Разработка и экспериментальное обоснование использования интравитреального имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Колесник Антон Игоревич

• Колесник Антон Игоревич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Колесник Антон Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Обзор литературы

1.1. Способы доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза

1.1.1. Капельный путь введения лекарственных веществ

1.1.2. Периокулярные способы введения лекарственных веществ

1.1.3. Интраокулярное введение лекарственных веществ

1.2. Интраокулярные системы доставки лекарственных веществ

1.2.1. Наносистемы

1.2.2. Внутриглазные имплантаты

1.2.2.1. Недеградируемые имплантаты

1.2.2.2. Биодеградируемые имплантаты 33 ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика имплантата

2.2. Структура эксперимента

2.3. Серия лабораторных исследований

2.3.1. Сканирующая электронная микроскопия имплантата

2.3.2. Исследование резорбции ненасыщенного имплантата

2.3.3. Исследование профиля высвобождения лекарственного вещества

из насыщенного имплантата

2.4. Серия экспериментальных исследований in vivo

2.4.1. Исследование безопасности интраокулярного введения биодеградируемого имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глазного яблока in vivo

2.4.1.1. Техника интравитеального введения

2.4.1.2. Инструментальные методы исследования

2.4.1.3.Морфологические методы исследования

2.4.2. Изучение профиля высвобождения дексаметазона из насыщенного имплантата в витреальной полости

2.5 Оценка эффективности функционирования насыщенного дексаметазоном имплантата на модели фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки глаза кролика

ГЛАВА 3. Результаты лабораторных исследований

3.1. Результаты сканирующей электронной микроскопии имплантата

3.2. Результаты экспериментальных исследований резорбции имплантата

3.3. Характеристика профиля высвобождения дексаметазона из имплантата

ГЛАВА 4. Результаты исследования безопасности интраокулярного

введения имплантата в эксперименте in vivo

4.1. Исследование влияния ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов на структуры переднего сегмента глаза кролика

4.1.1. Результаты инструментальных методов исследования

4.1.2. Результаты морфологических методов исследования

4.1.3. Случай фиксации ненасыщенного имплантата к радужной оболочке глаза кролика

4.2. Исследование влияния ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов на структуры заднего сегмента глаза кролика

4.2.1. Результаты инструментальных методов исследования

4.2.2. Показатели электроретинографических исследований

4.2.3. Результаты морфологических методов исследования 70 ГЛАВА 5. Результаты исследования профиля высвобождения

дексаметазона из насыщенного имплантата в эксперименте in vivo

5.1. Результаты высокоэффективной жидкостной хроматографии

образцов стекловидного тела глаза кроликов

ГЛАВА 6. Результаты оценки эффективности функционирования насыщенного дексаметазоном имплантата на модели фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной ветви

сетчатки глаза кролика

6.1. Результаты инструментальных методов исследования

6.2. Результаты оптической когерентной томографии

6.3. Результаты электроретинографии 83 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 86 ВЫВОДЫ 101 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 103 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Создание новых систем и средств доставки лекарственных веществ имеет важное прикладное значение, направленное на решение основных проблем медицины - повышение терапевтической эффективности, переносимости и безопасности лекарственной терапии. Понимание принципов и особенностей действия современных лекарственных форм позволяет оптимизировать и индивидуализировать фармакотерапию путем уменьшения токсичности и удобства режима применения препарата, может способствовать повышению эффективности лечения и улучшению качества жизни пациента (Аксенова Г.И., Гордеева В.В. с соавт., 2012; Хлусов И.А. с соавт., 2008; Jaffe G.J. et al., 2006).

Цель доставки лекарственных веществ (ЛВ) к поврежденным тканям состоит в создании и поддержании терапевтической концентрации препарата в течение достаточного количества времени. Однако при заболеваниях заднего сегмента глазного яблока существует проблема преодоления гистогематических барьеров, которые препятствуют поступлению лекарственного препарата к очагу поражения в достаточной концентрации в течение необходимого периода времени (Егоров Е.А., 2009; Edelhauser H.F. et al., 2008). Следовательно, поиск новых малотравматичных способов доставки лекарственных средств в область заднего сегмента глаза имеет большое практическое значение (Del Amo E.M. et al., 2008).

Поступление лекарственных препаратов в ткани глазного яблока возможно как при местном, так и при системном (общем) введении. Около 90 % всех препаратов, предназначенных для лечения заболеваний переднего отрезка глаза, выпускается в форме глазных капель (Lee S.J. et al., 2010; Mark R. et al., 2011). При применении препаратов в виде глазных капель основную роль в проникновении лекарственного средства во внутренние структуры глаза играет роговица, которая является не только барьером, препятствующим распространению ЛВ, но и депо для него. Кроме того,

абсорбция ЛВ ограничивается рядом защитных механизмов: слезообразованием, дренажом лекарственного вещества слезоотводящим аппаратом глаза, метаболизмом препарата, испарением слезы, связыванием вещества слезными белками, площадью поверхности роговицы (Gipson J.M., et al., 2015; Moosa R.M. et al., 2014; Ranta V. P. et al., 2010). Согласно литературным данным, в результате действия всех защитных факторов внутрь глаза проникает лишь 5 % инстиллированного препарата (Del Amo E.M. et al., 2008).

