Исследование онколитической активности непатогенных штаммов энтеровирусов человека на гуманизированных линиях глиомы С6 крысы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.03, кандидат наук Сосновцева Анастасия Олеговна

• Сосновцева Анастасия Олеговна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Сосновцева Анастасия Олеговна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Цель работы:

Задачи:

Научная новизна

Практическая значимость

Структура и объем диссертации

Вклад автора

Апробация работы

Публикации

Внедрение результатов

Положения, выносимые на защиту

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Энтеровирусы: общая характеристика

1.1.1 Строение капсида и организация генома

1.1.2 Цикл репликации

1.1.3 Транскрипция генома

1.1.4 Трансляция генома пикорновирусов

1.1.5 Процессинг полипротеина

1.1.6 Функции неструктурных вирусных белков

1.1.7 Сборка вирусных частиц

1.2 Рецепторы энтеровирусов

1.2.1 Полиовирусный рецептор (PVR/CD 155)

1.2.2 Рецептор вирусов Коксаки и аденовирусов (CXADR/CAR)

1.3 Механизм действия энтеровирусов

1.3.1 Ингибирование транскрипции и трансляции клеток-хозяев

1.3.2 Гибель клеток

1.3.3 Ответ иммунной системы на энтеровирусную инфекцию

1.4 Онколитические вирусы в терапии глиом

1.4.1 Онколитические вирусы на основе вакцинных и непатогенных или слабопатогенных для человека штаммов

1.4.2 Онколитические вирусы на основе патогенных вирусов животных

1.4.3 Онколитические вирусы на основе вирусов, патогенных для человека

1.5 Онколитические энтеровирусы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Реактивы и расходные материалы

2.1.1 Реактивы

2.1.2 Штаммы Escherichia coli и плазмиды

2.1.3 Олиго- и полинуклеотиды

2.2 Вирусы и клетки

2.2.1 Вирусы

2.2.2 Культуры клеток

2.3 Оборудование

2.4 Методы

2.4.1 Конструирования лентивирусного вектора

2.4.2 Получение лентивирусных стоков

2.4.3 Лентивирусная трансдукция клеток и селекция на пуромицине

2.4.4 Конструирование плазмиды для нокаута гена интерферонового рецептора Ifnarl и введение в клетки C6-PVR-BFP

2.4.5 Иммуноцитохимия, проточная иммуноцитометрия и сортировка клеток

2.4.6 Наработка и очистка вирусных стоков, определение титра

2.4.7 Анализ жизнеспособности клеток после инфицирования вирусами

2.4.8 Анализ вирусной репродукции в инфицированных клетках

2.4.9 Тест на обработку интерфероном

2.4.10 Оценка характеристики роста клеток в режиме реального времени с использованием клеточного анализатора xCELLigence

2.4.11 Выделение тотальной РНК и синтез кДНК

2.4.12 Определение относительного количества мРНК интерферона а и в методом ПЦР в режиме реального времени

2.4.13 Выделение геномной ДНК

2.4.14 Подготовка образцов и секвенирование

2.4.15 Моделирование и терапия подкожных ксенографтов

2.4.16 Моделирование ортотопической глиобластомы у крыс и магнитно -резонансная томография (МРТ)

2.4.17 Завершение эксперимента на животных

2.4.18 Статистическая обработка

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Получение гуманизированной линии клеток глиомы С6 крысы, экспрессирующих гены PVR или CXADR человека

3.2 Исследование чувствительности гуманизированных линий глиомы С6 к непатогенным энтеровирусам человека

3.3 Исследование репродукции непатогенных штаммов энтеровирусов человека на гуманизированных линиях глиомы С6 крысы

3.4 Изучение зависимости онколитической активности непатогенных штаммов энтеровирусов человека от состояния сигнальных путей интерферонового ответа гуманизированных клеток глиомы С6

3.5 Сравнение динамики роста гуманизированных клеток глиомы C6 in vitro и in vivo на крысах при интракраниальной имплантации в мозг крыс

3.6 Оценка онколитической активности непатогенных штаммов энтеровирусов человека на модели подкожных ксенографтов гуманизированных клеток глиомы C6 на иммунодефицитных мышах

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Ежегодно на 100 000 человек диагностируют 5-6 случаев первичных злокачественных опухолей головного мозга, 80% которых приходятся на злокачественные глиомы. Более половины составляют мультиформные глиобластомы наиболее агрессивные и связанные с высокой смертностью опухоли. Современные методы лечения основаны на максимальной резекции опухолевой ткани, дальнейшей химио- и радиотерапии, и приводят к средней продолжительности выживания менее 15 месяцев [1,2]. Низкая эффективность терапии злокачественных глиом связана с их локализацией в функционально важных областях головного мозга, высокой инвазивностью, инфильтративным характером роста, гетерогенностью клеточной популяции и высокой пластичностью генома опухолевых клеток [3,4,5]. Таким образом, необходим поиск принципиально новых терапевтических подходов.

На сегодняшний день одним из перспективных подходов в лечении злокачественных глиом является использование противоопухолевых препаратов на основе вирусов, обладающих онколитическим действием [6,7]. Терапевтический эффект онколитических вирусов обусловлен способностью вирусов к селективному уничтожению опухолевых клеток, не повреждая нормальные клетки организма [8], а также способностью к активации противоопухолевого иммунного ответа [9].

В качестве онколитических рассматривается довольно широкий спектр вирусов: это вакцинные или непатогенные для человека штаммы, безопасность которых либо давно подтверждена, либо вызываемые ими симптомы незначительны; вирусы, способные инфицировать только животных и безопасные

для человека; а также различные рекомбинантные вирусы, патогенность которых искусственно подавлена, а терапевтические свойства усилены [10].

В числе перспективных кандидатов в качестве противоопухолевых препаратов исследуются энтеровирусы, представители семейства Picornaviridae, к которому относится разнообразная группа небольших РНК-содержащих вирусов [11-13]. Использование энтеровирусов представляется весьма безопасными, поскольку вирусы из семейства Picornaviridae имеют геном в виде РНК положительной полярности (РНК(+)) и реплицируются в цитозоле клеток хозяина без фазы ДНК, в связи с чем не способны интегрировать свой геном в ДНК клетки хозяина [12, 14]. Использование РНК-вирусов имеет несколько терапевтических преимуществ: эти вирусы вызывают быстрые цитолитические изменения; не обладают онкогенными свойствами; их геном можно легко изменять с помощью методов «обратной генетики». Кроме того, большинство энтеровирусов либо не обладают патогенностью, либо связаны с бессимптомной инфекцией или легкими заболеваниями [12,13, 15].

Одной из сложностей проводимых исследований является отсутствие адекватной модели для испытаний. Большинство исследуемых онколитических энтеровирусов относятся к вирусам человека, они не способны заражать клетки животных. Поэтому почти все исследования их терапевтических свойств проводятся на моделях животных с иммуносупрессией, что не позволяет должным образом оценить вклад системных иммунных реакций, сопровождающих инфицирование опухолей. Это является проблемой, так как иммунный ответ может вносить значительный вклад в терапевтический потенциал онколитических вирусов и при этом оказывать как кумулятивный эффект [6,8,9,12], так и ослаблять противоопухолевое действие вирусов [8].

Таким образом, изучение непатогенных энтеровирусов в качестве кандидатов для терапии злокачественных глиом и создание гуманизированных животных моделей для их исследования является актуальной задачей.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование онколитической активности непатогенных штаммов энтеровирусов человека на гуманизированных линиях глиомы С6 крысы»

Цель работы:

Изучение онколитической активности непатогенных штаммов энтеровирусов человека на гуманизированных линиях клеток глиомы С6 крысы.

Задачи:

1. Получить гуманизированные линии клеток глиомы С6, которые стабильно экспрессируют мРНК полиовирусного рецептора человека (PVR/CD155, англ. Poliovirus receptor) или мРНК рецептора для вирусов Коксаки и аденовирусов человека (CXADR/CAR; англ. Coxsackievirus and adenovirus receptor) и несут соответствующие рецепторы на клеточной мембране.

2. Определить цитолитическую активность штаммов непатогенных энтеровирусов человека по отношению к полученным гуманизированным линиям клеток С6.

3. Исследовать способность непатогенных штаммов энтеровирусов человека к репродукции в гуманизированных клетках глиомы С6 крысы.

4. Изучить зависимость онколитической активности непатогенных штаммов энтеровирусов человека от состояния сигнальных путей системы интерферонового ответа гуманизированных клеток глиомы С6.

5. Оценить in vivo динамику роста гуманизированных клеток глиомы C6 при интракраниальной имплантации в мозг крыс.

6. Оценить онколитическую активность непатогенных штаммов энтеровирусов человека на модели подкожных ксенографтов из гуманизированных клеток глиомы C6 в иммунодефицитных мышах.

Научная новизна

Впервые получены и охарактеризованы гуманизированные линии клеток глиомы С6 крысы, экспрессирующие мРНК рецептора полиовируса или рецептора

вирусов Коксаки и аденовирусов человека. Впервые показано, что вирусы Коксаки В5 и Коксаки А7 человека обладают способностью к репродукции в клетках глиомы С6 крыс, а введение в клетки рецептора человека для вирусов Коксаки и аденовирусов позволяет вирусу Коксаки В5 эффективно лизировать эти клетки.

Практическая значимость

Результаты работы вносят вклад в понимание механизмов онколитического действия непатогенных энтеровирусов человека. Разработанная экспериментальная клеточная модель гуманизированной глиомы С6 крысы позволит проводить доклинические испытания различных онколитических штаммов, полученных на основе полиовирусов человека, на животных с нормальным иммунным статусом.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 126 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы и список используемой литературы (295 источников). Работа содержит 3 таблицы и 35 рисунков.

Вклад автора

Автор лично участвовал в разработке и корректировке задач и дизайна данного исследования. Самостоятельно проводил анализ современной научной литературы в области исследования. Автор лично получал все линии клеток с гиперэкспрессией и/или нокаутом генов, проводил все эксперименты in vitro, а также непосредственно участвовал во всех экспериментальных исследованиях in vivo. Секвенирование проводили в центре коллективного пользования «ГЕНОМ» ИМБ РАН.

Апробация работы

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на следующих конференциях: Х Международная (XIX Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 19 марта 2015), FEBS Congress 2015 (Берлин, Германия, 4-9 июля 2015), Международный форум «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Москва, 23 -25 мая 2018 и 25-27 февраля 2019).

Апробация диссертации была проведена на совместном заседании кафедры и отдела медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России и лаборатории пролиферации клеток ФБГУН Института молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук.

Публикации

По теме научного исследования было опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 тезиса и 8 статей в российских и зарубежных рецензируемых журналах, получено 2 свидетельства о государственной регистрации программ для ЭВМ.

Статьи в рецензируемых журналах:

1. Сосновцева А.О., Липатова А.В., Гриненко Н.Ф., Баклаушев В.П., Чумаков П.М., Чехони, В.П. Чувствительность клеток глиомы С6, несущих полиовирусный рецептор человека, к онколитическим полиовирусам // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т. 161. - №. 6. - С. 780-784.

2. Сосновцева А.О., Гриненко Н.Ф., Липатова А.В., Чумаков П.М., Чехонин В.П. Онколитические вирусы в терапии злокачественных глиом // Биомедицинская химия. - 2016. - Т. 62. - №. 4. - С. 376-390.

3. Сосновцева А.О., Каршиева С.Ш., Смирнова Г.Б., Борисова Ю.А., Лебединская О.В., Шубина И.Ж., Трещалина Е.М., Чумаков П.М., Чехонин В.П. Чувствительность перевиваемой нейробластомы человека к онколитическому вирусу Коксаки А7 // Российский онкологический журнал. - 2017. - Т. 22. - №. 3. - С. 158-163.

4. Белова А.А., Сосновцева А.О., Липатова А.В., Нюшко К.М., Волченко Н.Н., Беляков М.М., Судаленко О.В., Крашенинников А.А, Шегай П.В., Садритдинова А.Ф., Федорова М. С., Воробьев Н.В., Алексеев Б.Я., Кудрявцева А.В. Молекулярно-генетические маркеры чувствительности первичных клеточных линий рака предстательной железы к вирусу Сендай // Молекулярная биология.

