaccine for patients with newly diagnosed glioblastoma // Cancer Immunol Immunother. - 2013. - T. 62, № 1. - C. 125-35.

220. Liau L. M., Black K. L., Prins R. M., Sykes S. N., DiPatre P. L., Cloughesy T. F., Becker D. P., Bronstein J. M. Treatment of intracranial gliomas with bone marrow-derived dendritic cells pulsed with tumor antigens // J Neurosurg. - 1999. - T. 90, № 6.

- C. 1115-24.

221. Topalian S. L., Hodi F. S., Brahmer J. R., Gettinger S. N., Smith D. C., McDermott D. F., Powderly J. D., Carvajal R. D., Sosman J. A., Atkins M. B., Leming P. D., Spigel D. R., Antonia S. J., Horn L., Drake C. G., Pardoll D. M., Chen L., Sharfman W. H., Anders R. A., Taube J. M., McMiller T. L., Xu H., Korman A. J., Jure-Kunkel M., Agrawal S., McDonald D., Kollia G. D., Gupta A., Wigginton J. M., Sznol M. Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer // N Engl J Med. - 2012.

- T. 366, № 26. - C. 2443-54.

222. Lipson E. J., Forde P. M., Hammers H. J., Emens L. A., Taube J. M., Topalian S. L. Antagonists of PD-1 and PD-L1 in Cancer Treatment // Semin Oncol. - 2015. - T. 42, № 4. - C. 587-600.

223. Nduom E. K., Wei J., Yaghi N. K., Huang N., Kong L. Y., Gabrusiewicz K., Ling X., Zhou S., Ivan C., Chen J. Q., Burks J. K., Fuller G. N., Calin G. A., Conrad C. A., Creasy C., Ritthipichai K., Radvanyi L., Heimberger A. B. PD-L1 expression and prognostic impact in glioblastoma // Neuro Oncol. - 2016. - T. 18, № 2. - C. 195-205.

224. Fecci P. E., Ochiai H., Mitchell D. A., Grossi P. M., Sweeney A. E., Archer G. E., Cummings T., Allison J. P., Bigner D. D., Sampson J. H. Systemic CTLA-4 blockade ameliorates glioma-induced changes to the CD4+ T cell compartment without affecting regulatory T-cell function // Clin Cancer Res. - 2007. - T. 13, № 7. - C. 2158-67.

225. Reardon D. A., Gokhale P. C., Klein S. R., Ligon K. L., Rodig S. J., Ramkissoon S. H., Jones K. L., Conway A. S., Liao X., Zhou J., Wen P. Y., Van Den Abbeele A. D., Hodi F. S., Qin L., Kohl N. E., Sharpe A. H., Dranoff G., Freeman G. J. Glioblastoma Eradication Following Immune Checkpoint Blockade in an Orthotopic, Immunocompetent Model // Cancer Immunol Res. - 2016. - T. 4, № 2. - C. 124-35.

226. Kaur G., Dufour J. M. Cell lines: Valuable tools or useless artifacts // Spermatogenesis. - 2012. - T. 2, № 1. - C. 1-5.

227. Ghouzlani A., Kandoussi S., Tall M., Reddy K. P., Rafii S., Badou A. Immune Checkpoint Inhibitors in Human Glioma Microenvironment // Front Immunol. - 2021. -T. 12. - C. 679425.

228. Kuwana Y., Asakura Y., Utsunomiya N., Nakanishi M., Arata Y., Itoh S., Nagase F., Kurosawa Y. Expression of chimeric receptor composed of immunoglobulin-derived V regions and T-cell receptor-derived C regions // Biochem Biophys Res Commun. -1987. - T. 149, № 3. - C. 960-8.

229. Jena B., Dotti G., Cooper L. J. Redirecting T-cell specificity by introducing a tumor-specific chimeric antigen receptor // Blood. - 2010. - T. 116, № 7. - C. 1035-44.