По данным ряда авторов транссклеральная доставка ЛВ в полость стекловидного тела и сетчатку путем периокулярных инъекций обеспечивает создание более высоких концентраций веществ в тканях глазного яблока по сравнению с системным и капельным путем введения (Mark R. et al., 2011). При субтеноновом введении препарат более длительное время удерживается у глазного яблока теноновой капсулой, в результате высокая концентрация ЛВ отмечается преимущественно в склере, при этом в СТ и сетчатке ЛВ не достигает терапевтического уровня (Gilger B. et al. 2014; Robinson M.R. et al., 2006). бедует отметить, что интраокулярное введение ЛВ - это единственный способ, при котором возможно создание высокой концентрации препарата в витреальной полости и окружающих тканях. Кроме того, интравитреальное введение снижает возможные побочные системные эффекты, ввиду меньшей дозы ЛВ, которое попадает в системный кровоток (Choi Y.J. et al., 2006; Patel A. et al., 2010). Однако для поддержания необходимой концентрации препарата в заднем сегменте глазного яблока требуются периодические повторные инъекции, что повышает риск развития осложнений (Edelhauser H.F. et al., 2006; Frederici T.J . 2009; Ghate D. et al., 2006; Jager R.D. et al., 2004).

На сегодняшний день, одним из наиболее актуальных направлений в офтальмологии является разработка микроинвазивных систем, которые будут способны доставлять лекарственные препараты к патологическому очагу, преодолевая анатомо-физиологические барьеры. Перспективной задачей

является разработка специализированных нетоксичных систем доставки ЛВ с заданными характеристиками высвобождения действующего вещества для обеспечения безопасной концентрации препарата в витреальной полости (Шишкин М.М. c соавт., 2010; Christoforidis J. B. et al., 2012).

Различают следующие системы для интравитреальной доставки ЛВ: наносистемы, недеградируемые имплантаты и биодеградируемые имплантаты. Несмотря на многообещающие перспективы использования липосом, полимерных наночастиц и наномицелл, применение данных систем ограничено в связи с трудностью дозирования выделения ЛВ в терапевтической концентрации (Jong W. H. et al., 2008; Edelhauser Н. F. et al., 2010). Существующие недеградируемые интравитреальные имплантаты позволяют пролонгировать пребывание препарата в витреальной полости, при этом они характеризуются непрерывным выделением действующего вещества, что может приводить к превышению допустимых терапевтических значений препарата в витреальной полости (Fischer N. et al., 2010; Gaudana R. et al., 2009). Стоит отметить, что общим недостатком всех недеградируемых систем является необходимость их последующего удаления, что повышает риск развития послеоперационных осложнений (Del Amo E.M. et al., 2008; Jaffe G.J. et al., 2006). Биодеградируемые имплантаты, в отличие от недеградируемых, с течением времени подвергаются полной абсорбции в витреальной полости и не требуют их последующего удаления, что значительно снижает риск развития послеоперационных осложнений (Campochiaro P. A. et al., 2015; Haller J.A. et al., 2011; Querques G. et al., 2014).

На сегодняшний день развитие интравитреальных имплантатов идет в направлении снижения их побочного действия на окружающие структуры глазного яблока, уменьшения размеров, облегчения проникновения и биотрансформации лекарственных веществ в тканях глаза, увеличения длительности терапевтического эффекта лекарственного вещества и безопасности его введения (Хлусов И.А. с соавт., 2008).

Идеальная система доставки лекарственных средств должна быть инертной, биосовместимой, устойчивой, биорезорбируемой, комфортной для пациента, обладать способностью к высвобождению ЛВ через определенный период времени в необходимом месте и требуемом количестве, обеспечивая пролонгированное действие препарата в очаге поражения без превышения терапевтической концентрации с минимальными побочными эффектами (Аксенова Г.И., Гордеева В.В. с соавт., 2012; Jaffe G.J. et al., 2006). В настоящее время не существует оптимальных систем доставки ЛВ, обеспечивающих активный направленный транспорт лекарственного агента в пораженный участок, удовлетворяющих всем необходимым требованиям. Кроме того, узкие показания для использования современных интравитреальных имплантатов ограничивают их применение в офтальмологии.

Таким образом, не вызывает сомнений актуальность разработки и усовершенствования способов доставки ЛВ к структурам заднего сегмента глазного яблока с помощью биодеградируемых устройств. В связи с вышеизложенным, представляется перспективным разработка и исследование отечественного имплантата в качестве носителя лекарственных веществ; назревает необходимость изучения его свойств, способности имплантата обеспечивать контролируемое высвобождение лекарственного вещества с целью создания дозированной концентрации препарата в витреальной полости и снижения риска развития различных осложнений.

Цель настоящего исследования - разработка и экспериментальное обоснование способа доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза с помощью биодеградируемого интравитреального имплантата для пролонгации пребывания лекарственного вещества в витреальной полости.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Разработать биодеградируемый интравитреальный имплантат для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глазного яблока.

2. Определить время полной резорбции разработанного биодеградируемого имплантата и исследовать профиль высвобождения лекарственного вещества - дексаметазона из насыщенного имплантата в эксперименте in vitro.

3. Провести клинико-морфологическое обоснование безопасности интраокулярного введения ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантатов и определить время их полной резорбции в эксперименте in vivo.

