Иммунологические показатели в прогнозировании течения и экспериментальной терапии низкодифференцированных глиальных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Игнатов Сергей Николаевич

• Игнатов Сергей Николаевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Игнатов Сергей Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О НИЗКОДИФФЕРЕНЦИ-

РОВАННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ

1.1 Эпидемиология низкодифференцированных глиальных опухолей

1.2 Клинические проявления, диагностика, лечение низкодифференцированных глиальных опухолей

1.3 Молекулярно-генетические предикторы низкодифференцированных глиальных опухолей

1.4 Роль цитокинового микроокружения в течение низкодифференцированных глиальных опухолей

1.5 Роль опухолевых стволовых клеток в развитии низкодифференцированных глиальных опухолей

1.6 Онколитическая виротерапия в лечении низкодифференцированных глиальных опухолей

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования. Характеристика исследуемого материала

2.2 Дизайн экспериментального исследования

2.3 Методы гистологической и иммуногистохимической верификации опухоли

2.4 Методы изучения молекулярно-генетических аберраций опухоли

2.5 Методы изучения локального цитокинового состава и экспрессии маркеров опухолевых стволовых клеток

2.6 Методы оценки онколитической активности ротавируса группы К

2.7 Методы статистической обработки материала

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ В ТКАНИ

НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

3.1 Оценка содержания цитокинов в неизмененной нейроглии

3.2 Оценка содержания цитокинов в ткани высокодифференцированных глиальных опухолей

3.3 Оценка содержания цитокинов в ткани низкодифференцированных глиальных опухолей

3.4 Оценка содержания цитокинов в различных молекулярно-генетических подтипах HGG

3.5 Прогностическая значимость локального цитокинового состава в течении HGG

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ СОДЕРЖАНИЕ ОПУХОЛЕВЫХ СТВОЛОВЫХ

КЛЕТОК В НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ГЛИОМАХ

4.1 Количество клеток с фенотипом опухолевых стволовых (CD44+, CD133+) в неизмененной нейроглии

4.2 Количество клеток с фенотипом опухолевых стволовых в ткани высокодифференцированных глиальных опухолей

4.3 Количество клеток с фенотипом опухолевых стволовых в ткани низкодифференцированных глиальных опухолей

4.3.1 Количество клеток с фенотипом CD45- CD44+ в ткани низкодифференцированных глиальных опухолей

4.3.2 Количество клеток с фенотипом CD45- CD133+ в ткани низкодифференцированных глиальных опухолей

4.3.3 Количество клеток с фенотипом CD45- CD44+ 133+ в ткани низкодифференцированных глиальных опухолей

Глава 5. ОЦЕНКА ОНКОЛИТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ НЕКЛАССИФИЦИРОВАННЫХ РОТАВИРУСОВ ГРУППЫ К ШТАММОВ № 100 И № 228 НА КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК ГЛИОБЛАСТОМЫ ЧЕЛОВЕКА T98G, U87MG IN VITRO

5.1 Оценка онколитической активности RVK штаммов № 100 и №

на культуре клеток T98G, U87MG с помощью МТТ-теста

5.2 Оценка онколитической активности RVK штаммов №100 и №228 на культуре клеток U87MG с помощью проточной цито флуометрии

5.3 Морфологическая оценка изменений в культуре клеток U87MG после воздействия RVK штаммов № 100 и №

5.4 Морфологическая оценка изменений в культуре клеток Т98G после

воздействия RVK штаммов № 100 и №

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Среди всех первичных опухолей центральной нервной системы (ЦНС) низкодифференцированные глиальные опухоли (HGG) - анапластическая астроцитома (АА), глиобластома (ГБ) - являются наиболее острой проблемой в современной нейроонкологии. На сегодняшний день это одна из самых агрессивных и быстрорастущих форм злокачественных новообразований.

Согласно данным Центрального регистра опухолей головного мозга США (CBTRUS), 2020 года, клиническим рекомендациям Минздрава России по первичным опухолям центральной нервной системы от 2018 г. опухоли ЦНС составляют 1,5-2% в структуре всех онкозаболеваний. В тоже время по индексу агрессивности (соотношение умерших к количеству выявленных случаев в течение года), который составляет более 70%, занимают 1 место. При пересчете на 100 000 населения в среднем частота выявления составляет 23,79. В нашей стране в период с 2003 по 2013 среднегодовой темп прироста составил 3,76% и ежегодно регистрируется более 32 000 случаев впервые выявленных первичных опухолей ЦНС (Каприн А.Д., 2013; 2020).

К глиальным опухолям относится до 25,5% всех опухолей ЦНС, среди которых превалирует HGG: анапластическая астроцитома 17,8%, глиобластома 65,5% (Greenberg M.S., 2016). ГБ является наиболее часто встречаемой злокачественной опухолью головного мозга и составляет 14,5% от всех опухолей ЦНС, до 75% всех глиальных опухолей и 48,6% от злокачественных опухолей ЦНС.

В основе лечения пациентов с HGG в большинстве случаев лежит комплексный подход, состоящий из хирургического этапа с последующим проведением химиолучевой терапии.

Развитие технического потенциала, безусловно, позволило улучшить нейровизуализацию (различные модальности СКТ, режимы МРТ, ПЭТ-КТ с метионином и 18Р-фторэтилтирозином) на разных этапах лечения и интраоперационные возможности в отношении радикальности удаления опухоли

(флуоресцентная навигация с использованием 5-аминолевулиновой кислоты, лазерная спектрометрия, использование навигационных систем и нейровизуализации, нейрофизиологический мониторинг) (Корниенко В.Н. и соавт., 2009; Пронин А.И. и соавт., 2018; Ellingson B.M. et al., 2015; Albert N.L. et al., 2016).

Тем не менее, совершенствование хирургического метода, проведение лучевой и химиотерапии не привело к значительному улучшению результатов лечения. Так, пациенты с ГБ, несмотря на комплексный подход в лечении, имеют общую медиану выживаемости 14-16 месяцев, а 5-летний порог преодолевают не более 5% (Потапов А.А. и соавт., 2015; Weller M. et al., 2017; Davis M.E. et al., 2018). Все это обуславливает необходимость дальнейшего изучения биологии HGG.

Изучение молекулярно-генетических особенностей позволило выделить наиболее значимые, среди которых статус мутации в генах IDH и уровень метилирования промотора MGMT, от которых зависит длительность развития опухоли и чувствительность к химиотерапии (Кобяков Г.Л. и соавт., 2018; Мацко М.В. и соавт., 2019; Juratli T.A. et al., 2012; Ahmadipour Y. et al., 2019; Scheie D. et al., 2019). Процесс развития опухоли - это многогранный процесс, который невозможен без взаимодействия с иммунной системой (Thompson C.B., 2009; Simbirtsev A.S. et al., 2012). Особенно важными представляются локальные иммунные реакции, опосредованные цитокиновым составом в различных молекулярно-генетических подтипах HGG (Чубенко В.А., 2016; Jiang Y. et al., 2017).

Более глубокое изучение клеточного состава опухолевой ткани HGG позволило выделить особый пул клеток, получивших название опухолевых стволовых клеток (ОСК). Концепция об ОСК предполагает, что опухоль развивается из немногочисленной субпопуляции клеток, способных к неограниченной возможности самообновления (van Schaijik B. et al., 2018). Выделено 2 подтипа ОСК: мезенхимальный (CD44+) и пронейральный (CD133+), однако их прогностическая ценность в развитии HGG остается противоречивой (Brown D.V. et al., 2015; van Schaijik B. et al., 2019).

Неудовлетворенность комплексным подходом в лечении заставляет искать новые направления терапии, одним из которых является онколитическая виротерапия. Остается неизученным потенциал как природных, так и генно-модифицированных вирусов (Кит О.И. и соавт., 2020). Данный метод может быть основан на прямом воздействии вируса на опухолевую клетку и опосредованном через стимуляцию иммунного ответа, являясь экзогенным антигеном (Kaufmann J.K. et al., 2014).

Комплексное изучение гистологических, молекулярно-генетических, иммунологических характеристик и оценка их возможного применения в клиническом течение пациентов с HGG, а также изучение онколитической активности аттенуированных штаммов вируса на культуре клеток глиобластомы человека в эксперименте in vitro является актуальной задачей современной нейроонкологии, что и определило цель данного исследования.

Степень разработанности темы

Взаимосвязь факторов локального иммунитета, роли ОСК с течением опухолевого процесса описана при раке пищевода, желудка, яичника, молочной железы, легкого (Златник Е.Ю и соавт., 2016; Кит О.И. и соавт., 2020; Сагакянц А.Б. и соавт., 2020; Butti R. et al., 2018; Heng W.S. et al., 2018). В тоже время данные литературы, описывающие локальный иммунитет, роль ОСК в развитии различных молекулярно-генетических подтипов HGG малочисленны и противоречивы (Ma Q. et al., 2018; Grabowski M.M. et al., 2021). Между тем, данная онкопатология отличается тяжелым клиническим течением, быстрым прогрессированием, несмотря на комплексный подход к лечению, низкой медианой выживаемости. Представляет интерес проведение комплексного исследования свойств опухоли (гистологического, иммуногистохимического и молекулярно-генетического вариантов), состояния иммунологического микроокружения и экспрессии маркеров ОСК, его взаимосвязь с клиническим течением и выявлением новых факторов прогнозирования.

Также представляет интерес оценка онколитической активности неклассифицированных ротавирусов группы К в отношении культуры клеток ГБ

человека T98G, U87MG, которые уже продемонстрировали свою активность в отношении перевиваемой опухоли яичника и меланомы в экспериментах in vivo (Колпаков С.А. и соавт., 2019; Kolpakov S.A. et al., 2019).

Цель исследования

Оценить иммунологические показатели к прогнозированию течения и экспериментальной терапии низкодифференцированных глиальных опухолей.

Задачи исследования

1. Изучить особенности локального иммунитета низкодифференцированных глиальных опухолей различных молекулярно-генетических подтипов (статус мутации в генах IDH1/2, уровень метилирования промотора MGMT) на основе оценки цитокинового состава (IL-1B, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-a, IFN-y, TNF-a).

2. Изучить количество клеток с фенотипом опухолевых стволовых в различных гистологических и молекулярно-генетических подтипах низкодифференцированных глиальных опухолей.

3. Оценить значение иммунологических факторов в прогнозировании течения заболевания у пациентов с низкодифференцированными глиальными опухолями.

4. Изучить онколитическую активность неклассифицированных ротавирусов группы К на культурах клеток глиобластомы T98G, U87MG.

Научная новизна исследования

1. Впервые выявлены отличия цитокинового состава неизмененной нейроглии, ткани высоко- и низкодифференцированных глиальных опухолей.

2. Впервые показаны отличия цитокинового состава в различных молекулярно-генетических подтипах низкодифференцированных глиальных опухолей (в зависимости от статуса мутации в генах IDH, уровня метилиривания промотора MGMT).

3. Впервые показана значимость локального цитокинового состава в прогнозировании летальности больных низкодифференцированными глиальными опухолями при комплексном лечении.

4. Впервые оценено участие мезенхимального и пронейрального типов опухолевых стволовых клеток в развитии высоко- и низкодифференцированных глиальных опухолей.

5. Впервые оценена онколитическая активность неклассифицированных ротавирусов группы К на культурах клеток глиобластомы T98G, U87MG.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании результатов комплексного исследования ткани опухоли (гистологического, иммуногистохимического, молекулярно-генетического) и оценки локального цитокинового состава установлено, что повышенное содержание IL-4 и пониженное IL-6, IL-8 характеризует наличие мутации в гене IDH1 и, как следствие, более благоприятное течение низкодифференцированных глиальных опухолей. Также отмечено повышенное содержание IL-1P при наличии уровня метилирования промотора MGMT>10%, что может служить критерием в выборе химиотерапии.

На основе изучения локального цитокинового состава и летальности больных злокачественными глиальными опухолями при комплексном подходе к лечению установлена предикторная значимость повышенного уровня IL-2, IL-10, и снижения TNF-a в выживаемости более 18 месяцев.

На основании результатов, полученных в ходе исследования, предложен новый способ прогнозирования течения низкодифференцированных глиальных опухолей на основе локального цитокинового состава. Получен патент на изобретение «Способ прогнозирования течения низкодифференцированных глиальных опухолей на основе цитокинового микроокружения» (№2741690 С1 от 28.01.2021).

В экспериментальной части нашей работы доказана онколитическая активность неклассифицированных ротавирусов группы К штамма № 100 в отношении культуры клеток глиобластомы человека U87MG, что делает возможным дальнейшее изучение его цитолитической активности в экспериментах in vivo.

Методология и методы диссертационного исследования

Клиническая часть работы выполнена в дизайне открытого сравнительного проспективного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов исследования.

Экспериментальная часть работы выполнена с использованием лабораторных и статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования в практику здравоохранения

Результаты проведенного исследования внедрены в клиническую практику отделения нейроонкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Низкодифференцированные глиальные опухоли отличаются статистически достоверным повышением локального уровня цитокинов IL-6, IL-8, снижением уровня IL-2, IL-4, IL-10, TNF-a, а также наличием опухолевых стволовых клеток с маркером CD44+ в 100% случаев. Уровень цитокинов IL-2, IL-10 и TNF-a является предиктором выживаемости больных более 18 месяцев при комплексном лечении.

