Разработка нового блокатора рецептора ГП IIB-IIIа тромбоцитов в ряду производных ксантина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Самородов, Александр Владимирович
Самородов, Александр Владимирович
кандидат наук
2018
- Специальность ВАК РФ14.03.06
- Количество страниц 279
Оглавление диссертации кандидат наук Самородов, Александр Владимирович
ОГЛАВЛЕНИЕ
Введение
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Основные направления разработки препаратов для рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии
1.2. Гликопротеин IIb-IIIa тромбоцитов - цель современной антитромботической терапии
1.2.1. Строение гликопротеина IIb-IIIa тромбоцитов и его роль в системе гемостаза
1.2.2. Анализ опыта применения препаратов блокаторов ГП IIb-IIIa тромбоцитов
ГЛАВА 2 СКРИНИНГ НОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА, ТРИАЗОЛА И ИМИДАЗОЛА, ВЛИЯЮЩИХ НА СИСТЕМУ ГЕМОСТАЗА
2.1. Материалы и методы исследования
2.1.1. Разработка растворителя для малорастворимых в воде соединений
2.1.2. Скрининг новых соединений в отношении антиагрегационной активности
2.2. Оценка биологической инертности нового растворителя для малорастворимых в воде соединений
2.3. Результаты скрининга производных ксантина, триазола и имидазола
2.4. Анализ биологической активности в отношении системы гемостаза наиболее активных производных
ксантина
ГЛАВА 3 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I В УСЛОВИЯХ IN VITRO
3.1. Материалы и методы исследования
3.2. Оценка гемосовместимости растворов соединения I в условиях in vitro
3.3. Антиагрегационная активность соединения I и препаратов сравнения на крови здоровых доноров
3.4. Изучение способности соединения I связываться с рецепторами ГП IIb-IIIa по CD4^ и СD61 интегринам
3.5. Влияние соединения I и препаратов сравнения на экспрессию Р-селектина
3.6. Влияние соединения I и препаратов сравнения на кинетику формирования фибринового сгустка и активность плазминогена
3.7. Эффективность соединения I и препаратов сравнения при гиперкоагуляции системы гемостаза, смоделированной в условиях ex vivo
3.8. Эффективность соединения I и препаратов сравнения у пациентов с состоявшимся острым тромбозом в условиях ex vivo
3.8.1. Анализ исходных данных
3.8.2. Оценка эффективности влияния соединения I и препаратов сравнения на тромбоциты пациентов с состоявшимся острым тромбозом в условиях ex vivo
3.9. Оценка антиоксидантных свойств соединения I с применением модельных состояний
3.10. Резюме
ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I В УСЛОВИЯХ IN VIVO
4.1. Материалы и методы исследования
4.2. Результаты фармакокинетического анализа
4.3. Острая токсичность соединения I и препаратов сравнения
4.4. Изучение антиагрегационной активности соединения I и препаратов сравнения при введении интактным крысам
4.5. Оценка гемосовместимости соединения 1
4.6. Влияние соединения I и препаратов сравнения на простациклин-генерирующую активность сосудистой стенки лабораторных животных
4.7. Оценка противовоспалительной активности соединения 1
4.8. Изучение антитромботической активности соединения I и препаратов сравнения на модели тромбоза сонной артерии крыс, индуцированного аппликацией 50% хлорида железа (III)
4.9. Резюме
ГЛАВА 5 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I ПРИ ТРОМБОЗЕ НИЖНЕЙ ПОЛОЙ ВЕНЫ
5.1. Материалы и методы
5.2. Динамика тромбообразования и показатели системы гемостаза у крыс с тромбозом нижней полой вены
5.3. Оценка адекватности модели тромбоза нижней полой вены
5.4. Оценка эффективности соединения I и препаратов сравнения как средств профилактики тромбоза нижней полой вены
5.5. Оценка эффективности соединения I и препаратов сравнения, как средств лечения тромбоза нижней полой вены
5.6. Эффективность препаратов сравнения и соединения I как средств лечения тромбоза на 1 и 7-е сутки тромбоза нижней полой вены
ГЛАВА 6 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I ПРИ ТРОМБОЭМБОЛИИ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ
6.1. Материалы и методы исследования
6.2. Оценка валидности, адекватности и возможности экстраполяции оригинально разработанной модели тромбоэмболии легочной артерии
6.3. Оценка соединения I и препаратов сравнения в качестве средств тромболитической терапии при тромбоэмболии легочной артерии
6.4. Резюме
ГЛАВА 7 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЯ I В УСЛОВИЯХ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИНФАРКТА МИОКАРДА
7.1. Материалы и методы
7.2. Течение острого инфаркта миокарда у крыс без лечения и профилактики
7.3. Эффективность соединения I и препаратов сравнения как средств профилактики инфаркта миокарда при необратимой ишемии
7.4. Эффективность соединения I и препаратов сравнения, как средств профилактики инфаркта миокарда на модели "ишемия-реперфузия"
7.5. Резюме
Заключение
Выводы
Практические рекомендации
Список сокращений и условных обозначений
Список литературы
Список иллюстративного материала
Приложение 1 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (ксантинил-
8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл
Приложение 2 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (ксантинил-
8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетаноксидный цикл
Приложение 3 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (ксантинил-
8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетандиоксидный цикл
Приложение 4 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности 1,7,8-тризамещенных ксантинов
Приложение 5 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (3-бром-5-
оксо-1,2,4-триазолил-4)уксусных кислот
Приложение 6 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (3-бром-
1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот
Приложение 7 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности 1,3,5-
тризамещенных 1,2,4-триазолов
Приложение 8 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей 3-бром-5-
оксо-1,2,4-триазола, содержащего тиетановый цикл
Приложение 9 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности солей (4,5-
дибромимидазолил-2-тио)уксусной кислоты, содержащей тиетановый цикл
Приложение 10 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности гидрохлоридов
2-бром-5,6-дигидротиазоло[3,2-Ь]-1,2,4-триазолов
Приложение 11 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности монозамещенных
солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащей тиетановый цикл
Приложение 12 - Данные о шифрах, структурах и биологической активности дизамещенных солей 2-бромимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты, содержащей тиетановый цикл
Рекомендованный список диссертаций по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Поиск новых производных 1-бутилксантина, влияющих на систему гемостаза2023 год, кандидат наук Баширова Линара Ирековна
«Синтез и химико-фармацевтическая характеристика новых биологически активных производных 3-метилксантина»2021 год, кандидат наук Маматов Жекшен Касенович
Антиагрегантный и антитромбогенный потенциал новых гетероциклических соединений2024 год, доктор наук Сиротенко Виктор Сергеевич
Поиск новых производных 1-этилксантина, влияющих на систему гемостаза2015 год, кандидат наук Самородова, Альбина Илдаровна
Синтез биологически активных производных (1-этилксантинил-8-тио)уксусных кислот, содержащих тиетановый цикл.2013 год, кандидат фармацевтических наук Муратаев, Данияр Замирович
Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка нового блокатора рецептора ГП IIB-IIIа тромбоцитов в ряду производных ксантина»
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Основная область применения антиагрегационных препаратов - снижение вероятности тромбоза после разрыва атеросклеротической бляшки, профилактика и лечение острого инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу и тромбоза стента после интервентационных кардиологических вмешательств [125]. В связи с тем, что тромбоциты играют ключевую роль в инициации тромбообразования, ингибирование их активности представляет собой один из наиболее перспективных способов профилактики и терапии тромбозов [115]. Современной тенденцией является разработка рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии. Активно продолжаются исследования среди блокаторов рецепторов PAR-1 [243], P2Y12 [297], фактора Виллебранда [262] и гликопротеинов Iba [179] и VI [157, 230, 290]. Однако центральным рецептором, реализующим связывание тромбоцитов с фибриногеном/фибрином, является ГП IIb-IIIa, и именно его блокада должна обеспечивать наиболее эффективное ингибирование агрегации тромбоцитов и образование тромбов.
В настоящее время в качестве антиагрегационных средств, блокирующих тромбоцитарные рецепторы - ГП IIb-IIIa, в клинических условиях используются три препарата для парентерального введения [165]. Первым, получившим одобрение FDA в 1994 году, было рекомбинантное моноклональное антитело абциксимаб (CentocorMi Lilly, Нидерланды) [168]. Вторым - эптифибатид (Glaxo Operations UK Limited, Великобритания), был одобрен в 1998 году, в его основу легли дезинтегрин и барбурин, полученные из змеиного яда, с последовательностью Lys-Gly-Asp (KGD). Третий одобренный препарат тирофибан (Correvio, Великобритания) представляет собой непептидное соединение, которое моделируется на основе лиганд-миметического пептида RGD. Успех многоцентровых контролируемых исследований позволил внедрить
блокаторы ГП IIb-IIIa в широкую клиническую практику, в первую очередь для профилактики тромботических осложнений при эндоваскулярных вмешательствах. Указанные лекарства оказались более эффективными, чем другие антитромбоцитарные препараты (аспирин, тиенопиридины) [235].
Результаты ранее проведенных собственных исследований свидетельствуют о высокой вероятности связывания рецептора - ГП IIb-IIIa тромбоцита, у некоторых производных ксантина [39]. В связи с этим разработка новых отечественных блокаторов ГП IIb-Ша среди производных данного ряда представляется весьма перспективным направлением в профилактике и лечении тромбозов.
Степень разработанности темы исследования
В настоящее время на разных этапах клинических и доклинических испытаний находятся препараты, блокирующие PAR-1 [243], P2Y12 [297], фактор Виллебранда [262] и гликопротеины Iba [179] и VI [157, 230, 290]. Однако и гликопротеин IIb-IIIa (интегрин aIIbß3, CD41/CD61) по-прежнему остается перспективной мишенью антиагрегационной терапии [107] по причине достаточного клинического опыта применения препаратов данной группы у разных категорий пациентов [165].
В ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России совместно с ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России инициировался поиск потенциальных антитромботических препаратов на основе конденсированных азотсодержащих гетероциклов. Были выявлены активные вещества, которые по уровню и спектру антиагрегационной активности превосходили препараты сравнения (патент 2373929RU от 11.11.2008; патент 2459825RU от 31.05.2011; патент 2459826RU 31.05.2011). Установлено, что в химической основе тиетанилксантина возможна реализация нескольких механизмов антиагрегационного эффекта [1, 39, 48]. В связи с этим важной является перспектива разработки новых потенциальных блокаторов ГП IIb-IIIa среди производных данного ряда и углубленное изучение их фармакологических свойств.
Целью являются выявление и разработка потенциального блокатора тромбоцитарного рецептора - ГП IIb-IIIa среди тиетансодержащих производных гетероциклов.
Задачи исследования:
1. Провести скрининг ряда производных ксантина, триазола и имидазола на систему гемостаза с выбором наиболее перспективного соединения.
2. Изучить механизм антиагрегационного действия 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантина гидрохлорида.
3. Оценить активность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида в условиях in vitro.
4. Оценить эффективность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида в условиях in vivo при введении интактным животным и в условиях модельных тромбозов.
5. Разработать модель тромбоэмболии легочной артерии и оценить эффективность терапии и профилактики 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлоридом.
6. Изучить влияние 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида и препаратов сравнения на метаболизм миокарда в условиях экспериментальной тотальной ишемии и ишемии-реперфузии.
Научная новизна
Впервые проведено изучение in vitro новых 250 тиетансодержащих производных ксантина, триазола и имидазола в отношении антиагрегационной и антикоагуляционной активностей. Для малорастворимых в воде соединений разработан биологически инертный растворитель (патент 2537260RU от 08.10.2013). Установлено, что в химической основе пиперазинсодержащего тиетанилксантина возможна реализация и антиагрегационной, и гемостатической активностей (патент 2373929RU от 11.11.2008; патент 2404181RU от 02.06.2009; патент 2459825RU от 31.05.2011; патент 2459826RU от 31.05.2011). В результате скрининга найдено 20 активных производных 7-
тиетанил-8-пиперазиноксантинов, среди которых наиболее перспективным является соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид (патент 2404181RU от 02.06.2009). Впервые установлено, что пиперазинсодержащие производные тиетанилксантина обладают способностью связывания с рецептором тромбоцитов - ГП IIb-IIIa (патент 2643336RU от 31.01.2018). Установлены и изучены у 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида антиагрегационная, дезагрегационная, противовоспалительная и антиоксидантная активности и способность снижать тромбогенный потенциал сосудистой стенки. Впервые проведена оценка токсичности и фармакокинетических параметров 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида. В условиях модельного тромбоза нижней полой вены у крыс установлена эффективность 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида как в качестве средства профилактики, так и средства лечения тромбоза. На оригинальной разработанной нами модели тромбоэмболии легочной артерии (патент 2610212RU от 24.12.2015) продемонстрировано, что применение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантина гидрохлорида способствует реканализации ранее пораженных эмболией сосудов легких аналогично стандартной тромболитической терапии. Впервые проведена оценка эффективности действия стандартных антиагрегационных препаратов и 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида на метаболизм миокарда в условиях тотальной ишемии и ишемии-реперфузии.
Биохимическими и инструментальными методами доказано, что применение экспериментального вещества эффективно снижает зону повреждения миокарда и препятствует обусловленному инфарктом ремоделированию миокарда. По результатам впервые проведенного комплекса оценки влияния соединения 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида на систему гемостаза в условиях in vitro, ex vivo и in vivo оно рекомендовано для клинических испытаний.
Теоретическая и практическая значимость работы
По результатам скрининга определены перспективные базовые структуры для поиска и последующего изучения новых тиетансодержащих производных ксантина и триазола, проявляющих антиагрегационную и антикоагуляционную активности. Полученные экспериментальные данные позволяют проводить дальнейший направленный поиск антиагрегационных веществ среди азотсодержащих производных гетероциклов с заданным механизмом действия.