4. Определить профиль высвобождения дексаметазона из насыщенного имплантата в эксперименте in vivo

5. Доказать эффективность функционирования имплантата, насыщенного дексаметазоном, в качестве контейнера лекарственных веществ на примере патофизиологической модели фотоиндуцированного тромбоза центральной вены сетчатки в эксперименте in vivo.

Научная новизна

1. Впервые разработан многослойный биодеградируемый имплантат на основе молочной кислоты, гликозаминогликанов и поливинилпирролидона для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глазного яблока с периодическим высвобождением действующего агента, имеющий цилиндрическую форму, длиной 4,0 мм и диаметром 0,3 мм, обеспечивающий пролонгированное интраокулярное пребывание препарата в достаточной концентрации, не превышающей терапевтических значений в течение заданного промежутка времени.

2. Впервые на основании данных исследований морфологии и структуры имплантата, оценки процесса его деградации и особенностей высвобождения

дексаметазона из имплантата в эксперименте in vitro разработан способ доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза с помощью биодеградируемого многослойного интравитреального имплантата.

3. Впервые определено время резорбции имплантата - 31 день, изучен профиль высвобождения дексаметазона из данного многослойного биодеградируемого устройства и доказано, что предложенный имплантат обеспечивает периодическое выделение действующего вещества с созданием его оптимальной концентрации в течение 1 месяца.

4. Впервые в эксперименте in vivo доказано, что интраокулярное введение ненасыщенного и насыщенного дексаметазоном имплантов не оказывает токсического влияния на структуры глазного яблока, подтверждена периодичность выделения лекарственного агента из насыщенного биодеградируемого имплантата, обусловленная его конструкцией, и доказана способность осуществлять доставку лекарственного вещества к структурам заднего сегмента глаза в течение заданного промежутка времени.

5. Впервые в эксперименте на фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС была показана эффективность биодеградируемого имплантата, содержащего дексаметазон в дозе 300 мкг, в качестве контейнера для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза.

Практическая значимость

1. Разработанный многослойный биодеградируемый интравитреальный имплантат осуществляет прерывистое, пролонгированное высвобождение лекарственного вещества, что открывает широкие перспективы для повышения эффективности лечения витреоретинальных заболеваний.

2. Разработанный способ доставки лекарственных веществ с помощью биодеградируемого многослойного имплантата обеспечивает длительное пребывание лекарственного вещества в витреальной полости в течение необходимого промежутка времени, в результате постепенного его

выделения, без превышения терапевтической концентрации действующего агента.

3. Интравитреальный имплантат являться биодеградируемой системой и не требует последующей эксплантации из глазного яблока.

4. На патофизиологической модели фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки подтверждена эффективность предложенного способа доставки лекарственных веществ с помощью интравитреального биодеградируемого насыщенного дексаметазоном имплантата, что обосновывает возможность использования его в качестве носителя (резервуара) лекарственных средств.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Разработанный способ доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глазного яблока с помощью многослойного биодеградируемого имплантата обеспечивает возможность пролонгированного и периодического высвобождения лекарственного вещества в безопасной и эффективной концентрации в течение заданного времени, предотвращая риск повреждения внутриглазных структур избыточной концентрацией препарата.

2. Отсутствие клинико-морфологических изменений со стороны оболочек и внутренних сред глаза в эксперименте in vivo подтверждает безопасность интраокулярного введения биодеградируемого многослойного имплантата.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и экспериментальное обоснование использования интравитреального имплантата для доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на IX Всероссийской научной конференции молодых ученых с участием иностранных специалистов « Актуальные проблемы офтальмологии» (г. Москва, 18 июня 2014 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения региональной офтальмологии» (г. Тамбов, 10 октября 2014г.), на научно-клинической конференции ФГБУ «МНТК

«Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (г. Москва, 21 ноября 2014 г.), на XIII научно-практической конференции «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии-2015» (г. Москва, 19 марта 2015 г.), на Всероссийской научно-практической конференции «25-летие филиала Тамбов» (г. Тамбов, 22 мая 2015г.), на Joint Congress of SOE/AAO 2015 (Австрия, г. Вена, 6 июня 2015 г.), на научно-клинической конференции ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (г. Москва, 4 сентября 2015 г.).

Формы внедрения

Результаты проведенных исследований использованы при разработке патента на изобретение, изложены в докладах на научно-практических конференциях, публикациях, кандидатской диссертации.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 7 в журналах рецензируемых ВАК РФ. Подана заявка на получение патента РФ на изобретение № 2015106895 от 02.03.2015.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками, содержит три таблицы. Указатель литературы включает 182 автора, из них 31 отечественных и 151 зарубежных.

Интравитреальный биодеградируемый многослойный имплантат разработан ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России совместно с ООО «НЭП МГ». Разработка имплантата и исследование структуры и свойств устройства проводилось при

непосредственном участии Новикова С.В. (заместитель директора по производству ООО «НЭП МГ»).

Экспериментальные исследования in vivo выполнены на базе Калужского филиала ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России (директор - д.м.н. Терещенко А.В.) под руководством зам. директора по научной работе - д.м.н., проф. Белого Ю.А., и под руководством руководителя лаборатории клеточных и физико-химических медицинских технологий ГБУ здравоохранения города Москвы «НИИ скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы» - д.м.н. Темнова А.А.; а также на базе испытательной лаборатории доклинических исследований «БИОМИР» АНО «Институт медико-биологических исследований и технологий» при поддержке д.б.н. Перовой Н.В.

