Разработка неинъенкционных лекарственных форм препарата тимодепрессин тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат филологических наук Гудков, Тимофей Александрович

• Гудков, Тимофей Александрович
• кандидат филологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат филологических наук Гудков, Тимофей Александрович

Оглавление.

Введение.

Актуальность темы.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Внедрение в практику.

Положения, выносимые на защиту.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Биологическая активность веществ пептидной природы.

1.2 Физико-химические свойства тимодепрессина.

1.2. Применение тимодепрессина в медицине.

1.3. Технология получения лекарственных форм тимодепрессина.

1.4. Лекарственные формы, в которых возможно использовать пептидные препараты.

Выводы по главе.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Характеристика субстанций, вспомогательных веществ и составов, изученных композиций.

2.2 Способы получения лекарственных форм.

2.3 Показатели качества полученных образцов и методы их определения.

2.4. Особенности определения показателей качества в лекарственных формах.

Выводы по главе.

Глава 3. Спрей с тимодепрессином.

3.1. Разработка состава.

3.2. Изучение биологической активности спрея.

3.3. Изучение стабильности препарата.

Выводы по главе.

Глава 4. Таблетированные лекарственные формы тимодепрессина, показатели качества.

4.1 Таблетки.

Изучение стабильности препарата.

4.2 Гранулы с колликутом.

Выводы по главе.

Глава 5. Суппозитории с тимодепрессином.

5.1 Составы изучаемых суппозиториев.

Изучение стабильности препарата.

Выводы по главе.

Глава 6. Сравнительный анализ полученных лекарственных форм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка неинъенкционных лекарственных форм препарата тимодепрессин»

Актуальность темы.

На сегодняшний день известен целый ряд лекарственных средств, I относящихся к препаратам пептидной природы. Подавляющее число этих препаратов - это органопрепараты, источниками которых являются железы убойного скота (гонадотропин, инсулин, кортикотропин, тималин и пр.).

Однако, в последнее десятилетние на мировой фармацевтический рынок в массовом порядке выходят лекарственные средства, содержащие в качестве активной субстанции продукты биотехнологии и пептидного синтеза. Широкое использование большинства подобных препаратов ограничивается не только их высокой стоимостью, но и отсутствием для многих из них удобных для длительного применения вне стационара лекарственных форм. На отечественном фармацевтическом рынке находят отражение общемировые тенденции.

Предложенные в работе подходы к решению задачи создания неинъекционных лекарственных форм оригинального иммуносупрессора тимодепрессин — ответ на потребность рынка в удобных лекарственных формах для данного препарата. Разработка спрея с тимодепрессином — частное решение задачи создания неинъекционной формы препарата, пригодной для использования как при стационарном, так и при амбулаторном лечении.

Впервые синтезированный в 1995 году тимодепрессин (гамма- Д-глутамил-Д-триптофан) обладает выраженным иммуносупрессорным действием при минимальном для препаратов подавляющих иммунный ответ наборе противопоказаний и практически полном отсутствии побочных эффектов в терапевтическом интервале доз. В настоящее время тимодепрессин выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствора для внутримышечного введения и во флаконах по 5 мл 0,1% раствора для интраназального введения. Показания к применению тимодепрессина включают в себя системные, имеющие хроническое течение заболевания: псориаз и др. Длительное использование инъекционных препаратов связано не только с явлениями дискомфорта, но и сопряжено с потенциальной опасностью инфицирования пациента в процессе инъекции. Для иммуносупрессоров риск инфицирования пациента критичен, т.к. применение препаратов данной группы само по себе повышает опасность развития инфекционных процессов у пациентов. Разработанный спрей может использоваться при длительной поддерживающей терапии, когда вводимая доза постоянна и не нуждается в коррекции. Неинъекционные лекарственные формы тимодепрессина разрабатывались с учетом набора показаний к его применению и наличия схем, подразумевающих значительные колебания доз препарата в процессе лечения. Кроме того, в некоторых случаях, появляется возможность замены инъекций на энтеральные формы на ранних стадиях лечения.

Всё вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования.

Целью данного исследования является разработка научно-обоснованных составов и технологии получения эффективных и стабильных неинъекционных лекарственных форм тимодепрессина с последующим созданием нормативных документов, регламентирующих их качество.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Задачи исследования.