230. Sadelain M., Riviere I., Brentjens R. Targeting tumours with genetically enhanced T lymphocytes // Nat Rev Cancer. - 2003. - T. 3, № 1. - C. 35-45.

231. Brown C. E., Aguilar B., Starr R., Yang X., Chang W. C., Weng L., Chang B., Sarkissian A., Brito A., Sanchez J. F., Ostberg J. R., D'Apuzzo M., Badie B., Barish M. E., Forman S. J. Optimization of IL13Ralpha2-Targeted Chimeric Antigen Receptor T Cells for Improved Anti-tumor Efficacy against Glioblastoma // Mol Ther. - 2018. - T. 26, № 1. - C. 31-44.

232. Desjardins A., Gromeier M., Herndon J. E., 2nd, Beaubier N., Bolognesi D. P., Friedman A. H., Friedman H. S., McSherry F., Muscat A. M., Nair S., Peters K. B., Randazzo D., Sampson J. H., Vlahovic G., Harrison W. T., McLendon R. E., Ashley D., Bigner D. D. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus // N Engl J Med. - 2018. - T. 379, № 2. - C. 150-161.

233. Andtbacka R. H., Ross M., Puzanov I., Milhem M., Collichio F., Delman K. A., Amatruda T., Zager J. S., Cranmer L., Hsueh E., Chen L., Shilkrut M., Kaufman H. L.

Patterns of Clinical Response with Talimogene Laherparepvec (T-VEC) in Patients with Melanoma Treated in the OPTiM Phase III Clinical Trial // Ann Surg Oncol. - 2016. -T. 23, № 13. - C. 4169-4177.

234. Martuza R. L., Malick A., Markert J. M., Ruffner K. L., Coen D. M. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant // Science. -1991. - T. 252, № 5007. - C. 854-6.

235. Taguchi S., Fukuhara H., Todo T. Oncolytic virus therapy in Japan: progress in clinical trials and future perspectives // Jpn J Clin Oncol. - 2019. - T. 49, № 3. - C. 201209.

236. Chiocca E. A., Aguilar L. K., Bell S. D., Kaur B., Hardcastle J., Cavaliere R., McGregor J., Lo S., Ray-Chaudhuri A., Chakravarti A., Grecula J., Newton H., Harris K. S., Grossman R. G., Trask T. W., Baskin D. S., Monterroso C., Manzanera A. G., Aguilar-Cordova E., New P. Z. Phase IB study of gene-mediated cytotoxic immunotherapy adjuvant to up-front surgery and intensive timing radiation for malignant glioma // J Clin Oncol. - 2011. - T. 29, № 27. - C. 3611-9.

237. Westphal M., Yla-Herttuala S., Martin J., Warnke P., Menei P., Eckland D., Kinley J., Kay R., Ram Z., Group A. S. Adenovirus-mediated gene therapy with sitimagene ceradenovec followed by intravenous ganciclovir for patients with operable high-grade glioma (ASPECT): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. - 2013. - T. 14, № 9. - C. 823-33.

238. Wheeler L. A., Manzanera A. G., Bell S. D., Cavaliere R., McGregor J. M., Grecula J. C., Newton H. B., Lo S. S., Badie B., Portnow J., Teh B. S., Trask T. W., Baskin D. S., New P. Z., Aguilar L. K., Aguilar-Cordova E., Chiocca E. A. Phase II multicenter study of gene-mediated cytotoxic immunotherapy as adjuvant to surgical resection for newly diagnosed malignant glioma // Neuro Oncol. - 2016. - T. 18, № 8. - C. 1137-45.

239. Diallo J. S., Le Boeuf F., Lai F., Cox J., Vaha-Koskela M., Abdelbary H., MacTavish H., Waite K., Falls T., Wang J., Brown R., Blanchard J. E., Brown E. D., Kirn D. H., Hiscott J., Atkins H., Lichty B. D., Bell J. C. A high-throughput pharmacoviral approach identifies novel oncolytic virus sensitizers // Mol Ther. - 2010. - T. 18, № 6. - C. 11239.