- 2017. - Т. 51. - №. 1. - С. 94-103.

5. Soboleva A.V., Seryak D.A., Gabdrakhmanova A.F., Sosnovtseva A.O., Tkhe L.H., Kochetkov D.V., Ilyinskaya G.V., Golbin D.A., Lipatova A.V., Chumakov P.M. Glioblastoma multiforme stem cells are highly sensitive to some human nonpathogenic enteroviruses // Journal of Pharmaceutical Sciences and Research. - 2018.

- 10(4). - p. 936-939.

6. Желтухин А.О., Соболева А.В., Сосновцева А.О., Ле Т.Х., Ильинская Г.В., Кочетков Д.В., Липатова А.В., Чумаков П.М. Энтеровирусы человека проявляют избирательную онколитическую активность на модели ксенотрансплантатов мультиформной глиобластомы человека в иммунодефицитных мышах // Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2018. - №. 2. - С. 45-49.

7. Липатова А.В., Ле Т.Х., Сосновцева А.О., Бабаева Ф.Э, Кочетков Д.В., Чумаков П.М. Влияние рецепторов клетки на чувствительность опухолевых клеток к онколитическим энтеровирусам // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166. - №. 7. - С. 66-70.

8. Сосновцева А.О., Желтухин А.О., Липатова А.В., Чумаков П.М., Чехонин В.П. Исследование онколитической активности вакцинного штамма полиовируса 3-го типа на модели клеток глиомы крыс С6 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2019. Т. 167. - №. 1. - С. 120-124.

Тезисы конференций:

9. Сосновцева А.О., Потеряхина А.В., Кочетков Д.В., Чехонин В.П. Исследование взаимосвязи онколитической активности полиовируса типа I и уровня экспрессии рецептора PVR на клеточных линиях глиом // Вестник РГМУ. Материалы Х Международная (XIX Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых. - 2015. - №2. - С.462.

10. Sosnovtceva A., Poteryakhina A., Kochetkov D. Oncolytic activity of nonpathogenic human enteroviruses in humanized sublines derived from rat glioma cells C6: p15-096 //The Febs Journal. - 2015. - Т. 282. - С. 265.

11. Сосновцева А.О., Липатова А.В., Желтухин А.О., Кочетков Д.В. Изучение непатогенных онколитических энтеровирусов человека на модели клеток глиомы С6 крысы // Материалы международного форума «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - 2018. - С. 123-125.

12. Сосновцева А.О., Липатова А.В., Чумаков П.М., Чехонин В.П. Влияние системы интерферонового ответа клеток на онколитическую активность непатогенных энтеровирусов человека // Материалы международного форума «Биотехнология: состояние и перспективы развития». - 2019. - С. 208-210.

Патенты:

13. Сосновцева А.О., Желтухин А.О. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2015662054 от 16 ноября 2015 г. «Программный комплекс для анализа экспрессионного профиля клеток злокачественных опухолей головного мозга на основе данных о корреляции уровня экспрессии маркерных генов и чувствительности к онколитическим вирусам».

14. Сосновцева А.О, Желтухин А.О., Чумаков П.М. Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ №2017611539 от 06 февраля 2017 «Программный комплекс для анализа дифференциальной экспрессии генных маркеров чувствительности клеток глиобластом к онколитическому вирусу Сендай».

Внедрение результатов

Материалы диссертации послужили основанием для создания двух программных комплексов для ЭВМ: «Программный комплекс для анализа экспрессионного профиля клеток злокачественных опухолей головного мозга на основе данных о корреляции уровня экспрессии маркерных генов и чувствительности к онколитическим вирусам» (№ 2015662054 от 16 ноября 2015 г.) и «Программный комплекс для анализа дифференциальной экспрессии генных маркеров чувствительности клеток глиобластом к онколитическому вирусу Сендай» (№2017611539 от 06 февраля 2017).

Положения, выносимые на защиту

1. Введение в клетки глиомы С6 крысы рецепторных молекул человека PVR или CXADR позволяет полиовирусам или вирусу Коксаки В5 соответственно репродуцировать вирусное потомство в этих клетках, а также проявлять ограниченную цитолитическую активность в отношении данных клеток.

2. В ходе работы выявлено, что подавление способности клеток C6-PVR-BFP отвечать на обработку интерфероном I типа путем нокаута гена рецептора интерферона I типа (Ifnarl) приводит к повышению цитолитической активности и репродукции полиовирусов в этих клетках.

3. Введение в клетки глиомы С6 крысы рецепторных молекул PVR или CXADR человека не снижает скорость роста клеток in vitro и in vivo в иммунодефицитных мышах.

4. Однократное внутривенное введение PV3 мышам приводит к уменьшению скорости роста ксенографтов из клеток C6-PVR-BFP без нокаута и с нокаутом гена Ifnarl.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Энтеровирусы: общая характеристика

Энтеровирусы - это один из 8 родов вирусов из семейства Picornaviridae, которое объединяет в себе икосаэдрические безоболочечные вирусы размером 28 -30 нм с одноцепочечной РНК положительной полярности в качестве генетической информации. Классификация энтеровирусов включает 10 видов: энтеровирусы человека А (21 серотип, включая вирус Коксаки (CV; англ. Coxsackievirus) А7); энтеровирусы человека B (57 серотипов, включая CVB5 и CVB6); энтеровирусы человека C (18 серотипов, включая полиовирус (PV; англ. Poliovirus 1, PV2 и PV3), энтеровирусы человека D (3 серотипа), риновирус (RV; лат. Rhinovirus) человека A (74 серотипа), риновирус человека B (25 серотипов), энтеровирус коров (2 серотипа), свиной энтеровирус A (1 серотип), свиной энтеровирус B (2 серотипа) и энтеровирус обезьян A (3 серотипа).

1.1.1 Строение капсида и организация генома

Белковая оболочка пикорновирусов, называемая капсидом, защищает инкапсулированную нуклеиновую кислоту от деградации нуклеазами. Капсид пикорнавирусов содержит 60 протомеров, расположенных в икосаэдрической решетке [16]. Каждый протомер, за исключением пареховирусов, содержит 4 структурных белка: вирусный белок (VP; англ. viral protein) 1, VP2, VP3 и VP4. Внешняя поверхность икосаэдрической оболочки образована VP1, VP2 и VP3, а VP4 в сочетании с амино(К)-концом VP1 и VP2 образует границу между капсидом и внутренним РНК-геномом. Капсид пикорнавирусов ответственен за распознавание клеток мишеней, прикрепление вируса и проникновение в клетки. Кроме того, капсидные белки способствуют высвобождению вирусной РНК в клетку-хозяина [17-20].

Геном энтеровирусов, представленный РНК(+), транслируется посредством зависимой от внутреннего сайта посадки рибосом (IRES; англ. internal ribosome entry site) трансляции с образованием полипротеина, который затем расщепляется вирусными протеазами до образования вирусных белков [20].

Пикорнавирусы имеют небольшой геном размером 7000-8500 нуклеотидов [21], состоящий из 5'-нетранслируемой области (5-'UTR), кодирующей области и 3'-нетранслируемой области (3'-UTR), содержащей гетерополимерный сегмент и поли(А) хвост. 5'-UTR содержит IRES, который позволяет осуществлять кэп-независимую инициацию трансляции. Геном энтеровирусов организован в три региона: P1, кодирующий структурные белки VP1, VP2, VP3 и VP4; P2, кодирующий неструктурные белки 2A, 2B и 2C; и P3, кодирующий неструктурные 3A, 3B (Vpg), 3C и 3D белки [17,22].

1.1.2 Цикл репликации

Цикл репликации пикорнавирусов происходит в цитоплазме инфицированной клетки в течение 5-10 часов в зависимости от конкретного вируса, клетки-хозяина и условий окружающей среды. Первым шагом в цикле репликации является специфическое присоединение вирусного капсида к рецептору на поверхности клетки. После прикрепления капсид пикорнавируса диссоциирует, что позволяет РНК проникнуть в цитоплазму. Некоторые пикорнавирусы требуют изменения рН или присутствия корецептора для инициации проникновения в клетку, тогда как связывание других, таких как PV, приводит к конформационным изменениям, способствующим высвобождению РНК генома в клетку [20].

1.1.3 Транскрипция генома

Транскрипция пикорнавирусной РНК происходит в цитоплазме инфицированной клетки. У PV транскрипция происходит на мембранных везикулах, которые накапливаются внутри клетки [23]. VPg прикрепляет геном к мембране, впоследствии действуя как матрица для синтеза РНК, который осуществляется в 3'-5' направлении полимеразой 3Dpo1 [24]. Геном РНК(+) копируется 3Dpol для получения промежуточной РНК отрицательной полярности [20]. Затем она копируется для синтеза новых РНК(+) цепей. Новосинтезированная

РНК(+) цепь подвергается морфогенезу с вновь синтезированными структурными белками для образования провизора. После расщепления VP0 на VP2 и VP4 образуется инфекционный вирион, и вирусное потомство высвобождается из клетки, часто путем лизиса клеток [20].

1.1.4 Трансляция генома пикорновирусов

Пикорнавирусная инфекция сопровождается ингибированием трансляции большинства клеточных мРНК. Для того чтобы осуществить трансляцию вирусного полипротеина в клетках в отсутствие биосинтеза собственных клеточных белков, необходим механизм кэп-независимой трансляции. Инициирование зависит от связывания рибосомы с вирусным IRES, расположенным в 5'-UTR вирусного генома.

Энтеровирусы имеют IRES типа I, который связывается с 40S рибосомной субъединицей и затем сканирует РНК до тех пор, пока она не достигнет кодона инициации AUG, тем самым инициируя трансляцию. IRES-опосредованная трансляция стимулируется расщеплением клеточных белков - факторов инициации трансляции eIF4GI и eIF4GII [20]. Кэп-зависимая трансляция, используемая для большинства клеточных мРНК, требует интактного eIF4G, однако для начала, связанной с IRES трансляцией, требуется только карбокси(С)-конец белка. В итоге трансляция клеточных белков ингибируется, в то время как трансляция вирусных белков становится возможной [25,26].

1.1.5 Процессинг полипротеина

Как уже упоминалось выше, геном пикорновирусов транслируется в виде одного полипротеина, который подвергается в дальнейшем каскаду протеолитических расщеплений, что приводит к получению конечных вирусных белков.

В частности, полипротеин PV подвергается протеолитическому расщеплению, что приводит к образованию четырех структурных белков (VP1 -4) и промежуточных белков: 2A, 2BC, 3AB и 3CD. Промежуточные белки затем дополнительно процессируются с образованием неструктурных белков: 2B, 2C, 3A, 3B (Vpg), 3C и 3D. Вкратце, сегмент P1 отщепляется от сегмента P2 с помощью

протеазы 2Apro, затем протеаза 3CDpro расщепляет P2 от P3 [27]. Промежуточный белок P1 затем дополнительно разрезается 3CDpro, тогда как промежуточные белки P2 и P3 могут расщепляться протеазами 3Cpro или 3CDpro. Структурные белки затем собирают в капсид.

1.1.6 Функции неструктурных вирусных белков

Белок 2Apro отвечает не только за отщепление P1 от P2 [20], но также за расщепление факторов транскрипции eIF4GI и eIF4GII при инфекции PV и RV [25,26]. В то время как белок 2А гепатовирусов и пареховирусов не обладает протеолитической активностью [27].

Белок 2В представляет собой виропорин, он регулирует гомеостаз клеточной цитоплазмы и, возможно, играет роль в высвобождении вируса из инфицированных клеток [28]. Считается, что он играет роль в синтезе РНК, что основано на экспериментах по мутагенезу при PV-инфекции [29].

Белок 2C специфически функционирует в процессе синтеза вирусной РНК. Исследования PV показали, что белок 2C имеет решающее значение для репликации вируса посредством его связывания с 3'-концом промежуточной цепи РНК(-) [30,31]. Экспрессия белка 2C может приводить к образованию мембранных везикул и способствовать образованию репликационного комплекса [32].