2. Ротавирусы группы К штамма № 100 обладают онколитической активностью в отношении культуры клеток глиобластомы человека U87MG, что делает возможным дальнейшее изучение его цитолитической активности в экспериментах in vivo.

Степень достоверности результатов

Определена достаточным количеством больных, включенных в исследование, формированием групп сравнения, сопоставимых по своим характеристикам, современными и разнообразными методами исследования, корректно подобранными вариантами статистической обработки. Сформулированные положения, выносимые на защиту, выводы и практические рекомендации обоснованы, аргументированы и становятся логическим заключением комплексного анализа полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические показатели в прогнозировании течения и экспериментальной терапии низкодифференцированных глиальных опухолей»

Апробация работы

Основные результаты диссертационного исследования доложены на XVI международном междисциплинарном конгрессе «Нейронаука для медицины и психологии» Судак, Крым 2020; на всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогематологии и онкоиммунологии» г. Ростов-на-Дону, 2021.

Апробация работы состоялась 01 июля 2021 г. на заседании Ученого совета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России.

Публикации

Материалы исследования опубликованы в 14 печатных работах, из них 2 - в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, в том числе 1 - в журнале, входящем в международную базу цитирования. Получен 1 патент на изобретение по теме исследования.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, характеристики клинического материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 40 отечественных и 218 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 32 рисунками.

Глава 1

СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О

НИЗКОДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫХ ГЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЯХ

(обзор литератиры)

1.1 Эпидемиология низкодифференцированных глиальных опухолей

Низкодифференцированные глиальные опухоли представляют группу злокачественных опухолей головного мозга, которые развиваются из глиальных клеток. На сегодняшний день это одна из самых агрессивных и быстрорастущих форм злокачественных новообразований. Стремительное прогрессирование, устойчивость к современным комплексным методам лечения обуславливают актуальность дальнейшего изучения онкогенеза HGG.

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России по первичным опухолям центральной нервной системы 2018 г., данным CBTRUS 2020 г. опухоли ЦНС составляют 1,5-2% в структуре всех онкозаболеваний. При пересчете на 100000 населения в среднем частота выявления составляет 23,79 (29,7% из которых относится к злокачественным; 70,3% - к доброкачественным) и имеет тенденцию к росту. Частота летальности от первичных злокачественных опухолей ЦНС составляет 4,42 в пересчете на 100000 населения в год. Так в период с 2003 по 2013 г. среднегодовой темп прироста составил 3,76 %. В нашей стране ежегодно регистрируется более 32000 случаев впервые выявленных первичных опухолей ЦНС (Каприн А.Д., 2013; 2020).

К глиальным опухолям относится до 25,5% всех опухолей ЦНС, среди которых превалирует HGG, а именно глиобластома. ГБ является наиболее часто встречаемой злокачественной опухолью головного мозга и составляет 14,5% от всех опухолей ЦНС, до 75% всех глиальных опухолей и 48,6% от злокачественных опухолей ЦНС.

Пациенты с ГБ, несмотря на комплексный подход в лечении, имеют общую медиану выживаемости 14-16 месяцев. Пятилетний порог преодолевают не более 5% (Davis M.E. et al., 2018).

1.2 Клинические проявления, диагностика, лечение низкодифференцированных глиальных опухолей

Несмотря на широкое распространение КТ и МРТ в нашей стране проблема ранней диагностики опухолей головного мозга не решена. Клинические проявления весьма разнообразны, зависят от топической локализации опухоли и чаще всего включают судорожные приступы, нейрокогнитивные нарушения, парезы конечностей. Специфичных для HGG изменений в анализах крови и ликвора нет. Золотым стандартом в диагностике, определении степени злокачественности, тактики лечения и прогнозировании является МРТ головного мозга в стандартных режимах (T1, T2, Т2-FLAIR, DWI) + контрастное усиление (Пронин А.И. и соавт., 2018; Ellingson B.M. et al., 2015). К дополнительным диагностическим методам можно отнести СКТ головного мозга в режиме перфузии и ангиографии, ПЭТ КТ с метионином, 18Р-фторэтилтирозином для определения метаболической активности опухоли (Пронин А.И. и соавт., 2018; Albert N.L. et al., 2016).

Среди прогностически благоприятных факторов, влияющих на медиану выживаемости и независимых от проводимого лечения, достоверно считаются возраст до 60 лет, индекс по шкале Карновского до начала комплексного лечения более 70 баллов, наличие мутаций в генах IDH, ко-делеция 1p/19q (Горяйнов С.А. и соавт., 2017; Louis D.N. et al. 2016). Прогностическими факторами, зависящими от лечения, являются радикальность удаления опухоли и уровень метилирования промотора MGMT (Weller M. et al., 2013; Louis D.N. et al., 2016).

В основу лечения пациентов с HGG положен комплексный подход, который включает в себя хирургическое удаление опухоли, лучевую и химиотерапию.

Целью хирургического этапа лечения является как получение материала для гистологической и молекулярно-генетической верификации опухоли, так и максимально безопасная резекция опухоли. Интраоперационное применение навигационных систем, МРТ контроля, ультразвука, флуоресцентной навигации, нейрофизиологического мониторинга позволяют максимально радикально удалить опухоль без нарастания неврологического дефицита (Потапов А.А. и соавт., 2015;

De Witt Hamer P.C. et al., 2012). Отсутствие нарастания неврологического дефицита в послеоперационном периоде является более важной задачей хирургии, нежели степень радикальности удаления (Osswald M. et al., 2015). Объем остаточной опухоли оценивается при выполнении контрольной СКТ, либо МРТ с и без контрастного усиления в течение 24-72 часов после операции (Vogelbaum M.A. et al., 2012). Безусловно, остаточный объем пропорционально влияет на продолжительность жизни, но в то же время остается неясной корреляция между остаточным объемом и молекулярно-генетическими предикторами (Kreth F.W. et al., 2013; Asklund T. et al., 2015; Weller M. et al., 2017).

Лучевая терапия (ЛТ) является стандартом лечения ГБ с 80 годов ХХ века, и позволила вдвое увеличить выживаемость. Целью ЛТ для пациентов с HGG является улучшение локального контроля за продолженным ростом. Показания, время проведения, РОД и СОД определяются гистологически верифицированным диагнозом и прогностическими факторами (Laperriere N. et al., 2002).

Зона накопления контраста и ложе хирургически удаленной опухоли в режиме Т1 МРТ определяются как остаточный объем опухоли. К данной границе опухоли добавляют зону гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2 или FLAIR МРТ, тем самым формируется таргетная зона (Niyazi M. et al., 2016). Применение ПЭТ позволяет более точно провести оконтуривание таргетной зоны (Albert N.L. et al., 2016).

Лучевая терапия при АА и ГБ подразумевает СОД 60 Гр, РОД 1,8-2,0 Гр. В ряде работ у пациентов с АА показано, что проведение после хирургического этапа только ЛТ в сравнении с хирургическим лечением и химиотерапией (ХТ) по схеме PCV или только темозоломидом не изменило безрецидивный период и общую медиану выживаемости (Wick W. et al., 2016). У пациентов с ГБ старше 70 лет в зависимости от индекса Карновского возможно проведение гипофракционированной ЛТ (Keime-Guibert F. et al., 2007; Roa W. et al., 2015). По мнению ряда авторов, пациентам старше 70 лет при отсутствии метилирования гена MGMT гипофракционированная ЛТ является стандартом лечения (Malmström A. et al., 2012; Wick W. et al., 2012).

Применяемые альтернативные методики интраоперационной брахитерапии, протонной радиотерапии, радиотерапии тяжелыми металлами требуют проведения рандомизированных исследований для определения их эффективности (Petr J. et al., 2018; Chatzikonstantinou G. et al., 2019; Malouff T.D. et al., 2019).

Химиотерапия также является неотъемлемой частью комплексного подхода в лечении HGG. Применение химиопрепаратов: темозоломида, производных нитрозомочевины, может вызывать тромбоцито- и лейкопению, повышение печеночных ферментов. Это может привести к снижению дозировок, переводу на другие схемы лечения, отмене ХТ. Производные нитрозомочевины используются в качестве 2 линии лечения HGG в большинстве стран Европы (Weller M. et al., 2017). Эффект от применения темозоломида наиболее выражен у пациентов с наличием метилированного статуса промотора MGMT (Perry J.R. et al., 2017). По мнению ряда авторов, пациентам старше 70 лет при отсутствии метилирования промотора MGMT рекомендовано проведение только ЛТ в режиме гипофракционирования, а при наличии метилирования проведение только ХТ темозоломидом в течение 12 месяцев или до прогрессии опухоли (Malmström A. et al., 2012; Wick W. et al., 2012). В ряде исследований показано, что у пациентов с отсутствием метилирования промотора MGMT неиспользование темозоломида в качестве препарата ХТ первой линии не повлияло на медиану выживаемости. Тем самым ставя под сомнение необходимость назначения всем пациентам темозоломида в независимости от статуса метилирования промотора MGMT (Wick W. et al., 2014; Hegi M.E. et al., 2015). Повышение дозы темозоломида более 200 мг/м2 или проведение более 6 курсов также не увеличивает медиану выживаемости пациентов с впервые выявленной ГБ (Gilbert M.R.et al., 2013; Blumenthal D.T. et al., 2017; Gramatzki D. et al., 2017).

В ряде работ показано увеличение безрецидивного периода у пациентов, пролеченных в послеоперационном периоде ЛТ и комбинацией химиопрепаратов темозоломид и бевацизумаб, в сравнении с ЛТ и ХТ только темозоломидом. Однако, разные подходы к лечению не привели к увеличению медианы выживаемости (Chinot O.L. et al., 2014; Gilbert M.R. et al., 2014).

В крупных исследованиях, ретроспективно оценивающих эффективность ХТ в лечении HGG, не обнаружено преимуществ терапии темозоломидом или комбинацией прокарбазина, ломустина, винкристина (Lassman A.B. et al., 2011; Wick W. et al., 2016).

Методики пролонгированного введения кармустина в ложе удаленной опухоли в форме Gliadel не привели к увеличению выживаемости пациентов (Westphal M. et al., 2003; Zhang Y.D. et al., 2014).

1.3 Молекулярно-генетические предикторы низкодифференцированных глиальных опухолей

Неудовлетворительные результаты лечения пациентов с HGG неизбежно приводят к более углубленному изучению онкогенеза и выявлению новых предикторов течения заболевания. Так, в классификациях первичных опухолей ЦНС вплоть до 2016 г. в основу были заложены только патоморфологические критерии, предложенные Daumas-Duport: атипия ядер, наличие митозов, пролиферация эндотелия сосудов, наличие некрозов. Однако данная классификация при одинаковых подходах к лечению не могла объяснить наличие пациентов «долгожителей» с ГБ, преодолевавших 5-летний барьер, общее число которых составляло не более 5% (Affronti M.L. et al., 2009; Hottinger A. et al., 2009; Flechl B. et al., 2012). Развитие молекулярной генетики привело к более глубокому пониманию биологии и патогенеза опухолей и нашло отражение в классификации опухолей головного мозга ВОЗ 2016 г. (Louis D.N. et al., 2016). В настоящее время имеется множество сообщений о наличии генных мутаций у пациентов с HGG (рисунок 1.1), но их прогностическая и терапевтическая роль в ряде случаев остается сомнительной (Peng S. et al., 2016).

В данном обзоре представлены наиболее изученные молекулярно генетические мутации у пациентов с глиомами.

Гены IDH1 и IDH2 кодируют фермент изоцитратдегидрогеназу, который принимает участие в цикле Кребса, катализируя трансформацию изоцитрата в а-кетоглутарат, а при мутации данных генов образуется онкометаболит 2-гидроксиглутарат. При мутации IDH1 наблюдается замена в 132 кодоне аргинина

на гистидин, а при мутации IDH2 в 172 кодоне происходит замена аргинина на лизин (Кобяков Г.Л. и соавт., 2018; Thompson C.B., 2009). Мутации данных генов описаны при онкопатологии различной локализации (Yang H. et al., 2012).

Рисунок 1.1. Молекулярно-генетические аберрации глиальных опухолей

При глиальных опухолях данные мутации впервые были описаны при высокодифференцированных глиомах (LGG) и встречаются более чем в 90% случаев (Sun H. et al., 2013; Cancer Genome Atlas Research, 2015; Aibaidula A. et al., 2017). Одновременно данные мутации не встречаются. Частота встречаемости мутации IDH1 в 10 раз чаще по сравнению с мутацией IDH2. Наличие мутации IDH в независимости от степени злокачественности является предиктором лучшего ответа на комплексную терапию и, как следствие, более длительной послеоперационной выживаемости по сравнению с IDH wild type. Некоторые авторы используют термин «преглиобластома» или «глиобластома-подобная опухоль» при LGG IDH wild type (Turkalp Z. et al., 2014; Vigneswaran K. et. al., 2015; Chen R. et al., 2017). На основании данных мутаций сформулирована концепция «вторичной глиобластомы», произошедшей от опухолей Gr II-III (Кобяков Г.Л. и

соавт., 2018). Прогностическая роль данных мутаций доказана в ряде работ. Отмечено, что пациенты с ГБ IDH mutant type имеют медиану выживаемости 27,1-45,6 месяцев, а пациенты с ГБ IDH wild type - от 11,3 до 15 месяцев (Juratli T.A. et al., 2012; Ahmadipour Y. et al., 2019). H. Suzuki et al. (2015) сообщили, что пациенты с ГБ и наличием IDH мутации имеют лучший прогноз в сравнении с LGG IDH wild type. В то же время С.А. Горяйнов с соавт. (2017) в своей работе, выполненной в Национальном научно-практическом центре нейрохирургии имени академика Н. Н. Бурденко, при ретроспективном анализе 84 пациентов с ГБ, проживших более 3 лет после первичной операции, не выявили достоверной разницы в их выживаемости в зависимости от наличия мутации в гене IDH, определенной методом ИГХ. Возможно, данный результат обусловлен методом определения мутации. Наличие только IDH мутации не приводит к развитию опухоли в культуре клеток нормальных астроцитов, что может свидетельствовать о необходимости комплекса мутаций для запуска онкогенеза (Turcan S. et al., 2012). Чаще всего IDH мутации сочетаются с TP53, ATRX мутациями, ко-делецией 1p/19q и редко - с TERT мутациями (Eckel-Passow J.E. et al., 2015).