240. Nguyen T. L., Abdelbary H., Arguello M., Breitbach C., Leveille S., Diallo J. S., Yasmeen A., Bismar T. A., Kirn D., Falls T., Snoulten V. E., Vanderhyden B. C., Werier J., Atkins H., Vaha-Koskela M. J., Stojdl D. F., Bell J. C., Hiscott J. Chemical targeting of the innate antiviral response by histone deacetylase inhibitors renders refractory cancers sensitive to viral oncolysis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2008. - T. 105, № 39. - C. 14981-6.

241. Jha B. K., Dong B., Nguyen C. T., Polyakova I., Silverman R. H. Suppression of antiviral innate immunity by sunitinib enhances oncolytic virotherapy // Mol Ther. -2013. - T. 21, № 9. - C. 1749-57.

242. Beug S. T., Tang V. A., LaCasse E. C., Cheung H. H., Beauregard C. E., Bran J., Nuyens J. P., Earl N., St-Jean M., Holbrook J., Dastidar H., Mahoney D. J., Ilkow C., Le Boeuf F., Bell J. C., Korneluk R. G. Smac mimetics and innate immune stimuli synergize to promote tumor death // Nat Biotechnol. - 2014. - T. 32, № 2. - C. 182-90.

243. Meng G., Li B., Chen A., Zheng M., Xu T., Zhang H., Dong J., Wu J., Yu D., Wei J. Targeting aerobic glycolysis by dichloroacetate improves Newcastle disease virusmediated viro-immunotherapy in hepatocellular carcinoma // Br J Cancer. - 2020. - T. 122, № 1. - C. 111-120.

244. Li C., Meng G., Su L., Chen A., Xia M., Xu C., Yu D., Jiang A., Wei J. Dichloroacetate blocks aerobic glycolytic adaptation to attenuated measles virus and promotes viral replication leading to enhanced oncolysis in glioblastoma // Oncotarget. -2015. - T. 6, № 3. - C. 1544-55.

245. Michelakis E. D., Webster L., Mackey J. R. Dichloroacetate (DCA) as a potential metabolic-targeting therapy for cancer // Br J Cancer. - 2008. - T. 99, № 7. - C. 989-94.

246. REED L. J., MUENCH H. A SIMPLE METHOD OF ESTIMATING FIFTY PER CENT ENDPOINTS12 // American Journal of Epidemiology. - 1938. - T. 27, № 3. - C. 493-497.

247. Loizides C., Iacovides D., Hadjiandreou M. M., Rizki G., Achilleos A., Strati K., Mitsis G. D. Model-Based Tumor Growth Dynamics and Therapy Response in a Mouse Model of De Novo Carcinogenesis // PLoS One. - 2015. - T. 10, № 12. - C. e0143840.

248. Schmittgen T. D., Livak K. J. Analyzing real-time PCR data by the comparative C(T) method // Nat Protoc. - 2008. - T. 3, № 6. - C. 1101-8.

249. Cowell J. K. Double minutes and homogeneously staining regions: gene amplification in mammalian cells // Annu Rev Genet. - 1982. - T. 16. - C. 21-59.

250. Jones D. T., Taylor W. R., Thornton J. M. The rapid generation of mutation data matrices from protein sequences // Comput Appl Biosci. - 1992. - T. 8, № 3. - C. 27582.

251. Kumar S., Stecher G., Li M., Knyaz C., Tamura K. MEGA X: Molecular Evolutionary Genetics Analysis across Computing Platforms // Mol Biol Evol. - 2018. -T. 35, № 6. - C. 1547-1549.

252. Geisler A., Hazini A., Heimann L., Kurreck J., Fechner H. Coxsackievirus B3-Its Potential as an Oncolytic Virus // Viruses. - 2021. - T. 13, № 5.