Неструктурный белок 3А, по-видимому, имеет множество функций. 3A PV требуется для синтеза вирусной РНК(+) цепи [33] и лизиса клетки [34]. Кроме того, белок 3A PV и CVB3 играет роль в ингибировании транспорта от эндоплазматического ретикулума к аппарату Гольджи [35], предотвращая секрецию нескольких белков, участвующих в противовирусном иммунном ответе, таких как интерлейкин (IL; англ. interleukin) 6, IL-8 и интерферон (IFN; англ. interferon) в [36]. 3A белок PV также может ингибировать презентацию антигена в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MHC; англ. major histocompatibility complex) класса I [37]. Было показано, что мутации в белке 3A пикорнавирусов влияют на патогенез инфекции [38].

Промежуточный белок 3AB выступает в качестве якоря для VPg в мембранах для затравки синтеза РНК. Полиовирусный белок 3AB стимулирует активность 3Dpo1 in vitro [39,40] и протеолитическую активность 3Cpro [41].

Белки 3Cpro и 3CDpro являются протеазами, ответственными за протеолитическое расщепление полипротеина. 3CDpro отвечает за первичное расщепление между 2C и 3A [27], обе протеазы могут осуществлять расщепление промежуточных белков P1 и P2.

Неструктурный белок 3Dpo1 представляет собой РНК-полимеразу, которая зависит от РНК-матрицы и олигоуридин (U) праймера для копирования вирусной РНК [42]. Белок 3D также функционирует как РНК-связывающий белок, который разматывает дуплексную РНК [43], что позволяет проводить множественные раунды синтеза РНК.

Исследования PV показали, что белок 3B (VPg) связывается с 5'-концом генома вирусной РНК и функционирует как праймер для инициации репликации вирусного генома [24]. В своей уридилированной форме он функционирует как олиго (U) праймер, требуемый 3Dpo1.

1.1.7 Сборка вирусных частиц

После получения вновь синтезированных РНК геномов и вирусных белков они собираются для образования зрелого инфекционного вириона. Протомер 5S, состоящий из одной копии каждого из VP0, VP3 и VP1, является первым промежуточным соединением энтеровирусной частицы. Пять протомеров собираются с образованием пентамера 14S, который затем может самоорганизовываться в пустые капсиды 80S или собираться с одноцепочечной РНК с положительной полярностью с образованием 150S-провирионов. На заключительном этапе VP0 расщепляется, возможно, путем автокатализа [44], с образованием VP4 и VP2, что приводит к образованию инфекционных 160S вирионов [20], которые затем высвобождаются из клетки [44].

1.2 Рецепторы энтеровирусов

Специфическое присоединение вириона к рецептору на поверхности клетки является первым этапом вирусной инфекции. Пикорнавирусы обычно взаимодействуют с одной или несколькими молекулами из суперсемейства иммуноглобулинов (Ig; англ. immunoglobulin), такими как молекула межклеточной адгезии 1 типа (ICAM-1/CD54; англ. inter-cellular adhesion molecule 1), PVR и CXADR, или молекулами из семейства интегринов, например, интегрины а2р1, aVp6 и aVp3, или молекулой регуляторных белков системы комплемента, такой как фактор ускорения распада комлемента (DAF/CD55; англ. complement decay-accelerating factor).

Вирусы CVA13, CVA15, CVA18 и CVA21, а также основная часть риновирусов человека для прикрепления и интернализации используют ICAM-1 [45]. Кроме того, CVA21 может использовать DAF в качестве корецептора [46]. Также DAF используют такие энтеровирусы как CVB1, CVB 3 и CVB5. Эховирус (EV, от англ. ECHO - Enteric Cytopathic Human Orphan,) I типа использует интегрин a2p1 для прикрепления клеток и интернализации [47]. За проникновение полиовирусов отвечает гликопротеин CD155 [48,49].

Еще одним рецептором, используемым энтеровирусами для проникновения в клетки, является CXADR или CAR, его используют CVB3 и CVB5 [50,51]. Проникновение в клетки энтеровируса 71 и CVA24 зависит от присутствия молекулы клеточной адгезии Р-селектина SELPLG [52,53], а фагоцитарный рецептор SCARB2 участвует в проникновении CVА7, CVА14, CVА16 и энтеровируса 71 [54, 55].

1.2.1 Полиовирусный рецептор (PVR/CD155)

1.2.1.1 Структура и функции

Рецептор полиовируса принадлежит к большому суперсемейству молекул Ig, называемых нектинами и нектиноподобными белками, которые опосредуют клеточную адгезию, миграцию клеток и служат в качестве рецепторов для проникновения вирусов [56].

Рецептор полиовируса человека представляет собой трансмембранный гликопротеин, который содержит три Ig-подобных домена (D1-D2-D3), трансмембранный домен и C-концевой цитоплазматический домен. Эктодомен PVR опосредует присоединение клеток к молекуле внеклеточного матрикса витронектину, а его внутриклеточный домен взаимодействует с легкой цепью динеина 1 типа (Tctex/DYNLT1; англ. dynein light chain Tctex-type 1). Ген CD155 человека экспрессируется в четырех сплайс вариантах а, в, у и 5, два из которых (в и у) не имеют трансмембранного домена и высвобождаются из клетки после их синтеза. PVR-а и PVR-5 изотипы различаются только цитоплазматическим доменом и могут функционировать как рецепторы PV [44,57]. PVR-а локализуется только на базолатеральной мембране поляризованных эпителиальных клеток, тогда как PVR-5 локализуется и на базолатеральной и на апикальной мембранах [58].

Гомологи PVR человека встречаются только у приматов. Ген, кодирующий PVR, экспрессируется во время эмбриогенеза в мезенхимальных тканях и вентральных структурах центральной нервной системы (ЦНС). Транскрипционная регуляция гена CD155 жестко контролируется [48]. При эмбриогенезе экспрессия CD 155 контролируется активностью промотера и ограничена вентральной пластинкой нервной трубки, нотохордом и передним стволом спинного мозга, что может являться причиной ограниченного тропизма полиовируса в отношении моторных нейронов переднего рога спинного мозга в постнатального период [59].

CD155 в первую очередь принимает участие в клеточной адгезии и контактном торможении. CD155 колокализован с aV-интегрином, рецептором для многочисленных белков внеклеточного матрикса (ECM; англ. extracellular matrix), включая витронектин [60]. Белок витронектин связывает CD155 in vitro, опосредуя тем самым взаимодействие клеток с матриксом [61]. Активация интегринов приводит к сборке комплексов фокальной адгезии, которые стабилизируют клеточное взаимодействие с субстратом через внутриклеточную сигнализацию и перегруппировку актинового цитоскелета [62]. Хотя основными белками, опосредующими адгезию клеток, являются кадгерины и нектины, изначальный

контакт между клетками начинается с гетерофильного взаимодействия между PVR на одной клетке и нектином-3 на соседней клетке. Это взаимодействие является временным и приводит к интернализации PVR путем эндоцитоза. Интернализация PVR и связанное с этим нарушение комплекса рецептор факторов роста/интегрин способствует контактному ингибированию клеточной пролиферации [63].

Утрата CD155 ингибирует миграцию и индуцирует клеточное распространение [64]. Предполагается, что CD155 может участвовать в модулировании взаимодействий интегрин/субстрат, что приводит к уменьшению адгезии или увеличению образования фокальных спаек. Было показано, что CD155 взаимодействует с нектином 3 [60], динеин-моторным белком Tctex-1 [65], а также связан с CD44 [66]. Эти взаимодействия играют важную роль в миграции раковых клеток [67].

Помимо участия PVR в адгезии и миграции, также показано его участие в иммунных реакциях. Однако, роль PVR в функционировании иммунной системы выяснена не до конца. Например, было показано, что PVR может участвовать в гуморальных иммунных ответах кишечника [68]. Также имеются данные, указывающие на то, что CD155 может быть использован для позитивной селекции MHC-независимых Т-клеток в тимусе [69].

PVR не только обеспечивает гетерофильные взаимодействия с другими членами семейства нектинов, таким как нектин 3 [60,70], но также он взаимодействует с молекулами из семейства Ig на лимфоцитах, такими как TIGIT, CD226 (DNAM-1) [71] и CD96 [56] для регулирования иммунных ответов [72]. Связывание PVR с данными молекулами индуцирует фосфорилирование ингибирующего мотива иммунорецепторов, содержащего тирозин (ITIM; англ. immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif) и вовлекает Src-киназы и SH2-доменные тирозинфосфатазы 2 типа [73,74]. Показано, что активация PVR с помощью TIGIT ослабляет иммунные ответы in vivo, преимущественно путем активации и фосфорилирования регулируемой внеклеточными сигналами киназы (Erk; англ. extracellular signal-regulated kinase) и индукции секреции противовоспалительного цитокина IL-10 дендритными клетками [73,75].

Натуральные киллеры (NK-клетки; англ. natural killer cells) человека способны распознавать PVR через рецептор DNAM-1, который инициирует активацию NK-клеток. Кроме этого, NK-клетки распознают PVR через дополнительный рецептор CD96, который способствует прикреплению NK-клеток к клеткам-мишеням, экспрессирующим PVR, стимулирует цитотоксичность активированных NK-клеток. Поскольку PVR экспрессируется на высоком уровне в некоторых опухолях, эти взаимодействия могут иметь решающее значение в способности NK-клеток обнаруживать опухолевые клетки [56,71,76].

1.2.1.2 PVR при онкологических заболеваниях

Повышенная экспрессия CD155 наблюдается в ряде различных линий раковых клеток и первичных опухолей, что указывает на связь между CD155 и раком [77, 78]. Установлено, что фактор морфогенеза sonic hedgehog (Shh) и транскрипционные факторы GLI1 и GLI3 повышают экспрессию CD155 на поверхности многих опухолевых клеток. В норме Shh-зависимый сигнальный путь активен только в эмбриогенезе, однако, для многих карцином характерна его патологическая активация [79-82]. Лиганд Shh и транскрипционные фактору GLI вовлечены в онкогенез нейроэктодермальных опухолей [83]. Сообщается, что CD155 сверхэкспрессируется в опухолях колоректального тракта человека [78]. Также было показано, что TagE4 член семейства нектинов грызунов, недавно предложенный как истинный гомолог CD155 грызунов [84], сверхэкспрессирован в опухолях толстой и молочной железы у мышей [85]. Гиперэкспрессия CD155 является маркером для различных линий раковых клеток, в том числе для глиальных опухолей [42,86,87].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сосновцева Анастасия Олеговна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Huang X. et al. Targeted multi-epitope therapeutic vaccine for the treatment of invasive glioblastoma multiforme //Journal for immunotherapy of cancer. - 2015. - Т. 3. - №. S2.

- С. P436.

2. Pang T. W. R. et al. 120P Glioblastoma multiforme overcomes ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticle induced cytotoxicity through heat shock protein protective mechanisms //Annals of Oncology. - 2017. - Т. 28. - №. suppl_10. -С. mdx657. 002.

3. Cote D. J. et al. Ethical difficulties in the innovative surgical treatment of patients with recurrent glioblastoma multiforme //Journal of neurosurgery. - 2017. - Т. 126. - №. 6. -С. 2045-2050.

4. Wen P. Y., Kesari S. Malignant gliomas in adults //New England Journal of Medicine.

- 2008. - Т. 359. - №. 5. - С. 492-507.

5. Wollmann G., Ozduman K., van den Pol A. N. Oncolytic virus therapy of glioblastoma multiforme-concepts and candidates //Cancer journal (Sudbury, Mass.). - 2012. - Т. 18.

- №. 1. - С. 69.

6. Fukuhara H., Ino Y., Todo T. Oncolytic virus therapy: a new era of cancer treatment at dawn //Cancer science. - 2016. - Т. 107. - №. 10. - С. 1373-1379.

7. Баклаушев В. П. и др. Онколитические вирусы в лечении низкодифференцированных глиом //Клиническая практика. - 2015. - №. 2. - С. 4659.

8. Chiocca E. A., Rabkin S. D. Oncolytic viruses and their application to cancer immunotherapy //Cancer immunology research. - 2014. - Т. 2. - №. 4. - С. 295-300.

9. Kaufman H. L., Kohlhapp F. J., Zloza A. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs //Nature reviews Drug discovery. - 2015. - Т. 14. - №. 9. - С. 642.

10. Lawler S. E. et al. Oncolytic viruses in cancer treatment: a review //JAMA oncology.

- 2017. - Т. 3. - №. 6. - С. 841-849.

11. Чумаков П. М. и др. Онколитические энтеровирусы //Молекулярная биология.