Выявленные закономерности между антиагрегационной и антикоагуляционной активностями и химической структурой используются при синтезе новых веществ в ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России (г. Уфа) и ФГАОУ ВО "Самарский национальный исследовательский университет им. академика С.П. Королева" (г. Самара).
Результаты работы внедрены в лекционные курсы кафедры фармакологии ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России, кафедры органической, биоорганической и медицинской химии ФГАОУ ВО "Самарский национальный исследовательский университет им. академика С.П. Королева", кафедрах фармакологии и фармацевтической, аналитической и токсикологической химии ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России.
Методологические подходы к изучению влияния азотсодержащих производных гетероциклов на систему гемостаза, оригинальный растворитель малорастворимых в воде веществ и экспериментальная модель тромбоэмболии легочной артерии на крысах используются при проведении исследований в лабораториях кафедр фармакологии ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России (г. Уфа), ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России (г. Ижевск) и лабораториях ФГАОУ ВО "Самарский национальный исследовательский университет им. академика С.П. Королева" (г. Самара).
Модель прогноза развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с высоким риском внедрена в практику клинических отделений ГБУЗ "Республиканская клиническая больница им. Г.Г. Куватова" (г. Уфа), ГБУЗ "Самарская городская клиническая больница № 1 им. Н.И. Пирогова" (г. Самара), ООО "Клинический институт мозга" (г. Екатеринбург), ГАУЗ "Центральная городская клиническая больница №18" (г. Казань).
Установлен механизм действия, определена область применения и целесообразность доклинических и клинических исследований для нового синтетического блокатора тромбоцитарных рецепторов ГП IIB-IIIa 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1 -этилксантина гидрохлорида. Результаты исследования легли в основу заявки для получения разрешения I фазы клинических испытаний.
Методология и методы исследования
Исследовательская работа проведена в строгом соответствии с рекомендациями «Руководства по экспериментальному изучению новых фармакологических веществ» (Москва, 2012).
Работа выполнена в период 2012-2017 гг. на кафедрах биологической химии ФГБОУ ВО "Башкирский государственный медицинский университет" Минздрава России и общей и клинической фармакологии ФГБОУ ВО "Ижевская государственная медицинская академия" Минздрава России с использованием научной методологии, основанной на системном подходе с применением формально-логичных, общенаучных и специфических методов. Для решения поставленных задач применялся весь разрешенный комплекс доклинических исследований, который включает в себя изучение активности в условиях in vitro на крови здоровых добровольцев, ex vivo у пациентов с состоявшимся тромбозом, in vivo на здоровых лабораторных животных и экспериментальную работу в условиях модельных тромбозов нижней полой вены, тромбоэмболии легочной артерии и модели тотальной ишемии и ишемии-реперфузии миокарда. Все эксперименты проведены с учетом требований международных и
российских законодательных актов о юридических и этических принципах исследований с использованием лабораторных животных.
Для решения поставленных цели и задач исследования использовались следующие методы: тромбоэластография, тромбодинамика, проточная цитофлоуметрия, индуцированная агрегация тромбоцитов, стандартные клоттинговые тесты, иммунотурбидиметрический метод и метод хромогенных субстратов, спектрометрия, иммуноферментный анализ, хемилюминесценция, хроматография, гистологические исследования и методы прижизненного мониторинга основных витальных функций. Статистическая обработка результатов экспериментов проводилась с помощью пакета прикладных программ «Statistica 10.0» (StatSoft, США), «Kinetica 5.0» (Thermo Fisher Scientific Inc., США) и «GraphPad Prism» (GraphPad Software, Inc., США).
Все исследования были одобрены этическим комитетом ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (протокол №1 от 14.02.2018).
Положения, выносимые на защиту
1. Соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид - новый синтетический блокатор тромбоцитарного рецептора ГП IIb-IIIa.
2. В условиях эксперимента на этапах in vitro и in vivo соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид в качестве средства профилактики и лечения тромбоза превосходит по уровню антиагрегационной активности и эффективности все используемые в клинике современные антиагрегационные препараты.
3. Соединение 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорид в условиях экспериментальной ишемии и ишемии-реперфузии миокарда протектирует интенсивность процессов перекисного окисления липидов, уменьшая зону повреждения миокарда.
4. Обоснована целесообразность дальнейшей оценки безопасности соединения 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина гидрохлорида для получения разрешения на проведение клинических испытаний.
Степень достоверности и апробация результатов
Достоверность результатов и обоснованность выводов базируется на адекватности экспериментальных моделей in vitro и in vivo, достаточном объеме исследований, использовании сертифицированного оборудования и современных методов исследования, корректной статистической обработке результатов исследования. Анализ данных и их обобщение проведены с применением методов математической статистики и прикладной математики, соответствующих характеру полученных данных и задачам диссертационной работы. Все выявленные закономерности, эффекты, обобщения и выводы подтверждались сериями независимых экспериментов, компьютерными расчетами и результатами статистического анализа.
Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 80-й, 81-й республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2015 и 2016 годы), ежегодном международном конгрессе "Experimental Biology" (США, 2014 и 2017 годы), Российской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Д.М. Зубаирова «Актуальные вопросы медицинской биохимии и клинической лабораторной диагностики» (Казань, 2013 год), VII и VIII Российских научно-практических конференциях «Здоровье человека в XXI веке» (Казань, 2015 и 2016 годы), Российской научно-практической конференции «Зубаировские чтения: новое в коагулологии» и российской научно-практической конференции «Медицинская биохимия: достижения и перспективы» (Казань, 2015 год), XLVIII-XLIX международной научно-практической конференции "Современная медицина: актуальные вопросы" (Новосибирск, 2015 год), IV Международной научной конференции «Перспективы развития биологии, медицины и фармации» (Казахстан, 2016 год), 7-м европейском конгрессе по фармакологии EPHAR-2016 (Турция, 2016 год), 3-
м всемирном конгрессе «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)», проводимом совместно с 8-й Всероссийской конференцией по клинической гемостазиологии и гемореологии (Москва, 2016 год), Всероссийской конференции молодых ученых "Химия и технология гетероциклических соединений" (Уфа, 2017 год), Российском конгрессе «Обоснованная терапия нарушений гемостаза» (Казань, 2017 год).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 45 работ, в том числе 19 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, и 8 патентов на изобретения. 18 работ опубликованы в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 279 страницах машинописного текста, иллюстрирована 56 рисунками, 50 таблицами, содержит 12 приложений. Состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего 51 отечественных и 264 зарубежных источников.
Личный вклад автора. Автору принадлежит определяющая роль в формировании научной тематики, обосновании цели и постановке задач. Автор принимал непосредственное участие в создании базы данных соединений и проведении экспериментов in vitro, ex vivo и in vivo. Интерпретация и анализ полученных результатов, их публикация в научных изданиях и обсуждение на конференциях, формулировка выводов и практических рекомендаций, а также написание диссертации выполнены автором лично.
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Основные направления разработки препаратов для рецептор-ассоциированной антиагрегационной терапии
Основная цель использования антиагрегационных препаратов - это снижение вероятности тромбоза после разрыва атеросклеротической бляшки, профилактика и лечение острого инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровообращения по ишемическому типу, тромбоза стента после интервентационных кардиологических вмешательств. Препараты данной группы по данным экспериментальных исследований способны не только ингибировать тромбообразование, но и замедлять прогрессирование атеросклероза [53, 99, 114, 142, 241, 290]: тромбоциты взаимодействуют с активированными моноцитами, нейтрофилами и эндотелиальными клетками, хемокинами и факторами роста, поддерживающими через различные механизмы воспаление и пролиферацию клеток, лежащих в основе атеросклеротического поражения [174, 212]. Однако результаты клинических исследований, проведенных в данном направлении, пока противоречивы и неоднозначны [80, 138, 149, 285, 294].
В данном обзоре представлены данные литературы о лекарственных препаратах, применяющихся в клинической практике и экспериментальных разработках с установленным рецептор-направленным механизмом антиагрегационной активности (рисунок 1).
Фактор фон Виллебранда и гликопротеин Iba.
Начальный этап адгезии тромбоцитов обусловлен взаимодействием гликопротеина Ib тромбоцитов (ГП Iba) с фактором фон Виллебранда (VWF), экспрессированным на эндотелиальных клетках или связанным с коллагеном в месте повреждения эндотелия [189]. ГП Iba представлен исключительно на тромбоцитах (приблизительно 15000 молекул на тромбоците). VWF (мономер -250 кДа) присутствует в виде мультимеров в циркулирующей крови (-500-
20000 кДа) [170]. Специфические домены мономера VWF связываются с субэндотелиальным коллагеном (домены A3 и A1), тромбоцитарными ГП Iba (домен А1) и ГП IIb-IIIa (домен С1), VIII фактором (домен D', D3) [128], что обусловливает связь активации тромбоцитов с коагуляцией. Результаты исследования VWF на мышах показали, что взаимодействие VWF-ГП Iba критически важно для инициации образования тромбов в условиях кровотока, тогда как взаимодействия VWF-коллагена или VWF-ГП IIb-IIIa в основном способствуют росту тромбов [72].
Рисунок 1 - Рецепторы и антагонисты тромбоцитов: клинически используются (черная надпись) и в разработке (серая надпись) [98]
Инициирующая роль взаимодействия VWF-ГП Iba в адгезии тромбоцитов в условиях кровотока высокой скорости также была выявлена на крови человека [134].
По результатам нескольких исследований установлено, что для стабильного связывания с ГП Iba VWF должен подвергнуться конформационным изменениям. На каждом тромбоците присутствуют порядка 15000-25000 рецепторов ГП Iba [178, 242]. Экспрессия ГП Iba уменьшается при активации тромбоцитов [281]. По-видимому, связывание домена A1 VWF с ГП Iba препятствуется другими доменами VWF, и стабильное взаимодействие становится возможным только под воздействием высокого потока за счет механического "растягивания" молекулы на коллагеновых волокнах и/или иммобилизацией VWF [116, 268]. Другое исследование [108] показало, что стабильность VWF-ГП Iba комплекса зависит от связывания VWF с рецептором тромбоцита ГП IIb-IIIa. Возможно, первичное взаимодействие с рецептором ГП Iba приводит к активации тромбоцитов и последующему необратимому связыванию с VWF, поддерживаемому ГП IIb-IIIa. Антибиотики ристоцетин и ботроцетин способны индуцировать стабильное связывание VWF с ГП Iba в статических условиях. Данное свойство используется при анализе активации тромбоцитов VWF и диагностики болезни Виллебранда [313].
Связывание ГП Iba с VWF характеризуется высокой скоростью и низкой стабильностью, в том случае если отсутствуют специфические мутации или в процессе не участвуют ристоцетин или ботроцетин [108]. Это обусловило трудности выяснения точной трехмерной структуры связывающего комплекса. Кристаллическая структура VWF, связанного с ГП Iba, была получена только с помощью рекомбинантного ГП Iba, экспресируемого в клетках яичника хомяка [123]. А недавно удалось установить трехмерную динамическую модель связывания ГП Iba с VWF [269].
В отличие от ГП IIb-IIIa, ГП Iba связывается с иммобилизованным VWF независимо от активации тромбоцитов [178]. Транзиторное взаимодействие ГП Iba с VWF приводит к тому, что при проходе тромбоцитов вдоль поврежденной или открытой артериальной интимы происходит взаимодействие и других рецепторов тромбоцитов (интегрин a2ß1, ГП VI, интегрины a5ß1, a6ß1, avß3 и ГП IIb-IIIa) с субэндотелиальными компонентами матрицы (коллаген, фибронектин,
ламинин, витронектин и фибриноген соответственно), опосредующие активацию тромбоцитов и устойчивую адгезию. Взаимодействие ГП Iba-VWF имеет особое значение при высокой скорости кровотока (> 1000/сек) [242]. При еще более высоких скоростях (>10000/с) за полноценную агрегацию тромбоцитов отвечает только это взаимодействие. Помимо взаимодействия с ГП Iba VWF способен связываться и с ГП IIb-IIIa (интегрин aIIbß3) и с его RGD-содержащим С1-доменом [128, 308], участвуя в агрегации тромбоцитов и действуя в качестве тромбоцитарного связующего агента [200]. Следует отметить, что абциксимаб, в отличие от RGD-содержащих пептидов, ингибирует индуцированную VWF-активацию тромбоцитов, возможно, из-за совместного ингибирования интегрина avß3 [65, 159].
Пациенты с дефицитом VWF или ГП Iba характеризуются серьезными нарушениями свертывания крови (болезнь Виллебранда, синдром Бернара-Сулье), а это может поставить под сомнение вероятность использования взаимодействия VWF-GPIba в качестве потенциальной мишени для антитромботической терапии. Синдром Бернара-Сулье - редкий тип тромбоцитопатии, обусловленной недостаточностью комплекса ГП Ib-IX [67, 234]. Однако экспериментальные средства, ингибирующие VWF-GPIba, в исследованиях на лабораторных животных снижали риск развития тромбоза артерии без развития серьезных кровотечений [216, 266]. К примеру, анти-VWF и анти-ГП Iba антитела способствовали эффективной профилактике тромбоза в коронарных и церебральных артериях, не вызывая кровотечения [78, 203, 280]. Человеческое анти-ГП Iba антитело h6B4-Fab продемонстрировало значительное торможение роста тромбоцитарного тромба, вызванного низким циклическим потоком в поврежденных и стенозированных бедренных артериях бабуина [162, 292].
Антагонисты VWF и ГП Iba также разработаны для лечения пациентов с тромботической тромбоцитопенической пурпурой (ТТП), которая является редким, но серьезным расстройством с возможными фатальными последствиями [8, 10, 223]. Она вызвана дисфункцией VWF-расщепляющих протеаз (ADAMTS-
13), что приводит к увеличению циркулирующего мультимерного VWF с высоким сродством к ГП Iba. У пациентов с ТТП микротромбы образуются в микроциркуляторном русле из-за усиленного связывания VWF с ГП Iba, вызывая тромбоцитопению. В настоящее время стандартом терапии ТТП является плазмообменный плазмоферез как основной источник АДАМС-13. В данном случае применение препаратов, прерывающих взаимодействие ГП Iba-vWF должно быть эффективным.