1. Разработка составов и технологии новых, неинъекционных лекарственных форм препарата тимодепрессин.

2. Проведение комплексного изучения и определения физико-химических и структурно-механических свойств новых лекарственных форм препарата тимодепрессин.

3. Проведение биофармацевтических исследований с целью выбора оптимальной композиции.

4. Изучение стабильности исследуемых лекарственных форм с тимодепрессином, с целью определения условий и сроков хранения.

5. Разработка и апробация методик анализа подлинности и количественного содержания тимодепрессина в различных лекарственных формах.

6. Разработка методик анализа подлинности и количественного содержания вспомогательных веществ, используемых при изготовлении исследуемых форм.

7. Внедрение полученных результатов в виде отдельных методик анализа, нормативной документации (регламентов, проектов ФСП) на исследуемые лекарственные формы.

Научная новизна.

Впервые предложены энтеральные неинъекционные лекарственные формы: таблетки, суппозитории и т.п., содержащие лабильный пептидный препарат тимодепрессин. Изучены технологические аспекты получения указанных лекарственных форм, их стабильность при хранении. Сформулированы требования к показателям качества для энтеральных лекарственных форм. Разработан состав спрея, содержащего тимодепрессин. Предложена технология его получения, получены данные по биодоступности и стабильности, разработан проект НД.

Практическая значимость.

Полученные результаты должны лечь в основу фармакопейных статей (ФС) на раствор для интраназального применения в форме спрея и других лекарственных форм данного препарата.

Методологический подход, использованный нами, основывался на возможности создания и комплексного подхода к изучению современных неинъекционных лекарственных форм, направленный на создание стабильной и удобной в применении лекарственной формы, а также на унификации условий анализа при исследовании и контроле качества.

Внедрение в практику.

Результаты работы учтены в нормативных документах, определяющих качество интраназального спрея тимодепрессина. :

Разработанные для препарата тимодёпрессин фармакопейные статьи на дозированный спрей .утверждены: Фармакопейным!государственным;комитетом МЗ РФ. Препарат вводится в медицинскую практику.

Апробация работы:

Апробация работы проведена на научно-практической конференции кафедры Технологии лекарственных' форм фармацевтического факультета ММА им. И.М. Сеченова (1 июня 2006 года); на конкурсе совместных научно-исследовательских работ преподавателей и обучаемых в ММА в номинации "Фармация" в рамках российского медицинского форума 2007

Публикации, по работе:

По результатам проведённых исследований опубликовано» 8 печатных работ. ;' ' " , ' .1 ; •''■' • : ' '

Структура и объем диссертации:

Диссертационная работа; состоит из введения, обзора! литературы, четырех глав: экспериментальных исследований; общих выводов; списка использованной литературы; и приложений: Содержит 126 страниц машинописного текста, 26 таблиц, 21 рисунка и 5 фотографических снимков. Библиографический: указатель, включает 130 источников; литературы, из которых 23 на иностранных языках; Приложение5 содержит проект фармакопейной;. статьи предприятия на тимодепрессин спрей назальный дозированный 0,25 и 0,5 мг/доза- пояснительную записку , и отчет об исследованиях стабильности препарата в процессе хранения.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Гудков, Тимофей Александрович

Общие выводы.

1. Разработаны составы и технология новых, неинъекционных лекарственных форм препарата тимодепрессин (спрей, таблетки и суппозитории).

2. Проведено комплексное изучение и определены физико-химические и структурно-механические свойства исследованных лекарственных форм. Определены показатели качества спрея, таблеток, гранулята и суппозиториев с тимодепрессином.

3. Разработаны и апробированы методики анализа подлинности и количественного содержания тимодепрессина в различных лекарственных формах. Изучены и подобраны условия хроматографического определения препарата в прессованных таблетках, спрее, суппозиториях, грануляте.

4. Разработаны и апробированы "методики анализа подлинности и количественного содержания вспомогательных веществ, используемых при изготовлении исследуемых форм.

5. Проведен скрининг среди исследуемых лекарственных форм и научно обоснован выбор суппозиториев на основе масла какао и спрея с консервантом бензалкония хлоридом, как наиболее оптимальных с точки зрения технологии производства и стабильности.