Научный интерес и оценка прогностической значимости гена MGMT возник в связи с развитием химиотерапии препаратами алкилирующей группы (Hegi M.E. et al., 2005; Stupp R. et al., 2005). Темозоломид способствует соединению алкилирующей группы с тимином и гуанином, тем самым вызывая повреждение ДНК опухолевой клетки, инициируя апоптоз (Patel M. et al., 2012). Ген MGMT кодирует фермент MGMT(О6-метилгуанин-метилтрансфераза), основная функция которого сводится к репарации поврежденной ДНК. Таким образом, наличие метилирования гена MGMT или низкий уровень его экспрессии приводит к повышению эффективности терапии алкилирующими агентами и увеличивает медиану выживаемости пациентов (Кобяков Г.Л. и соавт., 2018; Мацко М.В. и соавт., 2019). Метилирование промотора MGMT встречается в 40% ГБ, а при LGG - в 80%. При ГБ IDH wild type метилирование MGMT встречается в 43%, а при мутации IDH в 73% (Cankovic M. et al., 2013; Cohen A.L. et al., 2015). По результатам ряда исследований общая медиана выживаемости пациентов с ГБ при

метилировании промотора MGMT составляет 21 месяц, а при отсутствии метилирования - 14 месяцев (Scheie D. et al., 2019).

При ко-делеции 1p/19q наблюдается удаление короткого плеча 1 хромосомы и длинного плеча 19 хромосомы. Данная молекулярно-генетическая аберрация характерна только для глиом и определяется в 80% случаев олигодендроглиом и, как правило, сочетается с IDH мутациями (Ludwig K. et al., 2017). Данная аберрация также встречается и при ГБ (Zhao J. et al., 2014; Sim J. et al., 2018). При LGG ко-делеция 1p/19qсочетается с IDH мутациями, а, по мнению ряда авторов, изолированное их наличие при LGG невозможно (Reuss D.E. et al., 2015). В случае олигодендроглиом наличие ко-делеции свидетельствует о химиочувствительности и, как следствие, более благоприятного прогноза (Speirs C.K. et al., 2015). При мета-анализе 28 исследований, включивших в себя 3408 пациентов с глиальными опухолями, была выявлена корреляция между наличием ко-делеции 1p/19q и более длительным безрецидивным периодом после комплексного лечения вне зависимости от гистологического типа опухоли (Zhao J. et al., 2014). M. Mizoguchi et al. (2012) сообщили, что у пациентов с ГБ IDH wild type при наличии ко-делеции 1p/19q медиана выживаемости после комплексного лечения составила 26,6 месяцев, а при отсутствии ко-делеции 1p/19q - 12,8 месяцев Изолированная делеция плеча 1p или 19q достоверно не влияет на течение и прогноз HGG (Zhao J. et al., 2014; Reuss D.E. et al., 2015).

TP53 - ген кодирующий белок Р53, являющийся естественным опухолевым супрессором. Белок Р53 регулирует клеточную дифференцировку, жизненный цикл клетки, апоптоз. Мутация данного гена встречается при злокачественных опухолях различной локализации, а при глиомах до 60% случаев. В зависимости от степени злокачественности частота данной мутации, по мнению разных авторов, при LGG составляет 11-63%; при АА 25-75%; при первичной ГБ 28-35%; при вторичной ГБ 50-65% (Labussiere M. et al., 2014; Appin C.L. et al., 2015; Karsy M. et al., 2015). Изолировано мутация TP53 в глиомах встречается крайне редко, а, по мнению ряда авторов, ее прогностическая роль у пациентов с различными гистологическими вариантами глиальных опухолей остается неясной (Karsy M. et

al., 2015). В мета-анализе, проведенном G. Levidou et al. (2010), который включил в себя 44 работы и 3627 пациентов, не была выявлена статистически значимая прогностическая роль статуса ТР53 у пациентов как с LGG, так и с HGG.

При изучении ДНК опухолевых клеток был обнаружен феномен альтернативного удлинения теломер без повышения экспрессии фермента теломеразы. Данное удлинение наблюдается при мутации гена ATRX (Davis M.E. et al., 2018). Мутация ATRX наиболее часто встречается при астроцитомах Gr II—III (27-68%), при вторичной глиобластоме (до 57%). Данная мутация крайне редко встречается при первичной ГБ и практически не встречается при олигодендроглиомах, что может быть использовано в качестве дополнительного дифференциального диагностического критерия (Ichimura K. et al., 2015; Reuss D.E. et al., 2015). ATRX мутация сочетается с IDH мутациями в 65-97%, а с мутациями TP53 в 70-94% случаев. Статистически достоверной корреляции с экспрессией гена MGMT не выявлено (Komori T. et al., 2018). Хотя прогностическая значимость мутации гена ATRX у пациентов с глиальными опухолями требует дальнейшего исследования, имеются работы, в которых отмечается прогностически благоприятное сочетание c IDH мутацией (Ichimura K. et al., 2015).

Теломераза - фермент, способствующий удлинению теломер, состоит из теломеразной обратной транскриптазы (TERT), теломеразной РНК и дискерина. При мутации гена TERT наблюдается повышение транскрипционной активности и экспрессии РНК, что способствует неограниченной пролиферации опухолевых клеток (Labussiere M. et al., 2014). TERT мутации, как правило, встречаются при олигодендроглиомах и являются взаимоисключающими с ATRX мутациями. При наличии мутации гена IDH и ко-делеции 1p/19q ATRX мутации встречаются в 98%, а при ГБ wild type - в 83-92% (Labussiere M. et al., 2014; Appin C.L. et al., 2015; Reuss D.E. et al., 2015; Suzuki H. et al., 2015). У пациентов с первичной ГБ наличие TERT мутации является прогностически независимым предиктором неблагоприятного прогноза, а при вторичной ГБ может нивелировать прогностическую значимость IDH мутации (Labussiere M. et al., 2014).

Таким образом, определение молекулярно-генетических аберраций наравне с классическими патоморфологическими критериями HGG необходимы не только для уточнения гистогенеза опухоли, но и для прогнозирования клинического течения, назначения таргетной химиотерапии. На основании многочисленных работ уже доказана значимость ряда мутаций: статус гена IDH, ко-делеция 1p/19q, метилирование промотора MGMT. В тоже время, учитывая неудовлетворенность от комплексного лечения пациентов с глиальными опухолями, остается актуальным вопрос поиска новых генетических аберраций с разработкой таргетных подходов к лечению данной онкопатологии.

1.4 Роль цитокинового микроокружения в течении низкодифференцированных глиальных опухолей

Учитывая условное «разделение» ГБ на первичную и вторичную, т.е. формирующуюся при прогрессивном озлокачествлении IDH-мутантных глиом Gr II-III, возможна взаимосвязь этого процесса с характером иммунного ответа. Известно, что опухоли способны к «ускользанию» от факторов иммунной системы, в частности, путем изменения своей антигенной структуры, что, по-видимому, происходит при нарастании степени злокачественности, т.е. опухоль становится менее дифференцированной, в ходе чего меняется экспрессия ее мембранных антигенов. С этим связано и изменение цитокинового микроокружения опухоли, а именно: развивается преобладание в нем иммуносупрессивных и провоспалительных цитокинов. Установленное значение неоангиогенеза в развитии глиом предполагает негативную роль гиперпродукции провоспалительных цитокинов, традиционно не считающихся иммуносупрессивными, однако в данных условиях способствующих росту и трансформации опухоли. Следовательно, оценка локального содержания цитокинов может оказаться одним из прогностически значимых факторов.

Цитокины представляют собой гетерогенную группу полипептидов и гликопротеидов, обеспечивающих взаимодействие между клетками и внеклеточной средой. Основной функцией цитокинов является регуляция

деятельности иммунной системы и обеспечение межклеточных связей (Кэссиди Д. и соавт., 2010; Чубенко В.А., 2016; Simbirtsev A.S. et al., 2012).

Глиальные клетки известны как антиген-презентирующие в ЦНС и, следовательно, обладают способностью к продукции различных цитокинов при активации антигеном, в качестве которого могут выступать и опухолевые клетки, несмотря на их аутологичное происхождение (Hanisch U.K., 2002). Кроме того, опухолевые клетки и сами способны к гиперпродукции ряда цитокинов и факторов роста, формируя, таким образом, пути своего распространения и создавая, как это ни выглядит парадоксально, защиту от иммунной системы. Концепция «иммуноредактирования опухоли», получившая широкое признание в настоящее время, сводится к тому, что выжившие после первичного этапа лечения опухолевые клетки формируют локальную иммуносупрессию (Gieryng A. et al., 2017). Таким образом, цитокины способны как стимулировать, так и подавлять иммунный ответ в зависимости от микроокружения, что делает их объектом пристального внимания.

Опухолевое микроокружение состоит из микроглии, которая составляет до 30% опухолевой массы при HGG, а также из эндотелиальных клеток, NK-клеток, антиген-представляющих клеток, лимфоцитов как локальных, так и попадающих в мозг при нарушении гематоэнцефалического барьера (рисунок 1.2). Клетки каждого из этих видов способны к продукции цитокинов, баланс которых может быть различным у больных, потенциально внося вклад в течение заболевания наряду с молекулярно-биологическими особенностями опухолей (Charles N.A. et al., 2012; Ohno M. et al., 2012). Роль микроглии в развитии, пролиферации и миграции опухолевых клеток остается противоречивой (Hwang J.S. et al., 2016). Секреция цитокинов в HGG отличается от здоровой мозговой ткани (Puri R.K. et al., 1994), что может служить диагностическим и прогностическим маркером, таргетом к иммунотерапии (Chiorean R. et al., 2014; Berlow N.E. et al., 2018).

Цитокины разделяют на интерлейкины (IL) 1-36, факторы роста, колониестимулирующий фактор, TNF-а, интерфероны (IFN) (а, ß, у, X и их подтипы) (Chernov M.F. et al., 2018).

Рисунок 1.2. Опухолевое микроокружение ГБ. MDSC - супрессорные клетки миелоидного происхождения.EC - эндотелиальные клетки. GCSC - опухолевые стволовые клетки ГБ. PCSC - опухолевые стволовые клетки в перитуморальной ткани (Thompson C.B., 2009)

IL-1 (а, ß) синтезируют активированные макрофаги, В-клетки. IL-1 обладает провоспалительной активностью, стимулирует ангиогенез (Kore R.A. et al., 2014). Повышенная экспрессия IL-1ß отмечена как в клеточных линиях ГБ человека, так и в строме опухоли. В своей работе F.K. Hurmath et al. (2014) в исследованиях in vitro обнаружили, что использование антагонистов IL-1 в клеточных линиях ГБ уменьшает пролиферацию, миграцию и инвазию клеток. L. Tarassishin et al. (2014) в своей работе отметили, что LGG не продуцируют IL-1 в отличии от HGG, что может являться дополнительным дифференциальным маркером в определении степени злокачественности.

IL-2 обладает противоопухолевой активностью (Hai B. et al., 2018), способствует активации Т-хелперов, Т-киллеров, В-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов, повышает секрецию ФНО, IL-1, IFN-y, способствует образованию лимфокин-активированных киллеров, влияет на формирование и количество Т-клеток памяти (Kim E.S. et al., 2016; Chernov M.F. et al., 2018). Несмотря на широкий спектр его активности, в работах по интратуморальному введению либо синтезу генно-модифицированными вирусами IL-2 в составе комбинированной

иммунотерапии не получено увеличения медианы выживаемости пациентов (Мишинов С.В. и соавт., 2018; Bai F.L. et al., 2014; Chernov M.F. et al., 2018).

IL4 обладает противовоспалительной активностью. IL-4 секретируют Т-лимфоциты, NK-клетки, базофилы, эозинофилы, тучные клетки. IL-4 влияет на рост и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, тучных клеток; регулирует деятельность макрофагов; стимулирует рост Т-хелперов, преимущественно Th 2 типа и Т-киллеров. Совместно с IL-2 повышает пролиферацию предшественников и индуцирует дифференцировку в Т-киллеры. В HGG отмечается повышенная экспрессия рецепторов к IL-4. В тоже время единичные работы по интратуморальному введению конъюгатов IL-4 и экзотоксина Pseudomonas у пациентов с ГБ не увеличили медиану выживаемости (Okada H. et al., 2003; Weber F. et al., 2003).