Несколько анти-VWF и/или ингибиторов GPIba находятся на разных этапах клинических испытаний (рисунок 1):
• Caplacizumab (ALX-0081) - человеческое двухвалентное антитело против VWF - уже было с благоприятными результатами протестировано на пациентах с высоким риском чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) (на пациентах с нестабильной стенокардией, NSTEMI и стабильной стенокардией, ассоциированной с высоким риском PCI) [179, 292]. Благоприятный эффект Caplacizumab был подтвержден и в III фазе клинического исследования при ТТП [104]. Продолжается III фаза клинического исследования Caplacizumab с целью продемонстрировать быстрое восстановление количества тромбоцитов у пациентов с микрососудистым тромбозом (HERCULES) [110].
• Клиническая II фаза исследования ARC1779, анти-У^/Б-аптамером, продемонстрировала его эффективность для лечения ТТП и болезни фон Виллебранда 2b [282]. Следующий этап - оценка препарата для профилактики артериальных тромботических заболеваний [91]. ARC1779 эффективно уменьшал активность VWF и увеличивал количество тромбоцитов у пациентов с ТТП [195]. ARC1779 также эффективен в снижении адгезии тромбоцитов к поврежденным артериям ex vivo, перфузированным кровью пациентов с ишемической болезнью сердца при двойной антиагрегантной терапии [73]. Аптамер анти-VWF второго поколения, ARC15105, пока находится на этапе доклинических исследований [83].
• Анфибатид - новый антагонист ГП Ib, полученный из яда змеи, ингибирует сайты связывания рецепторов для VWF и тромбина [76].
Установлено, что анфибатид снижает тромбообразование в условиях in vivo у мышей без увеличения времени кровотечения из хвоста [91], проектируя от острого экспериментального ишемического инсульта и реперфузионного повреждения нейронов без развития внутричерепного кровотечения [57, 289, 314]. В 2015 году было завершено клиническое испытание Ib-IIa фазы по исследованию безопасности и эффективности анфибатида у пациентов с ишемическим инфарктом миокарда без элиминации сегмента ST (NSTEMI) [111]. Остальные препараты, ингибирующие взаимодействие VWF-ГП Ib, находятся на различных этапах доклинических исследований [164, 179, 314]. Однако ни один из препаратов данного механизма не допущен для клинической практики.
Похожие диссертационные работы по специальности «Фармакология, клиническая фармакология», 14.03.06 шифр ВАК
Синтез и свойства новых производных 2-(1,2,4-триазолил-5-тио)уксусных кислот.2009 год, кандидат фармацевтических наук Агзамова, Лилия Фатиховна
"Синтез и биологическая активность производных [7-(тиетанил-3)ксантинил-1]уксусных кислот"2020 год, кандидат наук Небогатова Вероника Андреевна
Влияние производных 6Н-1,3,4-тиадиазинов на агрегационную способность тромбоцитов и некоторые параметры плазменного гемостаза2013 год, кандидат наук Логвинова, Юлия Сергеевна
Антитромбогенные свойства новых трициклических производных диазепино[1,2-A]бензимидазола2018 год, кандидат наук Сиротенко, Виктор Сергеевич
Антитромбогенная активность новых производных бензимидазола, имеющих в структуре экранированный фенольный заместитель2020 год, кандидат наук Гайдукова Ксения Андреевна
Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Самородов, Александр Владимирович, 2018 год
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алкил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина гидрохлориды, проявляющие антитромботический эффект посредством блокирования рецепторов тромбоцитов ГП IIb-IIIa / Ф.А. Халиуллин, Ю.В. Шабалина, А.В. Самородов и др. // Патент на изобретение 2640579 RUS от 10.01.2018.
2. Артемьев, В.Н. Ятрогенная диссекция левой коронарной артерии. клинический случай / В.Н. Артемьев, В.Ш. Ишметов // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, № 2. - С. 67-72.
3. Вёрткин, А.Л. Тромбоэмболия легочной артерии: принятые клинические позиции и реальная практика / А.Л. Вёрткин, А.В. Носова, А.М. Грицанчук // Амбулаторный прием. - 2016. Т. 2, № 2(5). - С. 7-13.
4. Влияние микровезикул крови на кинетику полимеризации и ферментативного гидролиза фибрина / Р.М. Набиуллина, И.Г. Мустафин, Ю.Ф. Зуев и др. // Доклады Академии наук. - 2015. - Т. 462, № 1. - С. 111.
5. Влияние ПОЛ на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта / Г.Х. Мирсаева, Р.Л. Ишметова, Ф.Х. Камилов и др. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов. -2002. - № S1. - С. 92-93.
6. Влияние производных пиримидина ксимедона и диуцифона на биоэнергетические процессы митохондрий / Ю.Д. Слабнов, Д.А. Валимухаметова, И.Х. Валеева и др. // Казанский медицинский журнал. - 1996. -№ 3. - С. 179.
7. Возможности интервенционной коррекции критического аортального стеноза: современное состояние проблемы и перспективы / С.А. Амзаев, А.С. Сергеев, В.К. Сухов и др. // Креативная хирургия и онкология. -2017. - Т.7, № 1. - С. 4-10.
8. Возможности применения растительного лекарственного препарата после эндопротезирования молочных желез / Л.С. Сотникова, А.А. Сотников, Е.В. Удут и др. // РМЖ. - 2014. - Т. 22, № 14. - С. 1039-1043.
9. Выбор растворителя для изучения влияния водонерастворимых веществ на коагуляционный компонент гемостаза в условиях in vitro на доклиническом этапе / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова и др. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2014. - Т. 12, № 6. - С. 11-14.
10. Гуляева, И.Л. Патология гемостаза и эндотелиальная дисфункция при гепатите В: современное состояние вопроса / И.Л. Гуляева, Л.Д. Пестренин, И.А. Булатова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2017. - Т. 72, № 4. - С. 14-19.
11. Гуляева, И.Л. Оценка показателей гемостаза и функции эндотелия у женщин с ожирением в раннем постменопаузальном периоде / И.Л. Гуляева, А.А. Соболь, Е.Н. Смирнова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 67, S3. -С. 137-139.
12. Дубинина, Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико - биохимические аспекты / Е.Е. Дубинина. - СПб.: изд-во Медицинская пресса, 2006. - 400 с.
13. Жирнокислотный состав биологически активной добавки «Медвежий жир» и его влияние на свертывание крови в эксперименте / В.Г. Соловьев, С.П. Калашникова, Н.Ю. Третьяков и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №6. - С. 24-35.
14. Зарубина, И.В Антигипоксические и антиоксидантные эффекты экзогенной янтарной кислоты и аминотиоловых сукцинатсодержащих антигипоксантов / И.В. Зарубина, М.В. Лукк, П.Д. Шабанов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 153, № 3. - С. 313-317.
15. Золотницкая, В.П. Моделирование тромбоэмболии легочной артерии (обзор литературы и собственный опыт) / В.П. Золотницкая // СПб., 1995. - Деп.в ВИНИТИ, № 310 - В 96, - 22 с.
16. Зубаирова, Л.Д. Патогенетические подходы к исследованию маркёров венозного тромбоза / Л.Д. Зубаирова, И.Г. Мустафин, Р.М. Набиуллина // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 5. - С. 685-691.
17. Изменение параметров гемостаза в условиях ишемии на фоне приема медвежьего жира / В.Г. Соловьев, Л.Г. Никонова, М.А. Гагаро и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2013. - №1. - С. 14-18.
18. Калиевая соль 2-[1-(1,1диоксотиетанил-3)бензимидазолил-2-тио]уксусной кислоты, проявляющая иммунотропную активность / В.А. Катаев, С.В. Сибиряк, Ф.А. Халиуллин и др. // Патент на изобретение RUS 2115652, 01.11.1996.
19. Камилов, Ф.Х. Активность перекисного окисления липидов и антиоксидантные ферменты / Ф.Х. Камилов, Г.А. Ванькова, Н.С. Орлова // Здравоохранение Башкортостана. - 2000. - № 3. - С. 26-30.
20. Кардиопротекторный эффект уридина и уридин-5-монофосфата при экспериментальной острой циркуляторной гипоксии миокарда / В.В. Бульон, Е.Н. Селина, Н.С. Сапронов и др. // Проблемы изучения резистентности организма к действию экстремальных факторов внешней среды. - 2016. - С. 2126.
21. Клеточные микровезикулы связываются с фибрином в процессе свертывания крови / Р.М. Набиуллина, И.Г. Мустафин, Р.И. Литвинов и др. // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2016. - Т. 67, № S3. - С. 302-303.
22. Клинический случай эндоваскулярного лечения коронарно-правопредсердной и подключично-легочно-правопредсердной фистулы / А.З. Шарафеев, Б.М. Шарафутдинов, А.Ф. Халирахманов и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 38-42.
23. Коррекция последствий экзогенной тромбопластинемии / В.Г. Соловьев, С.П. Калашникова, Р.Р. Галимов и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2016. - №1. - С. 71-73.
24. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии / Б.И. Кузник. - Чита: Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.
25. Мембранные микровезикулы: биологические свойства и участие в патогенезе заболеваний / М.О. Гомзикова, Р.Ф. Гайфуллина, И.Г. Мустафин и др. // Гены и клетки. - 2013. - Т. 8, № 1. - С. 6-11.
26. Мембранотропное действие фармакологических средств / А.И. Вислобоков, Ю.Д. Игнатов, П.Д. Шабанов и др. // Краснодар, 2010. - 120 с.
27. Метаболические корректоры гипоксии / П.Д. Шабанов, И.Б. Зарубина, В.Е. Новиков и др. // Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова. Санкт-Петербург, 2010. - 250 с.
28. Механизмы развития острой гипоксии и пути ее фармакологической коррекции / М.А. Евсеева, А.В. Евсеев, В.А. Правдивцев и др. // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2008. - Т.6, № 1. - С. 325.
29. Нутритивная поддержка пациентов, перенесших радикальную цистэктомию с илеоцистопластикой в раннем послеоперационном периоде / Р.А. Шарипов, Р.Х. Гизатуллин, В.Е. Лешкова и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - №. 2. - С. 86-89.
30. Опосредованное тромбином влияние микровезикул крови на кинетику образования, структуру и стабильность фибринового сгустка / Р.М. Набиуллина, И.Г. Мустафин, Ф.И. Атауллаханов и др. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2015. - Т. 101, № 7. - С. 812-821.
31. Оптическая когерентная томография в диагностике ишемической болезни сердца / И.А. Мустафина, Н.Ш. Загидуллин, В.Ш. Ишметов и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, №1. - С. 54-57.
32. Особенности экспрессии Р-селектина и агрегации тромбоцитов под действием лекарственных препаратов / А.Л. Ураков, А.В. Самородов, Ф.Х. Камилов и др. // Фармация. - 2017. - Т. 66, № 3. - С. 43-46.
33. Поиск активных соединений среди производных 2-[3-метил-1-этил-7-(диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусной кислоты, влияющих на систему гемостаза / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова и др. // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 9-2. - С. 254-256.
34. Психофармакологические эффекты алкалоида 777 в условиях постгипоксической энцефалопатии и механизмы их развития / Г.Н. Зюзьков, Е.А. Лосев, А.В. Чайковскийи др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. - Т.161, №1. - С. 55-59.
35. Ранние осложнения и отсроченные результаты повторных операций на аортальном клапане. опыт центра сердца университета Лейпцига (Германия) / С.А. Леонтьев, Н.В. Леонтьева, Я. Дмитриева и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, № 3. - С. 4-12.
36. Растворитель малорастворимых в воде соединений / Ф.А. Халиуллин, Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова и др. // Патент 2537260 RU, 27.12.2014.
37. Ретроградная реканализация хронических тотальных окклюзий коронарных артерий / А.А. Ларионов, Д.П. Гапонов, М.Г. Горбунов и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т.7, № 1. - С. 10-15.
38. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
39. Самородов, А.В. Поиск новых азотсодержащих производных гетероциклов, влияющих на систему гемостаза : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.03.06, 03.01.04 / Самородов Александр Владимирович. - Уфа, 2012. - 23 с.
40. Синдром хронической абдоминальной ишемии. Клинический случай / М.О. Логинов, М.А. Нартайлаков, С.М. Гиниятуллин, и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017, Т.7, №1. - С. 43-47.
41. Синтез и антидепрессивная активность тиетансодержащих 5-арилокси-3-бром-1,2,4-триазолов / Е.Э. Клен, Н.Н. Макарова, Ф.А. Халиуллин и др. // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 4. - С. 112-114.
42. Синтез и антикоагуляционная активность солей 5-бром-2-(тиетанил-3)-1,2,4-триазол-3-она / А.Г. Гильманова, Г.А.Тимирханова, Е.Э. Клен и др. // Башкирский химический журнал. - 2012. - Т. 19, № 1. - С. 73-75.
43. Случай успешного применения чрескожной временной окклюзии венозного синуса сердца у больного с острым коронарным синдромом с
элевацией сегмента ST при отсутствии гемодинамически значимого атеросклеротического поражения коронарных артерий / Б.Е. Шахов, Е.Б. Шахов, Е.Б. Петрова и др. // Креативная хирургия и онкология. - 2017. - Т. 7, № 1. - С. 48-53.
44. Современные методы оценки состояния системы гемостаза в акушерстве / Т.Е. Курманбаев, Н.В. Яковлев, А.А. Хасанов и др. // Аспирантский вестник Поволжья. - 2016. - № 5-6. - С. 68-73.