6. Изучена стабильность суппозиториев и спрея с тимодепрессином, на основании чего предложены условия и сроки их хранения.

7. Разработан проект фармакопейной статьи на спрей тимодепрессина 0,5% и 0,25% концентрации. Составлены таблицы стабильности пояснительная записка.

Список литературы диссертационного исследования кандидат филологических наук Гудков, Тимофей Александрович, 2008 год

1. Абидов М.Т., Хохлов А.П., Дрожжин А.П., и др. Технология изготовления и фармакологические характеристики ректальных суппозиториев с тамеритом. // Бюллетень экспериментальной биологии, и медицины. 2000. - приложение 3. - С. 100.

2. Авдеева Ж.И., Алпатова И.А., Медуницын( Н.В. Препараты системы цитокинов // Цитокины и воспаление! 2002. Т.1, №2.- С.ЗЗ.

3. Азаренко Ю.Н. Разработка технологии и исследование суппозиториев с фенольным гидрофобным препаратом прополиса: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. / Азаренко Юлия Николаевна; Украинская фармацевтическая академия Харьков, 1999. — 24 с.

4. Андреев Б.В .Исследование процесса гранулирования лекарственных порошков установках с псевдоожиженным слоем: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. / Андреев Борис Васильевич. -JL, 1979. -150с.

5. Андреев С.М., Самойлова Н.А., Рогожин С.В. Исследование гидролиза некоторых синтетических пептидов ферментами ЖКТ методом ТСХ // Прикладная биохимия и микробиология. 1989. - Т.25. №2. - С. 166171.

6. Арзамасцев А.Щ Никуличев Д:Б., Попов Д.М., и др. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных препаратов обзор. // Хим.-фар. ж-л. 19891- №4. - С. 486-491.

7. Барене И.А., Хоромецкий В.Г., Батова Р.С. Изучение реологических свойств некоторых суппозиторных основ // Основные направленияразвития фармации. Рига, 1984, С. 200-201.

8. Бащюра Г.С., Печенкина B.C. О составе ректальной желатиновой основы // II Съезд фармацевтов казахской ССР. Чимкент, 1981. -С.365-366.

9. Беспалова Ж. Д, Азьмуко А.А. Синтез фрагментов al-тимозина. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Рига, 1983 -348с.

10. Борисенко Ю.Б. Исследования в области . получения кишечнорастворимых лекарственных форм: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01.-Львов., 1968. -29с.

11. Власов Г.П., Буров С.В., Корольков В.И. и др. Изучение взаимосвязи структура активность в ряду фрагментов кальцитонина и кальцитонин ген-родственного пептида. // Тез. докл. I Всерос. план.-отчёт. конф. по напр. "Белковая инженерия" - М., 1994 - 13с.

12. Высокоэффективная жидкостная хроматография в биохимии. /Под ред. А. Хешена и др.: Пер. с англ. М.: Мир, 1988 - С. 171-249.

13. Головкин В.А. технология, реология и фармакокинетика ректальных лек. форм: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. -Запорожье, 1980.-427 с.

14. Горнов А.В., Назаров Б.В., Соин Б.В.Приготовление и исследование таблеток продленного действия с полимерным наплонителем // IV всероссийский съезд фармацевтов. Воронеж, 1981.- С. 241-248.

15. Государственная фармакопея СССР. XI-е изд. - Вып 1,2. - М.: Медицина, 1987

16. Гречанинова JI.A., Вольпина О.М. Синтез и биологическая активность сывороточного фактора тимуса и его аналогов. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. Рига, 1983 - 350с.

17. Гречанинова Л.А., Вольпина О.М., Иванов В.Т. и др. Направленный синтез биологически активных циклических аналогов сывороточного фактора тимуса. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. Таллин, 1987 - 169с.

18. Давигора И.В. и др. Влияние качества желатина на распадаемостькапсул // Состояние и перспективы разработки, производства и1 'использования вспомогательных веществ для изготовления лекарственных средств: Тез. докл. Харьков, 1982. - 4.2. — С. 139.

19. Дейгин В.И., Помогайбо С.В., Коротков A.M. Химический'синтез al-тимозина. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. -Таллин, 1987 173с.