- 2012. - Т. 46. - №. 5. - С. 712-712.

12. Miyamoto S. et al. Coxsackievirus B3 is an oncolytic virus with immunostimulatory properties that is active against lung adenocarcinoma //Cancer research. - 2012.

13. Au G. G. et al. Oncolysis of malignant human melanoma tumors by Coxsackieviruses A13, A15 and A18 //Virology journal. - 2011. - Т. 8. - №. 1. - С. 22.

14. Skelding K. A., Barry R. D., Shafren D. R. Enhanced oncolysis mediated by Coxsackievirus A21 in combination with doxorubicin hydrochloride //Investigational new drugs. - 2012. - Т. 30. - №. 2. - С. 568-581.

15. Moschovi M. A. et al. Enteroviral infections in children with malignant disease: a 5-year study in a single institution //Journal of Infection. - 2007. - Т. 54. - №. 4. - С. 387392.

16. Rueckert R. R., Dunker A. K., Stoltzfus C. M. The structure of mouse-Elberfeld virus: a model //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1969. - T. 62. - №. 3. -C. 912-919.

17. Rossmann M. G. et al. Structure of a human common cold virus and functional relationship to other picornaviruses //Nature. - 1985. - T. 317. - №. 6033. - C. 145.

18. Xiao C. et al. The crystal structure of coxsackievirus A21 and its interaction with ICAM-1 //Structure. - 2005. - T. 13. - №. 7. - C. 1019-1033.

19. Filman D. J. et al. Structure determination of echovirus 1 //Acta Crystallographica Section D: Biological Crystallography. - 1998. - T. 54. - №. 6. - C. 1261-1272.

20. Racaniello V. R. Picornaviridae, The virus and their replication //Fields virology. -2007. - C. 795-838.

21. Racaniello V. R., Baltimore D. Molecular cloning of poliovirus cDNA and determination of the complete nucleotide sequence of the viral genome //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1981. - T. 78. - №. 8. - C. 4887-4891.

22. Semler B. L., Wimmer E. Molecular biology of picornaviruses. - ASM press, 2002.

23. Bienz K., Egger D., Pasamontes L. Association of polioviral proteins of the P2 genomic region with the viral replication complex and virus-induced membrane synthesis as visualized by electron microscopic immunocytochemistry and autoradiography //Virology. - 1987. - T. 160. - №. 1. - C. 220-226.

24. Paul A. V. et al. Protein-primed RNA synthesis by purified poliovirus RNA polymerase //Nature. - 1998. - T. 393. - №. 6682. - C. 280.

25. Svitkin Y. V. et al. Eukaryotic initiation factor 4GII (eIF4GII), but not eIF4GI, cleavage correlates with inhibition of host cell protein synthesis after human rhinovirus infection //Journal of virology. - 1999. - T. 73. - №. 4. - C. 3467-3472.

25. Gradi A. et al. Proteolysis of human eukaryotic translation initiation factor eIF4GII, but not eIF4GI, coincides with the shutoff of host protein synthesis after poliovirus infection //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1998. - T. 95. - №. 19. - C. 11089-11094.

27. Jore J. et al. Poliovirus protein 3CD is the active protease for processing of the precursor protein P1 in vitro //Journal of General Virology. - 1988. - T. 69. - №. 7. - C. 1627-1636.

28. Aldabe R., Irurzun A., Carrasco L. Poliovirus protein 2BC increases cytosolic free calcium concentrations //Journal of virology. - 1997. - T. 71. - №. 8. - C. 6214-6217.

29. Johnson K. L., Sarnow P. Three poliovirus 2B mutants exhibit noncomplementable defects in viral RNA amplification and display dosage-dependent dominance over wildtype poliovirus //Journal of virology. - 1991. - T. 65. - №. 8. - C. 4341-4349.

30. Barton D. J., Flanegan J. B. Synchronous replication of poliovirus RNA: initiation of negative-strand RNA synthesis requires the guanidine-inhibited activity of protein 2C //Journal of virology. - 1997. - T. 71. - №. 11. - C. 8482-8489.

31. Rodriguez P. L., Carrasco L. Poliovirus protein 2C has ATPase and GTPase activities //Journal of Biological Chemistry. - 1993. - T. 268. - №. 11. - C. 8105-8110.

32. Cho M. W. et al. Membrane rearrangement and vesicle induction by recombinant poliovirus 2C and 2BC in human cells //Virology. - 1994. - T. 202. - №. 1. - C. 129145.

33. Teterina N. L., Rinaudo M. S., Ehrenfeld E. Strand-specific RNA synthesis defects in a poliovirus with a mutation in protein 3A //Journal of virology. - 2003. - T. 77. - №. 23.

- C. 12679-12691.

34. Lama J., Sanz M. A., Carrasco L. Genetic analysis of poliovirus protein 3A: characterization of a non-cytopathic mutant virus defective in killing Vero cells //Journal of general virology. - 1998. - T. 79. - №. 8. - C. 1911-1921.

35. Choe S. S., Dodd D. A., Kirkegaard K. Inhibition of cellular protein secretion by picornaviral 3A proteins //Virology. - 2005. - T. 337. - №. 1. - C. 18-29.

36. Dodd D. A., Giddings T. H., Kirkegaard K. Poliovirus 3A protein limits interleukin-6 (IL-6), IL-8, and beta interferon secretion during viral infection //Journal of virology. -2001. - T. 75. - №. 17. - C. 8158-8165.

37. Deitz S. B. et al. MHC I-dependent antigen presentation is inhibited by poliovirus protein 3A //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - T. 97. - №. 25.

- C. 13790-13795.

38. Nunez J. I. et al. A single amino acid substitution in nons tructural protein 3A can mediate adaptation of foot-and-mouth disease virus to the guinea pig //Journal of Virology. - 2001. - T. 75. - №. 8. - C. 3977-3983.

39. Paul A. V. et al. Studies with poliovirus polymerase 3Dpol. Stimulation of poly (U) synthesis in vitro by purified poliovirus protein 3AB //Journal of Biological Chemistry. -1994. - T. 269. - №. 46. - C. 29173-29181.

40. Plotch S. J., Palant O. Poliovirus protein 3AB forms a complex with and stimulates the activity of the viral RNA polymerase, 3Dpol //Journal of virology. - 1995. - T. 69. -№. 11. - C. 7169-7179.

41. Molla A. et al. Stimulation of poliovirus proteinase 3Cpro-related proteolysis by the genome-linked protein VPg and its precursor 3AB //Journal of Biological Chemistry. -1994. - T. 269. - №. 43. - C. 27015-27020.

42. Flanegan J. B., Baltimore D. Poliovirus-specific primer-dependent RNA polymerase able to copy poly (A) //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1977. - T. 74. - №. 9. - C. 3677-3680.

43. Cho M. W. et al. RNA duplex unwinding activity of poliovirus RNA-dependent RNA polymerase 3Dpol //Journal of virology. - 1993. - T. 67. - №. 6. - C. 3010-3018.

44. Zhang P. et al. Crystal structure of CD155 and electron microscopic studies of its complexes with polioviruses //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008.

- T. 105. - №. 47. - C. 18284-18289.

45. Newcombe N. G. et al. Cellular receptor interactions of C-cluster human group A coxsackieviruses //Journal of general virology. - 2003. - T. 84. - №. 11. - C. 3041-3050.

46. Newcombe N. G. et al. Novel role for decay-accelerating factor in coxsackievirus A21-mediated cell infectivity //Journal of virology. - 2004. - T. 78. - №. 22. - C. 1267712682.

47. Jokinen J., White D.J., Salmela M., Huhtala M., Kapyla J., Sipila K., Puranen J.S., Nissinen L., Kankaanpaa P., Marjomaki V., Hyypia T., Johnson M.S., Heino J. Molecular mechanism of alpha2beta1 integrin interaction with human echovirus 1.// Embo J. - 2010. -V. 29. -P. 196-208

48. Solecki D., Wimmer E., Lipp M., Bernhardt G. Identification and characterization of the cis-acting elements of the human CD155 gene core promoter.// The Journal of Biological Chemistry. - 1999. -V. 274. -P. 1791-1800.

49. Merrill M.K., Bernhardt G., Sampson J.H., Wikstrand C.J., Bigner D.D., Gromeier M. Poliovirus receptor CD155-targeted oncolysis of glioma.// Neuro Oncol. - 2004. -V. 6. -P. 208-217.

50. Riabi S., Harrath R., Gaaloul I., Bouslama L., Nasri D., Aouni M., Pillet S., Pozzetto B. Study of Coxsackie B viruses interactions with Coxsackie Adenovirus receptor and Decay-Accelerating Factor using Human CaCo-2 cell line.// J Biomed Sci. - 2014. -V. 21. -P. 50.

51. Carson S.D. Kinetic models for receptor-catalyzed conversion of coxsackievirus B3 to A-particles.// J Virol. - 2014. -V. 88. -P. 11568-11575.

52 Nishimura Y., Shimojima M., Tano Y., Miyamura T., Wakita T., Shimizu H. Human P-selectin glycoprotein ligand-1 is a functional receptor for enterovirus 71.// Nat Med. - 2009. -V. 15. -P. 794-797.

53. Lin H.Y., Yang Y.T., Yu S.L., Hsiao K.N., Liu C.C., Sia C., Chow Y.H. Caveolar endocytosis is required for human PSGL-1-mediated enterovirus 71 infection.// J Virol. -2013. -V. 87. -P. 9064-9076.

54. Yamayoshi S., Iizuka S., Yamashita T., Minagawa H., Mizuta K., Okamoto M., Nishimura H., Sanjoh K., Katsushima N., Itagaki T., Nagai Y., Fujii K., Koike S. Human SCARB2-dependent infection by coxsackievirus A7, A14, and A16 and enterovirus 71.// J Virol. - 2012. -V. 86. -P. 5686-5696.

55. Dang M., Wang X., Wang Q., Wang Y., Lin J., Sun Y., Li X., Zhang L., Lou Z., Wang J., Rao Z. Molecular mechanism of SCARB2-mediated attachment and uncoating of EV71.// Protein Cell. - 2014. -V. 5. -P. 692-703.

56. Fuchs A. et al. Cutting edge: CD96 (tactile) promotes NK cell-target cell adhesion by interacting with the poliovirus receptor (CD155) //The Journal of Immunology. - 2004.

- T. 172. - №. 7. - C. 3994-3998.

57. Bhaiwala Z., Marshall C. Poliovirus Receptor CD155 Over-Expression Effect on Migration in C6 Glioma Cells //Columbia Undergraduate Science Journal. - 2011. - T. 5. - №. 1.

58. Brlic P. K. et al. Targeting PVR (CD155) and its receptors in anti-tumor therapy //Cellular & molecular immunology. - 2018. - C. 1.

59. Gromeier M., Solecki D., Patel D.D., Wimmer E. Expression of the human poliovirus receptor/CD155 gene during development of the central nervous system: implications for the pathogenesis of poliomyelitis.// Virology. - 2000. -V. 273. -P. 248-257.

60. Mueller S., Wimmer E. Recruitment of nectin-3 to cell-cell junctions through trans-heterophilic interaction with CD155, a vitronectin and poliovirus receptor that localizes to avß3 integrin-containing membrane microdomains //Journal of Biological Chemistry.

- 2003. - T. 278. - №. 33. - C. 31251-31260.

61. Lange R. et al. The poliovirus receptor CD155 mediates cell-to-matrix contacts by specifically binding to vitronectin //Virology. - 2001. - T. 285. - №. 2. - C. 218-227.

62. Boudreau N. J., Jones P. L. Extracellular matrix and integrin signalling: the shape of things to come //Biochemical Journal. - 1999. - T. 339. - №. 3. - C. 481-488.

63. Fujito T. et al. Inhibition of cell movement and proliferation by cell-cell contact-induced interaction of Necl-5 with nectin-3 //J Cell Biol. - 2005. - T. 171. - №. 1. - C. 165-173.

64. Owen J. D. et al. Induced focal adhesion kinase (FAK) expression in FAK-null cells enhances cell spreading and migration requiring both auto-and activation loop phosphorylation sites and inhibits adhesion-dependent tyrosine phosphorylation of Pyk2 //Molecular and cellular biology. - 1999. - T. 19. - №. 7. - C. 4806-4818.