IL-6 плейотропный цитокин, способствующий активации и экспансии Т-лимфоцитов, дифференцировке В-лимфоцитов (Hunter C.A. et al., 2015). В ряде работ продемонстрировано изменение продукции и секреции IL-6 при многих злокачественных опухолях, в том числе и ГБ (Chiou G.Y. et al., 2013; Wang Y. et al., 2016; Yao Y. et al., 2016), а снижение экспрессии IL-6 замедляет рост опухоли на моделях ГБ человека у мышей (Weissenberger J. et al., 2004). Отмечена способность IL-6 стимулировать рост и повышать радиохимиорезистентность опухолевых стволовых клеток (Jin X. et al., 2012). Y. Jiang et al. (2017) по результатам своих исследований пришли к выводу, что блокирование рецепторов IL-6 в значительной степени в сравнении со снижением экспрессии IL-6 ингибирует рост ГБ in vitro, in vivo, тем самым предложив новый таргетный подход к лечению ГБ. Также отмечено, что высокий уровень секреции IL-6, рецепторов IL-6 характерен для IDH немутантного типа ГБ (IDH wild type) и коррелирует с менее благоприятным прогнозом. Доказана сигнальная роль ядерного фактора активации Т-клеток в повышении экспрессии IL-6 и рецепторов IL-6 (Jiang Y. et al., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Игнатов Сергей Николаевич, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баклаушев, В.П. Онколитические вирусы в лечении низкодифференцированных глиом / В.П. Баклаушев, С.А. Горяйнов, Г.В. Павлова [и др.] // Клиническая практика. - 2015. - № 2. - С. 46-59.

2. Балязин-Парфенов, И.В. Комплексное лечение первичных злокачественных опухолей больших полушарий головного мозга / И.В. Балязин-Парфенов, С.В. Григоров, Е.М. Франциянц [и др.] - Новочеркасск: издательство ЛИК, 2014. - С. 16-18.

3. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. - Киев: издательство Наукова Думка, 2005.

4. Бывальцев, В.А. Опухолевые стволовые клетки как источник возникновения глиом головного мозга / В.А. Бывальцев, И.А. Степанов, Е.Г. Белых [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2015. - № 3. - С. 5-9.

5. Воронина, Е.И. Особенности микроокружения и возможности иммунотерапии злокачественных глиальных опухолей / Е.И. Воронина, Т.А. Агеева, М.В. Рыжова // Клин эксп морфология. - 2020. - № 9(2). - С. 5-10.

6. Горяйнов, С.А. Метастазы глиобластомы: ретроспективный анализ серии из 6 клинических наблюдений / С.А. Горяйнов, А.А. Потапов, М.А. Игнатенко [и др.] // Вопросы нейрохирургии. - 2015. - № 2. - С. 33-43.

7. Горяйнов, С.А. Феномен длительной выживаемости пациентов с глиобластомами. Часть I: роль клинико-демографических факторов и мутации IDH1 (R 132 H) / С.А. Горяйнов, М.Ф. Гольдберг, А.В. Голанов [и др.] // Вопросы нейрохирургии. - 2017. - № 3. - С. 5-16.

8. Гуляев, Д.А. Маркер стволовых клеток в глиобластоме человека: локализация опухоли и прогноз заболевания / Д.А. Гуляев, П.В. Красношлык, Ю.С. Лахина // Вестник психиатрии, неврологии и нейрохирургии. - 2019. - №9. - С.99-109.

9. Златник, Е.Ю. Молекулярные и клеточные факторы локального иммунитета в асцитической жидкости при раке яичника / Е.Ю. Златник, Г.А. Неродо, И.А. Новикова [и др.] // Молекулярная медицина. - 2016. - №12(3). - С.39-

10. Златник, Е.Ю. Особенности локального цитокинового состава глиом различной степени злокачественности / Е.Ю. Златник, С.Н. Игнатов, А.Б. Сагакянц, О.Г. Шульгина // Материалы VI Петербургского международного онкологического форума «Белые ночи». - 2020. - С. 123.

11. Златник, Е.Ю. Предикторная роль локального уровня цитокинов в течении низкодифференцированных глиальных опухолей [Электронный ресурс] / Е.Ю. Златник, С.Н. Игнатов, А.Б. Сагакянц [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2021. - №2. ШЬ: Шрв://вшепсе-education.ru/ru/article/view?id=30645.

12. Игнатов, С.Н. Особенности цитокинового микроокружения низкодифференцированных глиальных опухолей в зависимости от наличия мутации в генах ГОН / С.Н. Игнатов, Е.Ю. Златник, А.Б. Сагакянц [и др.] // Материалы XVI международного междисциплинарного конгресса «Нейронаука для медицины и психологии». - Судак, Крым, октябрь 2020. - С. 222.

13. Илларионова, Н.Б. Влияние облучения и наночастиц оксида марганца на гликолиз клеток глиомы человека и-87 МО / Н.Б. Илларионова, Д.В. Петровский, И.А. Разумов [и др.] // Вавиловский журнал генетики и селекции. -2019. - №. 23(1). - С. 81-85.

14. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский. - Москва. Филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - С. 250.

15. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова -Москва. Филиал ФГБУ «ФМИЦ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2015. - С. 231.

16. Кит, О.И. Иммунологическое микроокружение плоскоклеточного рака пищевода при его различной распространенности и локализации / О.И. Кит, Е.Ю. Златник, А.Л. Базаев [и др.] // Современные проблемы науки и образрвания. - 2020. - № 1. - С. 53.

17. Кит, О.И. Онколитическая виротерапия в лечении глиобластомы: достижения и проблемы клинических исследований (обзор литературы) / О.И. Кит, С.Н. Игнатов, Е.Ю. Златник [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2020. -№ 19(6). - С. 133-140.

18. Кобяков, Г.Л. Классификация ВОЗ первичных опухолей центральной нервной системы 2016 г.: взгляд клинициста / Г.Л. Кобяков, О.В. Абсалямова, А.А. Поддубский [и др.] // Вопросы нейрохирургии. - 2018. - № 3. - С. 88-96.

19. Колпаков, С.А. Новая группа ротавирусов человека семейства Reoviridae [Электронный ресурс] / С.А. Колпаков, Е.П. Колпакова // Живые и биокосные системы. - 2014. - № 10. URL: https://jbks.ru/archive/issue-10/article-6.

20. Колпаков, С.А. Оценка противоопухолевой активности штаммов новой группы ротавирусов семейства Reoviridae на модели перевиваемой меланомы мышей / С.А. Колпаков, Е.П. Колпакова, Е.Ю. Златник [и др.] // Вопросы онкологии. - 2020. - № 66(6). - С. 712-717.

21. Колпаков, С.А. Штамм новой группы ротавирусов семейства Reoviridae препятствует перевиваемости и росту опухоли яичника крыс в эксперименте / С.А. Колпаков, Е.П. Колпакова, Е.Ю. Златник // Злокачественные опухоли. - 2019. - № 9 (№ 3-S1). - С. 135.

22. Корниенко, В.Н. Диагностическая нейрорадиология / В.Н. Корниенко, И.Н. Пронин. - Москва, 2009. - Т. II.

23. Кэссиди, Д. Справочник по онкологии / Д. Кэссиди, Д. Биссет, Р. Спенс [и др.] - Москва: издательство ГЭОТАР-МЕДИА, 2010. - С. 97-99.

24. Литвинова, В.В. Состояние иммунной системы больных глиальными опухолями головного мозга в зависимости от степени метаплазии: специальность 14.00.36 «Аллергология и иммунология», 14.00.28 «Нейрохирургия»: диссертация на соискание степени кандидата медицинских наук / Литвинова Виктория Вячеславовна; Кубанский государственный медицинский университет. -Краснодар, 2006. - 144 с.

25. Мацко, М.В. Морфологические и молекулярно-генетические особенности первичных глиобластом у пациентов с необычно высокой

продолжительностью жизни / М.В. Мацко, Д.Е. Мацко, Н.М. Волков [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2019. - № 18(3). - С. 34-44.

26. Мишинов, С.В. Протоколы иммунотерапии в адъювантном лечении супратенториальных глиом высокой степени злокачественности (обзор литературы и результаты собственных исследований) [Электронный ресурс] / С.В. Мишинов,

B.В. Ступак, Т.В. Тыринова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2018. - №6. URL: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=28258.

27. Нетесов, С.В. Онколитические вирусы: современное состояние дел в мире / С.В. Нетесов, И.Д. Осипов, Г.В. Кочнева // Материалы международного форума: Биотехнология: состояние и перспективы развития. - Москва, 2020. - С. 465-466.

28. Никифорова, З.Н. Опухолевые стволовые клетки мультиморфной глиобластомы / З.Н. Никифорова, И.А. Кудрявцев, Н.Е. Арноцкая [и др.] // Успехи молекулярной онкологии. - 2016. - № 3 (2). - С. 26-33.

29. Павлова, Г.В. Современные молекулярные подходы к диагностике и лечению низкодифференцированных глиом / Г.В. Павлова, В.П. Баклаушев, М.А. Иванова [и др.] // Вопросы нейрохирургии. - 2014. - № 6. - С. 85-100.

30. Патент № 2741690 Российская Федерация, МПК G01N. Способ прогнозирования течения низкодифференцированных глиальных опухолей на основе цитокинового микроокружения [текст] / Кит О.И., Златник Е.Ю., Игнатов

C.Н., Солдаткина Н.В., Росторгуев Э.Е., Сагакянц А.Б., Тимошкина Н.Н., Шульгина О.Г., Пушкин А.А.; заявитель и патентообладатель Национальный медицинский исследовательский центр онкологии (RU). - № 2020119700; заявлено 08.06.2020: опубликовано 28.01.2021. Бюл. №4. - 11 с.

31. Потапов, А.А. Клинические рекомендации по использованию интраоперационной флюоресцентной диагностики в хирургии опухолей головного мозга / А.А. Потапов, С.А. Горяйнов, В.А. Охлопков [и др.] - Москва, 2015.

32. Пронин, А.И. Возможности ПЭТ/КТ с ^F-ФЭТ у пациента с глиомой головного мозга (случай из практики и обзор литературы) / А.И. Пронин, М.Б. Долгушин, А.С. Люосев [и др.] // Вопросы нейрохирургии. - 2018. - №2. - С.95-99.

33. Пучинская, М.В. Маркеры опухолевых стволовых клеток и их прогностическое значение / М.В. Пучинская // Архив Патологии. - 2016. - № 2. -С. 47-54.

34. Разумов, И.А. Оценка онколитической активности ряда ортопоксвирусов, аденовирусов и парвовирусов в отношении клеток глиом человека / И.А. Разумов, В.А. Святченко // Вестник РАМН. - 2013. - №12. - С.4-8.

35. Сагакянц, А.Б. Цитокиновый профиль тканей при неметастатическом раке желудка / А.Б. Сагакянц, О.И. Кит, Е.Ю. Златник [и др.] // Вопросы онкологии.

- 2020. - № 66(5). - С. 524-527.

36. Ситковская, А.О. Вирус болезни Ньюкасла и иммунитет -эффективный альянс в борьбе против рака (обзор литературы) / А.О. Ситковская, Е.Ю. Златник, И.А. Новикова [и др.] // Сибирский онкологический журнал. - 2018.

- №. 17 (6). - С. 105-113.

37. Ситковская, А.О. Цитотоксическое действие неклассифицированных ротавирусов группы К на культуре клеток T98G и U87MG in vitro / А.О. Ситковская, С.Ю. Филиппова, Е.Ю. Златник [и др.] // Цитология. - 2020. - № 62(3).

- С.1-12.

38. Сосновцева, А.О. Онколитические вирусы в терапии злокачественных глиом / А.О. Сосновцева, Н.Ф. Гриненко // Биомедицинская химия. - 2016. -№62(4). - С. 46-59.

39. Уласов, И.В. Антиглиомная аденовирусная виротерапия: механизм, регуляция и клинические перспективы / И.В. Уласов, Н.В. Каверина, З.Г. Кадагидзе [и др.] // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - № 13(2). - С. 11-18.

40. Чубенко, В.А. Иммунотерапия на основе цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ТНФ, КСФ, интерфероны) / В.А. Чубенко // Практическая онкология. - 2016. - № 17(2). - С. 99-109.

41. Abdullah, J.M. Newcastle disease virus interaction in targeted therapy against proliferation and invasion pathways of glioblastoma multiforme [Электронный ресурс] / J.M. Abdullah, Z. Mustafa, A. Ideris // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. URL: https: //www.ncbi .nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC4160635/.

42. Affronti, M.L Overall survival of newly diagnosed glioblastoma patients receiving carmustine wafers followed by radiation and concurrent temozolomide plus rotational multiagent chemotherapy / M.L. Affronti, C.R. Heery, J.E. Herndon [et al.] // Cancer - 2009 - Vol. 115(15). - P. 3501-3511.

43. Ahmadipour, Y. Impact of multifocality and molecular markers on survival of glioblastoma / Y. Ahmadipour, R. Jabbarli, O. Gembruch [et al.] // World Neurosurg.

- 2019. - Vol. 122. e461-466.

44. Aibaidula, A. Adult IDH wild-type lower-grade gliomas should be further stratified /A. Aibaidula, A.K. Chan, Z. Shi [et al.] // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19(10).

- P. 1327-1337.

45. Albert, N.L Response assessment in Neuro-Oncology working group and European Association for Neuro-Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas / N.L. Albert, M. Weller, B. Suchorska [et al.] // Neuro Oncol. -2016. - Vol. 18. - P. 1199-1208.