20. Демчук И.А., Федин И.М., Грошовый Т.А. Исследование качества пленкообразования метилцеллюлозных растворов предназначенных для покрытия таблеток в псевдоожиженном слое // Фарм. ж-л. — 1990. -№5. — С.50-53.

21. Дручинина М.Г., Миргородская О.А., Подтележников А.В. и др. Исследование деградации пептидов в плазме и сыворотке крови методом ВЭЖХ масс-спектрометрии эриад. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. - Таллин, 1987 - 175с.

22. Жуковский С.В., Дейгин В.И., Помогайбо С.В. Синтетический пептид из HELIX ASPERSA повышает артериальное давление у крыс. // Тез.докл. VII Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Таллин, 1987 -178с.s

23. Патент РФ № 2123859' Пептид, обладающий иммуносупрессивным свойством / Дейгин В.И., Коротков A.M. № 96108617; Заявл. 06.05.96 // Изобретения. — 1996:I

24. Патент 6 А61 К 9/22, 31/44. 6 RU 2079301 С1. Способ регулируемого' выделения активного вещества1 из состава.

25. Патент 6 А61 К 9/22, А61 J 3/10: RU 2133605 С1. Диффузионно-осмотическая фармацевтическая система с регулируемым выделением лекарственного вещества и способ ее изготовления.

26. Патент 6 А61 К 9/36, 9/52. RU 2116785 СГ. Оральная лекарственная форма, растворимая в толстой кишке, и материал для;нее.

27. Патент 6 А61 К 9/24,' 9/52, ЗГ/415, 31/44 RU 2138254 С1. Фармацевтическая композиция с энтеросолюбильным покрытие, способ ее получения и способ лечения заболеваний.'

28. Золотарёв П.П. Развитие теории хроматографии. // Журн. Всесоюз. хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1983. - Т.28. - №1*. - С.7-11.

29. Ибрагимова ИХ., Никитенко Т.К. Микрокапсулирование — новое в технологии лекарств: Алма-Ата, 1982. — С.153-155.

30. Иванов В.Т. Синтетические пептидные антигены: проблемы,-перспективы. // Тез. докл. VII Всесоюз. симп. по химии- белков и пепидов. Таллин, 1987 - 6с.

31. Всерос. план.-отчёт. конф. по напр. "Белковая инженерия" М., 1995 - 25с.

32. Каширин Д.С. Изучение физико-химических свойствен стандартизация синтетических пептидных препаратов: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.02. / Каширин Дмитрий Михайлович; Московская1 Медицинская Академия им. И. М. Сеченова Mi, 2000. - 211 с.

33. Козьмова Т.С. Тимоген в комплексном лечении ожогов глаз: Автореф. дис. канд. мед. наук. М:, 1991. - 24с.

34. Короткий Н.Г., Уджуху В.Ю., Абдуллаева- А.Э. Терапевтические возможности тимодепрессина у больных псориазом и механизмы его лечебного действия.// Вестник дерматологии.-2002

35. Кузнецов, А.В. Выбор увлажнителя при изготовлении таблеток с использованием предварительного гранулирования- // Фармация.® — 2002. № 6. - С.20-22I

36. Кукушкин Н. К)! Диметилсульфоксид важнейший апротонный растворитель // Соросовский образовательный журнал.- С.П., - № 9, 1997

37. Лебеденко В.Я. Исследование процесса и технологии лекарственныхIформ микрокапсулированных препаратов // Актуальные вопросы изыскания и технологии лекарственных средств. М., 1982. — С.40-42.

38. Лебеденко В.Я. Разработка и получение спансул на основе микрокапсулированных препаратов // Основные направления развития фармации.-Рига, 1984. С.167.

39. Леонтьева Л.И., Сорочинская£ Е.И., Смирнов А.О. w др. Синтезiфрагментов некоторых пептидных гормонов тимуса. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пепидов. Рига, 1983 - 351с.

40. Лукаш Е.П. Приготовление и исследование прессованных суппозиториев с некоторыми противовоспалительными средстваминестероидного: происхожденР1я: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. — Запорожье, 1979. С. 150.