65. Mueller S. et al. Interaction of the poliovirus receptor CD155 with the dynein light chain Tctex-1 and its implication for poliovirus pathogenesis //Journal of Biological Chemistry. - 2002. - T. 277. - №. 10. - C. 7897-7904.

66. Freistadt M. S., Eberle K. E. Physical association between CD155 and CD44 in human monocytes //Molecular immunology. - 1997. - T. 34. - №. 18. - C. 1247-1257.

67. Sloan K. E. et al. CD155/PVR plays a key role in cell motility during tumor cell invasion and migration //BMC cancer. - 2004. - T. 4. - №. 1. - C. 73.

68. Maier M. K. et al. The adhesion receptor CD155 determines the magnitude of humoral immune responses against orally ingested antigens //European journal of immunology. -2007. - T. 37. - №. 8. - C. 2214-2225.

69. Van Laethem F. et al. Lck availability during thymic selection determines the recognition specificity of the T cell repertoire //Cell. - 2013. - T. 154. - №. 6. - C. 13261341

70. Fujito T. et al. Inhibition of cell movement and proliferation by cell-cell contact-induced interaction of Necl-5 with nectin-3 //J Cell Biol. - 2005. - T. 171. - №. 1. - C. 165-173.

71. Bottino C. et al. Identification of PVR (CD155) and Nectin-2 (CD112) as cell surface ligands for the human DNAM-1 (CD226) activating molecule //Journal of Experimental Medicine. - 2003. - T. 198. - №. 4. - C. 557-567.

72. Xu Z., Jin B. A novel interface consisting of homologous immunoglobulin superfamily members with multiple functions //Cellular & molecular immunology. -2010. - T. 7. - №. 1. - C. 11.

73. Yu X. et al. The surface protein TIGIT suppresses T cell activation by promoting the generation of mature immunoregulatory dendritic cells //Nature immunology. - 2009. -T. 10. - №. 1. - C. 48.

74. Coyne C. B., Kim K. S., Bergelson J. M. Poliovirus entry into human brain microvascular cells requires receptor-induced activation of SHP-2 //The EMBO journal. - 2007. - T. 26. - №. 17. - C. 4016-4028.

75. Stengel K. F. et al. Structure of TIGIT immunoreceptor bound to poliovirus receptor reveals a cell-cell adhesion and signaling mechanism that requires cis-trans receptor clustering //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. - C. 201120606.

76. Tahara-Hanaoka S. et al. Functional characterization of DNAM-1 (CD226) interaction with its ligands PVR (CD155) and nectin-2 (PRR-2/CD112) //International immunology. - 2004. - T. 16. - №. 4. - C. 533-538.

77. Gromeier M., Solecki D., Patel D.D., Wimmer E. Expression of the human poliovirus receptor/CD155 gene during development of the central nervous system: implications for the pathogenesis of poliomyelitis.// Virology. - 2000. -V. 273. -P. 248-257.

78. Masson D., Jarry A., Baury B., Blanchardie P., Laboisse C., Lustenberger P., Denis M.G. Overexpression of the CD155 gene in human colorectal carcinoma.// Gut. - 2001. -V. 49. -P. 236-240.

79. Ochiai H., Moore S.A., Archer G.E., Okamura T., Chewning T.A., Marks J.R., Sampson J.H., Gromeier M. Treatment of intracerebral neoplasia and neoplastic meningitis with regional delivery of oncolytic recombinant poliovirus.// Clin Cancer Res.

- 2004. -V. 10. -P. 4831-4838.

80. Solecki D.J., Gromeier M., Mueller S., Bernhardt G., Wimmer E. Expression of the human poliovirus receptor/CD155 gene is activated by sonic hedgehog.// J Biol Chem. -2002. -V. 277. -P. 25697-25702.

81. Kono T., Imai Y., Yasuda S., Ohmori K., Fukui H., Ichikawa K., Tomita S., Imura J., Kuroda Y., Ueda Y., Fujimori T. The CD155/poliovirus receptor enhances the proliferation of ras-mutated cells.// Int J Cancer. - 2008. -V. 122. -P. 317-324.

82. Huang D. W. et al. CD155 expression and its correlation with clinicopathologic characteristics, angiogenesis, and prognosis in human cholangiocarcinoma //OncoTargets and therapy. - 2017. - T. 10. - C. 3817.

83. Goodrich L. V., Scott M. P. Hedgehog and patched in neural development and disease //Neuron. - 1998. - T. 21. - №. 6. - C. 1243-1257.

84. Baury B. et al. Organization of the rat Tage4 gene and herpesvirus entry activity of the encoded protein //Gene. - 2001. - T. 265. - №. 1. - C. 185-194.

85. Denis M. G. Characterization, cloning and expression of the Tage4 gene, a member of the immunoglobulin superfamily //International journal of oncology. - 1998. - T. 12.

- №. 5. - C. 997-2002.

86. Enloe B.M.,Jay D.G. Inhibition of Necl-5 (CD155/PVR) reduces glioblastoma dispersal and decreases MMP-2 expression and activity.// J Neurooncol. - 2011. -V. 102. -P. 225-235.

87. Brown M.C.,Gromeier M. Cytotoxic and immunogenic mechanisms of recombinant oncolytic poliovirus.// Curr Opin Virol. - 2015. -V. 13. -P. 81-85.

88. Bernhardt G. et al. The poliovirus receptor: identification of domains and amino acid residues critical for virus binding //Virology. - 1994. - T. 203. - №. 2. - C. 344-356.

89. Maherally Z. et al. Receptors for hyaluronic acid and poliovirus: a combinatorial role in glioma invasion? //PLoS One. - 2012. - T. 7. - №. 2. - C. e30691.

90. Morimoto K. et al. Interaction of cancer cells with platelets mediated by Necl-5/poliovirus receptor enhances cancer cell metastasis to the lungs //Oncogene. - 2008. -T. 27. - №. 3. - C. 264.

91. Oda T., Ohka S., Nomoto A. Ligand stimulation of CD155a inhibits cell adhesion and enhances cell migration in fibroblasts //Biochemical and biophysical research communications. - 2004. - T. 319. - №. 4. - C. 1253-1264.

92. Mendelsohn C. L., Wimmer E., Racaniello V. R. Cellular receptor for poliovirus: molecular cloning, nucleotide sequence, and expression of a new member of the immunoglobulin superfamily //Cell. - 1989. - T. 56. - №. 5. - C. 855-865.

93. Belnap D. M. et al. Three-dimensional structure of poliovirus receptor bound to poliovirus //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - T. 97. - №. 1.

- C. 73-78.

94. Rossmann M. G., He Y., Kuhn R. J. Picornavirus -receptor interactions //Trends in microbiology. - 2002. - T. 10. - №. 7. - C. 324-331.

95. He Y. et al. Complexes of poliovirus serotypes with their common cellular receptor, CD155 //Journal of virology. - 2003. - T. 77. - №. 8. - C. 4827-4835.

96. Willingmann P. et al. Recovery of structurally intact and infectious poliovirus type 1 from HeLa cells during receptor-mediated endocytosis //Virology. - 1989. - T. 168. - №. 2. - C. 417-420.

97. Damke H. et al. Clathrin-independent pinocytosis is induced in cells overexpressing a temperature-sensitive mutant of dynamin //The Journal of cell biology. - 1995. - T. 131. - №. 1. - C. 69-80.

98. Damke H. et al. Clathrin-independent pinocytosis is induced in cells overexpressing a temperature-sensitive mutant of dynamin //The Journal of cell biology. - 1995. - T. 131. - №. 1. - C. 69-80

99. Ohka S. et al. Receptor (CD155)-dependent endocytosis of poliovirus and retrograde axonal transport of the endosome //Journal of virology. - 2004. - T. 78. - №. 13. - C. 7186-7198.

100. Bowles K. R. et al. Genomic organization and chromosomal localization of the human Coxsackievirus B-adenovirus receptor gene //Human genetics. - 1999. - T. 105.

- №. 4. - C. 354-359.

101. Chen J. W. et al. Structure and chromosomal localization of the murine coxsackievirus and adenovirus receptor gene //DNA and cell biology. - 2003. - T. 22. -№. 4. - C. 253-259.

102. Thoelen I. et al. Identification of alternative splice products encoded by the human coxsackie-adenovirus receptor gene //Biochemical and biophysical research communications. - 2001. - T. 287. - №. 1. - C. 216-222.

103. Bergelson J. M. et al. The murine CAR homolog is a receptor for coxsackie B viruses and adenoviruses //Journal of virology. - 1998. - T. 72. - №. 1. - C. 415-419.

104. Fechner H. et al. Induction of Coxsackievirus-Adenovirus-Receptor Expression During Myocardial Tissue Formation and Remodeling: Identification of a Cell-to-Cell Contact-Dependent Regulatory Mechanism //Circulation. - 2003. - T. 107. - №. 6. - C. 876-882.

105. Andersson B. et al. Putative regulatory domains in the human and mouse CVADR genes //Gene Function & Disease. - 2000. - T. 1. - №. 2. - C. 82-86.

106. Bernal R. M. et al. Soluble coxsackievirus adenovirus receptor is a putative inhibitor of adenoviral gene transfer in the tumor milieu //Clinical cancer research. - 2002. - T. 8.

- №. 6. - C. 1915-1923.

107. Dörner A. et al. Alternatively spliced soluble coxsackie-adenovirus receptors inhibit coxsackievirus infection //Journal of Biological Chemistry. - 2004. - T. 279. - №. 18. -C. 18497-18503.

108. Carson S. D. Coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) is modified and shed in membrane vesicles //Biochemistry. - 2004. - T. 43. - №. 25. - C. 8136-8142.

109. van't Hof W., Crystal R. G. Fatty acid modification of the coxsackievirus and adenovirus receptor //Journal of virology. - 2002. - T. 76. - №. 12. - C. 6382-6386.

110. Xie Y. et al. Identification of a human LNX protein containing multiple PDZ domains //Biochemical genetics. - 2001. - T. 39. - №. 3-4. - C. 117-126.

111. He Y. et al. Interaction of coxsackievirus B3 with the full length coxsackievirus-adenovirus receptor //Nature Structural and Molecular Biology. - 2001. - T. 8. - №. 10.

- C. 874.

112. Bewley M. C. et al. Structural analysis of the mechanism of adenovirus binding to its human cellular receptor, CAR //Science. - 1999. - T. 286. - №. 5444. - C. 1579-1583.

113. van Raaij M. J. et al. Dimeric structure of the coxsackievirus and adenovirus receptor D1 domain at 1.7 Ä resolution //Structure. - 2000. - T. 8. - №. 11. - C. 1147-1155.

114. Cohen C. J. et al. The coxsackievirus and adenovirus receptor is a transmembrane component of the tight junction //Proceedings of the National Academy of Sciences. -2001. - T. 98. - №. 26. - C. 15191-15196.

115. Honda T. et al. The coxsackievirus-adenovirus receptor protein as a cell adhesion molecule in the developing mouse brain //Molecular brain research. - 2000. - T. 77. - №. 1. - C. 19-28.

116. Okegawa T. et al. The mechanism of the growth-inhibitory effect of coxsackie and adenovirus receptor (CAR) on human bladder cancer: a functional analysis of car protein structure //Cancer research. - 2001. - T. 61. - №. 17. - C. 6592-6600.

117. Walters R. W. et al. Adenovirus fiber disrupts CAR-mediated intercellular adhesion allowing virus escape //Cell. - 2002. - T. 110. - №. 6. - C. 789-799.

118. Vigl B. et al. Coxsackie-and adenovirus receptor (CAR) is expressed in lymphatic vessels in human skin and affects lymphatic endothelial cell function in vitro //Experimental cell research. - 2009. - T. 315. - №. 2. - C. 336-347.

119. Freiberg F. et al. Interspecies differences in virus uptake versus cardiac function of the coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) //Journal of virology. - 2014. - C. JVI. 00104-14.

120. Matthäus C. et al. Cell-cell communication mediated by the CAR subgroup of immunoglobulin cell adhesion molecules in health and disease //Molecular and Cellular Neuroscience. - 2017. - T. 81. - C. 32-40.