253. Lipatova A. V., Soboleva A. V., Gorshkov V. A., Bubis J. A., Solovyeva E. M., Krasnov G. S., Kochetkov D. V., Vorobyev P. O., Ilina I. Y., Moshkovskii S. A., Kjeldsen F., Gorshkov M. V., Chumakov P. M., Tarasova I. A. Multi-Omics Analysis of Glioblastoma Cells' Sensitivity to Oncolytic Viruses // Cancers. - 2021. - T. 13, № 21.

254. Smirnova O. A., Ivanova O. N., Fedyakina I. T., Yusubalieva G. M., Baklaushev V. P., Yanvarev D. V., Kechko O. I., Mitkevich V. A., Vorobyev P. O., Fedorov V. S., Bartosch B., Valuev-Elliston V. T., Lipatova A. L., Ivanov A. V. SARS-CoV-2 Establishes a Productive Infection in Hepatoma and Glioblastoma Multiforme Cell Lines // Cancers (Basel). - 2023. - T. 15, № 3.

255. Shutt D. C., O'Dorisio M. S., Aykin-Burns N., Spitz D. R. 2-deoxy-D-glucose induces oxidative stress and cell killing in human neuroblastoma cells // Cancer Biol Ther. - 2010. - T. 9, № 11. - C. 853-61.

256. Rena G., Hardie D. G., Pearson E. R. The mechanisms of action of metformin // Diabetologia. - 2017. - T. 60, № 9. - C. 1577-1585.

257. Janzer A., German N. J., Gonzalez-Herrera K. N., Asara J. M., Haigis M. C., Struhl K. Metformin and phenformin deplete tricarboxylic acid cycle and glycolytic intermediates during cell transformation and NTPs in cancer stem cells // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - T. 111, № 29. - C. 10574-9.

258. Braissant O., Astasov-Frauenhoffer M., Waltimo T., Bonkat G. A Review of Methods to Determine Viability, Vitality, and Metabolic Rates in Microbiology // Front Microbiol. - 2020. - T. 11. - C. 547458.

259. Berridge M. V., Herst P. M., Tan A. S. Tetrazolium dyes as tools in cell biology: new insights into their cellular reduction // Biotechnol Annu Rev. - 2005. - T. 11. - C. 127-52.

260. Al-Shammari A. M., Abdullah A. H., Allami Z. M., Yaseen N. Y. 2-Deoxyglucose and Newcastle Disease Virus Synergize to Kill Breast Cancer Cells by Inhibition of Glycolysis Pathway Through Glyceraldehyde3-Phosphate Downregulation // Front Mol Biosci. - 2019. - T. 6. - C. 90.

261. Obaid Q. A., Al-Shammari A. M., Khudair K. K. Glucose Deprivation Induced by Acarbose and Oncolytic Newcastle Disease Virus Promote Metabolic Oxidative Stress and Cell Death in a Breast Cancer Model // Front Mol Biosci. - 2022. - T. 9. - C. 816510.

262. Aft R. L., Zhang F. W., Gius D. Evaluation of 2-deoxy-D-glucose as a chemotherapeutic agent: mechanism of cell death // Br J Cancer. - 2002. - T. 87, № 7. -C. 805-12.

263. Pajak B., Siwiak E., Soltyka M., Priebe A., Zielinski R., Fokt I., Ziemniak M., Jaskiewicz A., Borowski R., Domoradzki T., Priebe W. 2-Deoxy-d-Glucose and Its Analogs: From Diagnostic to Therapeutic Agents // Int J Mol Sci. - 2019. - T. 21, № 1.

264. Redza-Dutordoir M., Averill-Bates D. A. Activation of apoptosis signalling pathways by reactive oxygen species // Biochim Biophys Acta. - 2016. - T. 1863, № 12. - C. 2977-2992.