Морфологические исследования выполнены на базе лаборатории патологической анатомии и гистологии глаза Центра фундаментальных и прикладных медико-биологических проблем (зав. центром - д.м.н. С.А. Борзенок) ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России, при непосредственном участии зав. лабораторией, к.м.н. Шацких А.В.

Приношу глубокую благодарность за научное и практическое становление моему научному руководителю заместителю директора по научной работе Калужского филиала ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России д.м.н., проф. Ю.А. Белому.

Искренне благодарю директора ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России д.м.н., проф. А.М. Чухраёва, С.В. Новикова, д.м.н. А.А. Темнова, к.м.н. А.В. Шацких, сотрудников отдела витреоретинальной хирургии за поддержку и помощь при выполнении работы.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 . Способы доставки лекарственных веществ к структурам заднего сегмента глаза

На сегодняшний день врачи располагают значительным арсеналом средств для лечения различных офтальмологических заболеваний. При лечении заболеваний заднего сегмента глаза существует проблема создания постоянной и достаточной концентрации лекарственных препаратов в очаге поражения в связи с особенностями анатомо-физиологического строения глазного яблока и наличием сложных гистогематических барьеров. Данные барьеры препятствуют поступлению препаратов к очагу поражения в достаточной концентрации в течение необходимого периода времени, снижая эффективность лечения. Поэтому существующие на сегодняшний день способы введения лекарственных субстанций для лечения различных витреоретинальных заболеваний не являются оптимальными. До сих пор остается актуальным вопрос - какой метод доставки ЛВ является наиболее эффективным и обеспечивает поступление терапевтических доз препарата к тканям глаза [2,37,42,58,63,66,71].

ЛВ могут поступать к структурам глазного яблока следующими путями: путем внутривенного или парентерального введения, капельным путем, с помощью периокулярных инъекций, при помощи интраокулярного введения препаратов [49,51,65,73,75].

Низкая биодоступность ЛВ при их введении обусловлена наличием анатомо-физиологических и гисто-гематических барьеров. Различают статические и динамические барьеры. К статическим барьерам относя ткани, через которые необходимо проникнуть лекарственному препарату: роговица, склера, мембрана Бруха и пигментный эпителий сетчатки (ПЭпС).

Динамические барьеры включают ликворотканевой, гематоофтальмический (ГОБ) и гематоретинальный барьеры (ГРБ) [12,85,105,116,146].

ГОБ образован стенкой сосудов радужки, цилиарного тела и хориоидеи. Поры, расположенные в эндотелии капилляров радужки, затянуты диафрагмой, поэтому они проницаемы только для веществ малого молекулярного веса (фенестрированный тип капилляров). Капиллярный эндотелий цилиарного тела характеризуется обильной ячеистой структурой и прерывистыми переходными соединениями. Вместе с новообразованной внутриглазной жидкостью препараты из плазмы крови могут проникать в заднюю камеру глаза. Из задней камеры ЛВ легко переходят путем диффузии в СТ или из зрачковой зоны в переднюю камеру. Эндотелиальные клетки и базальная мембрана хориокапилляров имеют избыточное количество отверстий (перфорированный тип капилляров), соответственно капилляры хориоидеи проницаемы даже для больших молекул [12,54,85,164,175].

ГРБ состоит из внешнего отдела, образованного ПЭпС, и внутреннего, представленного эндотелиальными клетками сосудов сетчатки. ПЭпС представляет собой монослой кубических клеток, плотно присоединенных друг к другу зональными зажимами. Он является барьером с высокой сопротивляемостью диффузии веществ [13]. Одна из основных функций ПЭпС состоит в элиминации фрагментов деградированных сегментов фоторецепторов, участие в регуляции ионного состава в субретинальном пространстве [12,147]. По мнению ряда авторов ПЭпС менее проницаем для высокомолекулярных веществ и гидрофильных составов. Низкой проницаемостью через ПЭпС обладают и вещества с низкой липофильностью[147]. Эндотелий сосудов сетчатки является мощным барьером, препятствующим прохождению молекул большого размера, ввиду соединения клеток зональными зажимами, полностью опоясывающими клетки (соматический тип капилляров). Наиболее важным отличием эндотелиальной выстилки капилляров сетчатки является отсутствие «фенестр». Именно эта особенность строения объясняет отсутствие

распространения высокомолекулярных веществ из кровяного русла в сетчатку по межклеточным пространствам. Наличие плотных контактов между клетками

ПЭпС и отсутствие «фенестр» в эндотелии сосудов сетчатки обеспечивает функционирование ГРБ [146].

Таким образом, наличие данных барьеров ограничивает проникновение лекарственных препаратов внутрь глаза. С целью их преодоления разрабатываются новые способы доставки и формулировки ЛВ к структурам переднего и заднего сегментов глаза [65,101].