121. Zussy C. et al. Coxsackievirus adenovirus receptor loss impairs adult neurogenesis, synapse content, and hippocampus plasticity //Journal of Neuroscience. - 2016. - T. 36.

- №. 37. - C. 9558-9571.

122. Loustalot F., Kremer E. J., Salinas S. The intracellular domain of the coxsackievirus and adenovirus receptor differentially influences adenovirus entry //Journal of virology.

- 2015. - C. JVI. 01488-15.

123. Reeh M. et al. Presence of the coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) in human neoplasms: a multitumour array analysis //British journal of cancer. - 2013. - T. 109. - №. 7. - C. 1848.

124. Brüning A., Runnebaum I. B. CAR is a cell-cell adhesion protein in human cancer cells and is expressionally modulated by dexamethasone, TNFa, and TGFß //Gene therapy. - 2003. - T. 10. - №. 3. - C. 198.

125. Abdolazimi Y. et al. Analysis of the expression of coxsackievirus and adenovirus receptor in five colon cancer cell lines //World Journal of Gastroenterology: WJG. - 2007.

- T. 13. - №. 47. - C. 6365.

126. Wunder T. et al. Expression of the coxsackie adenovirus receptor in neuroendocrine lung cancers and its implications for oncolytic adenoviral infection //Cancer gene therapy.

- 2013. - T. 20. - №. 1. - C. 25.

127. Wunder T., Schumacher U., Friedrich R. E. Coxsackie adenovirus receptor expression in carcinomas of the head and neck //Anticancer research. - 2012. - T. 32. -№. 3. - C. 1057-1062.

128. Ulasov I. V. et al. Tamoxifen improves cytopathic effect of oncolytic adenovirus in primary glioblastoma cells mediated through autophagy //Oncotarget. - 2015. - T. 6. -№. 6. - C. 3977.

129. Anders M. et al. Loss of the coxsackie and adenovirus receptor contributes to gastric cancer progression //British journal of cancer. - 2009. - T. 100. - №. 2. - C. 352.

130. Zhang X. et al. Coxsackie-adenovirus receptor as a novel marker of stem cells in treatment-resistant non-small cell lung cancer //Radiotherapy and Oncology. - 2012. - T. 105. - №. 2. - C. 250-257.

131. Ortiz-Zapater E., Santis G., Parsons M. CAR: A key regulator of adhesion and inflammation //The international journal of biochemistry & cell biology. - 2017. - T. 89.

- C. 1-5.

132. Wickham T. J. et al. Integrins avß3 and avß5 promote adenovirus internalization but not virus attachment //Cell. - 1993. - T. 73. - №. 2. - C. 309-319.

133. Shafren D. R. et al. Coxsackieviruses B1, B3, and B5 use decay accelerating factor as a receptor for cell attachment //Journal of virology. - 1995. - T. 69. - №. 6. - C. 38733877.

134. Shieh J. T. C., Bergelson J. M. Interaction with decay-accelerating factor facilitates coxsackievirus B infection of polarized epithelial cells //Journal of virology. - 2002. - T. 76. - №. 18. - C. 9474-9480.

135. Bienz K., Egger D., Pasamontes L. Association of polioviral proteins of the P2 genomic region with the viral replication complex and virus-induced membrane synthesis as visualized by electron microscopic immunocytochemistry and autoradiography //Virology. - 1987. - T. 160. - №. 1. - C. 220-226.

136. Clark M. E. et al. Poliovirus proteinase 3C converts an active form of transcription factor IIIC to an inactive form: a mechanism for inhibition of host cell polymerase III transcription by poliovirus //The EMBO journal. - 1991. - T. 10. - №. 10. - C. 29412947.

137. Banerjee R. et al. Modifications of both selectivity factor and upstream binding factor contribute to poliovirus-mediated inhibition of RNA polymerase I transcription //Journal of general virology. - 2005. - T. 86. - №. 8. - C. 2315-2322.

138. Guskey L. E., Smith P. C., Wolff D. A. Patterns of cytopathology and lysosomal enzyme release in poliovirus-infected HEp-2 cells treated with either 2-(a-hydroxybenzyl)-benzimidazole or guanidine HCl //Journal of General Virology. - 1970.

- T. 6. - №. 1. - C. 151-161.

139. Barco A., Feduchi E., Carrasco L. A stable HeLa cell line that inducibly expresses poliovirus 2Apro: effects on cellular and viral gene expression //Journal of virology. -2000. - T. 74. - №. 5. - C. 2383-2392.

140. Barco A., Feduchi E., Carrasco L. Poliovirus protease 3Cpro kills cells by apoptosis //Virology. - 2000. - T. 266. - №. 2. - C. 352-360.

141. Agol V. I. et al. Competing death programs in poliovirus-infected cells: commitment switch in the middle of the infectious cycle //Journal of virology. - 2000. - T. 74. - №. 12. - C. 5534-5541.

142. Lee S. H., Miyagi T., Biron C. A. Keeping NK cells in highly regulated antiviral warfare //Trends in immunology. - 2007. - T. 28. - №. 6. - C. 252-259.

143. Lee S. H., Miyagi T., Biron C. A. Keeping NK cells in highly regulated antiviral warfare //Trends in immunology. - 2007. - T. 28. - №. 6. - C. 252-259.

144. Carroll M. C. The complement system in regulation of adaptive immunity //Nature immunology. - 2004. - T. 5. - №. 10. - C. 981.

145. Anderson D. R. et al. Complement component 3 interactions with coxsackievirus B3 capsid proteins: innate immunity and the rapid formation of splenic antiviral germinal centers //Journal of virology. - 1997. - T. 71. - №. 11. - C. 8841-8845.

146. Gitlin L. et al. Essential role of mda-5 in type I IFN responses to polyriboinosinic: polyribocytidylic acid and encephalomyocarditis picornavirus //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2006. - T. 103. - №. 22. - C. 8459-8464.

147. Kumar H. et al. Essential role of IPS-1 in innate immune responses against RNA viruses //Journal of Experimental Medicine. - 2006. - T. 203. - №. 7. - C. 1795-1803.

148. Sharma S. et al. Triggering the interferon antiviral response through an IKK-related pathway //Science. - 2003. - T. 300. - №. 5622. - C. 1148-1151.

149. Barral P. M. et al. MDA-5 is cleaved in poliovirus-infected cells //Journal of virology. - 2007. - T. 81. - №. 8. - C. 3677-3684.

150. Yoneyama M. et al. The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses //Nature immunology. - 2004. - T. 5. -№. 7. - C. 730.

151. Kato H. et al. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response //Immunity. - 2005. - T. 23. - №. 1. - C. 19-28.

152. Castelli J., Wood K. A., Youle R. J. The 2-5A system in viral infection and apoptosis //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 1998. - T. 52. - №. 9. - C. 386-390.

153. Rysiecki G., gewert D. R., williams B. R. G. Constitutive expression of a 2', 5'-oligoadenylate synthetase cDNA results in increased antiviral activity and growth suppression //Journal of interferon research. - 1989. - T. 9. - №. 6. - C. 649-657.

154. Han J. Q. et al. A phylogenetically conserved RNA structure in the poliovirus open reading frame inhibits the antiviral endoribonuclease RNase L //Journal of virology. -2007. - T. 81. - №. 11. - C. 5561-5572.

155. Garcia M. A., Meurs E. F., Esteban M. The dsRNA protein kinase PKR: virus and cell control //Biochimie. - 2007. - T. 89. - №. 6-7. - C. 799-811.

156. Langland J. O. et al. Inhibition of PKR by RNA and DNA viruses //Virus research. - 2006. - T. 119. - №. 1. - C. 100-110.

157. Black T. L., Barber G. N., Katze M. G. Degradation of the interferon-induced 68,000-M (r) protein kinase by poliovirus requires RNA //Journal of virology. - 1993. -T. 67. - №. 2. - C. 791-800.

158. De Los Santos T. et al. The leader proteinase of foot-and-mouth disease virus inhibits the induction of beta interferon mRNA and blocks the host innate immune response //Journal of virology. - 2006. - Т. 80. - №. 4. - С. 1906-1914.

159. Flodström-Tullberg M. et al. RNase L and double-stranded RNA-dependent protein kinase exert complementary roles in islet cell defense during coxsackievirus infection //The Journal of Immunology. - 2005. - Т. 174. - №. 3. - С. 1171-1177.

160. Желтухин А. О., Чумаков П. М. Повседневные и индуцируемые функции гена р53 //Успехи биологической химии. - 2010. - Т. 50. - С. 447-516.

161. Leonova K. I. et al. p53 cooperates with DNA methylation and a suicidal interferon response to maintain epigenetic silencing of repeats and noncoding RNAs //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - Т. 110. - №. 1. - С. E89-E98.

162. von Manstein V., Groner B. Tumor cell resistance against targeted therapeutics: the density of cultured glioma tumor cells enhances Stat3 activity and offers protection against the tyrosine kinase inhibitor canertinib //MedChemComm. - 2017. - Т. 8. - №. 1. - С. 96-102.

163. Dunn G. P., Koebel C. M., Schreiber R. D. Interferons, immunity and cancer immunoediting //Nature Reviews Immunology. - 2006. - Т. 6. - №. 11. - С. 836.

164. Pikor L. A., Bell J. C., Diallo J. S. Oncolytic viruses: exploiting cancer's deal with the devil //Trends in cancer. - 2015. - Т. 1. - №. 4. - С. 266-277.

165. Seliger B. et al. Coordinate downregulation of multiple MHC class I antigen processing genes in chemical-induced murine tumor cell lines of distinct origin //Tissue antigens. - 2000. - Т. 56. - №. 4. - С. 327-336.

166. Zitvogel L. et al. Type I interferons in anticancer immunity //Nature Reviews Immunology. - 2015. - Т. 15. - №. 7. - С. 405.

167. Pallansch M. A. Enteroviruses: polioviruses, coxsackieviruses, echoviruses, and newer enteroviruses //Fields virology. - 2001.

168. Gauntt C. J. Roles of the humoral response in coxsackievirus B-induced disease //The Coxsackie B Viruses. - Springer, Berlin, Heidelberg, 1997. - С. 259-282.

169. Mateu M. G. Antibody recognition of picornaviruses and escape from neutralization: a structural view //Virus research. - 1995. - Т. 38. - №. 1. - С. 1-24.

170. Pereira M. S. et al. Coe Virus. Properties and Prevalence in Great Britain //Lancet. - 1959. - С. 539-41.

171. Chapple P. J. A survey of antibodies to Adenovirus 8 and Coxsackievirus A21 in human sera //Bulletin of the World Health Organization. - 1966. - Т. 34. - №. 2. - С. 243.

172. Karttunen Ä. et al. Variation in enterovirus receptor genes //Journal of medical virology. - 2003. - Т. 70. - №. 1. - С. 99-108.

173. Khetsuriani N. et al. Enterovirus surveillance—United States, 1970-2005 //MMWR Surveill Summ. - 2006. - Т. 55. - №. 8. - С. 1-20.

174. Katrak K. et al. Cellular and humoral immune responses to poliovirus in mice: a role for helper T cells in heterotypic immunity to poliovirus //Journal of general virology. -1991. - Т. 72. - №. 5. - С. 1093-1098.

175. Kutubuddin M., Simons J., Chow M. Identification of T-helper epitopes in the VP1 capsid protein of poliovirus //Journal of virology. - 1992. - Т. 66. - №. 5. - С. 30423047.

176. Marttila J. et al. T cell epitopes in coxsackievirus B4 structural proteins concentrate in regions conserved between enteroviruses //Virology. - 2002. - Т. 293. - №. 2. - С. 217-224.

177. Ostrom Q. T. et al. Response to "the epidemiology of glioma in adults: a 'state of the science'review" //Neuro-oncology. - 2015. - Т. 17. - №. 4. - С. 624-626.

178. Dolecek T. A. et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009 //Neuro-oncology. - 2012. -Т. 14. - №. suppl_5. - С. v1-v49.

179. Stupp R. et al. Effects of radiotherapy with concomitant and adjuvant temozolomide versus radiotherapy alone on survival in glioblastoma in a randomised phase III study: 5-year analysis of the EORTC-NCIC trial //The lancet oncology. - 2009. - Т. 10. - №. 5. -С. 459-466.