45. Сосин, Д.В. Механизмы формирования острой экзогенной гипоксии и возможности ее фармакологической коррекции антигипоксантами / Д.В. Сосин, О.Е. Шалаева, А.В. Евсеев // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2015. - Т. 13, № 1. - С. 3-24.
46. Способ моделирования тромбоэмболии легочной артерии у крыс / А.В. Самородов, Ф.А. Халиуллин, Ф.Х. Камилов и др. // Патент на изобретение 2610212 RUS от 24.12.2015.
47. Сравнительная оценка специфической активности стимуляторов гранулоцитопоэза после введения различных по механизму действия цитостатиков / А.М. Дыгай, В.В. Жданов, Л.А. Мирошниченко и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, № 5. - С. 580-585.
48. Характеристика гемостатической активности циклогексиламмониевой соли 2- [3-метил-1 -н-пропил7-(1,1 -диоксотиетанил-3)ксантинил-8-тио] уксусной кислоты / Ф.Х. Камилов, Г.А. Тимирханова, А.И. Самородова и др. // Казанский медицинский журнал. - 2013. - Т. 94, № 4. - С. 549-552.
49. Церебропротективные и регенеративные эффекты алкалоида Z77 в условиях ишемии головного мозга / Г.Н. Зюзьков, Н.И. Суслов, Е.А. Лосев и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158, № 9. - С. 339-343.
50. Шабанов, П.Д. Фармакология лекарственных препаратов пептидной структуры / П.Д. Шабанов // Психофармакология и биологическая наркология. -2008. - Т. 8, № 3-4. - С. 2399-2425.
51. Шапошников, С.А. Периоперационная тромбопрофилактика у пациентов с нарушениями системы гемостаза / С.А. Шапошников, С.В. Синьков, И.Б. Заболотских // Креативная хирургия и онкология. - 2012. - № 2. - С. 81-86.
52. A 2-step mechanism of arterial thrombus formation induced by human atherosclerotic plaques / A.J. Reininger, I. Bernlochner, S.M. Penz et al. // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 55. - P. 1147-1158.
53. A critical role of platelet adhesion in the initiation of atherosclerotic lesion formation / S. Massberg,, K. Brand, S. Grüner et al. // J Exp Med. - 2002. - Vol. 196. -P. 887-896.
54. A deletion in the gene for glycoprotein IIb associated with Glanzmann's thrombasthenia / C.D. Burk, P.J. Newman, S. Lyman et al. // J Clin Invest. - 1991. -Vol. 87. - P. 270-276.
55. A directional switch of integrin signalling and a new anti-thrombotic strategy / B. Shen, X. Zhao, K.A. O'Brien et al. // Nature. - 2013. - Vol. 503. - P. 131135.
56. A mutation in the alpha subunit of the platelet integrin alphaIIbbeta3 identifies a novel region important for ligand binding / E.C. Tozer, E.K. Baker, M.H. Ginsberg et al. // Blood. - 1999. - Vol. 93. - P. 918-924.
57. A novel snake venom-derived GPIb antagonist, anfibatide, protects mice from acute experimental ischaemic stroke and reperfusion injury / T.T. Li, M.L. Fan, S.X. Hou et al. // Br J Pharmacol. - 2015. - Vol. 172. - P. 3904-3916.
58. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E.J. Weiss, P.F. Bray, M. Tayback et al. // N Engl J Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1090-1094.
59. A prospective, blinded determination of the natural history of aspirin resistance among stable patients with cardiovascular disease / P.A. Gum, K. Kottke-Marchant, P.A. Welsh et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. - Vol. 41. - P. 961-965.
60. A randomized trial assessing the impact of three different glycoprotein Ilb/IIIa antagonists on glycoprotein Ilb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes / L.E. Holmes, R. Gupta, S. Rajendran et al. // Cardiovasc. Ther. - 2016. - Vol. 21. - P. 330-336.
61. A sequence within the cytoplasmic tail of GPIIb independently activates platelet aggregation and thromboxane synthesis / G. Stephens, N. O'Luanaigh, D. Reilly et al. // J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 20317-20322.
62. A structural mechanism of integrin alpha(IIb)beta(3) "insideout" activation as regulated by its cytoplasmic face / O. Vinogradova, A. Velyvis, A. Velyviene et al. // Cell. - 2002. - Vol. 110. - P. 587-597.
63. A two-amino acid insertion in the Cys146- Cys167 loop of the alphallb subunit is associated with a variant of Glanzmann thrombasthenia. Critical role of Asp163 in ligand binding / S. Honda, Y. Tomiyama, M. Shiraga et al. // J Clin Invest. -1998. - Vol. 102. - P. 1183-1192.
64. A whole blood assay of inhibition of platelet aggregation by glyco protein Ilb/IIIa antagonists: comparison with other aggregation methodologies / R.F. Storey, J.A. May, R.G. Wilcox et al. // Thromb Haemost. - 1999. - Vol. 82. - P. 1307-1311.
65. Abciximab not RGD peptide inhibits von Willebrand factor-dependent platelet activation under shear / S. Goto, K. Eto, Y. Ikeda et al. // Lancet. - 1999. -Vol. 353. - P. 809.
66. Abolition of in vivo platelet thrombus formation in primates with monoclonal antibodies to the platelet GPIIb/IIIa receptor. Correlation with bleeding time, platelet aggregation, and blockade of GPIIb/IIIa receptors / B.S. Coller, J.D. Folts, S.R. Smith et al. // Circulation. - 1989. - Vol. 80. - P. 1766-1774.
67. Activation-independent platelet adhesion and aggregation under elevated shear stress / Z.M. Ruggeri, J.N. Orje, R. Habermann et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 1903-1910.
68. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial / Z.M. Chen, L.X. Jiang, Y.P. Chen et al. // Lancet. - 2005. - Vol. 366. - P. 1607-1621.
69. Adenosine derived from ADP can contribute to inhibition of platelet aggregation in the presence of a P2Y12 antagonist / D. Iyu, J.R. Glenn, A.E. White et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2011. - Vol. 31. - P. 416-422.
70. Adhesion of human and mouse platelets to collagen under shear: A unifying model / J.M. Auger, M.J. Kuijpers, Y.A. Senis et al. // Faseb J. - 2005. - Vol. 19. - P. 825-827.
71. Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes / J.W. Eikelboom, S.R. Mehta, S.S. Anand et al. // Circulation. - 2006. -Vol. 114. - P. 774-782.
72. Altered thrombus formation in von Willebrand factor-deficient mice expressing von Willebrand factor variants with defective binding to collagen or GPIIblIIa / I. Marx, O.D. Christophe, P.J. Lenting et al. // Blood. - 2008. - Vol. 112. -P. 603-609.
73. An anti-von Willebrand factor aptamer reduces platelet adhesion among patients receiving aspirin and clopidogrel in an ex vivo shear-induced arterial thrombosis / D. Arzamendi, F. Dandachli, J.F. ThOorPt et al. // Clin Appl Thromb Hemost. - 2011. - Vol. 17. - P. 70-78.
74. An exon 28 mutation resulting in alternative splicing of the glycoprotein IIb transcript and Glanzmann's thrombasthenia / S. Iwamoto, E. Nishiumi, E. Kajii et al. // Blood. - 1994. - Vol. 83. - P. 1017-1023.
75. Andrews, R.K. Targeting GPVI as a novel antithrombotic strategy / R.K. Andrews, J.F. Arthur, E.E.Gardiner // J Blood Med. - 2014. - Vol. 5. - P. 59-68.
76. Anfibatide, a novel GPIb complex antagonist, inhibits platelet adhesion and thrombus formation in vitro and in vivo in murine models of thrombosis / X. Lei, A. Reheman, Y. Hou et al. // Thromb Haemost. - 2014. - Vol. 111. - P. 279-289.
77. Anti-glycoprotein VI treatment severely compromises hemostasis in mice with reduced alpha2beta1 levels or concomitant aspirin therapy / S. Grüner, M. Prostredna, B. Aktas et al. // Circulation. - 2004. - Vol. 110. - P. 2946-2951.
78. Anti-human vWF monoclonal antibody, AJvW-2 Fab, inhibits repetitive coronary artery thrombosis without bleeding time prolongation in dogs / S. Kageyama, H. Yamamoto, H. Nakazawa et al. // Thromb Res. - 2001. - Vol. 101. - P. 395-404.
79. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen et al. // European Heart Journal. 2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932.
80. Antiplatelet drugs attenuate progression of carotid intimamedia thickness in subjects with type 2 diabetes / M. Kodama, Y. Yamasaki, K. Sakamoto et al. // Thromb Res. - 2000. - Vol. 97. - P. 239-245.
81. Antiplatelet therapy: Thrombin receptor antagonists / A. Tello-Montoliu, S.D. Tomasello, M. Ueno et al. // Br J Clin Pharmacol. - 2011. - Vol. 72. - P. 658-671.
82. Approval of the first protease-activated receptor antagonist: Rationale, development, significance, and considerations of a novel anti-platelet agent / S.L. French, J.F. Arthur, H.A. Tran et al. // Blood Rev. - 2015. - Vol. 29. - P. 179-189.
83. ARC15105 is a potent antagonist of von Willebrand factor mediated platelet activation and adhesion / J.M. Siller-Matula, Y. Merhi, J.F. Tanguay et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2012. - Vol. 32. - P. 902-909.
84. Armstrong, P.C. GpIIb/IIIa inhibitors: From bench to bedside and back to bench again / P.C. Armstrong, K. Peter // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 107. - P. 808-814.
85. Arthur, J.F. Platelet glycoprotein VI-related clinical defects / J.F. Arthur, S. Dunkley, R.K. Andrews // Br J Haematol. - 2007. - Vol. 139. - P. 363-372.
86. Aspirin does not affect the flow cytometric detection of fibrinogen binding to, or release of alpha-granules or lysosomes from, human platelets / N.A. Chronos, D.J. Wilson, S.L. Janes et al. // Clin Sci (Lond). - 1994. - Vol. 87, № 5. - P 575-580.
87. Aspirin resistance among long-term aspirin users after carotid endarterectomy and controls: Flow cytometric measurement of aspirin-induced platelet inhibition / A. Assadian, J. Lax, U. Meixner-Loicht et al. // Journal of Vascular Surgery. - 2007. - Vol. 45, № 6. - P. 1142-1147.
88. Aspirin resistance is associated with a high incidence of myonecrosis after non-urgent percutaneous coronary intervention despite clopidogrel pretreatment / WH. Chen, X. Cheng, P.Y. Lee et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2004. - Vol. 43. - P. 1122-1126.
89. Assignment of human platelet GP2B (GPIIb) gene to chromosome 17, region q21.1-q21.3 / N. Van Cong, G. Uzan, M.S. Gross et al. // J Hum Genet. - 1988.
- Vol. 80. - P. 389-392.
90. Attainment and maintenance of platelet inhibition through standard dosing of abciximab in diabetic and nondiabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention / S.R. Steinbuhl, K. Kottke-Marchant, D.J. Moliterno et al. // Circulation.
- 1999. - Vol. 100. - P. 1977-1982.
91. Bae, O.N. Targeting von Willebrand factor as a novel anti-platelet therapy; application of ARC1779, an anti-vWF aptamer, against thrombotic risk / O.N. Bae // Arch Pharm Res. - 2012. - Vol. 35. - P. 1693-1699.
92. Bassler, N. A mechanistic model for paradoxical platelet activation by ligand-mimetic alphallb beta3 (GPIIb/IIIa) antagonists / N. Bassler, C. Loeffler, P. Mangin // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 9-15.
93. Bernlochner, I. Thienopyridines and other ADP-receptor antagonists / I. Bernlochner, D.Sibbing // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - Vol. 165. - P. 198.
94. Biogenesis of the platelet receptor for fibrinogen: evidence for separate precursors for glycoproteins lib and Ilia / P.F. Bray, J.P. Rosa, V.R. Lingappa et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1986. - Vol. 83. - P. 1480-1484.
95. Biosynthesis and assembly of platelet GPIIb-IIIa in human megakaryocytes: evidence that assembly between pro-GPIIb and GPIIIa is a prerequisite for expression of the complex on the cell surface / A. Duperray, A. Troesch, R. Berthier et al. // Blood. - 1989. - Vol. 74. - P. 1603-1611.
96. Biosynthesis and processing of platelet GPIIb-IIIa in human megakaryocytes / A. Duperray, R. Berthier, E. Chagnon et al. // J Cell Biol. - 1987. -Vol. 104. - P. 1665-1673.
97. Bledzka, K. Integrin alphaIIbbeta3: From discovery to efficacious therapeutic target / K. Bledzka, S.S. Smyth, E.F. Plow // Circ Res. - 2013. - Vol. 112. -P. 1189-1200.
98. Bray, P.F. Inherited diseases of platelet glycoproteins: considerations for rapid molecular characterization / P.F. Bray // Thromb Haemost. - 1994. - Vol.72. - P. 492-502.
99. Bultmann, A. Impact of glycoprotein VI and platelet adhesion on atherosclerosis- a possible role of fibronectin / A. Bultmann, Z. Li, S. Wagner // J Mol Cell Cardiol. - 2010. - Vol. 49. - P. 532-542.
100. Ca(2+) binding properties of the platelet glycoprotein IIb ligand-interacting domain / D. Gulino, C. Boudignon, L.Y. Zhang et al. // J Biol Chem. - 1992. - Vol. 267. - P. 1001-1007.
101. Calvete, J.J. Isolation and biochemical characterization of the alpha- and beta-subunits of glycoprotein IIb of human platelet plasma membrane / J.J. Calvete, J. Gonzalez-Rodriguez // Biochem J. - 1986. - Vol. 240. - P. 155-161.
102. Calvete, J.J. On the structure and function of the platelet integrin alpha IIb beta 3, the fibrinogen receptor / J.J.Calvete // Proc Soc Exp Biol Med. - 1995. - Vol. 208. - P. 346-360.