46. Allen, C. Oncolytic measles virus strains in the treatment of gliomas / C. Allen, G. Paraskevakou, C. Liu [et al.] // Expert Opin Biol Ther. - 2008. - Vol. 8(2). -P. 213-220.

47. Altmann, C. The Role of SVZ Stem Cells in Glioblastoma [Электронный ресурс]/ C. Altmann, S. Keller, M.H. Schmidt // Cancers. - 2019. - Vol. 11. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6521108/pdf/cancers-11-00448.pdf.

48. Appin, C.L. Molecular pathways in gliomagenesis and their relevance to neuropathologic diagnosis / C.L. Appin, D.J. Brat // Adv Anat Pathol. - 2015. - Vol. 22.

- P. 50-58.

49. Asklund, T. Brain tumors in Sweden: data from a population-based registry 1999-2012 / T. Asklund, A. Malmstrom, M. Bergqvist [et al.] // Acta Oncol. - 2015. -Vol. 54. - P. 377-384.

50. Bach, P. Specific elimination of CD133+ tumor cells with targeted oncolytic measles virus / P. Bach, T. Abel, C. Hoffmann [et al.] // Cancer Res. - 2013. - Vol. 73(2).

- P. 865-874.

51. Bai, F.L. Genetically engineered Newcastle disease virus expressing

interleukin-2 and TNF-related apoptosis-inducing ligand for cancer therapy / F.L. Bai, Y.H. Yu, H. Tian // Cancer Biol Ther. - 2014. - Vol. 15. - P. 1226-1238.

52. Baillie, R. Cancer stem cells in moderately differentiated oral tongue squamous cell carcinoma / R. Baillie, T. Itinteang, H.H. Yu // Clin Pathol. - 2016. Vol. 69(8) - P. 742-744.

53. Bao, S. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response / S. Bao, Q. Wu, R.E. McLendon // Nature. - 2006. - Vol. 444. - P. 756-760.

54. Beier, D. Temozolomide preferentially depletes cancer stem cells in glioblastoma / D. Beier, S. Rohrl, D.R. Pillai // Cancer Res. - 2008. - Vol. 68 (14). - P. 5706-5715.

55. Benoy, I.H. Increased serum interleukin-8 in patients with early and metastatic breast cancer correlates with early dissemination and survival / I.H. Benoy, R. Salgado, P. Van Dam // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 10(21). - P. 7157-7162.

56. Berlow, N.E. IL-13 receptors as possible therapeutic targets in diffuse intrinsic pontine glioma [Электронный ресурс] / N.E. Berlow, M.N. Svalina, M.J. Quist // PLoS One. - 2018. - Vol. 13(4). - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5886401/.

57. Blumenthal, D.T. Is more better? The impact of extended adjuvant temozolomide in newly-diagnosed glioblastoma: a secondary analysis of EORTC and NRG Oncology/RTOG / D.T. Blumenthal, T. Gorlia, M.R. Gilbert // Neuro Oncol. -2017. - Vol. 19 (8). - P. 1119-1126.

58. Bourgeois-Daigneault, M.C. Neoadjuvant oncolytic virotherapy before surgery sensitizes triple-negative breast cancer to immune checkpoint therapy [Электронный ресурс] / M.C. Bourgeois-Daigneault, D.G. Roy, A.S. Aitken // Sci. Transl. Med. - 2018. - Vol. 10. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29298865/.

59. Bradshaw, A. Cancer stem cell hierarchy in glioblastoma multiforme [Электронный ресурс] / A. Bradshaw, A. Wickremsekera, S.T. Tan // Front Surg. -2016. - Vol. 3. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4831983/.

60. Brat, D.J. Cancer Genome Atlas Research.Comprehensive, Integrative

Genomic Analysis of Diffuse Lower-Grade Gliomas / D.J. Brat, R.W. Verhaak, K.D. Aldape [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372(26) - P. 2481-2498.

61. Brown, C.E. IL13Ra2 is associated with mesenchymal signature gene 592 expression and poor patient prognosis [Электронный ресурс]/ C.E. Brown, C.D. Warden, R. Starr // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(10). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3800130/.

62. Brown, D.V. Coexpression analysis of CD133 and CD44 identifies Proneural and Mesenchymal subtypes of glioblastoma multiforme / D.V. Brown, P.M. Daniel, G.M. D'Abaco [et al.] // Oncotarget. - 2015. - Vol. 6(8). - P. 6267-6280.

63. Butti, R. Breast cancer stem cells: Biology and therapeutic implications / R. Butti, V.P. Gunasekaran, V.S. Totakura [et al.] // Int J Biochem Cell Biol. - 2019. - Vol. 107. - P. 38-52.

64. Cankovic, M. The role of MGMT testing in clinical practice: a report of the Association for Molecular Pathology / M. Cankovic, M.N. Nikiforova, M. Snuderl [et al.] // J Mol Diagn. - 2013. - Vol. 15. - P. 539-555.

65. Cavalcante, L. Combining tumor vaccination and oncolytic viral approaches with checkpoint inhibitors: rationale, pre-clinical experience, and current clinical trials in malignant melanoma / L. Cavalcante., A. Chowdhary, J.A. Sosman [et al.] // Am J Clin Dermatol. - 2018. - Vol. 19(5). - P. 657-670.

66. Chan, I.H. IL-10: Expanding the immune oncology horizon / I.H. Chan, V. Wu, S. McCauley [et al.] // Receptors Clin Investig. - 2015. - Vol. 2. - P. 1-15.

67. Charles, N.A. The brain tumor microenvironment / N.A. Charles, E.C. Holland, R. Gilbertson [et al.] // Glia. - 2012. - Vol. 60 (3) - P. 502-514.

68. Chatzikonstantinou, G. Interstitial High-Dose-RateBrachytherapy in the Primary Treatment of Inoperable Glioblastoma Multiforme / G. Chatzikonstantinou, P. Ulrich, E. Archavlis [et al.] // J Contemp Brachytherapy. - 2019. - Vol. 11 (3). - P. 215220.

69. Cheema, T.A. Multifaceted oncolytic virus therapy for glioblastoma in an immunocompetent cancer stem cell model / T.A. Cheema, H. Wakimoto, P.E. Fecci [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2013. - Vol. 110 (29). - P. 12006-12011.

70. Chen, R. Glioma Subclassifications and Their Clinical Significance / R. Chen, M. Smith-Cohn, A.L. Cohen [et al.] // Neurotherapeutics. - 2017. - Vol. 14(2). -P. 284-297.

71. Chernov, M.F. Intracranial Gliomas. Part III - Innovative treatment modalities / M.F. Chernov, Y. Muragaki, S. Kesari [et al.] // Prog Neurol Surg Basel Karger. - 2018. - Vol. 32 - P. 79-89.

72. Chia-Kuang, T. SNAP reverses temozolomide resistance in human glioblastoma multiforme cells through down-regulation of MGMT / T. Chia-Kuang, H. Li-Chun, W. Yi-Ping [et al.] // The FASEB Journal. - 2019. - Vol. 33(12). - P. 1417114184.

73. Chinot, O.L. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma / O.L. Chinot, W. Wick, W. Mason [et al.] // N Engl J Med. -2014. - Vol. 370 - P. 709-722.

74. Chiorean, R. Quantitative expression of serum biomarkers involved in angiogenesis and inflammation in patients with glioblastoma multiforme: correlations with clinical data / R. Chiorean, I. Berindan-Neagoe, C. Braicu [et al.] // Cancer Biomark.

- 2014. - Vol. 14(2-3). - P. 185-94.

75. Chiou, G.Y. Epigenetic regulation of the miR142-3p/interleukin-6 circuit in glioblastoma / G.Y. Chiou, C.S. Chien, M.L. Wang [et al.] // Mol Cell. - 2013. - Vol. 52(5). - P. 693-706.

76. Chiu, T.L. The treatment of glioblastoma multiforme through activation of microglia and TRAIL induced by rAAV2-mediated IL-12 in a syngeneic rat model [Электронный ресурс] / T.L. Chiu, M.J. Wang, C.C. Su [et al.] // Biomed Sci. - 2012.

- Vol. 19. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3355013/.

77. Clarke, M.F. Cancer stem cells — perspectives on current status and future directions: AACR workshop on cancer stem cells / M.F. Clarke, J.E. Dick, P.B. Dirks [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 9339-9344.

78. Cohen, A.L. Glioma biology and molecular markers / A.L. Cohen, H. Colman // H. Cancer Treat Res. - 2015. - Vol. 163. - P. 15-30.

79. Dahlrot, R.H. Posttreatment Effect of MGMT Methylation Level on

Glioblastoma Survival / R.H. Dahlrot, P. Larsen, H.B. Boldt [et al.] // J Neuropathol Exp Neurol. - 2019. - Vol. 78(7). - P. 633-640.

80. Davis, M.E. Epidemiology and Overview of Gliomas / M.E. Davis // Semin Oncol Nurs. - 2018. - Vol. 34(5). - P. 420-429.

81. De Witt Hamer, P.C. Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery outcome: a meta-analysis / P.C. De Witt Hamer, S.G. Robles, A.H. Zwinderman [et al.] // J Clin Oncol. - 2012. - Vol. 30. - P. 2559-2565.

82. Deniz, C.D. Prognostic value of interferon-gamma, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha in the radiation response of patients diagnosed with locally advanced non-small-cell lung cancer and glioblastoma multiforme / C.D. Deniz, M. Gürbilek, M. Koc // Turk J Med Sci. - 2018. - Vol. 48(1). - P. 117-123.

83. Desbaillets, I. Upregulation of interleukin 8 by oxygen-deprived cells in glioblastoma suggests a role in leukocyte activation, chemotaxis, and angiogenesis / I. Desbaillets, A.C. Diserens, N. Tribolet [et al.] // J Exp Med. - 1997. - Vol. 186(8). - P. 1201-1212.

84. Desjardins, A. Recurrent Glioblastoma Treated with Recombinant Poliovirus / A. Desjardins, M. Gromeier, J.E.2nd Herndon [et al.] // N Engl J Med. - 2018. - Vol. 379(2). - P. 150-161.

85. Dwyer, J. Glioblastoma cell-secreted interleukin-8 induces brain endothelial cell permeability via CXCR2 [Электронный ресурс] / J. Dwyer, J.K. Hebda, L.G. Armelle [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(9). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3447807/.

86. Eckel-Passow, J.E. Glioma groups based on 1p/19q, IDH, and TERT promoter mutations in tumors / J.E. Eckel-Passow, D.H. Lachance, A.M. Molinaro [et al.] // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 2499-2508.

87. Ellingson, B.M. Consensus recommendations for a standardized brain tumor imaging protocol in clinical trials / B.M. Ellingson, M. Bendszus, J. Boxerman [et al.] // Neuro Oncol. - 2015. - Vol. 17. - P. 1188-1198.

88. Farkilla, M. Randomized controlled study of intratumoral recombinant y-interferon treatment in newly diagnosed glioblastoma / M. Farkilla, J. Jaaskelainen, M.

Kallio [et al.] // J Cancer. - 1994. - Vol. 70. - P. 138-141.

89. Fiallos, E. Human cytomegalovirus gene expression in long-term infected glioma stem cells [Электронный ресурс] / E. Fiallos, J. Judkins, L. Matlaf [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(12). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4280176/.

90. Fields, B.N. Fundamental virology. 3rd Edition / B.N. Fields, D.M. Knipe, P.M. Howley // Raven Press. - 1991. - P. 1064.

91. Flechl, B. Neurocognitive and sociodemographic functioning of glioblastoma long-term survivors / B. Flechl, M. Ackerl, C. Sax [et al.] // J Neuro-Oncol.

- 2012. - Vol. 109. - P. 331-339.

92. Freeman, A.I. Phase I/II trial of intravenous NDV-HUJ oncolytic virus in recurrent glioblastoma multiforme / A.I. Freeman, Z. Zakay-Rones, J.M. Gomori [et al.] // Mol Ther. - 2006. - Vol. 13(1). - P. 221-228.

93. Friedman, G.K. Herpes simplex virus oncolytic therapy for pediatric malignancies / G.K. Friedman, J.G. Pressey, A.T. Reddy [et al.] // Mol Ther. - 2009. -Vol. 17. - P. 1125-1135.

94. Gadani, S.P. Interleukin-4: A Cytokine to Remember / S.P. Gadani, J.C. Cronk, G.T. Norris [et al.] // J Immunol. - 2012. - Vol. 189(9). - P. 4213-4219.

95. Gallia, G.L. Inhibition of Akt inhibits growth of glioblastoma and glioblastoma stem-like cells / G.L. Gallia, B.M. Tyler, C.L. Hann [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8. - P. 386-393.

96. Gao, F. Circulating tumor cell is a common property of brain glioma and promotes the monitoring system / F. Gao, Y. Cui, H. Jiang [et al.] // Oncotarget. - 2016.

- Vol. 7(44). - P. 71330-71340.

97. Garvalov, B.K. Cancer stem cells: a new framework for the design of tumor therapies / B.K. Garvalov, T. Acker // Journal of Molecular Medicine. - 2011. - Vol. 89.

- P. 95-107.

98. Geginat, J. The light and the dark sides of Interleukin-10 in immunemediated diseases and cancer / J. Geginat, P. Larghi, M. Paroni [et al.] // Cytokine Growth Factor Rev. - 2016. - Vol. 30. - P. 87-93.