180. Davis F. G. et al. Survival rates in patients with primary malignant brain tumors stratified by patient age and tumor histological type: an analysis based on Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data, 1973-1991 //Journal of neurosurgery. -1998. - Т. 88. - №. 1. - С. 1-10.

181. Ostrom Q. T. et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012 //Neuro-oncology. - 2015. -Т. 17. - №. suppl_4. - С. iv1-iv62.

182. Shah A. C. et al. Oncolytic viruses: clinical applications as vectors for the treatment of malignant gliomas //Journal of neuro-oncology. - 2003. - Т. 65. - №. 3. - С. 203-226.

183. Zemp F. J. et al. Oncolytic viruses as experimental treatments for malignant gliomas: using a scourge to treat a devil //Cytokine & growth factor reviews. - 2010. - Т. 21. - №. 2. - С. 103-117.

184. Уласов И. В. и др. Антиглиомная аденовирусная виротерапия: механизм, регуляция и клинические перспективы //Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13. - №. 2.

185. Martuza R. L. et al. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant //Science. - 1991. - Т. 252. - №. 5007. - С. 854-856.

186. Nandi S., Lesniak M. S. Adenoviral virotherapy for malignant brain tumors //Expert opinion on biological therapy. - 2009. - Т. 9. - №. 6. - С. 737-747.

187. Rommelaere J., Geletneky K., Angelova A.L. et al. Oncolytic parvoviruses as cancer therapeutics // Cytokine Growth Factor Rev. - 2010. - №21. - С.185-195

188. Phuong L. K. et al. Use of a vaccine strain of measles virus genetically engineered to produce carcinoembryonic antigen as a novel therapeutic agent against glioblastoma multiforme //Cancer research. - 2003. - Т. 63. - №. 10. - С. 2462-2469.

189. Yanagi Y. et al. Measles virus receptors //Measles. - Springer Berlin Heidelberg, 2009. - С. 13-30.

190. Msaouel P.. Clinical testing of engineered oncolytic measles virus strains in the treatment of cancer: An overview / P. Msaouel, A. Dispenzieri, E. Galanis // Curr Opin Mol Ther. - 2009. - Vol.11,№1. - P. 43-53.

191.Naniche D. et al. Human membrane cofactor protein (CD46) acts as a cellular receptor for measles virus //Journal of virology. - 1993. - T. 67. - №. 10. - C. 6025-6032.

192. Tatsuo H. et al. SLAM (CDw150) is a cellular receptor for measles virus //Nature. -

2000. - T. 406. - №. 6798. - C. 893-897.

193. Mrkic B. et al. Measles virus spread and pathogenesis in genetically modified mice //Journal of virology. - 1998. - T. 72. - №. 9. - C. 7420-7427

194. Myers R. et al. Toxicology study of repeat intracerebral administration of a measles virus derivative producing carcinoembryonic antigen in rhesus macaques in support of a phase I/II clinical trial for patients with recurrent gliomas //Human gene therapy. - 2008.

- T. 19. - №. 7. - C. 690-698.

195. Allen C. et al. Interleukin-13 displaying retargeted oncolytic measles virus strains have significant activity against gliomas with improved specificity //Molecular Therapy.

- 2008. - T. 16. - №. 9. - C. 1556-1564.

196. Lun X. Q. et al. Efficacy and safety/toxicity study of recombinant vaccinia virus JX-594 in two immunocompetent animal models of glioma //Molecular Therapy. - 2010.

- T. 18. - №. 11. - C. 1927-1936.

197. Advani S. J. et al. Preferential replication of systemically delivered oncolytic vaccinia virus in focally irradiated glioma xenografts //Clinical Cancer Research. - 2012.

- T. 18. - №. 9. - C. 2579-2590.

198. McCart J. A. et al. Systemic cancer therapy with a tumor-selective vaccinia virus mutant lacking thymidine kinase and vaccinia growth factor genes //Cancer research. -

2001. - T. 61. - №. 24. - C. 8751-8757.

199. Guse K., Cerullo V., Hemminki A. Oncolytic vaccinia virus for the treatment of cancer //Expert opinion on biological therapy. - 2011. - T. 11. - №. 5. - C. 595-608.

200. Advani S. J. et al. Preferential replication of systemically delivered oncolytic vaccinia virus in focally irradiated glioma xenografts //Clinical Cancer Research. - 2012.

- T. 18. - №. 9. - C. 2579-2590

201. Ren R. et al. Transgenic mice expressing a human poliovirus receptor: a new model for poliomyelitis //Cell. - 1990. - T. 63. - №. 2. - C. 353-362.

202. Koike S. et al. Transgenic mice susceptible to poliovirus //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1991. - T. 88. - №. 3. - C. 951-955.

203. Gromeier M. et al. Intergeneric poliovirus recombinants for the treatment of malignant glioma //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2000. - T. 97. -№. 12. - C. 6803-6808.

204. Gromeier M., Alexander L., Wimmer E. Internal ribosomal entry site substitution eliminates neurovirulence in intergeneric poliovirus recombinants //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1996. - T. 93. - №. 6. - C. 2370-2375.

205. Merrill M. K. et al. Poliovirus receptor CD155-targeted oncolysis of glioma //Neuro-oncology. - 2004. - T. 6. - №. 3. - C. 208-217.

206. Liu T. C., Kirn D. Gene therapy progress and prospects cancer: oncolytic viruses //Gene therapy. - 2008. - T. 15. - №. 12. - C. 877.

207. Desjardins A. et al. Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirus //New England Journal of Medicine. - 2018. - T. 379. - №. 2. - C. 150-161.

208. Norman K. L. et al. Reovirus oncolysis: the Ras/RalGEF/p38 pathway dictates host cell permissiveness to reovirus infection //Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2004. - Т. 101. - №. 30. - С. 11099-11104.

209. Yang W. Q. et al. Efficacy and Safety Evaluation of Human Reovirus Type 3 in Immunocompetent Animals Racine and Nonhuman Primates //Clinical cancer research.

- 2004. - Т. 10. - №. 24. - С. 8561-8576.

210. Strong J. E. et al. The molecular basis of viral oncolysis: usurpation of the Ras signaling pathway by reovirus //The EMBO journal. - 1998. - Т. 17. - №. 12. - С. 33513362.

211. Wilcox M. E. et al. Reovirus as an oncolytic agent against experimental human malignant gliomas //Journal of the National Cancer Institute. - 2001. - Т. 93. - №. 12. -С. 903-912.

212. Thompson B. Oncolytics Biotech® Inc.: REOLYSIN® for melanoma therapy //Melanoma Management. - 2015. - Т. 2. - №. 2. - С. 105-107.

213. Jebar A. et al. P12a Phase I Trial Of Intravenous Oncolytic Reolysin® In Patients With Brain Tumours //Neuro-oncology. - 2014. - Т. 16. - №. Suppl 6. - С. vi3.

214. Силко Н. Ю., Шестопалов А. М., Шестопалова Л. В. Исследование онколитической активности штаммов вируса болезни Ньюкасла //Казанская наука.

- 2009. - №. 1. - С. 13-18.

215. Alexander D. J., Allan W. H. Newcastle disease virus pathotypes //Avian Pathology.

- 1974. - Т. 3. - №. 4. - С. 269-278.

216. Jeuken J. et al. RAS/RAF pathway activation in gliomas: the result of copy number gains rather than activating mutations //Acta neuropathologica. - 2007. - Т. 114. - №. 2.

- С. 121-133.

217. Reichard K. W. et al. Newcastle disease virus selectively kills human tumor cells //Journal of Surgical Research. - 1992. - Т. 52. - №. 5. - С. 448-453.

218. Schulze T. et al. Efficiency of adjuvant active specific immunization with Newcastle disease virus modified tumor cells in colorectal cancer patients following resection of liver metastases: results of a prospective randomized trial //Cancer Immunology, Immunotherapy. - 2009. - Т. 58. - №. 1. - С. 61.

219. Freeman A. I. et al. Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus in recurrent glioblastoma multiforme //Molecular therapy. - 2006. - Т. 13. - №. 1. - С. 221228.

220. Csatary L. K. et al. MTH-68/H oncolytic viral treatment in human high-grade gliomas //Journal of Neuro-oncology. - 2004. - Т. 67. - №. 1-2. - С. 83-93.

221. Everett H., McFadden G. Apoptosis: an innate immune response to virus infection //Trends in microbiology. - 1999. - Т. 7. - №. 4. - С. 160-165.

222. Lun X. et al. Myxoma virus is a novel oncolytic virus with significant antitumor activity against experimental human gliomas //Cancer research. - 2005. - Т. 65. - №. 21.

- С. 9982-9990.

223. Lun X. Q. et al. Myxoma virus virotherapy for glioma in immunocompetent animal models: optimizing administration routes and synergy with rapamycin //Cancer research.

- 2010. - С. 0008-5472. CAN-09-1510.

224. Zemp F. J. et al. Treating brain tumor-initiating cells using a combination of myxoma virus and rapamycin //Neuro-oncology. - 2013. - T. 15. - №. 7. - C. 904-920.

225. Forsyth P. A. J. et al. Oncolytic viral therapy for malignant gliomas using myxoma virus deleted for antiapoptotic M11L gene. - 2014.

226. Wollmann G., Robek M. D., van den Pol A. N. Variable deficiencies in the interferon response enhance susceptibility to vesicular stomatitis virus oncolytic actions in glioblastoma cells but not in normal human glial cells //Journal of virology. - 2007. - T. 81. - №. 3. - C. 1479-1491.

227. Mahoney D. J., Stojdl D. F. Molecular pathways: multimodal cancer-killing mechanisms employed by oncolytic vesiculoviruses //Clinical Cancer Research. - 2012.

228. Lun X. Q. et al. Effects of intravenously administered recombinant vesicular stomatitis virus (VSV AM51) on multifocal and invasive gliomas //Journal of the National Cancer Institute. - 2006. - T. 98. - №. 21. - C. 1546-1557.

229. Wollmann G. et al. Some attenuated variants of vesicular stomatitis virus show enhanced oncolytic activity against human glioblastoma cells relative to normal brain cells //Journal of virology. - 2010. - T. 84. - №. 3. - C. 1563-1573.

230. Jiang B. et al. Temozolomide resistant human brain tumor stem cells are susceptible to recombinant vesicular stomatitis virus and double-deleted Vaccinia virus in vitro //Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2017. - T. 95. - C. 1201-1208.

231. Ozduman K. et al. Systemic vesicular stomatitis virus selectively destroys multifocal glioma and metastatic carcinoma in brain //Journal of Neuroscience. - 2008. - T. 28. -№. 8. - C. 1882-1893.

232. Cornelis J. J. et al. Susceptibility of human cells to killing by the parvoviruses H-1 and minute virus of mice correlates with viral transcription //Journal of virology. - 1990.

- T. 64. - №. 6. - C. 2537-2544.

233. Rommelaere J. et al. Oncolytic parvoviruses as cancer therapeutics //Cytokine & growth factor reviews. - 2010. - T. 21. - №. 2-3. - C. 185-195.

234. Ventoso I., Berlanga J. J., Almendral J. M. Translation control by protein kinase R restricts minute virus of mice infection: role in parvovirus oncolysis //Journal of virology.

- 2010. - T. 84. - №. 10. - C. 5043-5051.

235. Geletneky K. et al. Regression of advanced rat and human gliomas by local or systemic treatment with oncolytic parvovirus H-1 in rat models //Neuro-oncology. -2010. - T. 12. - №. 8. - C. 804-814.

236. Herrero Y. C. M. et al. Parvovirus H-1 infection of human glioma cells leads to complete viral replication and efficient cell killing //International journal of cancer. -2004. - T. 109. - №. 1. - C. 76-84.

237. Geletneky K. et al. Phase I/IIa study of intratumoral/intracerebral or intravenous/intracerebral administration of Parvovirus H-1 (ParvOryx) in patients with progressive primary or recurrent glioblastoma multiforme: ParvOryx01 protocol //BMC cancer. - 2012. - T. 12. - №. 1. - C. 99.

238. Martinez-Velez N. et al. Oncolytic Virotherapy for Gliomas: A Preclinical and Clinical Summary //Gene Therapy in Neurological Disorders. - 2018. - C. 357-384.

239. Geletneky K. et al. Oncolytic H-1 parvovirus shows safety and signs of immunogenic activity in a first phase I/IIa glioblastoma trial //Molecular Therapy. - 2017.