265. Shi Z., Puyo C. A. N-Acetylcysteine to Combat COVID-19: An Evidence Review // Ther Clin Risk Manag. - 2020. - T. 16. - C. 1047-1055.

266. Reshi M. L., Su Y. C., Hong J. R. RNA Viruses: ROS-Mediated Cell Death // Int J Cell Biol. - 2014. - T. 2014. - C. 467452.

267. Khomich O. A., Kochetkov S. N., Bartosch B., Ivanov A. V. Redox Biology of Respiratory Viral Infections // Viruses. - 2018. - T. 10, № 8.

268. Brown D. V., Filiz G., Daniel P. M., Hollande F., Dworkin S., Amiridis S., Kountouri N., Ng W., Morokoff A. P., Mantamadiotis T. Expression of CD133 and CD44

in glioblastoma stem cells correlates with cell proliferation, phenotype stability and intratumor heterogeneity // PLoS One. - 2017. - T. 12, № 2. - C. e0172791.

269. Bradshaw A., Wickremsekera A., Tan S. T., Peng L., Davis P. F., Itinteang T. Cancer Stem Cell Hierarchy in Glioblastoma Multiforme // Front Surg. - 2016. - T. 3. - C. 21.

270. Oka N., Soeda A., Inagaki A., Onodera M., Maruyama H., Hara A., Kunisada T., Mori H., Iwama T. VEGF promotes tumorigenesis and angiogenesis of human glioblastoma stem cells // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - T. 360, № 3. - C. 553-9.

271. Simoes R. V., Henriques R. N., Cardoso B. M., Fernandes F. F., Carvalho T., Shemesh N. Glucose fluxes in glycolytic and oxidative pathways detected in vivo by deuterium magnetic resonance spectroscopy reflect proliferation in mouse glioblastoma // Neuroimage Clin. - 2022. - T. 33. - C. 102932.

272. Klingele M., Hartter H. K., Adu F., Ammerlaan W., Ikusika W., Muller C. P. Resistance of recent measles virus wild-type isolates to antibody-mediated neutralization by vaccinees with antibody // J Med Virol. - 2000. - T. 62, № 1. - C. 91-8.

273. Pinkert S., Pryshliak M., Pappritz K., Knoch K., Hazini A., Dieringer B., Schaar K., Dong F., Hinze L., Lin J., Lassner D., Klopfleisch R., Solimena M., Tschope C., Kaya Z., El-Shafeey M., Beling A., Kurreck J., Van Linthout S., Klingel K., Fechner H. Development of a new mouse model for coxsackievirus-induced myocarditis by attenuating coxsackievirus B3 virulence in the pancreas // Cardiovasc Res. - 2020. - T. 116, № 10. - C. 1756-1766.

274. Kallewaard N. L., Zhang L., Chen J. W., Guttenberg M., Sanchez M. D., Bergelson J. M. Tissue-specific deletion of the coxsackievirus and adenovirus receptor protects mice from virus-induced pancreatitis and myocarditis // Cell Host Microbe. - 2009. - T. 6, № 1. - C. 91-8.

275. Pinkert S., Westermann D., Wang X., Klingel K., Dorner A., Savvatis K., Grossl T., Krohn S., Tschope C., Zeichhardt H., Kotsch K., Weitmann K., Hoffmann W., Schultheiss H. P., Spiller O. B., Poller W., Fechner H. Prevention of cardiac dysfunction in acute coxsackievirus B3 cardiomyopathy by inducible expression of a soluble coxsackievirus-adenovirus receptor // Circulation. - 2009. - T. 120, № 23. - C. 2358-66.

276. Schmidtke M., Merkle I., Klingel K., Hammerschmidt E., Zautner A. E., Wutzler P. The viral genetic background determines the outcome of coxsackievirus B3 infection in outbred NMRI mice // J Med Virol. - 2007. - T. 79, № 9. - C. 1334-42.