41. Мальцев В.F„ Зимина Т.М., Косгюк И.О. и др. Высокоэффективная-жидкостная хроматография (ВЭЖХ) белков; // Тез. докл. VI Всесоюз. симгг. по химии белков и пептидов. Рига, 1983 - Зс.

42. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Новая волна, 2005. 120050; Международная фармакопея:;Т.2/ВОЗ^ З-е изд.// Женева 1981.

43. Мирошниченко А.А., Шарова ШШ, Рябинина И.Д., и др. Анализ биологической активности тимогена и- синтетических . аналогов тимопентина // Иммунология. '1997. - №2 - С. 25-29

44. Михалёва И.И., Зиганшин Р.Х., Ухорская М.Ю. Разработать новый лекарственный препарат на основе биологически активного пептида из мозга гибернирующих сусликов. // Тез. докл. I Всерос. план.-отчёт. конф; по напр; "Белковая инженерия" М-, 1994- 12с.

45. Муравьев И.А. Технология лекарств // -М.: Медицина., 1980. 704 с.

46. Налимов С.П., Флисюк Е.В., Ефимова JI.C., и др. Кинетика нанесения пленочных покрытий на таблетки лек. препаратов в фонтанирующем слое // Хим.-фарм. ж-л. 1989.- №11. - С. 1381-1389

47. Невидимова Т.И., Заркевич О.А., Решетников В.И. Иммуномодулятор тимоген в терапии больных психогенной депрессией // Эндогенная депрессия (клиника, патогенез), сб. отеч. многотом.- Иркутск, 1992- Ч. 1-2, 128с.

48. Нельзева Л.Б., Заболотная Э.В., Рудзинская Е.Е., Изучение растворения лекарственных веществ из таблеток // Научно-технический прогресс и оптимизация технологический процессов создания лекарственных препаратов: Тез. докл. — Львов, 1987. — С. 106-107.

49. Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Химия, - 1987. - С. 20173.

50. Остерман Л.А. Хроматография белков и нуклеиновых кислот. М.: Наука, - 1985. - С.91-104, 457-491.

51. Печенкина B.C. Разработка технологии желатиновых масс для производства капсул орального и ректального назначения: Дис. канд. фарм. наук: 15.00.01. / Харьков, 1984. -154 с.

52. Пептиды. Основные методы образования пептидных связей. /Под ред. Э.Гросса, И. Майенхофера: пер. с англ. М.:Мир 1983. - Т.1 - С. 13-23.

53. Поверенный A.M., Семина- О.В., Семенец Т.Н., Замулаева И.А., Селиванова Е.И., Дейгин В.И. тимодепрессин, ингибирующий развитие реакции трансплантат против хозяина.// Иммунология.-2002.-№2.-с. 102-104• . v 119 '. ■'■.'.

54. Райсян В.Д. Исследование иг разработка: технологии? таблеток1 с пленойным кишечно-растворимым'покрытием на основе шеллака: Дис. канд. фарм< наук:15;00;0Г. / Райсян Валерий Давидович; -М;, 1988.139с- ■ . ."■::; V •

55. Ритума И.Р., Кукайне Э.М., Вегнер Р.Э; и др. Синтез и исследование аналогов активных центров молекул тимопоэтина II и тимозина al. // Тез. докл. VI Всесоюз. симп. по химии белков и пептидов. Рига, 1983 -349с.

56. Рощин П.И., Ефимова Л.С., Минина О.А. и др. Влияние технологических свойств таблеток и пленок на качество^ покрытия в условиях Iюевдоожижения // Хим; фарм. журнал. — 1986. -№1. —С.99-102. ■;■'. '

57. Рощин II.И. Сушка таблеточных гранулятов вь аппаратах с псевдоожиженным слоем: М.,1981. - 63с.

58. Руководство к лабораторным занятиям по; фармацевтической химии. / под ред. Арзамасцева А.П. М.: Медицина, 1987. - С.149 - 150.

59. Рыков А.П Клинико-иммунологическое обоснование применения; препаратов тимуса (тималин, тимоген) в комплексной терапии гриппа А у военнослужащих: Автореф. дис. канд. мед. наук. Л., 1991. - 27с.