- T. 25. - №. 12. - C. 2620-2634.

240. Manservigi R., Argnani R., Marconi P. HSV recombinant vectors for gene therapy //The open virology journal. - 2010. - T. 4. - C. 123.

241. Smith K. D. et al. Activated MEK suppresses activation of PKR and enables efficient replication and in vivo oncolysis by Ay134. 5 mutants of herpes simplex virus 1 //Journal of virology. - 2006. - T. 80. - №. 3. - C. 1110-1120.

242. Farassati F., Yang A. D., Lee P. W. K. Oncogenes in Ras signalling pathway dictate host-cell permissiveness to herpes simplex virus 1 //Nature cell biology. - 2001. - T. 3. -№. 8. - C. 745.

243. Chou J. et al. Mapping of herpes simplex virus-1 neurovirulence to gamma 134.5, a gene nonessential for growth in culture //Science. - 1990. - T. 250. - №. 4985. - C. 12621266.

244. Chou J., Roizman B. Herpes simplex virus 1 gamma (1) 34.5 gene function, which blocks the host response to infection, maps in the homologous domain of the genes expressed during growth arrest and DNA damage //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1994. - T. 91. - №. 12. - C. 5247-5251.

245. McKie E. A. et al. Selective in vitro killing of primary CNS tumour using herpes simplex virus type 1 (HSV-1), ICP345 null mutants-a potentially effective clinical therapy //Br J Cancer. - 1996. - T. 74. - C. 745-752.

246. Rampling R. et al. Toxicity evaluation of replication-competent herpes simplex virus (ICP 34.5 null mutant 1716) in patients with recurrent malignant glioma //Gene therapy.

- 2000. - T. 7. - №. 10. - C. 859.

247. Mineta T. et al. Attenuated multi-mutated herpes simplex virus-1 for the treatment of malignant gliomas //Nature medicine. - 1995. - T. 1. - №. 9. - C. 938.

248. Todo T. et al. Oncolytic herpes simplex virus vector with enhanced MHC class I presentation and tumor cell killing //Proceedings of the National Academy of Sciences. -2001. - T. 98. - №. 11. - C. 6396-6401.

249. Agarwalla P. K., Barnard Z. R., Curry W. T. Virally mediated immunotherapy for brain tumors //Neurosurgery Clinics. - 2010. - T. 21. - №. 1. - C. 167-179.

250. Markert J. M. et al. Preclinical evaluation of a genetically engineered herpes simplex virus expressing Il-12 //Journal of virology. - 2012. - C. JVI. 06998-11.

251. Markert J. M. et al. Conditionally replicating herpes simplex virus mutant, G207 for the treatment of malignant glioma: results of a phase I trial //Gene therapy. - 2000. - T. 7. - №. 10. - C. 867.

252. Roth J. C. et al. Evaluation of the Safety and Biodistribution of M032, an Attenuated HSV-1 Virus Expressing hIL-12, After Intracerebral Administration to Aotus NonHuman Primates //Human gene therapy. Clinical development. - 2014.

253. Cheema T. A. et al. Multifaceted oncolytic virus therapy for glioblastoma in an immunocompetent cancer stem cell model //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2013. - T. 110. - №. 29. - C. 12006-12011.

254. Barnard Z. et al. Expression of FMS-like tyrosine kinase 3 ligand by oncolytic herpes simplex virus type I prolongs survival in mice bearing established syngeneic intracranial malignant glioma //Neurosurgery. - 2012. - T. 71. - №. 3. - C. E749-E756.

255. Zhang G. et al. Enhanced antitumor efficacy of an oncolytic herpes simplex virus expressing an endostatin-angiostatin fusion gene in human glioblastoma stem cell xenografts //PLoS One. - 2014. - T. 9. - №. 4. - C. e95872.

256. Zhang W. et al. Combination of oncolytic herpes simplex viruses armed with angiostatin and IL-12 enhances antitumor efficacy in human glioblastoma models //Neoplasia. - 2013. - T. 15. - №. 6. - C. 591-599.

257. Choi C. et al. Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand induces caspase-dependent interleukin-8 expression and apoptosis in human astroglioma cells //Molecular and cellular biology. - 2002. - T. 22. - №. 3. - C. 724-736.

258. Markert J. M. et al. Phase Ib trial of mutant herpes simplex virus G207 inoculated pre-and post-tumor resection for recurrent GBM //Molecular Therapy. - 2009. - T. 17. -№. 1. - C. 199-207.

259. Coffin R. S. et al. 166. OncoVEX: A Family of Oncolytic Herpes Simplex Viruses Optimised for Therapeutic Use //Molecular Therapy. - 2006. - T. 13.

260. Markert J. M. et al. A phase 1 trial of oncolytic HSV-1, G207, given in combination with radiation for recurrent GBM demonstrates safety and radiographic responses //Molecular Therapy. - 2014. - T. 22. - №. 5. - C. 1048-1055.

261. Sonabend A. M., Ulasov I. V., Lesniak M. S. Conditionally replicative adenoviral vectors for malignant glioma //Reviews in medical virology. - 2006. - T. 16. - №. 2. -C. 99-115.

262. Bischoff J. R. et al. An adenovirus mutant that replicates selectively in p53-deficient human tumor cells //Science. - 1996. - T. 274. - №. 5286. - C. 373-376.

263. Fueyo J. et al. Preclinical characterization of the antiglioma activity of a tropism-enhanced adenovirus targeted to the retinoblastoma pathway //Journal of the National Cancer Institute. - 2003. - T. 95. - №. 9. - C. 652-660.

264. Parker J. N. et al. Oncolytic viral therapy of malignant glioma //Neurotherapeutics.

- 2009. - T. 6. - №. 3. - C. 558-569.

265. Jiang H. et al. Oncolytic adenovirus: preclinical and clinical studies in patients with human malignant gliomas //Current gene therapy. - 2009. - T. 9. - №. 5. - C. 422-427.

266. Geoerger B. et al. Oncolytic activity of the E1B-55 kDa-deleted adenovirus ONYX-015 is independent of cellular p53 status in human malignant glioma xenografts //Cancer research. - 2002. - T. 62. - №. 3. - C. 764-772.

267. Geoerger B. et al. Potentiation of radiation therapy by the oncolytic adenovirus dl1520 (ONYX-015) in human malignant glioma xenografts //British journal of cancer.

- 2003. - T. 89. - №. 3. - C. 577.

268. Fueyo J. et al. A mutant oncolytic adenovirus targeting the Rb pathway produces anti-glioma effect in vivo //Oncogene. - 2000. - T. 19. - №. 1. - C. 2.

269. Lamfers M. L. M. et al. Potential of the conditionally replicative adenovirus Ad5-A24RGD in the treatment of malignant gliomas and its enhanced effect with radiotherapy //Cancer Research. - 2002. - T. 62. - №. 20. - C. 5736-5742.

270. Lang F. F. et al. NT-18 Phase I clinical trial of oncolytic virus delta-24-RGD (DNX-2401) with biological endpoints: implications for viro-immunotherapy //Neuro-oncology.

- 2014. - Т. 16. - №. suppl_5. - С. v162-v162.

271. Ulasov I. V. et al. Survivin-driven and fiber-modified oncolytic adenovirus exhibits potent antitumor activity in established intracranial glioma //Human gene therapy. - 2007.

- Т. 18. - №. 7. - С. 589-602.

272. Ulasov I. V. et al. Comparative evaluation of survivin, midkine, and CXCR4 promoters for transcriptional targeting of glioma gene therapy //Cancer biology & therapy. - 2007. - Т. 6. - №. 5. - С. 679-685.

273. Phillips J. J. et al. Heparan sulfate sulfatase SULF2 regulates PDGFRa signaling and growth in human and mouse malignant glioma //The Journal of clinical investigation. -2012. - Т. 122. - №. 3. - С. 911-922.

274. Tyler M. A. et al. Neural stem cells target intracranial glioma to deliver an oncolytic adenovirus in vivo //Gene therapy. - 2009. - Т. 16. - №. 2. - С. 262.

275. Yla-Pelto J., Tripathi L., Susi P. Therapeutic use of native and recombinant enteroviruses //Viruses. - 2016. - Т. 8. - №. 3. - С. 57.

276. Shafren D. R. et al. Systemic therapy of malignant human melanoma tumors by a common cold-producing enterovirus, coxsackievirus a21 //Clinical cancer research. -2004. - Т. 10. - №. 1. - С. 53-60.

277. Skelding K. A., Barry R. D., Shafren D. R. Systemic targeting of metastatic human breast tumor xenografts by Coxsackievirus A21 //Breast cancer research and treatment. -2009. - Т. 113. - №. 1. - С. 21-30.

278. Johansson E. S. et al. Enhanced cellular receptor usage by a bioselected variant of coxsackievirus a21 //Journal of virology. - 2004. - Т. 78. - №. 22. - С. 12603-12612.

279. Berry L. J. et al. Potent oncolytic activity of human enteroviruses against human prostate cancer //The prostate. - 2008. - Т. 68. - №. 6. - С. 577-587.

280. Hadac E. M., Kelly E. J., Russell S. J. Myeloma xenograft destruction by a nonviral vector delivering oncolytic infectious nucleic acid //Molecular Therapy. - 2011. - Т. 19.

- №. 6. - С. 1041-1047.

281. Miyamoto S. et al. Coxsackievirus B3 is an oncolytic virus with immunostimulatory properties that is active against lung adenocarcinoma //Cancer research. - 2012.

282. Shafren D. R. et al. Oncolysis of human ovarian cancers by echovirus type 1 //International journal of cancer. - 2005. - Т. 115. - №. 2. - С. 320-328.

283. Haley E. S. et al. Regional administration of oncolytic Echovirus 1 as a novel therapy for the peritoneal dissemination of gastric cancer //Journal of molecular medicine. - 2009.

- Т. 87. - №. 4. - С. 385.

284. Israelsson S. et al. Cytolytic replication of echoviruses in colon cancer cell lines //Virology journal. - 2011. - Т. 8. - №. 1. - С. 473.

285. Reed L. J., Muench H. A simple method of estimating fifty per cent endpoints //American journal of epidemiology. - 1938. - Т. 27. - №. 3. - С. 493-497.

286. Европейская конвенция по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей/ ЕЭС, Страсбург. - 1985. -Ланималогия. - 1993. C. 1-29.

287. Большаков О. П., Незнанов Н. Г., Бабаханян Р. В. Дидактические и этические аспекты проведения исследований на биомоделях и на лабораторных животных //Качественная клиническая практика. - 2008. - №. 1. - С. 58-61.

288. Koike S. et al. Characterization of three different transgenic mouse lines that carry human poliovirus receptor gene—influence of the transgene expression on pathogenesis //Archives of virology. - 1994. - Т. 139. - №. 3-4. - С. 351-363.

289. Ren R., Racaniello V. R. Human poliovirus receptor gene expression and poliovirus tissue tropism in transgenic mice //Journal of Virology. - 1992. - Т. 66. - №. 1. - С. 296304.

290. den Boon J. A., Ahlquist P. Organelle-like membrane compartmentalization of positive-strand RNA virus replication factories //Annual review of microbiology. - 2010. - Т. 64. - С. 241-256.

291. Toyoda H. et al. Oncolytic treatment and cure of neuroblastoma by a novel attenuated poliovirus in a novel poliovirus-susceptible animal model //Cancer research. -2007. - Т. 67. - №. 6. - С. 2857-2864.

292. Seth R. B., Sun L., Chen Z. J. Antiviral innate immunity pathways //Cell research. -2006. - Т. 16. - №. 2. - С. 141.

293. Devasthanam A. S. Mechanisms underlying the inhibition of interferon signaling by viruses //Virulence. - 2014. - Т. 5. - №. 2. - С. 270-277.

294. Lancaster K. Z., Pfeiffer J. K. Mechanisms controlling virulence thresholds of mixed viral populations //Journal of virology. - 2011. - Т. 85. - №. 19. - С. 9778-9788.

295. Sloan K. E. et al. CD155/PVR enhances glioma cell dispersal by regulating adhesion signaling and focal adhesion dynamics //Cancer research. - 2005. - Т. 65. - №. 23. - С. 10930-10937.