103. Cannon, C.P. Randomized trial of an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist, sibrafiban in patients after an acute coronary syndrome: results of the TIMI 12 trial / C.P. Cannon, C.H. McCabe, S. Borzak // Thrombolysis in Myocardial Infarction. Circulation. - 1998. - Vol. 97. - P. 340-349.
104. Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura / F. Peyvandi, M. Scully, J.A.K. Hovinga et al. // N Engl J Med. - 2016. - 374. - P. 511522.
105. Cattaneo, M. P2Y12 receptors: Structure and function / M. Cattaneo // J Thromb Haemost. - 2015. - Vol. 13 (Suppl 1). - P. 10-16.
106. CD40L stabilizes arterial thrombi by a beta3 integrin-dependent mechanism / P. Andre, K.S. Prasad, C.V. Denis et al. // Nat Med. - 2002. - Vol. 8. - P. 247-252.
107. Characterization of the adenosine pharmacology of ticagrelor reveals therapeutically relevant inhibition of equilibrative nucleoside transporter 1 / D. Armstrong, C. Summers, L. Ewart et al. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2014. - Vol. 19. - P. 209-219.
108. Characterization of the unique mechanism mediating the sheardependent binding of soluble von Willebrand factor to platelets / S. Goto, D.R. Salomon, Y. Ikeda et al. // J Biol Chem. - 1995. - Vol. 270. - P. 23352-23361.
109. Circulating microparticles alter formation, structure, and properties of fibrin clots / L.D. Zubairova, R.M. Nabiullina, Ch. Nagaswami et al. // Scientific Reports. - 2015. - Vol. 5. - P. 7611.
110. Clinicaltrials.Gov. 2016; Available from: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02553317.
111. ClinicalTrials.gov. Anfibatide phase Ib-IIa clinical trial. 2016. Available from: https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01585259.
112. ClinicalTrials.gov. Safety and efficacy study of a protease activated receptor-4 antagonist being tested to reduce the chances of having additional strokes or "mini strokes". 2016. https: //clinicaltrials.gov/ct2/show/study/ NCT02671461 ?term=par4&rank=4.
113. Cloning of glycoprotein Ilia cDNA from human erythroleukemia cells and localization of the gene to chromosome 17 / J.P. Rosa, P.F. Bray, O. Gayet et al. // Blood. - 1988. - Vol. 72. - P. 593-600.
114. Clopidogrel significantly lowers the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice in vivo / C. Heim, J. Gebhardt, M. Ramsperger-Gleixner et al. // Heart Vessels. - 2016. - Vol. 31. - P. 783-794.
115. Coagulation factors bound to procoagulant platelets concentrate in cap structures to promote clotting / N.A. Podoplelova, A.N. Sveshnikova, Y.N. Kotova et al. // Blood. - 2016. - Vol. 128. - P. 1745-1755.
116. Colace, T.V. Direct observation of von Willebrand factor elongation and fibre formation on collagen during acute whole blood exposure to pathological flow /
T.V. Colace, S.L. Diamond // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2013. - Vol. 33. - P. 105-113.
117. Coller, B.S. Rapid and simple platelet function assay to assess glycoprotein IIB/IIIa receptor blockade / B.S. Coller, D. Land, L.E. Scudder // Circulation. - 1997. - Vol. 95. - P. 860-867.
118. Committee, C.S. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Caprie steering committee / C.S. Committee // Lancet. - 1996. - Vol. 348. - P. 1329-1339.
119. Comparison of sibrafiban with aspirin for prevention of cardiovascular events after acute coronary syndromes: a randomised trial. The SYMPHONY Investigators. Sibrafiban versus Aspirin to Yield Maximum Protection from Ischemic Heart Events Post-acute Coronary Syndromes. Lancet. - 2000. - Vol. 355. - P. 337345.
120. Complementary roles of glycoprotein VI and alpha2beta1 integrin in collagen-induced thrombus formation in flowing whole blood ex vivo / M.J. Kuijpers, V. Schulte, W. Bergmeier et al. // Faseb J. - 2003. - Vol. 17. - P. 685-687.
121. Cox, D. Oral gpIIb/IIIa antagonists: What went wrong? / D. Cox // Curr Pharm Des. - 2004. - Vol. 10. - P. 1587-1596.
122. Cross-linking GPVI-Fc by anti-Fc antibodies potentiates its inhibition of atherosclerotic plaque- and collagen-induced platelet activation / J. Jamasbi, R.T. Megens, M. Bianchini et al. // J Am Coll Cardiol Basic Translat Sci. - 2016. - Vol. 1. -P. 131-142.
123. Crystal structure of the wild-type von Willebrand factor A1-glycoprotein Ibalpha complex reveals conformation differences with a complex bearing von Willebrand disease mutations / J.J. Dumas, R. Kumar, T. McDonagh et al. // J Biol Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 23327-23334.
124. Current cigarette smoking is an independent risk factor for subacute stent thrombosis in acute myocardial infarction patients / T. Honda, K. Fujimoto, Y. Miyao et al.// Cardiol. - 2014. - Vol. 63, № 5. - P. 358-364.
125. Current state and novel approaches of antiplatelet therapy / P. Metharom, M.C. Berndt, R.I. Baker et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. - Vol. 35. - P. 1327-1338.
126. Cytochrome P450 genetic polymorphisms and the response to prasugrel: Relationship to pharmacokinetic, pharmacodynamic, and clinical outcomes / J.L. Mega, S.L.Close, S.D. Wiviott et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - P. 2553-2560.
127. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel / J.L. Mega, S.L. Close, S.D. Wiviott et al. // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 354-362.
128. De Meyer, S.F. Von Willebrand factor to the rescue / S.F. De Meyer, H. Deckmyn, K. Vanhoorelbeke // Blood. - 2009. - Vol. 113. - P. 5049-5057.
129. Deckmyn, H. Inhibitors of the interactions between collagen and its receptors on platelets / H. Deckmyn, S.F. De Meyer, K. Broos // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - P. 311-337.
130. Definition of EGF-like, closely interacting modules that bear activation epitopes in integrin beta subunits / J. Takagi, N. Beglova, P. Yalamanchili et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 11175-11180.
131. Delayed targeting of CD39 to activated platelet gpIIb/IIIa via a single-chain antibody: Breaking the link between antithrombotic potency and bleeding? / J.D. Hohmann, X. Wang, S. Krajewski et al. // Blood. - 2013. - Vol. 121. - P. 3067-3075.
132. Design and humanization of a murine ScFv that blocks human platelet glycoprotein VI in vitro / J. Muzard, M. Bouabdelli, M. Zahid et al. // FEBS J. - 2009. - Vol. 276. - P. 4207-4222.
133. Differential inhibition of human atherosclerotic plaque-induced platelet activation by dimeric GPVI-Fc and anti-GPVI antibodies: Functional and imaging studies / J. Jamasbi, R.T. Megens, M. Bianchini et al. // J Am Coll Cardiol. - 2015. -Vol. 65. - P. 2404-2415.
134. Distinct mechanisms of platelet aggregation as a consequence of different shearing flow conditions / S. Goto, Y. Ikeda, E. Saldivar et al. // J Clin Invest. - 1998. -Vol. 101. - P. 479-486.
135. Divalent cations differentially regulate integrin alphallb cytoplasmic tail binding to beta3 and to calcium- and integrinbinding protein / L. Vallar, C. Melchior, S. Plancon et al. // J Biol Chem. - 1999. -Vol. 274. - P. 17257-17266.
136. DMSO inhibits human platelet activation through cyclooxygenase-1 inhibition. A novel agent for drug eluting stents? / L. Asmis, F.C. Tanner, I. Sudano et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. - Vol. 391, № 4.
- P. 1629-1633.
137. Door-to-Balloon time and mortality among patients undergoing primary PCI / D.S. Menees, E.D. Peterson, Y. Wang et al. // N Engl J Med. - 2013. - Vol. 369.
- P. 901-909.
138. Dose-dependent effect of aspirin on carotid atherosclerosis / C. Ranke, H. Hecker, A. Creutzig et al. // Circulation. - 1993. - Vol. 87. - P. 1873-1879.
139. Dosefinding, safety, and tolerability study of an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitor, lotrafiban, in patients with coronary or cerebral atherosclerotic disease / R.A. Harrington, P.W. Armstrong, C. Graffagnino et al. // Circulation. - 2000.
- Vol. 102. - P. 728-735.
140. Double-blind, placebo-controlled phase II studies of the proteaseactivated receptor 1 antagonist E5555 (atopaxar) in japanese patients with acute coronary syndrome or high-risk coronary artery disease / S. Goto, H. Ogawa, M. Takeuchi et al. // Eur Heart J. - 2010. - Vol. 31. - P. 2601-2613.
141. Effect of Ca2+ on GPIIb-IIIa interactions with integrilin: enhanced GPIIb-IIIa binding and inhibition of platelet aggregation by reductions in the concentration of ionized calcium in plasma anticoagulated with citrate / D.R. Phillips, W. Teng, A. Arfsten et al. // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - P. 1488-1494.
142. Effect of clopidogrel on the inflammatory progression of early atherosclerosis in rabbits model / M. Li, Y. Zhang, H. Ren et al. // Atherosclerosis. -2007. - Vol. 194. - P. 348-356.
143. Effects of Alteplase, a Thrombolytic Agent, in a Rat Photothrombotic Middle Cerebral Artery Occlusion Model / K. Umemura, K. Higo, T. Sakata et al. // Pathophysiol Haemost Thromb. - 2007. - Vol. 36. - P. 245-250.
144. Effects of dimethylformamide (DMF) on coagulation and platelet activity / M. Imbriani, S. Ghittori, A. Prestinoni et al. // Arch Environ Health. - 1986. - Vol. 41, № 2. - P. 90-93.
145. Effects of ethanol on rabbit platelet responses to collagen in vitro and ex vivo and on platelet adhesion to deendothelialized aorta in vivo / M.L. Rand, H.M. Groves, R. Kinlough-Rathbone et al. // Thrombosis Research. - 1987. - Vol. 48. - P. 379-388.
146. Effects of in vitro exposure of alcohol on surface receptor expression of human platelets / M.E. McKenzie, C.R. Bell, E.D. Horowitz et al. // Clin Physiol Funct Imaging. - 2002. - Vol. 22, № 2. - P. 153-156.
147. Effects of platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibition with abciximab on thrombin generation and activity during percutaneous coronary intervention / G. Dangas, J.D. Marmur, T.E. King et al. // Am Heart J. - 1999. - Vol. 138. - P. 49-54.
148. Efficacy and safety of adjusted-dose prasugrel compared with clopidogrel in japanese patients with acute coronary syndrome: The PRASFITACS study / S. Saito, T. Isshiki, T. Kimura et al. // Circ J. - 2014. - Vol. 78. - P. 1684-1692.
149. Efficacy and safety of combination antiplatelet therapies in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis / S.U. Kwon, K.S. Hong, D.W. Kang et al. // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - P. 2883-2890.
150. Efficacy of abciximab for patients undergoing balloon angioplasty: Data from japanese evaluation of c7e3 Fab for elective and primary PCI organization in randomized trial (JEPPORT) / Y. Nakagawa, M. Nobuyoshi, T. Yamaguchi et al. // Circ J. - 2009. - Vol. 73. - P. 145-151.
151. Endogenous platelet fibrinogen surface expression on activated platelets / H.R. Gralnick, S. Williams, L. McKeown et al. // J Lab Clin Med. - 1991. - Vol. 118. -P. 604-613.
152. Enteral nutritional therapy in septic patients in the intensive care unit: compliance with nutritional guidelines for critically ill patients / V.F. Pasinato, M.C. Berbigier, B. Rubin et al. // Revista Brasileira de Terapia Intensiva. - 2013. - Vol. 25, № 1. - P. 17-24.
153. ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization / S. Windecker, P. Kolh, F. Alfonso et al. // Eur Heart J. - 2014. - Vol. 35, № 37. - P. 2541-2619.
154. Establishment of rat model of venous thromboembolism / Y.Q. Ji, Z.H. Zhang, W.X. Lu et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. - Vol. 89, № 4. - P. 271275.
155. Estevez, B. Targeting integrin and integrin signalling in treating thrombosis / B. Estevez, B. Shen, X. Du // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2015. -Vol. 35. - P. 24-29.
156. Evidence of platelet activation during treatment with a GPIIa/IIIb antagonist in patients presenting acute coronary syndromes / D. Cox, R. Smith, M. Quinn et al. // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 1514-1519.
157. Ex vivo inhibition of thrombus formation by an anti-glycoprotein VI Fab fragment in non-human primates without modification of glycoprotein VI expression / P. Ohlmann, B. Hechler, C. Ravanat et al. // J Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 6. - P. 1003-1011.
158. Expert consensus document: World heart federation expert consensus statement on antiplatelet therapy in east asian patients with ACS or undergoing PCI / G.N. Levine, Y.H. Jeong, S. Goto et al. // Nat Rev Cardiol. - 2014. - Vol. 11. - P. 597606.
159. Federici, AB. The factor VIII/von Willebrand factor complex: Basic and clinical issues / A.B. Federici // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, EREP02.
160. Fettiplace, M.R. Past, Present, and Future of Lipid Resuscitation Therapy / M.R. Fettiplace, G. Weinberg // Journal of Parenteral and Enteral Nutrition. - 2015. -Vol. 39, № 1. - P. 72-83.
161. Fibrin activates GPVI in human and mouse platelets / O.M. Alshehri, C.E. Hughes, S. Montague et al. // Blood. - 2015. - Vol. 126. - P. 1601-1608.
162. Fibrosis biomarkers in workers exposed to MWCNTS / L.M. Fatkhutdinova, T.O. Khaliullin, O.L. Vasil'yeva et al. // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2016. - Vol. 299. - P. 125-131.