60. Сакадынский; К.И1, Бражников'В®:, Волков С.А?- шдр' Аналитическая^ хроматография-- М:: Химия; 1993:

61. Радиоэкология.-2000.-т.40:-№3 .-с.З15-318

62. Солодовник В.Д:, ВолодарскаяН.С., Груздев Е.А. и. др. Синтетические и полимерные материалы'направленного физиологического, действия: -М., 1980.С .72-81. ; '

63. СтыскиН: Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В. Практическая высокоэффективная, жидкостная хроматография. М:: Химия, 1986.1. СЛ10-220. • . • . ■ ■

64. Сухотерина Н.В:. Разработка и стандартизация иммобилизованных лекарственных форм на основе биологически активных веществ побегов и коры облепихи крушиновидной и энтеросорбента СУМС-1: Автореф. дис. канд. фарм. наук:: 15.00.01. / Сухотерина Надежда

65. Витальевна; Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. -Пермь, 2007.-24 с.

66. Таблеточные машины в мед. Промышленности: Сборник статей / Под ред. Э.Э. Кольман-Иванова. М.: Медицина, 1975. - 179 с.I

67. Тенцова А.И. и др. Оценка качества таблеток и капсул по скорости растворения действующих веществ // Всесоюзн. научная конф. — Баку, 19841 С. 12-14.

68. Технология лекарственных форм / Под. ред. JI.A. Ивановой. М.: Медицина.-Т. 3, 1991. - 544 с.

69. Ткачук В.Н., Горбачёв А.Г., Хавинсон В.Х., и др., Иммуномодулятор тимоген в лечении хроническим простатитом // Материалы IV Всесоюз. съезда урологов. Москва, 1990. - С.347 — 348

70. ТУ 2231-066-50664923-2005. Натрий карбоксиметилцеллюлоза техническая.

71. ТУ 2483-166-05757587-2000. Полиэтиленгликоль ПЭГ 200; 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000.90. ТУ 18-16-387-75. Нипазол.

72. Авдеев С.Н. Устройства доставки ингаляционных препаратов, используемых при терапии заболеваний дыхательных путей. // Русс, мед. журн. 2002. - Том 10.- №5.

73. Флисюк Е.В. Разработка и моделирование процесса нанесения покрытий на таблетки: Автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01'. / Флисюк Елена Владимировна; Ленинградский химико-фармацевтический институт. — Л1, 1990. -25с.

74. Фолькер Бюлер. Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. / Пер. и ред. К.В. Алексеева: BASF,-2001.-310 с.

75. Фрайфелдер Д. Пер. с англ. Физическая биохимия. М.: Мир. - 1980. -С.383 -410,481-500.

76. Хроматография: практическое приложене метода / под ред. Э.Хефтмана. Пер. с англ. - М.: Мир, 1986. - Т.1 - С. 37-94.

77. Цвелёв Ю.В., Хавинсон В.Х., Дягук А.В., и др. Тимоген в комплексном решении воспалительных заболеваний женской половой системы // Акушерство и гинекология. 1992 - №2. -С.54.

78. Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Наумчик Г.Н. Об определении качества кислотоустойчивых покрытий // Основные направления' работы по улучшению качества лекарственных средств: Тез. докл. — Харьков, 1983. -С.119-120.,

79. Чижиков Д.В., Тепляева Б.В., Житомирский; З.С. Сравнительное изучение кишечнорастворимых оболочек, полученных из некоторых полимеров // Фармация. 1986. - Т.35. №1. - С.40-41.

80. Шатц В.Д., Сахартова 0:В. ВЭЖХ: Основы теории. Методология. Применение в лекарственной химии. Рига, Зинатке,1988. - 390с.

81. Шахтмейстер И.Я., Мурсалов, М.Н., Ле Нгок Зъеп, В:В.Милов. Опыт применения тимодепрессина для» лечения псориатического артрита.// Новые лекарственные препараты.- 2000.-вып.8.-с.7-10

82. Шахтмейстер И.Я., Мурсалов М.Н., Милов В.В. тимодепрессин в комплексном лечении псориатического артрита. // Клиническаяфармакология и терапия.-2001.-№10.-вып.1.-с.63.

83. Шостенко Ю.В., Шейн А.Т. Прикладная хроматография. М.,1984. С. 213-221.