99. Geletneky, K. Oncolytic H-1 Parvovirus Shows Safety and Signs of Immunogenic Activity in a First Phase I/IIa Glioblastoma Trial / K. Geletneky, J. Hajda, A.L. Angelova [et al.] // Mol Ther. - 2017. - Vol. 25(12). - P. 2620-2634.

100. Geoerger, B. Oncolytic activity of p53-expressing conditionally replicative adenovirus AdDelta24-p53 against human malignant glioma / B. Geoerger, G. Vassal, P. Opolon [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64(16). - P. 5753-5759.

101. Giannini, C. Patient tumor EGFR and PDGFRA gene amplifications retained in an invasive intracranial xenograft model of glioblastoma multiforme / C. Giannini, J.N. Sarkaria, A. Saito [et al.] // Neuro Oncol. - 2005. - Vol. 7(2). - P. 164-176.

102. Gieryng, A. Immune microenvironment of gliomas / A. Gieryng, D. Pszczolkowska, K.A. Walentynowicz [et al.] // LabInvest. - 2017. - Vol. 97(5). - P. 498518.

103. Gilbert, M.R. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma / M.R. Gilbert, J.J. Dignam, T.S. Armstrong // N Engl J Med. - 2014. - Vol. 370. - P. 699-708.

104. Gilbert, M.R. Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma: a randomized phase III clinical trial / M.R. Gilbert, M. Wang, K.D. Aldape et. al. // J Clin Oncol. - 2013. - Vol. 31. - P. 4085-4091.

105. Grabowski, M.M. Immune suppression in gliomas / M.M. Grabowski, E.W. Sankey, K.J. Ryan [et al.] // J Neurooncol. - 2021. - Vol. 151(1). - P. 3-12.

106. Gramatzki, D. Interleukin-33 in human gliomas: Expression and prognostic significance / D. Gramatzki, K. Fre, G. Cathomas [et al.] / Oncology Letters. - 2016. -Vol. 12. - P. 445-452.

107. Gramatzki, D. Limited role for extended maintenance temozolomide for newly diagnosed glioblastoma / D. Gramatzki, P. Kickingereder, B. Hentschel [et al.] // Neurology. - 2017. - Vol. 88(15) - P. 1422-1430.

108. Green, V.A. A systems survey of progressive host-cell reorganization during Rotavirus infection / V.A. Green, L. Pelkmans // Cell Host Microbe. - 2016. - Vol. 20. -P. 107-120.

109. Groves, M.D. Two phase II trials of temozolomide with interferon-a2b

(pegylated and non-pegylated) in patients with recurrent glioblastoma multiforme / M.D. Groves, V.K. Puduvalli, M.R. Gilbert [et al.] // J Cancer. - 2009. - Vol. 101(4). - P. 615620.

110. Guadagno, E. Immunohistochemical expression of stem cell markers CD44 and nestin in glioblastomas: Evaluation of their prognostic significance / E. Guadagno, G. Borrelli, M. Califano [et al.] // Pathol Res Pract. - 2016. - Vol. 212(9). - P. 825-832.

111. Gujar, S. Heating it up: Oncolytic viruses make tumors 'hot' and suitable for checkpoint blockade immunotherapies [Электронный ресурс] / S. Gujar, J.G. Pol, G. Kroemer // Oncoimmunology. - 2018. - Vol. 7(8). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6136862/.

112. Gurrieri, L. MGMT pyrosequencing-based cut-off methylation level and clinical outcome in patients with glioblastoma multiforme / L. Gurrieri, E. De Carlo, L. Gerratana [et al.] // Future Oncol. - 2018. - Vol. 14(8). - P. 699-707.

113. Hadjipanayis, C.G. Inhibition of DNA repair by a herpes simplex virus vector enhances the radiosensitivity of human glioblastoma cells / C.G. Hadjipanayis, N.A. DeLuca // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65. - P. 5310-5316.

114. Hai, B.O. The effects of interleukin 2 and rAd-p53 as a treatment for glioblastoma / B.O. Hai, O. Qia, L.I. Jia [et al.] // Mol Med Rep. - 2018. - Vol. 17(3). -P. 4853-4859.

115. Hanisch, U.K. Microglia as a source and target of cytokines / U.K. Hanisch // Glia. - 2002. - Vol. 40 (2). - P. 140-155.

116. Haselhorst, T. Sialic acid dependence in rotavirus host cell invasion / T. Haselhorst, F.E. Fleming, J.C. Dyason [et al.] // Nat. Chem. Biol. - 2009. - Vol. 5. - P. 91-93.

117. Hegi, M.E. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma / M.E. Hegi, A.C. Diserens, T.N. Gorlia [et al.] // N Engl J Med. - 2005. -Vol. 352(10). - P. 997-1003.

118. Hegi, M.E. Withholding temozolomide in glioblastoma patients with unmethylated MGMT promoter-still a dilemma? / M.E. Hegi, R. Stupp // Neuro Oncol. -2015. - Vol. 17. - P. 1425-1427.

119. Heng, W.S. Lung cancer stem cells: origin, features, maintenance mechanisms and therapeutic targeting / W.S. Heng, R. Gosens, F. Kruyt // Biochem Pharmacol. - 2019. - Vol. 160. - P. 121-133.

120. Henker, C. Effect of 10 different polymorphisms on preoperative volumetric characteristics of glioblastoma multiforme / C. Henker, T. Kriesen, K. Furst [et al.] // J. Neurooncol. - 2016. - Vol. 126(3). - P. 585-592.

121. Hottinger, A. Neurological outcome of long-term glioblastoma survivors / A.F. Hottinger, H. Yoon, L.M. DeAngelis [et al.] // J Neuro-Oncol. - 2009. - Vol. 95. -P. 301-305.

122. Hulou, M.M. Experimental therapies: gene therapies and oncolytic viruses / M.M. Hulou, C.F. Cho, E.A. Chiocca [et al.] // Handb Clin Neurol. - 2016. - Vol. 134. - P. 183-197.

123. Hung, A.L. Biomarkers and Immunotherapeutic Targets in Glioblastoma / A.L. Hung, T. Garzon-Muvdi, M. Lim [et al.] // World Neurosurg. - 2017. - Vol. 102. -P. 494-506.

124. Hunter, C.A. A. IL-6 as a keystone cytokine in health and disease / C.A. Hunter, S.A. Jones // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16(5). - P. 448-457.

125. Hurmath, F.K. IL-1b microenvironment promotes proliferation, migration and invasion of human glioma cells / F.K. Hurmath, P. Ramaswamy, D.N. Nandakumar [et al.] // Cell Biol Int. - 2014. - Vol. 38(12). - P. 1415-1422.

126. Hwang, J.S. Glioma-secreted soluble factors stimulate microglial activation: The role of interleukin-1 ß and tumor necrosis factor-a / J.S. Hwang, E.H. Jung, M.Y. Kwon [et al.] // J Neuroimmunol. - 2016. - Vol. 298. - P. 165-171.

127. Ichimura, K. Diffusely infiltrating astrocytomas: pathology, molecular mechanisms and markers / K. Ichimura, Y. Narita, C.E. Hawkins [et al.] // Acta Neuropathol. - 2015. - Vol. 129. - P. 789-808.

128. Iwadate, Y. Epithelial-mesenchymal transition in glioblastoma progression / Y. Iwadate // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 11(3). - P. 1615-1620.

129. Jiang, Y. NFAT1-regulated IL6 signalling contributes to aggressive phenotypes of glioma [Электронный ресурс] / Y. Jiang, S. Han, W. Cheng [et al.] // Cell

Commun Signal. - 2017. - Vol. 15(1). - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5735798/.

130. Jin, X. Interferon regulatory factor 7 regulates glioma stem cells via interleukin-6 and notch signaling / X. Jin, S.H. Kim, H.M. Jeon [et al.] // Brain. - 2012. - Vol. 135(Pt4). - P. 1055-69.

131. Jung, N. Downregulation of mitochondrial UQCRB inhibits cancer stem cell-like properties in glioblastoma / N. Jung, H.J. Kwon, H.J. Jung [et al.] // J. Oncol. -2018. - Vol. 52. - P. 241-251.

132. Juratli, T.A. The prognostic value of IDH mutations and MGMT promoter status in secondary high-grade gliomas / T.A. Juratli, M. Kirsch, K. Geiger [et al.] // J Neurooncol. - 2012. - Vol. 110. - P. 325-333.

133. Kanai, R. A novel oncolytic herpes simplex virus that synergizes with phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway inhibitors to target glioblastoma stem cells / R. Kanai, H. Wakimoto, R.L. Martuza [et al.] // Clin Cancer Res. - 2011. - Vol. 17(11). -P. 3686-3696.

134. Karsy, M. A practical review of prognostic correlations of molecular biomarkers in glioblastoma [Электронный ресурс] / M. Karsy, J.A. Neil, J. Guan [et al.] // Neurosurg Focus. - 2015. - Vol. 38(3). URL: https://thejns.org/focus/view/journals/neurosurg-focus/38/3/article-pE4.xml.

135. Kaufmann, J.K. Glioma virus therapies between bench and bedside / J.K. Kaufmann, E.A. Chiocca // Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 16. - P. 334-351.

136. Keime-Guibert, F. Radiotherapy for glioblastoma in the elderly / F. Keime-Guibert, O. Chinot, L. Taillandier [et al.] // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 356. - P. 15271535.

137. Kim, E.S. IL-4, a direct target of miR-340/429, is involved in radiation-induced aggressive tumor behavior in human carcinoma cells / E.S. Kim, Y.E. Choi, S.J. Hwang [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7(52). - P. 86836-86856.

138. Kinoshita, H. Interleukin-6 mediates epithelial-stromal interactions and promotes gastric tumorigenesis [Электронный ресурс] / H. Kinoshita, Y. Hirata, H. Nakagawa // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(4). URL:

https: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3625204/ .

139. Kit, O. P-006 Hypermethylation of APC, CDH13, MLH1, MGMT, P16 and RASSF1A promoter regions in patients with colorectal cancer [Электронный ресурс] / O. Kit, D. Vodolazhsky, N. Timoshkina [et al.] // Annals of Oncology. - 2016. - Vol 27 (Suppl 2). URL: https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(19)45590-7/pdf.

140. Kolpakov, S.A. Oncolytic and protective effect of strain no. 228 of a new rotavirus group in the Reoviridae family on B16/F10 melanoma growth in experiment [Электронный ресурс] / S.A. Kolpakov, E.P. Kolpakova, E. Yu. Zlatnik [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2019. - Vol. 37(15). URL: https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JC0.2019.37.15_suppl.e14210.

141. Komori, T. Pathology and Genetics of Gliomas / T. Komori, Y. Muragaki, M.F. Chernov // Prog Neurol Surg. - 2018. - Vol. 31. - P. 1-37.

142. Kore, R.A. Inflammatory cytokines, interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha, upregulated in glioblastoma multiforme, raise the levels of CRYAB in exosomes secreted by U373 glioma cells / R.A. Kore, E.C. Abraham // Biochem Biophys Res Commun. - 2014. - Vol. 453(3). - P. 326-331.

143. Kosmopoulos, M. Critical Role of IL-8 Targeting in Gliomas / M. Kosmopoulos, A. Christofides, D. Drekolias [et al.] // Current Medicinal Chemistry. -2018. - Vol. 25. - P. 1954-1967.

144. Kozono, D. Dynamic epigenetic regulation of glioblastoma tumorigenicity through LSD1 modulation of MYC expression / D. Kozono, J. Li, M. Nitta [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2015. - Vol. 112(30). - P. 4055-4064.

145. Kreth, F. Gross total but not incomplete resection of glioblastoma prolongs survival in the era of radiochemotherapy / F.W. Kreth, N. Thon, M. Simon [et al.] // Ann Oncol. - 2013. - Vol. 24. - P. 3117-3123.

146. Labussiere, M. Combined analysis of TERT, EGFR, and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes / M. Labussiere, B. Boisselier, K. Mokhtari [et al.] // Neurology. - 2014. - Vol. 83. - P. 1200-1206.

147. Lai, Y. Interleukin-8 induces the endothelial cell migration through the activation of phosphoinositide 3-kinase-Rac1/RhoA pathway / Y. Lai, Y Shen, X.H. Liu

[et al.] // Int J Biol Sci. - 2011. - Vol. 7(6). - P. 782-791.

148. Lamour, V. A. Targeting osteopontin suppresses glioblastoma stem-like cell character and tumorigenicity in vivo / V. Lamour, A. Henry, J. Kroonen [et al.] // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 137. - P. 1047-1057.

149. Laperriere, N. For the Cancer Care Ontario Practice Guidelines Initiative Neuro-Oncology Disease Site Group. Radiotherapy for newly diagnosed malignant glioma in adults: a systematic review / N. Laperriere, L. Zuraw, G. Cairncross // Radiother Oncol. - 2002. - Vol. 64. - P. 259-273.

150. Lassman, A.B. International retrospective study of over 1000 adults with anaplastic oligodendroglial tumors / A.B. Lassman, F.M. Iwamoto, T.F. Cloughesy [et al.] // Neuro Oncol. - 2011. - Vol. 13. - P. 649-659.

151. Lech-Maranda, E. Interleukin-10 gene promoter polymorphisms influence the clinical outcome of diffuse large B-cell lymphoma / E. Lech-Maranda, L. Baseggio, J. Bienvenu [et al.] // Blood. - 2004. - Vol. 103(9). - P. 3529-3534.