163. Fibrotic injury after experimental deep vein thrombosis is determined by the mechanism of thrombogenesis / P.K. Henke, M.R. Varma, D.K. Moaveni et al. // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 98, № 5. - P. 1045-1055.
164. Firbas, C. Targeting von Willebrand factor and platelet glycoprotein Ib receptor / C. Firbas, J.M. Siller-Matula, B. Jilma // Expert Rev Cardiovasc Ther. -2010. - Vol. 8. - P. 1689-1701.
165. First report of an intravenous and oral glycoprotein IIb/IIIa inhibitor (RPR 109891) in patients with recent acute coronary syndromes: results of the TIMI 15A and 15B trials / R.P. Giugliano, C.H. McCabe, R.F. Sequiera et al. // Am Heart J. -2000. - Vol. 140. - P. 81-93.
166. For the FROST investigators. Safety and preliminary efficacy of one month glycoprotein IIb/IIIa inhibition with lefradafiban in patients with acute coronary syndromes without ST-elevation: a phase II study / K.M. Akkerhuis, K.L. Neuhaus, R.G. Wilcox et al. // Eur Heart J. - 2000. - Vol. 21. - P. 2042-2055.
167. Franklin, C.M. Clinical experience with soluble TNF p75 receptor in rheumatoid arthritis / C.M. Franklin // Semin Arthritis Rheum. - 1999. - Vol. 29. - P. 172-181.
168. Fratantoni, J.C. Dimethylsulfoxide: effects on function of fresh platelets and on the viability of platelets in storage / J.C. Fratantoni, B.J. Poindexter // Transfusion. - 1983. - Vol. 23, № 2. - P. 109-113.
169. Functional significance of adenosine 5'-diphosphate receptor (P2Y12) in platelet activation initiated by binding of von Willebrand factor to platelet GP Ibalpha induced by conditions of high shear rate / S. Goto, N. Tamura, K. Eto et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 105. - P. 2531-2536.
170. Furlan, M. Von Willebrand factor: Molecular size and functional activity / M. Furlan // Ann Hematol. - 1996. - Vol. 72. - P. 341-348.
171. G protein subunit Galpha13 binds to integrin alphaIIbbeta3 and mediates integrin „outside-in" signalling / H.Gong, B. Shen, P. Flevaris et al. // Science. - 2010. - Vol. 327. - P. 340-343.
172. Ganiukov, V. Organizations shortcut patients with myocardial infarction with ST-segment elevation in the centers of primary PCI / V. Ganiukov // Complex Problems of Cardiovascular Disease. - 2013. - Vol. 1. - P. 42-50.
173. Gantsev, Sh. Kh. Correction of nutritional status using omega-3 fatty acids in patients with advanced forms of cancer of the digestive system / Sh.Kh. Gantsev, F.Kh. Kamilov, L.N. Kudryashova // Creative Surgery and Oncology. - 2011. - Vol. 3. - P. 19-26.
174. Gawaz, M. Platelets in the onset of atherosclerosis / M. Gawaz // Blood Cells Mol Dis. - 2006. - Vol. 36. - P. 206-210.
175. Ghrelin antagonist GHRP-6 reduced expression and reinstatement of conditioned place preference of alcohol / P.M. Vinogradov, I.Y. Tissen, A.A. Lebedev et al. // Stress, Brain and Behavior. - 2016. - Vol. 5. - P. 40-41.
176. Glycoprotein Ibalpha inhibition and ADP receptor antagonists, but not aspirin, reduce platelet thrombus formation in flowing blood exposed to atherosclerotic plaques / S.M. Penz, A.J. Reininger, O. Toth et al. // Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 97. - P. 435-443.
177. Goto, S. High on-treatment platelet reactivity (HPR): What does it mean, and does it matter? / S. Goto, A. Tomiya // Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 109. - P. 177-178.
178. Goto, S. Platelets: Small in size but essential in the regulation of vascular homeostasis - translation from basic science to clinical medicine / S. Goto, T. Hasebe, S. Takagi // Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 1871-1881.
179. Gresele, P. Inhibitors of the interaction between von Willebrand factor and platelet GPIb/IX/V / P. Gresele, S. Momi // Handb Exp Pharmacol. - 2012. - P. 287-309.
180. Guidelines on the diagnosis and management of acute pulmonary embolism. European Heart Journal. - 2008. - Vol. 29. - P. 2276-2315.
181. Hantgan, R.R. Von Willebrand factor competes with fibrin for occupancy of GPIIb:IIIa on thrombinstimulated platelets / R.R. Hantgan, W.L. Nichols, Z.M. Ruggeri // Blood. - 1990. - Vol. 75. - P. 889-894.
182. Haut, M.J. The effect of ethanol on hemostatic properties of human blood platelets / M.J. Haut, D.H.Cowan // American Journal of Medicine. - 1974. - Vol. 56. -P. 22-33.
183. Herr, A.B. Structural insights into the interactions between platelet receptors and fibrillar collagen / A.B. Herr, R.W. Farndale // J Biol Chem. - 2009. -Vol. 284. - P. 19781-19785.
184. Human atheromatous plaques stimulate thrombus formation by activating platelet glycoprotein VI / S. Penz, A.J. Reininger, R. Brandl et al. // Faseb J. - 2005. -Vol. 19. - P. 898-909.
185. Humphries, M.J. Integrin cell adhesion receptors and the concept of agonism / M.J. Humphries // Trends Pharmacol Sci. - 2000. - Vol. 21. - P. 29-32.
186. Hynes, R.O. Integrins: versatility, modulation, and signaling in cell adhesion / R.O. Hynes // Cell. - 1992. - Vol. 69. - P. 11-25.
187. Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel / P. Savi, J.M. Pereillo, M.F. Uzabiaga et al. // Thromb Haemost. - 2000. -Vol. 84. - P. 891-896.
188. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs / G. Hollopeter, H.M. Jantzen, D. Vincent et al. // Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 202-207.
189. Imaging of structural changes in endothelial cells and thrombus formation at the site of FeCl3-induced injuries in mice cremasteric arteries / Y. Kawamura, Y. Takahari, N. Tamura et al. // J Atheroscler Thromb. - 2009. - Vol. 16. - P. 807-814.
190. Impact of early parenteral nutrition completing enteral nutrition in adult critically ill patients (EPaNIC trial): a study protocol and statistical analysis plan for a randomized controlled trial / M.P. Casaer, G. Hermans, A. Wilmer et al. // Trials. -2011. -Vol. 12. - P. 21.
191. Impaired platelet function in a patient with P2Y12 deficiency caused by a mutation in the translation initiation codon / M. Shiraga, S. Miyata, H. Kato et al. // J Thromb Haemost. - 2005. - Vol. 3. - P. 2315-2323.
192. Increased mortality with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists. A metaanalysis of phase III multicenter randomized trials / D.P. Chew, D.L. Bhatt, S. Sapp et al. // Circulation. - 2001. - Vol. 103. - P. 201-206.
193. Increased platelet reactivity in patients given orbofiban after an acute coronary syndrome: an OPUS-TIMI 16 substudy. Orobifiban in Patients with Unstable coronary syndromes. Thrombolysis in Myocardial Infarction / M.B. Holmes, B.E. Sobel, C.P. Cannon et. al // Am J Cardiol. - 2000. - Vol. 85. - P. 491-493.
194. Induction of fibrinogen binding and platelet aggregation as a potential intrinsic property of various glycoprotein IIb/IIIa inhibitors / K. Peter, M. Schwarz, J. Ylanne et al. // Blood. - 1998. - Vol. 92. - P. 3240-3249.
195. Inhibition of von Willebrand factor by ARC1779 in patients with acute thrombotic thrombocytopenic purpura / P. Jilma-Stohlawetz, M.E. Gorczyca, B. Jilma et al. // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 105. - P. 545-552.
196. Intensive oral antiplatelet therapy for reduction of ischaemic events including stent thrombosis in patients with acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary intervention and stenting in the TRITONTIMI 38 trial: A subanalysis of a randomised trial / S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe et al. // Lancet. - 2008. - Vol. 371. - P. 1353-1363.
197. Involvement of glycoprotein VI in platelet thrombus formation on both collagen and von Willebrand factor surfaces under flow conditions / S. Goto, N. Tamura, S. Handa et al. // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 266-272.
198. Isolation of the human platelet glycoprotein IIb gene and characterization of the 5' flanking region / M.H. Prandini, E. Denarier, P. Frachet et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 1988. - Vol. 156. - P. 595-601.
199. Jackson, S.P. Antiplatelet therapy: In search of the 'magic bullet' / S.P. Jackson, S.M. Schoenwaelder // Nat Rev Drug Discov. - 2003. - Vol. 2. - P. 775-789.
200. Jackson, S.P. Arterial thrombosis - insidious, unpredictable and deadly / S.P. Jackson // Nat Med. - 2011. - Vol. 17. - P. 1423-1436.
201. Jennings, L. Purification of glycoproteins GPIIb and IIIa from human platelet plasma membranes and characterization of a calcium dependent glycoprotein
IIb/IIIa complex / L. Jennings, D.R. Phillips // J Biol Chem. - 1982. - Vol. 257. - P. 10458-10466.
202. Jiang, P. New advances in treating thrombotic diseases: GPVI as a platelet drug target / P. Jiang, M. Jandrot-Perrus // Drug Discov Today. - 2014. - Vol. 19. - P. 1471-1475.
203. Kageyama, S. Effect of a humanized monoclonal antibody to von Willebrand factor in a canine model of coronary arterial thrombosis / S. Kageyama, J. Matsushita, H. Yamamoto // Eur J Pharmacol. - 2002. - Vol. 443. - P. 143-149.
204. Kathleen, M. Effects of aspirin and prostacyclin on arrhythmias resulting from coronary artery ligation and on infarct size / M. Kathleen, B.A. MacLeod, M.J.A. Walker // Br. J. Pharmac. - 1983. - Vol. 78. - P. 29-37.
205. Katsuda, S. Atherosclerosis and extracellular matrix / S. Katsuda, T. Kaji // J Atheroscler Thromb. - 2003. - Vol. 10. - P. 267-274.
206. Klatsky, A.L. Risk of cardiovascular mortality in alcohol drinkers, ex-drinkers and nondrinkers / A.L. Klatsky, M.A. Armstrong, G.D. Friedman // American Journal of Cardiology. - 1990. - Vol. 66. - P. 1237-1242.
207. Kleiman, N.S. Expanding the roster: Developing new inhibitors of intravascular thrombosis / N.S. Kleiman, K. Kolandaivelu // J Am Coll Cardiol. -2015. - Vol. 65. - P. 2416-2419.
208. Kohanna, F.H. Do patients with thromboembolic disease have circulating platelet aggregates? / F.H. Kohanna, M.H. Smith, E.W. Salzman // Blood. - 1984. -Vol. 64, № 1. - P. 205-209.
209. Laboratory Markers in the Diagnosis of Venous Thromboembolism / A.C. Joseph, C.J. Glase, C.B. Anderson et al. // Circulation. -2004. - Vol. 109. - P. 4-8.
210. Laminin stimulates spreading of platelets through integrin alpha6beta1-dependent activation of GPVI / O. Inoue, K. Suzuki-Inoue, O.J. McCarty et al. // Blood. - 2006. - Vol. 107. -P. 1405-1412.
211. Li, N. Evidence for prothrombotic effects of exercise and limited protection by aspirin / N. Li, N.H. Wallen, P. Hjemdahl // Circulation. - 1999. - Vol. 100. - P. 1374-1379.
212. Lievens, D. Platelets in atherosclerosis / D. Lievens, P. Hundelshausen // Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 106. - P. 827-838.
213. Lipid emulsion infusion rescues dogs from bupivacaine-induced cardiac toxicity / G. Weinberg, R. Ripper, D.L. Feinstein et al. // Reg Anesth Pain Med. -2003. - Vol. 28. - P. 198-202.
214. Lipid emulsions in the treatment of acute poisoning: A systematic review of human and animal studies / C. Jamaty, B. Bailey, A. Larocque et al. // Clin Toxicol (Phila). - 2010. - Vol. 48. - P. 1-27.
215. Lipid infusion accelerates removal of bupivacaine and recovery from bupivacaine toxicity in the isolated rat heart / G.L. Weinberg, R. Ripper, P. Murphy et al. // Reg Anesth Pain Med. - 2006. - Vol. 31. - P. 296-303.
216. Lipowsky, H.H. Microvascular rheology and hemodynamics / H.H. Lipowsky // Microcirculation. - 2005. - Vol. 12. - P. 5-15.
217. Long-term antithrombotic protection by in vivo depletion of platelet glycoprotein VI in mice / B. Nieswandt, V. Schulte, W. Bergmeier et al. // J Exp Med.
- 2001. - Vol. 193. - P. 459-469.
218. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction / M.P. Bonaca, D.L. Bhatt, M. Cohen et al. // N Engl J Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 1791-1800.
219. Lu, C. Association of the membrane proximal regions of the alpha and beta subunit cytoplasmic domains constrains an integrin in the inactive state / C. Lu, J. Takagi, T.A.Springer // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 14682-14648.
220. Major mutations in calf-1 And calf-2 domains of glycoprotein IIb in patients with Glanzmann thrombasthenia enable GPIIb/IIIa complex formation but impair its transport from the endoplasmic reticulum to the Golgi apparatus / N. Rosenberg, R. Yatuv, V. Sobolev et al. // Blood. - 2003. - Vol. 101. - P. 4808-4815.
221. Mean platelet volume in type 2 diabetes mellitus / T. A. Kodiatte, U.K. Manikyam, S.B. Rao et al. // Journal of Laboratory Physicians. - 2012. - Vol. 4, № 1.
- P. 5-9.
222. Mechanisms of psychopharmacological effects of alkaloid Z77 under conditions of brain ischemia / G.N. Zyuz'kov, N.I. Suslov, E.A. Losev et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2015. - Vol. 158, № 6. - P. 762-765.