1.1.1. Капельный путь введения лекарственных веществ

Капельный путь введения ЛВ используется при лечении заболеваний переднего сегмента глаза. Данный способ введения обладает рядом преимуществ: он является неинвазивным, может выполняться пациентом самостоятельно, отличается более высокой биодоступностью ЛВ по сравнению с системным применением. В связи с наличием ряда защитных механизмов, ограничивающих поступление веществ в ткани глаза, биодоступность препарата в форме глазных капель низкая [33,159]. Согласно литературным данным она составляет от 1 до 7%, в результате чего требуется многократное повторное введение лекарственного препарата [119,127]. Однократное закапывание составляет около 50-75 микролитров. При однократной инстилляции капли препарата большая его часть выливается из конъюнктивального мешка. В ответ на закапывание лекарственного препарата происходит выработка слезы, что приводит к его разбавлению и увеличению объема жидкости в конъюнктивальной полости. Когда объем инстиллированой жидкости превышает нормальный слезный объем на 7-10 микролитров, часть вещества удаляется путем дренажа через назолакримальную систему со скоростью около 2 микролитров при каждом мигании, что сокращает время контакта лекарственного препарата с поверхностью роговицы [91]. Во время миганий ЛВ, растворенное в капле,

смешивается со слезой. В результате происходит его разбавление, и концентрация вещества в слезной пленке снижается до одной трети от первоначального значения [12,165]. Кроме того, связывание ЛВ слезными белками и муцином приводят к его метаболической деградации и дезактивации части дозы препарата. Следовательно, лишь небольшое количество инстиллированного вещества проникает через роговицу и достигает внутриглазных тканей [65].

При введении ЛВ в конъюнктивальный мешок прямой переход его из слезы в переднюю камеру глаза происходит через роговицу. Конъюнктива играет меньшую роль в проникновении лекарственных препаратов в переднюю камеру глаза. Большая часть препарата, поступившего в слизистую оболочку, всасывается в обширную сосудистую сеть этой зоны и попадает в системный кровоток, другая же часть диффундирует в склеру [88,113,149]. Такие свойства лекарственных препаратов как липофильность, молекулярная масса, заряд, степень ионизации влияют на пассивную проходимость через роговую оболочку [76,116].

При применении препаратов в виде глазных капель основную роль в проникновении ЛВ во влагу передней камеры глаза играет роговица, которая является не только барьером, препятствующим распространению ЛВ, но и резервуаром для него. Проницаемость переднего эпителия роговицы для гидрофильных веществ зависит от размера молекулы и степени ионизации раствора, при этом при повреждении эпителия роговицы проницаемость их увеличивается [164]. Липофильные вещества проходят непосредственно через цитоплазматические мембраны эпителия роговицы с помощью пассивной диффузии. В свою очередь, строма роговицы плохо проницаема для липофильных соединений и молекул более 500000 дальтон. Проницаемость заднего эпителия роговицы зависит от молекулярного веса растворенного вещества и не зависит от величины его заряда [12,72,89]. По данным литературы пик концентрации ЛВ в передней камере глаза при инстилляции его в виде глазных капель наступает через 20-30 минут. Однако

данная концентрация вещества в два раза ниже, чем в конъюнктивальной полости. Следует отметить, что при инстилляции ЛВ в форме глазных капель их действие ограничивается лишь передней камерой. В более глубокие отделы глаза ЛВ в форме глазных капель практически не поступают [76]. Кроме того, при применении глазных капель возможно возникновение побочных эффектов общего характера, связанных с абсорбцией действующего вещества в системный кровоток через сосуды конъюнктивы, радужной оболочки и слизистой оболочки носа.

Одной из первых попыток пролонгировать действие ЛВ при инстилляции в конъюнктивальную полость было заключение ЛВ в мази и гели, которые, обладая вязкостью, препятствовали быстрому выделению действующего вещества. Скорость выделения вещества зависит не только от вязкости и консистенции мази или геля, но и от размера растворенных в них частиц. Молекулы небольших размеров способны преодолевать матричные структуры путем диффузии. При этом вязкость мази или геля для молекул такого размера сопоставима с вязкостью воды. При движении относительно больших частиц в геле они должны «сломать» или переместить матричные «волокна», что замедляет быстрое высвобождение действующего вещества. Таким образом, применение гелей и мазей для пролонгации действия препаратов целесообразно лишь для достаточно крупных молекул лекарственных веществ [76,145].

Лекарственные препараты могут также вводиться с помощью электро-или фонофореза. Это неинвазивная техника, при которой ЛВ вводятся в организм через неповрежденную поверхность слизистой с помощью постоянного тока или ультразвука. Количество вводимого вещества дозируют, изменяя размер электродов, концентрацию раствора, силу тока и продолжительность процедуры. Вещества вводятся с положительного или отрицательного электродов в зависимости от заряженности молекулы ЛВ [12]. Под влиянием гальванического тока проницаемость ГОБ повышается, что приводит к проникновению в ткани глаза большего количества

препарата. В офтальмологии чаще всего используют ванночковый, эндоназальный и транссклеральный электрофорез. Впервые введение ЛВ в витреальную полость с помощью транссклерального электрофореза было осуществлено Sallmann L. в 1943г [91]. На сегодняшний день продолжается разработка новых устройств для ионофореза с целью быстрой и безопасной доставки лекарств к тканям глаза. Одним из таких устройств является система Eye Gaye II, который позволяет доставить препарат в адекватной дозировке в точно запланированную внутриглазную структуру [137,142]. По данным других авторов данная методика является недостаточно эффективной. Так Molochia S.A. с соавторами в эксперименте in vivo показала незначительную склеральную проницаемость лекарственных препаратов, вводимых методом ионофореза [133]. Также стоит отметить возможное развитие осложнений, таких как воспалительная инфильтрация и ожог окружающих тканей в зоне контакта электрода, отек эпителия роговицы, а также снижение количества эндотелиальных клеток [140].