152. Ledur, P.F. Extracellular ATP reduces tumor sphere growth and cancer stem cell population in glioblastoma cells / P.F. Ledur, E.S. Villodre, R. Paulus [et al.] // Purinergic Signal. - 2012. - Vol. 8(1). - P. 39-48.

153. Lee, J.K. Targeting the epithelial to mesenchymal transition in glioblastoma: the emerging role of MET signaling / J.K. Lee, K.M. Joo, J. Lee [et al.] // Onco Targets Ther. - 2014. - Vol. 7. - P. 1933-1944.

154. Levidou, G. p53 immunoexpression as a prognostic marker for human astrocytomas: a meta-analysis and review of the literature / G. Levidou, E. El-Habr, A.A. Saetta [et al.] // J Neurooncol. - 2010. - Vol. 100. - P. 363-371.

155. Li, C. Identification of human pancreatic cancer stem cells / C. Li, C.J. Lee, D.M. Simeone // Methods Mol Biol. - 2009. - Vol. 568. - P. 161-173.

156. Liu, H. Association between interleukin 8-251 T/A and +781 C/T polymorphisms and glioma risk [Электронный ресурс] / H. Liu, P. Mao, C. Xie [et al.] // Diagn Pathol. - 2015. - Vol. 10. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4528780/.

157. Louderbough, J.M.V. Understanding the Dual Nature CD44 in breast

cancer progression / J.M.V. Louderbough, J.A. Schroederof // Molecular Cancer Research. - 2011. - Vol. 9(12). - P. 1573-1586.

158. Louderbough, J.M.V. Understanding the dual nature of CD44 in breast cancer progression / J.M.V. Louderbough, J.A. Schroeder // Molecular Cancer Research. - 2011. - Vol. 9(12). - P. 1573-1586.

159. Louis, D.N. The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system: a summary / D.N. Louis, A. Perry, G. Reifenberger // Acta Neuropathol. - 2016. - Vol. 131. - P. 803-820.

160. Louis, D.N. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System, Revised. 4th Ed. / D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D. Wiestler [et al.] // IARC (Lyon). - 2016.

161. Lu, X. Impact of IL-12 in cancer / X. Lu // Curr Cancer Drug Targets. -

2017. - Vol. 17(8). - P. 682-697.

162. Ludwig, K. Molecular markers in glioma / K. Ludwig, H.I. Kornblum // J Neurooncol. - 2017. - Vol. 134(3). - P. 505-512.

163. Lun, X. Myxoma virus is a novel oncolytic virus with significant antitumor activity against experimental human gliomas / X. Lun, W. Yang, T. Alain [et al.] // Cancer Res. - 2005. - Vol. 65(21). - P. 9982-9990.

164. Lun, X. Myxoma virus virotherapy for glioma in immunocompetent animal models: optimizing administration routes and synergy with rapamycin / X. Lun, T. Alain, F.J. Zemp [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70(2). - P. 598-608.

165. Lun, X.Q. Myxoma virus virotherapy for glioma in immunocompetent animal models: optimizing administration routes and synergy with rapamycin / X.Q. Lun, T. Alain, F.J. Zemp [et al.] // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70(2). - P. 598-608.

166. Lun, X.Q. Targeting human medulloblastoma: oncolytic virotherapy with myxoma virus is enhanced by rapamycin / X.Q. Lun, H. Zhou, T. Alain [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67(18). - P. 8818-8827.

167. Ma, Q. Cancer Stem Cells and Immunosuppressive Microenvironment in Glioma [Электронный ресурс] / Q. Ma, W. Long, C. Xing [et al.] // Front Immunol. -

2018. - Vol. 9. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6308128/.

168. Macarthur, K.M. Detection of brain tumor cells in the peripheral blood by

a telomerase promoter-based assay / K.M. Macarthur, G.D. Kao, S. Chandrasekaran [et al.] // Cancer Res. - 2014. - Vol. 74(8). - P. 2152-2159.

169. Malmström, A. Temozolomide versus standard 6-week radiotherapy versus hypofractionated radiotherapy in patients older than 60 years with glioblastoma: the Nordic randomised, phase 3 trial / A. Malmström, B.H. Gronberg, C. Marosi [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13. - P. 916-926.

170. Malouff, T.D. Carbon Ion Radiotherapy in the Treatment of Gliomas: A Review / T.D. Malouff, J.L. Peterson, A. Mahajan [et al.] // J Neurooncol. - 2019. -Vol. 145 (2). - P. 191-199.

171. Manservigi, R. HSV Recombinant Vectors for Gene Therapy / R. Manservigi, R. Argnani, P. Marconi // The Open Virology Journal. - 2010. - Vol. 4. -P. 123-156.

172. Martuza, R.L. Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant / R.L. Martuza, A. Malick, J.M. Markert [et al.] // Science. - 1991. - Vol. 252(5007). - P. 854-856.

173. McCubrey, J.A. Mutations and deregulation of Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascades which alter therapy response / J.A. McCubrey, L.S. Steelman, W.H Chappell [et al.] // Oncotarget. - 2012. - Vol. 3(9). - P. 954-987.

174. Mihic, J. Prognostic role of CD44 expression and neovascularization determined by endoglin (CD105) in glioblastoma patients / J. Mihic, K. Rotim, M. Vucic [et al.] // Acta Clin Croat. - 2019. - Vol. 58(3). - P. 455-462.

175. Mizoguchi, M. Molecular characteristics of glioblastoma with 1p/19q co-deletion / M. Mizoguchi, K. Yoshimoto, X. Ma [et al.] // Brain Tumor Pathol. - 2012. -Vol. 29. - P. 148-153.

176. Mooney, K.L. The role of CD44 in glioblastoma multiforme / K.L. Mooney, W. Choy, S. Sidhu [et al.] // J Clin Neurosci. - 2016. - Vol. 34. - P. 1-5.

177. Müller, C. Hematogenous dissemination of glioblastoma multiforme [Электронный ресурс] / C. Müller, J. Holtschmidt, M. Auer [et al.] // Sci Transl Med. -2014. - Vol. 6(247). URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25080476/.

178. Muller, L. Exosomes isolated from plasma of glioma patients enrolled in a

vaccination trial reflect antitumor immune activity and might predict survival [Электронный ресурс] / L. Muller, S. Muller-Haegele, M Mitsuhashi [et al.] // OncoImmunology. - 2015. - Vol. 4(6). URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4485717/.

179. Munro, M.J. Cancer stem cells in colorectal cancer: a review / M.J. Munro, S.K. Wickremesekera, L.J. Peng [et al.] // Clin Pathol. - 2018. - Vol. 71(2). - P. 110-116.

180. Myers, R. Toxicology study of repeat intracerebral administration of a measles virus derivative producing carcinoembryonic antigen in rhesus macaques in support of a phase I/II clinical trial for patients with recurrent gliomas / R. Myers, M. Harvey, T.J. Kaufmann [et al.] // Hum Gene Ther. - 2008. - Vol. 19(7). - P. 690-698.

181. Naaman, H. Measles Virus Persistent Infection of Human Induced Pluripotent Stem Cells / H. Naaman, T. Rabinski, A. Yizhak [et al.] // Cell Reprogram. -2018. - Vol. 20(1). - P. 17-26.

182. Niyazi, M. ESTRO-ACROP guideline "target delineation of glioblastomas" / M. Niyazi, M. Brada, A.J. Chalmers [et al.] // Radiother Oncol. - 2016. - Vol. 118. -P.35-42.

183. Ohka, F. Current trends in targeted therapies for glioblastoma multiforme [Электронный ресурс] / F. Ohka, A. Natsume, T. Wakabayashi // Neurol Res Int. - 2012. - Vol. 2012. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3317017/.

184. Ohno, M. Glioma: Immunotherapeutic Approaches / M. Ohno, A. Natsume, T. Wakabayashi [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2012. - Vol. 746. - P. 86-94.

185. Okada, H. Autolologous glioma cell vaccine admixed with interleukin-4 gene transfected fibroblasts in the treatment of recurrent glioblastoma: preliminary observations in a patient with a favorable response to therapy / H. Okada, F.S. Lieberman, H.D. Edington [et al.] // J Neurooncology. - 2003. - Vol. 64. - P. 125-137.

186. Ortensi, B. Cancer stem cell contribution to glioblastoma invasiveness [Электронный ресурс] / B. Ortensi, M. Setti, D. Osti [et al.] // Stem Cell Res Ther. -2013. - Vol. 4(1). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3706754/.

187. Osswald, M. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network / M. Osswald, E. Jung, F. Sahm [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 528. - P. 93-98.

188. Ostrom, Q.T. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2013-2017 / Q.T. Ostrom, N. Pati, G. Cioffi [et al.] // Neuro-Oncology. - 2020. - Vol. 22(1). - P. 1-96.

189. Parker, J.N. Oncolytic viral therapy of malignant glioma / J.N. Parker, D.F. Bauer, J.J. Cody [et al.] // Neurotherapeutics. - 2009. - Vol. 6. - P. 558-569.

190. Parsons, D.W. An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme / D.W. Parsons, S. Jones, X. Zhang [et al.] // Science. - 2008. - Vol. 321. -P. 1807-1812.

191. Patel, D.M. Design of a Phase I Clinical Trial to Evaluate M032, a Genetically Engineered HSV-1 Expressing IL-12, in Patients with Recurrent/Progressive Glioblastoma Multiforme, Anaplastic Astrocytoma, or Gliosarcoma / D.M. Patel, P.M. Foreman, L.B. Nabors [et al.] // Hum Gene Ther Clin Dev. - 2016. - Vol. 27(2). - P. 6978.

192. Patel, M. Molecular targeted therapy in recurrent glioblastoma: current challenges and future directions / M. Patel, M.A. Vogelbaum, G.H. Barnett [et al.] // Expert Opin Investig Drugs. - 2012. - Vol. 21(9). - P. 1247-1266.

193. Peng, K.W. Intraperitoneal therapy of ovarian cancer using an engineered measles virus / K.W. Peng, C.J. Teneyck, E. Galanis [et al.] // Cancer Res. - 2002. -Vol. 62(16). - P. 4656-4662.

194. Peng, K.W. Non-invasive in vivo monitoring of trackable viruses expressing soluble marker peptides / K.W. Peng, S. Facteau, T. Wegman [et al.] // Nat Med. - 2002.

- Vol. 8(5). - P. 527-531.

195. Peng, S. Integrated genomic analysis of survival outliers in glioblastoma / S. Peng, H. Dhruv, B. Armstrong [et al.] // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19(6). - P. 833-844.

196. Perry, J.R Short-course radiation plus temozolomide in elderly patients with glioblastoma / J.R. Perry, N. Laperriere, Ch.J. O'Callaghan [et al.] // N Engl J Med.

- 2017. - Vol. 376. - P. 1027-1037.

197. Persano, L. Glioblastoma cancer stem cells: role of the microenvironment and therapeutic targeting / L. Persano, E. Rampazzo, G. Basso [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2013. - Vol. 85(5). - P. 612-622.

198. Petr, J. Photon vs. Proton Radiochemotherapy: Effects on Brain Tissue Volume and Perfusion / J. Petr, I. Platzek, F. Hofheinz [et al.] // Radiother Oncol. - 2018. - Vol. 128(1). - P. 121-127.

199. Puri, R.K. Human neurological cancer cells express interleukin-4 (IL-4) receptors which are targets for the toxic effects of IL4-Pseudomonas exotoxin chimeric protein / R.K. Puri, P. Leland, R.J. Kreitman [et al.] // Int J Cancer. - 1994. - Vol. 58. -P. 574-581.

200. Radke, J. Predictive MGMT status in a homogeneous cohort of IDH wildtype glioblastoma patients [Электронный ресурс] / J. Radke, A. Koch, F. Pritsch [et al.] // J. Acta Neuropathologica Communications. - 2019. - Vol. 7. URL: https://actaneurocomms.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40478-019-0745-z.

201. Reuss, D.E. ATRX and IDH1-R132H immunohistochemistry with subsequent copy number analysis and IDH sequencing as a basis for an "integrated" diagnostic approach for adult astrocytoma, oligodendroglioma and glioblastoma / D.E. Reuss, F. Sahm, D. Schrimpf [et al.] // Acta Neuropathol. - 2015. - Vol. 129. - P.133-146.

202. Richardson, L.G. (R)-2-hydroxyglutarate drives immune quiescence in the tumor microenvironment of IDH-mutant gliomas / L.G. Richardson, B.D. Choi, W.T. Curry // Transl Cancer Res. - 2019. - Vol. 8(2). - P. 167-170.

203. Roa, W. International Atomic Energy Agency randomized phase III study of radiation therapy in elderly and/or frail patients with newly diagnosed glioblastoma multiforme / W. Roa, L. Kepka, N. Kumar [et al.] // J Clin Oncol. - 2015. - Vol. 33. -P.4145-4150.

204. Rosenstiel, C. Correlation of the quantitative level of MGMT promoter methylation and overall survival in primary diagnosed glioblastomas using the quantitative MethyQESD method / C. Rosenstiel, B. Wiestler, B. Haller [et al.] // J Clin Pathol. - 2020. - Vol. 73(2). - P. 112-115.

205. Samson, A. Intravenous delivery of oncolytic reovirus to brain tumor patients immunologically primes for subsequent checkpoint blockade [Электронный ресурс] / A. Samson, K.J. Scott, D. Taggart [et al.] // Sci Trans Med. - 2018. - Vol. 10.

URL: https: //www.ncbi .nlm.nih. gov/pmc/articles/PMC6276984/.