223. Moake, J.L. Thrombotic microangiopathies / J.L. Moake // N Engl J Med. - 2002. - Vol. 347. - P. 589-600.
224. Molecular basis for Glanzmann's thrombasthenia (GT) in a compound heterozygote with glycoprotein IIb gene: a proposal for the classification of GT based on the biosynthetic pathway of glycoprotein IIb-IIIa complex / A. Kato, K. Yamamoto, S. Miyazaki et al. // Blood. - 1992. - Vol. 79. - P. 3212-3218.
225. Moroi, M. Integrin-mediated platelet adhesion / M. Moroi, S.M. Jung // Front Biosci. - 1998. - Vol. 3. - P. 719-728.
226. Moschonas, I.C. Protease-activated receptor-1 antagonists in long-term antiplatelet therapy. Current state of evidence and future perspectives / I.C. Moschonas, J.A. Goudevenos, A.D. Tselepis // Int J Cardiol. - 2015. - Vol. 185. - P. 918.
227. Naimi, S. Studies of Coagulation and Fibrinolysis of the Arterial and Venous Blood in Normal Subjects and Patients with Atherosclerosis / S. Naimi, R. Goldstein, S. Proger // Circulation. - 1963. - Vol. 27. - P. 904-918.
228. National Academy of Clinical Biochemisty standarts of laboratory practice: recommendation for the use of cardiac marker in coronary artery disease / A. Wu, F. Apple, B. Gilber et al // Clin Chem. - 1999. - Vol. 45. - P. 1104-1121.
229. Newby, L.K. A randomized comparison of sibrafiban, an oral glycoprotein (GP) IIb/IIIa receptor antagonist, with and without aspirin versus aspirin after acute coronary syndromes (ACS): results of the second SYMPHONY trial / L.K. Newby, N.S. Kleiman, R.M.Califf // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 309325.
230. Nieswandt, B. Platelet adhesion and activation mechanisms in arterial thrombosis and ischaemic stroke / B. Nieswandt, I. Pleines, M. Bender // J Thromb Haemost. - 2011. - Vol. 9, S.1. - P. 92-104.
231. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment / J.E. Freedman, J. Loscalzo, M.R. Barnard et al. // J Clin Invest. - 1997. - Vol. 100. - P 350-356.
232. Offermanns, S. Activation of platelet function through G protein-coupled receptors / S. Offermanns // Circ Res. - 2006. - Vol. 99. - P. 1293-1304.
233. Outpatient Management of Emergency Department Patients With Acute Pulmonary Embolism: Variation, Patient Characteristics, and Outcomes / D.R. Vinson, D.W. Ballard, J. Huang et al. // Ann Emerg Med. - 2017. - № 1. - P. 1-22.
234. Patients with Bernard-Soulier syndrome and different severity of the bleeding phenotype / D. Boeckelmann, H. Hengartner, A. Greinacher et al. // Blood Cells Mol Dis. - 2017. - Vol. 67. - P. 69-74.
235. Patrono, C. Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis / C. Patrono, F. Andreotti, H. Arnesen // European Heart Journal. -2011. - Vol. 32. - P. 2922-2932.
236. Pharmacodynamic efficacy, clinical safety, and outcomes after prolonged platelet Glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with oral xemilofiban: results of a multicenter, placebo-controlled, randomized trial / D.J. Kereiakes, N.S. Kleiman, J.J. Ferguson et al. // Circulation. - 1998. - Vol. 98. - P. 1268-1278.
237. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein Ilia and risks of myocardial infarction, stroke and venous thrombosis / P.M. Ridker, C.H. Hennekens, C. Schmitz et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 349. - P. 385-358.
238. Platelet adhesion to collagen / B.P. Nuyttens, T. Thijs, H. Deckmyn et al. // Thromb Res. - 2011. - Vol. 127, S2. - P. 26-29.
239. Platelet glycoprotein Ilia polymorphisms and risk of coronary stent thrombosis / D.H. Walter, V. Schachinger, M. Elsner et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 350. - P. 1217-1219.
240. Platelet glycoprotein VI binds to polymerized fibrin and promotes thrombin generation / E. Mammadova-Bach, V. Ollivier, S. Loyau et al. // Blood. -2015. - Vol. 126. - P. 683-691.
241. Platelet GPVI binds to collagenous structures in the core region of human atheromatous plaque and is critical for atheroprogression in vivo / C. Schulz, S. Penz, C. Hoffmann et al. // Basic Res Cardiol. - 2008. - Vol. 103. - P. 356-367.
242. Platelets at work in primary hemostasis / K. Broos, H.B. Feys, S.F. De Meyer et al. // Blood Rev. - 2011. - Vol. 25. - P. 155-167.
243. Platelets, inflammation and anti-inflammatory effects of antiplatelet drugs in ACS and CAD / K.A. Müller, M. Chatterjee, D. Rath et al. // Thromb Haemost. -2015. - Vol. 114. - P. 498-518.
244. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes / S.D. Wiviott, E. Braunwald, C.H. McCabe et al. // N Engl J Med. - 2007. - Vol. 357. -P. 2001-2015.
245. Pratico, D. Interaction of a thrombin inhibitor and a platelet GPIIb/IIIa antagonist in vivo: evidence that thrombin mediates platelet aggregation and subsequent thromboxane A2 formation during coronary thrombolysis / D. Pratico, N.P. Murphy, D.J. Fitzgerald // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - Vol. 281. - P. 1178-1185.
246. Pretreatment or resuscitation with a lipid infusion shifts the dose-response to bupivacaine-induced asystole in rats / G.L. Weinberg, T. VadeBoncouer, G.A. Ramaraju et al. // Anesthesiology. - 1998. - Vol. 88. - P. 107-115.
247. Pretreatment with pentoxifylline has antidepressant-like effects in a rat model of acute myocardial infarction / T.M. Bah, S. Kaloustian, G. Rousseau, R. Godbout // Behav Pharmacol. - 2011. - Vol. 22, № 8. - P. 779-784.
248. Quantifying GPIIb/IIIa receptor binding using two monoclonal antibodies. Discriminating abciximab and small molecular weight antagonists / M. Quinn, A. Deering, M. Stewart et al. // Circulation. - 1999. - Vol. 99. -P. 2231-2238.
249. Randomized trial of atopaxar in the treatment of patients with coronary artery disease: The lessons from antagonizing the cellular effect of thrombin-coronary artery disease trial / S.D. Wiviott, M.D. Flather, M.L. O'Donoghue et al. // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1854-1863.
250. Rapid plateletfunction assay: an automated and quantitative cartridgebased method / J.W. Smith, S.R. Steinhubl, A.M. Lincoff et al. // Circulation.
- 1999. - Vol. 99. - P. 620-625.
251. Reaction of chloro-substituted n-cyano-benzimidazoles with hydrazines. a route to 1h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]benzimidazole and [1,2,4]triazino[4,5-a] benzimidazole / A.S. Bunev, S.V. Naumov, V.E. Statsyuk et al. // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2013. - Vol. 48, № 12. - P. 1874-1876.
252. Recyclization of 1-aryl-4-iminoimidazolidin-2-ones on treatment with hydrazine: synthesis of 5-arylaminomethyl-2,4-dihydro[1,2,4]triazol-3-ones / A.N. Komogortsev, B.V. Lichitsky, K.S. Krylov, et al. // Mendeleev Communications. -2014. - Vol. 24, № 3. - P. 161-162.
253. Red Cell ICAM-4 Is a Novel Ligand for Platelet-activated alpha IIb beta 3 Integrin / P. Hermand, P. Gane, M. Huet et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 4892-4898.
254. Related binding mechanisms for fibrinogen, fibronectin, von Willebrand factor, and thrombospondin on thrombin-stimulated human platelets / E.F. Plow, R.P. McEver, B.S. Coller et al. // Blood. - 1985. - Vol. 66. - P. 724-727.
255. Relation between inhibition of platelet aggregation and clinical outcomes / R.A. Harrington, N.S. Kleiman, C.B. Granger et al. // Am Heart J. - 1998. - Vol. 136. -P. 43-50.
256. Relative antithrombotic effect of soluble GPVI dimer compared with anti-GPVI antibodies in mice / S. Gruner, M. Prostredna, M. Koch, et al. // Blood. - 2005.
- Vol. 105. - P. 1492-1499.
257. Reverter, J.C. Inhibition of platelet mediated, tissue factorinduced thrombin generation by the mouse/human chimeric 7E3 antibody. Potential implications for the effect of c7E3 Fab treatment on acute thrombosis and 'clinical restenosis' / J.C. Reverter, S. Beguin, H. Kessels // J Clin Invest. - 1996. - Vol. 98. - P. 863-874.
258. Role of extracellular ionized calcium in the in vitro assessment of GPIIb/IIIa receptor antagonists / S.S. Rebello, J. Huang, J.D. Faul et al. // J Thromb Thrombolysis. - 2000. - Vol. 9. - P. 23-28.
259. Role of PI3K, MAPK/ERK 1/2, and P38 in production of erythropoietic activity by bone marrow cells after blood loss / V.V. Zhdanov, L.A. Miroshnichenko, E.V. Udut et al. // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2016. - Vol. 14, № 2. - P. 1-5.
260. Rosa, J.P. Processing and assembly of the integrin, glycoprotein IIb-IIIa, in HEL cells / J.P. Rosa, R.P. McEver // J Biol Chem. - 1989. - Vol. 264. - P. 1259612603.
261. RUC-4: A novel alphaIIbbeta3 antagonist for prehospital therapy of myocardial infarction / J. Li, S. Vootukuri, Y. Shang et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34. - P. 2321-2329.
262. Safety and exploratory efficacy of the novel thrombin receptor (PAR-1) antagonist SCH530348 for non-ST-segment elevation acute coronary syndrome / S. Goto, T. Yamaguchi, Y. Ikeda et al. // J Atheroscler Thromb. - 2010. - Vol. 17. - P. 156-164.
263. Safety and tolerability of SCH530348 in patients undergoing non-urgent percutaneous coronary intervention: A randomised, double-blind, placebo-controlled phase II study / R.C. Becker, D.J. Moliterno, L.K. Jennings rt al.// Lancet. - 2009. -Vol. 373. - P. 919-928.
264. Salem, R.O. Effects of alcohol on hemostasis / R.O. Salem, M. Laposata // American Journal of Clinical Pathology. - 2005. - Vol. 123. - P. 96-105.
265. Schneider, D.J. Anti-platelet therapy: Glycoprotein IIb-IIIa antagonists / D.J. Schneider // Br J Clin Pharmacol. - 2011. - Vol. 72. - P. 672-682.
266. Schneppenheim, R. Von Willebrand factor and ADAMTS13 balancing primary haemostasis / R. Schneppenheim, U. Budde // Hamostaseologie. - 2011. - Vol. 31. - P. 275-280.
267. Seres, D. Nutrition support for the critically ill / D. Seres, V. Way, W. Charles // Humana Press. - 2015. - Vol. 4. - P. 122.
268. Shear-dependent changes in the three-dimensional structure of human von Willebrand factor / C.A. Siedlecki, B.J. Lestini, K.K. Kottke-Marchant et al. // Blood. -1996. - Vol. 88. - P. 2939-2950.
269. Shiozaki, S. Prediction of molecular interaction between platelet glycoprotein Ibalpha and von Willebrand factor using molecular dynamics simulations / S. Shiozaki, S. Takagi, S. Goto // J Ather Thromb. - 2016. - Vol. 23. - P. 455-464.
270. Similar outcome with an invasive strategy in men and women with non-ST-elevation acute coronary syndromes: from the Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART) / J. Alfredsson, J. Lindbäck, L. Wallentin, E. Swahn // Eur Heart J. - 2011. - Vol. 32, № 24. - P. 3128-3136.
271. Soldhaber, G.Z. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Cooperative Pulmonary Embolism Registry (ICOPER) / G.Z. Soldhaber, L. Visani, M. De Rosa // Lancet. - 1999. - Vol. 353. - P. 1386-1389.
272. Solovyev, V.G. The Effect of Estrogens and Progestagens on Biochemical Components of Hemostasis, Platelets, Continuous Intravascular Coagulation, and Tolerance to Thrombin: Correction of Their Effect by Antioxidants / V.G. Solovyev, A.Sh. Bychevsky, I.A. Karpova // Biomedical Chemistry. - 2013. - Vol. 7, № 1. - P. 84-89.
273. Soluble glycoprotein VI dimer inhibits platelet adhesion and aggregation to the injured vessel wall in vivo / S. Massberg, I. Konrad, A. Bültmann et al. // Faseb J. - 2004. - Vol. 18. - P. 397-399.
274. Specific activity of electron-beam synthesis immobilized hyaluronidase on G-CSF induced mobilization of bone marrow progenitor cells / A.M. Dygai, G.N. Zyuz'kov, V.V. Zhdanov et al. // Stem Cell Reviews and Reports. - 2013. - P. 1-8.
275. Springer, TA. Folding of the N-terminal, ligand-binding region of integrin alpha-subunits into a beta-propeller domain / T.A. Springer // Proc Natl Acad Sci USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 65-72.
276. Stegner, D. Targeting glycoprotein VI and the immunoreceptor tyrosinebased activation motif signalling pathway / D. Stegner, E.J. Haining, B. Nieswandt // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2014. - Vol. 34. - P. 1615-1620.
277. Storage of platelets at 4°C in platelet additive solutions prevents aggregate formation and preserves platelet functional responses / T.M. Getz, R.K. Montgomery, J.A. Bynum et al. // Transfusion. - 2016. - Vol. 56, № 6. - P. 1320-1328.
278. Synthesis and hypoglycemic activity of derivatives of 2,3-dihydrothiazolo[2,3-t]xanthine / F.A. Khaliullin, Zh.V. Mironenkova, A.Zh. Gil'manov et al. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1994. - Vol. 28, № 9. - P. 647649.