Таким образом, при введении препаратов капельным путем ЛВ оказывает действие преимущественно на структуры переднего сегмента глаза.

1.1.2. Периокулярные способы введения лекарственных веществ

К локальным инъекционным путям введения препарата относится периокулярное введение, включающее субконъюнктивальные, субтеноновые, парабульбарные и ретробульбарные инъекции.

Периокулярный путь введения лекарственных препаратов является одним из наиболее безопасных способов доставки веществ к структурам глазного яблока [72,89,154]. Однако для того чтобы достичь СТ и сетчатки, лекарственному агенту необходимо преодолеть ряд анатомических (склера, мембрана Бруха, ПЭпС) и динамических барьеров (механизмы выведения препаратов кровеносными, лимфатическими сосудами, дренаж внутриглазной жидкости, обратный транспорт веществ транспортыми белками ПЭпС) [73,105,153,157].

По данным ряда авторов, одним из эффективных способов доставки ЛВ к структурам глазного яблока, является субконъюнктивальное введение препаратов [157]. Однако при таком пути введения отмечается низкая биодоступность лекарственных субстанций. Это объясняется потерей препарата через инъекционное отверстие, элиминацией его из субконъюнктивального пространства посредством кровеносных и лимфатических сосудов, дренажем лекарственного вещества хориоидеей, а также связыванием его молекул тканевыми белками, включая меланин, содержащийся в клетках ПЭпС [58,117,122,177]. После введения часть вещества через инъекционное отверстие попадает в конъюнктивальный мешок и может проникать во влагу передней камеры через роговицу [154,160,161,180]. Из подслизистого депо, которое образуется в зоне инъекции, лекарственный препарат частично попадает в системный кровоток через сосуды, окружающие зону инъекции. Conrad S. в 1980 году в своих исследованиях показал, что концентрация препарата в подслизистом депо быстро падает и уже через 1 ч составляет лишь одну сотую той, что была во введенном растворе [91]. По данным Maurice D.M. большая часть ЛВ попадает во внутриглазную жидкость через область угла передней камеры. После субконъюнктивальной инъекции красителя значительное окрашивание влаги передней камеры заметно уже через 15 мин. Оно достигает своего максимума через 1—2 ч, а затем происходит его постепенное уменьшение [128].

С целью пролонгации времени контакта ЛВ со склерой предпочтение отдается методу введения препаратов в субтеноново пространство. Эффективность субтенонового введения была подтверждена А.П. Нестеровым и С.Н. Басинским в 1989г [18]. Экспериментальные исследования показали, что введенный в теноново пространство радиофармпрепарат обнаруживается в склере, хориоидее, сетчатке, СТ и зрительном нерве, создавая значительную концентрацию вещества внутри глаза (до 30 % от содержания препарата в склере) [19]. Однако, по мнению

Weijtens O. 1997г, даже при субтеноновом введении препарат может не поступать к внутренним оболочкам глаза в терапевтически значимых концентрациях ввиду особенностей проникновения препарата через склеру и хориоидею, а также быстрого выведения препарата хороидальным кровотоком [178]. С целью поддержания высокой концентрации лекарственного препарата непосредственно в области склеры и выхода зрительного нерва возможна имплантация различных модификаций инфузионных систем [19,20,21,29].

Чтобы достигнуть глубже лежащих структур глазного яблока вещество должно пенетрировать склеру [120]. Проницаемость склеры находится в прямой зависимости от молекулярного веса и радиуса молекул ЛВ: чем он выше, тем ниже проницаемость [149]. По данным литературы склера проницаема для молекул размером от 70 -до 150 кДа [104,129,138]. Однако другие авторы полагают, что размер и форма молекулы вещества в большей степени определяет проницаемость склеры, чем молекулярный вес. Ambati J. с соавторами в 2000г в экспериментальных исследования in vivo на кроликах породы шиншилла выявили, что молекула альбумина с радиусом 3,62нм обладает большей проницаемостью, чем молекула линейного декстрана с радиусом молекулы - 4,5нм при одинаковом молекулярном весе. Авторы доказали, что с ростом радиуса молекул проницаемость склеры ухудшается [35]. Транссклеральная проницаемость зависит также от гидрофильности лекарственных веществ. Гидрофильные препараты могут проходить через водную среду протеогликанов в порах экстрацеллюлярного матрикса значительно легче, чем липофильные [51,147,148,149]. Кроме того, на проницаемость склеры оказывает влияние заряд молекул ЛВ. Положительно заряженные частицы проникают через склеру хуже за счет взаимодействия с отрицательно заряженными протеогликанами. Однако даже при условии хорошей проницаемости препарата, вещество может не успеть пенетрировать склеру ввиду наличия механизмов обратной диффузии вещества с поверхности склеры и абсорбции его в системный кровоток.