206. Scheie, D. Biomarkers in tumors of the central nervous system - a review / D. Scheie, H.H. Kufaishi, H Broholm [et al.] // APMIS. - 2019. - Vol. 127(5). - P. 265287.

207. Shen, D. Interferon-a/ß enhances temozolomide activity against MGMT-positive glioma stem-like cells / D. Shen, C.C. Guo, J. Wang [et al.] // Oncology reports.

- 2015. - Vol. 34. - P. 2715-2721.

208. Shirakawa, T. The current status of adenovirus based cancer gene therapy / T. Shirakawa // Mol Cells. - 2008. - Vol. 25(4). - P. 462-466.

209. Sim, J. Comparison of 1p and 19q status of glioblastoma by whole exome sequencing, array-comparative genomic hybridization, and fluorescence in situ hybridization [Электронный ресурс] / J. Sim, D.H. Nam, Y. Kim [et al.] // Med Oncol.

- 2018. - Vol.35(5). URL: https://link.springer.com/article/10.1007/s12032-018-1119-2

210. Singh, S.K. Identification of human brain tumor initiating cells / S.K. Singh, C. Hawkins, I.D. Clarke [et al.] // Nature. - 2004. - Vol. 432. - P. 396-401.

211. Sneddon, J.B. Location the cancer stem cell niche / J.B. Sneddon, Z. Werb // Cell Stem Cell. - 2007. - Vol. 1. - P. 607-611.

212. Sonobe, Y. Production and functions of IL-33 in the central nervous system / Y. Sonobe, H. Takeuchi, T. Mizuno [et al.] // Brain Res. - 2011. - Vol. 1385. - P. 8-17.

213. Speirs, C.K. Impact of 1p/19q codeletion and histology on outcomes of anaplastic gliomas treated with radiation therapy and temozolomide / C.K. Speirs, J.R. Simpson, C.G. Robinson [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2015. - Vol. 91. -P. 268-276.

214. Sredni, B. Ammonium trichloro(dioxoethylene-o,o')tellurate (AS101) sensitizes tumors to chemotherapy by inhibiting the tumor interleukin 10 autocrine loop / B. Sredni, M. Weil, G. Khomenok [et al.] // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64(5). - P. 18431852.

215. Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Brain Tumor and Radiotherapy Groups; National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group / R.

Stupp, W.P. Mason, M.J. van den Bent [et al.] // N Engl J Med. - 2005. - Vol. 352(10).

- P. 987-996.

216. Sullivan, J.P. Brain tumor cells in circulation are enriched for mesenchymal gene expression / J.P. Sullivan, B.V. Nahed, M.W. Madden [et al.] // Cancer Discov. -2014. - Vol. 4 (11). - P. 1299-1309.

217. Sun, H. Prognostic significance of IDH mutation in adult low-grade gliomas: a meta-analysis / H. Sun, L. Yin, S. Li [et al.] // J Neurooncol. - 2013. - Vol. 113. -P. 277-284.

218. Suzuki, H. Mutational landscape and clonal architecture in grade II and III gliomas / H. Suzuki, K. Aoki, K. Chiba [et al.] // Nat Genet. - 2015. - Vol. 47. - P. 458468.

219. Tarassishin, L. Aberrant Expression of Interleukin-1b and Inflammasome Activation in Human Malignant Gliomas [Электронный ресурс] / L. Tarassishin, D. Casper, S.C. Lee [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9(7): URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4108401/.

220. Thompson, C.B. Metabolic enzymes as oncogenes or tumor suppressors / C.B. Thompson // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 813-815.

221. Turcan, S. IDH1 mutation is sufficient to establish the glioma hypermethylator phenotype / S. Turcan, D. Rohle, A. Goenka [et al.] // Nature. - 2012. -Vol. 483. - P. 479-483.

222. Turkalp, Z. IDH mutation in glioma. New in sightsand promises for the future / Z. Turkalp, J. Karamchandani, S. Das // JAMANeurol. - 2014. - Vol. 71. -P.1319-1325.

223. Ulasov, I.V. CD46 represents a target for adenoviral gene therapy of malignant glioma / I.V. Ulasov, M.A. Tyler, S. Zheng [et al.] // Hum Gene Ther. - 2006.

- Vol. 17. - P. 556-564.

224. van Schaijik, B. Circulating tumor stem cells and glioblastoma: A review / B. van Schaijik, A.C. Wickremesekera, T. Mantamadiotis [et al.] // J Clin Neurosci. -2019. - Vol. 61. - P. 5-9.

225. van Schaijik, B. Subcellular localisation of the Stem Cell Markers OCT4,

SOX2, NANOG, KLF4 and c-MYC in Cancer: A Review / B. van Schaijik, P.F. Davis, A.C. Wickremesekera [et al.] //J Clin Pathol. - 2018. - Vol. 71(1). - P. 88-91.

226. Vigneswaran, K. Beyond the World Health Organization grading of infiltrateing gliomas: advances in the molecular genetics of glioma classification [Электронный ресурс] / K. Vigneswaran, N. Stewart, G.H. Costag [et al.] // Ann Transl Med. - 2015. - Vol. 3. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4430738/.

227. Visvader, D.L.J. Cancer stem cells — perspectives on current status and future directions: AACR workshop on cancer stem cells / D.L.J. Visvader, I.L. Weissman, G.M. Wahl [et al.] // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 9339-9344.

228. Visvader, J.E. Cells of origin in cancer / J.E. Visvader// Nature. - 2011. -Vol. 469(7330). - P. 314-322.

229. Vogelbaum, M.A. Application of novel response/progression measures for surgically delivered therapies for gliomas: Response Assessment in Neuro-Oncology (RANO) working group / M.A. Vogelbaum, S. Jost, M.K. Aghi [et al.] // Neurosurgery. - 2012. - Vol. 70. - P. 234-243.

230. Wang, Y. AS-IL6 promotes glioma cell invasion by inducing H3K27Ac enrichment at the IL6 promoter and activating IL6 transcription / Y. Wang, X. Chen, G. Tang et. al // FEBS Lett. - 2016. - Vol. 590(24). - P. 4586-4593.

231. Weber, F. Local convection enhanced delivery of IL4-Pseudomonas exotoxin (NBI-3001) for treatment of patients with recurrent malignant glioma / F. Weber, A. Asher, R. Bucholz [et al.] // Acta Neurochir Suppl. - 2003. - Vol. 88. - P. 93103.

232. Wei, K.C. Evaluation of the prognostic value of CD44 in glioblastoma multiforme / K.C. Wei, C.Y. Huang, P.Y. Chen [et al.] // Anticancer Res. - 2010. -Vol. 30. - P. 253-259.

233. Weissenberger, J. IL-6 is required for glioma development in a mouse model / J. Weissenberger, S. Loeffler, A. Kappeler [et al.] // Oncogene. - 2004. -Vol. 23(19). - P. 3308-3316.

234. Weller, M. EANO guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas / M. Weller, M. van den Bent, M. Preusser [et

al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18(6). - P. 315-329.

235. Weller, M. Molecular neurooncology in clinical practice: a new horizon / M. Weller, S.M. Pfister, W. Wick [et al.] // Lancet Oncol. - 2013. - Vol. 14. - P.370-379.

236. Westphal, M. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma / M. Westphal, D.C. Hilt, E. Bortey [et al.] // Neuro Oncol. - 2003. - Vol. 5. - P. 79-88.

237. Whisenhunt, T.R. Extended disease-free interval of 6 years in a recurrent glioblastoma multiforme patient treated with G207 oncolytic viral therapy / T.R. Whisenhunt, K.F. Rajneesh, J.R. Hackney [et al.] // Oncolytic Virother. - 2015. -Vol. 30(4). - P. 33-38.

238. Wick, W. Long-term analysis of the NOA-04 randomized phase III trial of sequential radiochemotherapy of anaplastic glioma with PCV or temozolomide / W. Wick, P. Roth, Ch. Hartmann [et al.] // Neuro Oncol. - 2016. - Vol. 18. - P. 1529-1537.

239. Wick, W. MGMT testing - the challenges for biomarker-based glioma treatment / W. Wick, M. Weller, M. van den Bent [et al.] // Nat Rev Neurol. - 2014. -Vol. 10. - P. 372-385.

240. Wick, W. Temozolomide chemotherapy alone versus radiotherapy alone for malignant astrocytoma in the elderly: the NOA-08 randomised, phase 3 trial / W. Wick, M. Platten, C. Meisner [et al.] // Lancet Oncol. - 2012. - Vol. 13. - P. 707-715.

241. Wolff, J.E. Maintenance treatment with interferon-gamma and low-dose cyclophosphamide for pediatric high-grade glioma / J.E. Wolff, S. Wagner, C. Reinert [et al.] // J Neurooncol. - 2006. - Vol. 79(3). - P. 315-321.

242. Wollmann, G. Targeting human glioblastoma cells: comparison of nine viruses with oncolytic potential / G. Wollmann, P. Tattersall, A.N. van den Pol // J Virol. - 2005. - Vol. 79(10). - P. 6005-6022.

243. Woroniecka, K.I. T-cell Dysfunction in Glioblastoma: Applying a New Framework / K.I. Woroniecka, K.E. Rhodin, P. Chongsathidkiet [et al.] // Clin Cancer Res. - 2018. - Vol. 24(16). - P. 3792-3802.

244. Yanagi, Y.T. Measles virus receptors / Y.T. Yanagi, M. Takeda, S. Ohno [et al.] // Curr Top Microbiol Immunol. - 2009. - Vol. 329. - P. 13-30.

245. Yang, H. IDH1 and IDH2 mutations in tumorigenesis: mechanistic insights and clinical perspectives / H. Yang, D. Ye, K.L. Guan [et al.] // Clin Cancer Res. - 2012.

- Vol.18. - P. 5562-5571.

246. Yao, Y. B7-H4(B7x)-mediated cross-talk between Glioma initiating cells and macrophages via the IL6/JAK/STAT3 pathway lead to poor prognosis in Glioma patients / Y. Yao, H. Ye, Z. Qi [et al.] // Clin Cancer Res. - 2016. - Vol. 22(11). - P. 27782790.

247. Ye, S.J. Prostaglandin E(2) and interleukin-1 p reduce E-cadherin expression by enhancing snail expression in gastric cancer cells / S.J. Ye, J.J. Tae, H.J. Ki // J Korean Med Sci. - 2012. - Vol. 27(9). - P. 987-992.

248. Zadka, L. Association Between Interleukin-10 Receptors and the CD45-Immunophenotype of Central Nervous System Tumors: A Preliminary Study / L. Zadka, P. Kram, J. Koscinski [et al.] // Anticancer Res. - 2017. - Vol. 37(10). - P. 5777-5783.

249. Zemp, F.J. Treating brain tumor-initiating cells using a combination of myxoma virus and rapamycin / F.J. Zemp, X. Lun, B.A. McKenzie [et al.] // Neuro Oncol.

- 2013. - Vol. 15(7). - P. 904-920.

250. Zhang, B. Autocrine IL-8 promotes F-actin polymerization and mediate mesenchymal transition via ELMO1-NF-KB-Snail signaling in glioma / B. Zhang, L. Shi, S. Lu [et al.] // Cancer Biol Ther. - 2015. - Vol. 16(6). - P. 898-911.

251. Zhang, C. Actin cytoskeleton regulator Arp2/3 complex is required for DLL1 activating Notch1 signaling to maintain the stem cell phenotype of glioma initiating cells / C. Zhang, L. Hai, M. Zhu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. -P. 33353-33364.

252. Zhang, H. IL-8 and cathepsin B as melanoma serum biomarkers / H. Zhang, T. Fu, S. McGettigan [et al.] // Int J Mol Sci. - 2011. - Vol. 12(3). - P. 1505-1518.

253. Zhang, R. Combination of all-trans retinoic acid and interferon-gamma suppressed PI3K/Akt survival pathway in glioblastoma T98G cells whereas NFkappaB survival signaling in glioblastoma U87MG cells for induction of apoptosis / R. Zhang, N.L. Banik, S.K. Ray // Neurochem Res. - 2007. - Vol. 32. - P. 2194-2202.

254. Zhang, W. High CD133 Expression Is Associated with Worse Prognosis in

Patients with Glioblastoma / W. Zhang, H. Chen, S. Lu [et al.] // Mol Neurobiol. - 2016. - Vol. 53(4). - P. 2354-2360.

255. Zhang, Y.D. Efficacy and safety of carmustine wafers in the treatment of glioblastoma multiforme: a systematic review / Y.D. Zhang, R.Y. Dai, Z. Chen [et al.] // Turk Neurosurg. - 2014. - Vol. 24(5). - P. 639-645.

256. Zhao, J. Loss of heterozygosity 1p/19q and survival in glioma: a metaanalysis / J. Zhao, W. Ma, H. Zhao // NeuroOncol. - 2014. - Vol. 16. - P. 103-112.

257. Zhi-Kun, Q. Enhanced MGMT expression contributes to temozolomide resistance in glioma stem-like cells / Q. Zhi-Kun, Sh. Dong, Ch. Yin-Sheng [et al.] // J Chin Cancer. - 2014. - Vol. 33(2). - P. 115-122.

258. Zhu, Z. Zika virus has oncolytic activity against glioblastoma stem cell / Z. Zhu, M.J. Gorman, L.D. McKenzie [et al.] // J Exp Med. - 2017. - Vol. 214(10). -P. 2843-2857.