279. Takagi, J. C-terminal opening mimics "inside-out" activation of integrin alpha5 beta1 / J. Takagi, H.P. Erickson, TA. Springer // Nat Struct Biol. - 2001. - Vol. 8. - P. 412-416.
280. Targeting platelets in acute experimental stroke: Impact of glycoprotein Ib, VI, and IIb/IIIa blockade on infarct size, functional outcome, and intracranial bleeding / C. Kleinschnitz, M. Pozgajova, M. Pham et al. // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - P. 2323-2330.
281. The activation-induced decrease in the platelet surface expression of the glycoprotein Ib-IX complex is reversible / A.D. Michelson, S.E. Benoit, M.H. Kroll et al. // Blood. - 1994. - Vol. 83. - P. 3562-3573.
282. The anti-von Willebrand factor aptamer ARC1779 increases von Willebrand factor levels and platelet counts in patients with type 2b von Willebrand disease / P. Jilma-Stohlawetz, P. Knobl, J.C. Gilbert et al. // Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 108. - P. 284-290.
283. The Canadian critical care nutrition guidelines in 2013: an update on current recommendations and implementation strategies / R. Dhaliwal, N. Cahill, M. Lemieux et al. // Nutr Clin Pract. - 2014. - Vol. 29. - P. 29-43.
284. The dimeric platelet collagen receptor GPVI-Fc reduces platelet adhesion to activated endothelium and preserves myocardial function after transient ischemia in
mice / T. Schönberger, M. Ziegler, O. Borst et al. // Am J Physiol Cell Physiol. - 2012.
- Vol. 303. - P. 757-766.
285. The effect of chronic platelet inhibition with low-dose aspirin on atherosclerotic progression and acute thrombosis: Clinical evidence from the physicians' health study / P.M. Ridker, J.E. Manson, J.E. Buring et al. // Am Heart J. -1991. - Vol. 122. - P. 1588-1592.
286. The effect of cilostazol on carotid intima-media thickness progression in patients with symptomatic intracranial atherosclerotic stenosis / B.J. Kim, J.H. Rha, S.R. Kim et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2014. - Vol. 23. - P. 1164-1170.
287. The Fab fragment of a novel anti-GPVI monoclonal antibody, OM4, reduces in vivo thrombosis without bleeding risk in rats / H. Li, S. Lockyer, A. Concepcion et al. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2007. - Vol. 27. - P. 1199-1205.
288. The facts that the physical-chemical properties of modern tablets distinguish them from natural food lumps / A. Urakov, N. Urakova, A. Reshetnikov et al. // IOP Conf. Series: Materials Science and Engineering. - 2017. - Vol. 175. - № 012012.
289. The first in vitro and in vivo assessment of anfibatide, a novel glycoprotein Ib antagonist, in mice and in a phase I human clinical trial / Y. Hou, X. Lei, B.X. Li et al. // Blood. - 2013. - Vol. 122. - P. 577.
290. The GPVI-Fc fusion protein revacept reduces thrombus formation and improves vascular dysfunction in atherosclerosis without any impact on bleeding times / M. Ungerer, Z. Li, C. Baumgartner et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8. - e71193.
291. The GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction // N. Engl. J. Med. - 1993.
- Vol. 329. - P. 673-82.
292. The humanized anti-glycoprotein Ib monoclonal antibody h6B4-Fab is a potent and safe antithrombotic in a high shear arterial thrombosis model in baboons / A. Fontayne, M. Meiring, S. Lamprecht et al. // Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 100. -P. 670-677.
293. The Japanese guidelines for the management of sepsis / S. Oda, M. Aibiki, T. Ikeda et al. // Journal of Intensive Care. - 2014. - Vol. 2. - P. 55.
294. The phosphodiesterase inhibitor cilostazol induces regression of carotid atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes mellitus: Principal results of the diabetic atherosclerosis prevention by cilostazol (DAPC) study: A randomized trial / N. Katakami, Y.S. Kim, R. Kawamori et al. // Circulation. - 2010. - Vol. 121. - P. 2584-2591.
295. Thrombin-receptor antagonist vorapaxar in acute coronary syndromes / P. Tricoci, Z. Huang, C. Held et al. // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 366. - P. 20-33.
296. Ticagrelor versus aspirin in acute stroke or transient ischemic attack / S.C. Johnston, P. Amarenco, G.W. Albers et al. // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 375. - P. 3543.
297. Ticagrelor vs. Clopidogrel in japanese, korean and taiwanese patients with acute coronary syndrome - randomized, double-blind, phase III PHILO study / S. Goto, C.H. Huang, S.J. Park et al. // Circ J. - 2015. - Vol. 79. - P. 2452-2460.
298. Towards effective and safe thrombolysis and thromboprophylaxis: Preclinical testing of a novel antibody-targeted recombinant plasminogen activator directed against activated platelets / X. Wang, J. Palasubramaniam, Y. Gkanatsas et al. // Circ Res. - 2014. - Vol. 114. - P. 1083-1093.
299. Travis, M.A. An unraveling tale of how integrins are activated from within / M.A. Travis, J.D. Humphries, M.J. Humphries // Trends Pharmacol Sci. -2003. - Vol. 24. - P. 192-197.
300. Treatment of rheumatoid arthritis with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein / L.W. Moreland, S.W. Baumgartner, M.H. Schiff et al. // N Engl J Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 141-147.
301. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research: Guidance for Industry Q3C, 2012. - 27 p.
302. Ungerer, M. Novel antiplatelet drug revacept (dimeric glycoprotein VI-Fc) specifically and efficiently inhibited collagen-induced platelet aggregation without
affecting general hemostasis in humans / M. Ungerer, K. Rosport, A. Bultmann // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 1891-1899.
303. Urakov, A. Rheology and physical-chemical characteristics of the solutions of the medicines / A. Urakov, N. Urakova // J. Phys.: Conf. - 2015. - Vol. 602. - № 012043.
304. Urakov, A.L. Development of new materials and structures based on managed physical-chemical factors of local interaction / A.L.Urakov // IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng. - 2016. - Vol. 123. - № 012008.
305. Urakov, A.L. Local body temperature as a factor of thrombosis / A.L. Urakov, N.A. Urakova, A.A. Kasatkin // Thrombosis Research. - 2013. - Vol. 131, S1. - P. 79.
306. Use of cardiac marker in coronary artery disease. 1998 NACB SOLP Recommendations / A. Wu, F. Apple, B. Gibler et al. // National meeting American Association of Clinical Chemistry. - Chicago (Illinois). - 1998.
307. Vasilchenko, A.V. Medical, legal and economic aspects to diagnose selfmutilation, imitating deliberate acute surgical pathology. clinical case / A.V. Vasilchenko, A.M. Gareev // Creative surgery and oncology. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 72-78.
308. Von Willebrand factor interaction with the glycoprotein Ilb/IIa complex. Its role in platelet function as demonstrated in patients with congenital afibrinogenemia / L. De Marco, A. Girolami, T.S. Zimmerman et al. // J Clin Invest. -1986. - Vol. 77. - P. 1272-1277.
309. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombosis / U.S. Tantry, F. Liu, G. Chen et al. // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2015. - Vol. 13. - P. 1293-1305.
310. Vorapaxar in the secondary prevention of atherothrombotic events / D.A. Morrow, E. Braunwald, M.P. Bonaca et al. // N Engl J Med. - 2012. - Vol. 366. - P. 1404-1413.
311. Walker, A. Single domain antibodies against the collagen signalling receptor glycoprotein VI are inhibitors of collagen induced thrombus formation / A. Walker, N. Pugh, S.F. Garner // Platelets. - 2009. - Vol. 20. - P. 268-276.
312. Weinberg, G.L. Lipid Emulsion Infusion: Resuscitation for Local Anesthetic and other Drug Overdose / G.L. Weinberg // Anesthesiology. - 2012. - Vol. 117, № 1. - P. 180-187.
313. Weiss, H.J. Abnormalities of factor VIII and platelet aggregation-use of ristocetin in diagnosing the von Willebrand syndrome / H.J. Weiss // Blood. - 1975. -Vol. 45. - P. 403-412.
314. Xu, X.R. Platelets and platelet adhesion molecules: Novel mechanisms of thrombosis and anti-thrombotic therapies / X.R. Xu, N. Carrim, M.A.D. Neves // Thromb J. - 2016. - Vol. 14. - P. 29.
315. Zahid, M. The future of glycoprotein VI as an antithrombotic target / M. Zahid, P. Mangin, S. Loyau // J Thromb Haemost. - 2012. - Vol. 10. - P. 2418-2427.
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Рисунок 1 - Рецепторы и антагонисты тромбоцитов: клинически используются
(черная надпись) и в разработке (серая надпись)...................................................16
Рисунок 2 - Структура рецептора ГП ПЬ-Ша тромбоцитов..................................28
Таблица 1 - Растворение ацетилсалициловой кислоты в условиях SATP...........50
Таблица 2 - Показатели антикоагуляционной активности исходных растворов
ДМСО, этанола и липидной эмульсии...................................................................50
Таблица 3 - Влияние растворителей на показатели агрегации тромбоцитов и связывания МкАт с рецептором тромбоцитов ГП ПЬ-Ша по интегринам CD61 и
CD41a..........................................................................................................................51
Таблица 4 - Влияние растворителей на спонтанную и АДФ-индуцированную
экспрессию Р-селектина............................................................................................52
Таблица 5 - Показатели корреляции антиагрегационной активности и
свободных рецепторов тромбоцитов ГП ПЬ-Ша по интегрину CD61.................53
Рисунок 4 - Корреляция показателей антиагрегационной активности и связывания с интегрином CD61 рецептора ГП ПЬ-Ша тромбоцитов для ДМСО,
ДМФ и диоксана........................................................................................................54
Таблица 6 - Показатели острой токсичности ДМСО, этанола и липидной
эмульсии.....................................................................................................................54
Таблица 7 - Показатели антиагрегационной и антикоагуляционной активностей
наиболее перспективных производных ксантина..................................................56
Рисунок 5 - Общая структура ряда производных тиетанилксантина с
наибольшей антиагрегационной активностью.......................................................57
Рисунок 6 - Структура 3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)-1-этилксантина
гидрохлорида (соединение I)....................................................................................57
Таблица 8 - Влияние соединения I на гемолиз эритроцитов человека................64
Таблица 9 - Показатели антиагрегационной активности изученных веществ при индуктор-индуцированной агрегации тромбоцитов.............................................65
Таблица 10 - Показатели антиагрегационной активности изученных веществ
при индуктор-индуцированной агрегации тромбоцитов.......................................66
Таблица 11 - Проценты оставшихся позитивных тромбоцитов по МкАТ CD41a
и CD61 при предварительной инкубации исследуемых веществ.........................67
Таблица 12 - Показатели антиагрегационной активности изученных веществ
при индуктор-индуцированной агрегации тромбоцитов.......................................68
Рисунок 7 - Зависимость концентрация-эффект для соединения I (А) и
эптифибатида (Б).......................................................................................................68
Рисунок 8 - Примеры гистограмм: А- контроль, Б- пентоксифиллин, В-
соединение I, Г- эптифибатид..................................................................................69
Рисунок 9 - Корреляция показателей агрегации тромбоцитов и связывание с
интегринами CD61 и CD41a рецептора ГП ПЬ-Ша для соединения 1..................70
Таблица 13 - Показатели корреляции агрегации тромбоцитов и связывание с
интегринами CD41a и CD61 рецептора ГП ПЬ-Ша................................................70
Таблица 14 - Показатели экспрессии Р-селектина на тромбоцитах в присутствии изученных лекарственных препаратов в концентрациях эквимолярных 1С50
эптифибатида.............................................................................................................71
Рисунок 10 - Основные показатели кинетики формирования фибринового сгустка: задержка роста (А), скорость роста фибрина (Б), размер (В) и
плотность фибринового сгустка (Г) - в присутсвии изученных веществ............74
Таблица 15 - Показатели тромбоэластограмм в присутствии изучаемых веществ
в зависимости от активатора, Ме (25%-75%).........................................................75
Таблица 16 - Клинические и демографические характеристики
добровольцев..............................................................................................................77
Таблица 17 - Показатели системы гемостаза контрольной группы, Ме (25%-
75%).............................................................................................................................78
Таблица 18 - Клинические характеристики групп тромбоза.................................80
Таблица 19 - Показатели тромбоэластографии контрольной группы и групп тромбоза, Ме (25%-75%)..........................................................................................81
Таблица 20 - Выраженность агрегации тромбоцитов в контрольной и в группе
тромбоза, Ме (25%-75%)...........................................................................................83
Таблица 21 - Показатели антиагрегационной активности аспирина и пентоксифиллина на образцах артериальной и венозной крови пациентов с
тромбозом, Ме (25%-75%)........................................................................................85
Таблица 22 - Показатели антиагрегационной активности монафрама, эптифибатида и тирофибана на образцах артериальной и венозной крови
пациентов с тромбозом.............................................................................................86
Рисунок 11 - Влияние соединения I на ХЛ, связанную с генерацией активных
форм кислорода (А) и ПОЛ (Б)................................................................................87
Рисунок 12 - Влияние соединения I на ХЛ крови..................................................88
Рисунок 13 - Хроматограммы стандартного раствора соединения I в концентрациях: А-100 мкг/мл, В-10 мкг/мл. Б - спектр поглощения соединения
I. Г и Д - хроматограммы образца плазмы крови мыши........................................94
Рисунок 14 - Показатели "концентрация-время" плазмы крови мышей в
зависимости от способа введения соединения 1.....................................................95
Таблица 23 - Фармакокинетические параметры соединения I в плазме при
введении мышам в дозе 150 мг/кг..........................................................................96
Рисунок 15 - Показатели "концентрация-время" в гомогенатах почек в
зависимости от способа введения соединения I...................................................97
Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.