Из существующих способов введения медикаментов для лечения офтальмопатологии используют также введение препаратов в пара- и ретробульбарное пространство [8]. Анализируя недостатки традиционных методов введения ЛВ авторы пришли к выводу, что при пара- и ретробульбарных инъекциях основная часть препарата попадает в богатые сосудами ткани орбиты, в результате чего терапевтическая концентрация вещества в тканях быстро снижается. Основным путем попадания его в ткани глаза является системный кровоток, куда происходит абсорбция значительной доли препарата после инъекции, и транссклеральная диффузия оставшегося объема вещества [86]. В 2002г. Morgan C. M. с соавторами в своем исследовании показали, что при данном способе введения возможно развитие ряда побочных эффектов: ретробульбарной гематомы, осложнений со стороны зрительного нерва, повреждение глазного яблока, реактивной субатрофии ткани клетчатки в орбите с появлением энофтальма и медленным его обратным развитием, птоза, периокулярного фиброза и фиброза экстраокулярных мышц [16,154]. Преимуществами пара- и ретробульбарных инъекций препарата являются простота и скорость их выполнения, в связи с чем данные пути введения препаратов нашли свое применение в офтальмологии.

Таким образом, анатомо-физиологические особенности глазного яблока не позволяют создать оптимальную концентрацию лекарственного препарата в пораженных тканях, используя традиционные методы введения препаратов. Транссклеральная доставка лекарственных препаратов к структурам заднего сегмента глаза является более эффективным методом по сравнению с инъекционными путями введения. Так при субтеноновом введении возможно создание более высокой концентрации вещества непосредственно у склеры, при этом препарат более длительное время удерживается у глазного яблока теноновой капсулой и терапевтическая концентрация сохраняется более продолжительное время. Однако ввиду наличия анатомо-физиологических барьеров наибольшая концентрация ЛВ

при данном способе достигается непосредственно в склере. Мембрана Бруха и ПЭпС ограничивают поступление веществ к сетчатке, что подтверждено многочисленными исследованиями отечественных и зарубежных авторов [19, 62]. Интраокулярное введение ЛВ - единственный способ преодолеть гисто-гематические барьеры для проникновения препарата в ткани заднего сегмента глаза. Введение веществ в полость СТ позволяет поддерживать концентрацию лекарственного препарата в течение более длительного времени по сравнению с другими путями доставки. Также интравитреальное введение снижает возможные побочные системные эффекты, ввиду меньшей дозы и количества вещества, которое выводится из глаза и попадает в системный кровоток [49,51].

1.1.3. Интраокулярное введение лекарственных веществ

По мнению ряда отечественных и зарубежных исследователей более предпочтительной при лечении заболеваний сетчатки, сосудистой оболочки и зрительного нерва является «адресная» доставка лекарственных препаратов [18,71,91]. Суть адресной доставки состоит в подведении самого ЛВ или средства его доставки к рецепторам на клетках-мишенях. Направленная доставка ЛВ позволяет снизить дозу вводимого препарата и минимизировать его воздействие на другие ткани.

В настоящее время единственным способом, при котором создается высокая интравитреальная и интраретинальная концентрация препарата является интраокулярное введение лекарственных препаратов [66].

Интравитреальные инъекции позволяют незамедлительно достигнуть необходимой терапевтической концентрации в заднем сегменте глазного яблока. Lee S.S. с соавторами в 2001г в своих исследованиях показали, что сразу после инъекции вещество концентрируется непосредственно в месте введения - в ретроцилиарных цистернах СТ [118]. В случае сохранной структуры СТ оно достигает задних его отделов через 8 часов - 2 суток. При нарушении структуры СТ или при возрастных его изменениях концентрация

ЛВ быстро снижается ввиду выведения его током жидкости во влагу передней камеры [67, 91, 122]. Существует два пути выведения интравитреально введенных ЛВ: передний путь, при котором выведение веществ осуществляется с током внутриглазной жидкости через дренажную систему глаза, и задний трансретино-хориоидальный путь, при котором препараты проходят через сетчатую оболочку глаза путем пассивной диффузии за счет гидростатического и осмотического градиентов давления и выводятся через сосудистый тракт в системный кровоток [125].

Время пребывания препарата в витреальной полости зависит от физико-химических свойств молекул ЛВ: растворимости, липофильности, степени ионизации и молекулярного веса. Так же стоит учитывать размер и форму молекул лекарственного агента и проницаемость внутриглазных барьеров. Чем больше размер молекул, тем дольше период полувыведения препарата и его проницаемость через внутриглазные структуры [106]. Так молекулы размером менее 500 дальтон выводятся из витреальной полости значительно быстрее, период их полувыведения не превышает 3 суток [131, 174]. Форма лекарственного препарата также влияет на скорость его элиминации. Период выведения препарата в форме суспензии больше, чем у лекарственного вещества в виде раствора, хотя период полураспада самого вещества при этом не изменяется [39]. Кроме того, само СТ представляет собой барьер для доставки препаратов к внутриглазным структурам. Отрицательно заряженные гликозаминогликаны СТ могут взаимодействовать с положительно заряженными молекулами вещества и различными полимерами, приводя к агрегации и иммобилизации лекарственного агента, тем самым снижая биодоступность препарата [70].