277. Koenig A., Buskiewicz I., Huber S. A. Age-Associated Changes in Estrogen Receptor Ratios Correlate with Increased Female Susceptibility to Coxsackievirus B3-Induced Myocarditis // Front Immunol. - 2017. - T. 8. - C. 1585.

278. Li K., Xu W., Guo Q., Jiang Z., Wang P., Yue Y., Xiong S. Differential macrophage polarization in male and female BALB/c mice infected with coxsackievirus B3 defines susceptibility to viral myocarditis // Circ Res. - 2009. - T. 105, № 4. - C. 353-64.

279. Leipner C., Grun K., Schneider I., Gluck B., Sigusch H. H., Stelzner A. Coxsackievirus B3-induced myocarditis: differences in the immune response of C57BL/6 and Balb/c mice // Med Microbiol Immunol. - 2004. - T. 193, № 2-3. - C. 141-7.

280. Yun S. H., Shin H. H., Ju E. S., Lee Y. J., Lim B. K., Jeon E. S. Inhibition of RNA Helicase Activity Prevents Coxsackievirus B3-Induced Myocarditis in Human iPS Cardiomyocytes // Int J Mol Sci. - 2020. - T. 21, № 9.

281. Koestner W., Spanier J., Klause T., Tegtmeyer P. K., Becker J., Herder V., Borst K., Todt D., Lienenklaus S., Gerhauser I., Detje C. N., Geffers R., Langereis M. A., Vondran F. W. R., Yuan Q., van Kuppeveld F. J. M., Ott M., Staeheli P., Steinmann E., Baumgartner W., Wacker F., Kalinke U. Interferon-beta expression and type I interferon receptor signaling of hepatocytes prevent hepatic necrosis and virus dissemination in Coxsackievirus B3-infected mice // PLoS Pathog. - 2018. - T. 14, № 8. - C. e1007235.

282. Kirsi J. J., North J. A., McKernan P. A., Murray B. K., Canonico P. G., Huggins J. W., Srivastava P. C., Robins R. K. Broad-spectrum antiviral activity of 2-beta-D-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide, a new antiviral agent // Antimicrob Agents Chemother. - 1983. - T. 24, № 3. - C. 353-61.

283. Li Z. H., Li C. M., Ling P., Shen F. H., Chen S. H., Liu C. C., Yu C. K., Chen S. H. Ribavirin reduces mortality in enterovirus 71-infected mice by decreasing viral replication // J Infect Dis. - 2008. - T. 197, № 6. - C. 854-7.

284. Kishimoto C., Crumpacker C. S., Abelmann W. H. Ribavirin treatment of murine coxsackievirus B3 myocarditis with analyses of lymphocyte subsets // J Am Coll Cardiol. - 1988. - T. 12, № 5. - C. 1334-41.

285. Kang H., Kim C., Kim D. E., Song J. H., Choi M., Choi K., Kang M., Lee K., Kim H. S., Shin J. S., Kim J., Han S. B., Lee M. Y., Lee S. U., Lee C. K., Kim M., Ko H. J., van Kuppeveld F. J., Cho S. Synergistic antiviral activity of gemcitabine and ribavirin against enteroviruses // Antiviral Res. - 2015. - T. 124. - C. 1-10.

286. Lee J., Kotliarova S., Kotliarov Y., Li A., Su Q., Donin N. M., Pastorino S., Purow B. W., Christopher N., Zhang W., Park J. K., Fine H. A. Tumor stem cells derived from glioblastomas cultured in bFGF and EGF more closely mirror the phenotype and genotype of primary tumors than do serum-cultured cell lines // Cancer Cell. - 2006. - T. 9, № 5. - C. 391-403.

287. Shi X., Zhang Y., Zheng J., Pan J. Reactive oxygen species in cancer stem cells // Antioxid Redox Signal. - 2012. - T. 16, № 11. - C. 1215-28.