84. Ярова Е.П: Структурно-функциональные' исследованияs дерморфина, и его аналогов: Дйсс: канд.хим.наук. М., 1990: - С. 96-98.

85. Ярова Е.П., Дёйгин В.И.' Синтез аналогов дерморфина. // Тез. докл. VII . Всесоюз. симп. по химии белков ^пептидов: Таллин; 1987 - 264с.

86. Batalia.M: A., Gallins Е. J1. Peptide binding by class Г and* class JI MNC molecules. // Peptide scince. 1997. vol. 43. №4. pp. 281 -301.

87. Bishop C.A., Harding O.R.K.,, Meyer L.J., Hancock W.S., Hearn M.T.W. High performance liquid chromatography amino acids, peptides and proteins // XChromatogr. 1980. - vol. 192. - pp. 222 -227109и BritishPharmacopeia, 2001

88. Deigin V.I., Poverenny A.M., Seminav O^V., Semenets T.N. Reciprocal effect of optical isomerism of EW-dipeptides« on immune' response. // Immunology Letters 1999. vol. 67. pp.' 41( - 46.'

89. Desiderio Dominic M. Mass Spectrometry, High Performance Liquid-Chromatography and Brain peptides. Peptide science Vol. 40/#3/1996 P. 257 -2631

90. Fattorusso R., Morelli G., Lombardi A'., et cet. Design of metal ion binding peptides. // Pep. Science 1995. vol. 37 pp. 401-410.

91. Hancock W.S., .Bishop C.A., Prestidge R.L., Hearn M.T.W The use of high pressure liquid chromatography (HPLC) for peptide mapping of proteins IV' // Anal. Biochem. 1978. - vol.89. - pp. 203 - 212

92. Hearn M.T.W., Grego B. High performance liquid chromatography aminoacids, peptides and proteins // J. Chromatogr. 1981. - vol. 218. - pp. 497 -507

93. Lennon К J., Twitchell A.M., Aulton M.E. et al. The contribution of excipients and processing to tablet surfase free energy values // J. Pharm. and Pharmacol. 1999'.- 51, SUPPI. - S. 272.

94. Majors R.E. // J. Chromatogr. Sci. 1980 - vol. 18. -pp.488-460

95. Malnar I., Horvath C. Separation of amino acids and peptides,on-non-polar stationary phases by high performance liquid- chromatography // J. Chromatogr.- 1977.'- vol. 142. -pp. 623 -640

96. McCarthy Paul, Donegan Ann, Pattison John, 0 Sllivane

97. Rrcharde. Pharmaceutical tablet formulation for directicompression. №00115840.1; 6, 12. 2000.

98. Miller Charleen M., Rivier Jean. Peptide chemistry Development of High Performance Liquid Chromatography and4 Capillary Zone Electrophoresis. Peptide science Vol. 40/#3/1996 P. 265 314.

99. Moffat A.C., Smalldon K.W., Brown'C.J. Optimum use of paper, thin-layer and gas-liquid chromatography for the identification of basic drugs. 2. Paper and thin-layer chromatography //J/Chromatogr. 1974 - Vol. 90, #1. P. 9 -17.

100. Nice E.C. Micropreparative High Performance Liquid Chromatography of Proteins and' Peptides: Principles and Applications. Peptide science Vol. 40/#3/1996 P. 319-338.

101. Parodi В., Russo E. et al. Development and in vitro Evaluation of buccoadhesive tablets using a new model substrate for bioadhensionmeasures: the eggshell membrane Drug Dev. and Ind. Pharam. 1999. - 25. -№3. - C. 289-295.

102. Schuster R. Determination of free amino acids by high performance liquid chromatography // Anal. Chem. 1980. - vol. 52. - pp.617 - 620

103. Spackman O.H., Moore S., Stein W.H. Automatic recording apparatus for use in the chromatography of amino asids // Anal.chem. -1958.- vol.30. -pp.1190 1206.

104. The United States Pharmacopeia 29-rd revision NF 24.

105. Ulyashin V.V., Deigin V.I., Ivanov V.T., Ovchinnicov Yu.A. High-perphormance size-exclusion liquid chromatography of protected peptides. // J. of Chromatogr. 1981. vol. 215, pp. 263 - 277.