Следовательно для поддержания необходимой концентрации ЛВ необходимо повторное его интравитреальное введение, что повышает риск развития постинъекционных осложнений, таких как транзиторное повышение внутриглазного давления, преходящее нарушение остроты зрения, помутнение и кровоизлияние в стекловидное тело, пре-, интра- и

субретинальное кровоизлияние, разрывы и отслойка сетчатки, развитие катаракты и эндофтальмита [68,95].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колесник Антон Игоревич, 2016 год

Список литературы:

1. Анисимов С.И., Анисимова С.Ю., Пожарицкий М.Д., Ларионов Е.В., Озорнина О.С. Клинический опыт применения препаратов на основе сульфатированных гликозаминогликанов // Глаукома.- 2008.- №3.-С. 2528.

2. Аксенова Г.И., Гордеева В.В., Васильев И.Б., Мурашкина И.А. Лекарственные формы с регулируемым высвобождением. Часть 1. Системы доставки : учебное пособие / Иркутск : РПФ «Весь Иркутск», 2012.- 51с.

3. Артемьева О. В., Самойлов А. Н., Жернаков С. В. Описание опыта клинического применения препарата Озурдекс // РМЖ.- 2014.- С. 17-20.

4. Белый Ю.А., Терещенко А.В., Шацких А.В., Велибекова Д.С., Шаулов В.В., Соловьев Д.К., Ерохина Е.В. Экспериментальное обоснование фотоиндуцированной модели тромбоза ветви ЦВС // Офтальмохирургия.- 2011.- №4.- С. 26-28.

5. Борзенок С.А., Ролик О.И., Онищенко Н.А., Комах Ю.А. Методы консервации донорских роговиц и применение гомологичных клеточных нентидов (обзор литературы) // Офтальмохирургия.- 2011.- №. 4.- С. 7578.

6. Биосовместимые материалы / под ред. В.И. Севастьянова, М.П. Кирпичникова. М.: Мед. информ. агентство.-2011.- 544 с.

7. Велибекова Д.С. Экспериментальная модель фотоиндуцированного тромбоза ветви центральной вены сетчатки: Дис. ...канд. мед. наук.- М., 2012.- 105с.

8. Вовк Т.Н. Пептидные биорегуляторы и их использование в офтальмологии / Т.Н. Вовк // Офтальмология. — 2005. — Т. 2, № 2. — С. 55-58.

9. Волова Т.Г., Севастьянов В.И., Шишацкая Е.И. Полиоксиалканоаты -биоразрушаемые полимеры для медицины: 2-е изд., дополн. и переработ. Красноярск: Платина.- 2006.- 288 с.

10. ГОСТ Р ИСО 10993-9-2009. Оценка биологического действия медицинских изделий. Ч. 9. Основные принципы идентификации и количественного определения потенциальных продуктов деградации. М.: Стандартинформ.- 2010.- 11 с.

11. ГОСТ Р ИСО 10993-6-2011. Оценка биологического действия медицинских изделий. Ч. 6. Исследование местного действия после имплантации. М.: Стандартинформ.- 2013.- 4 с.

12. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармокология : руководство для врачей. - 3-е изд., испр. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 592с.

13. Жерновой М.В. // Морфо-функциональная характеристика пигменоцитов сетчатки глаза человека. дисс. на соискание уч. степени к.м.н.- Владивосток.- 2000.- 135 с.

14. Захаров В.Д., Каштан О.В., Осокин И.Г. Лазерное и хирургическое лечение исходов тромбозов ретинальных аен // Соврем. Технол. Мед. . 2012.- №1.- С. 1-7.

15. Кабанов В.А. Физико-химические основы и перспективы применения растворимых интерполиэлектролитных комплексов (обзор) // Высокомолекулярные соединения, 1994. Т. 36. № 2. С. 183-197.

16. Компанеец Е. Б. Нейрофизиологические основы улучшения и восстановления сенсорных систем : автореф. дис. ... д-ра биол. наук в форме научного доклада / Е. Б. Компанеец. — М., 1992. — 26 с.

17. Нестеров А. П. Глаукома. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2008. - 360 с.

18. Нестеров А.П., Басинский С.Н. Новый метод введения лекарственных препаратов в задний отдел субтенонового пространства.// Вестник офтальмологии, 1991 г., № 5, с. 49-51.

19. Нестеров А.Л., Егоров Е.А., Егоров А.Е. и др. //Новый путь введения лекарственных веществ при заболеваниях заднего отрезка глаза и использование его для лечения глаукомной оптической нейропатии//

Клиническая офтальмология.- 2000.-№ 2.- том 1.- С.39-41.

20. Свирин А. В. Эффективность субтеноновой имплантации коллагеновой губки при лечении глаукоматозной атрофии зрительного нерва / А. В. Свирин, Сяньжу Хоу, Т. О. Елисеева // Вестн. офтальмологии. — 2003. — № 3. — С. 6-8.

21. Сидоренко Е. И. Лечение гипоксических состояний в офтальмологии : дис. ... д-ра мед. наук / Е. И. Сидоренко. — М., 1984. — 269 с.

22. Тахчиди Е.Х., Горбунова К.С. Применение сульфатированных гликозаминогликанов в офтальмологии // Вестник оренбургского государственного университета.-2012.- № 12 .- С. 201-204

23. Фолькер Бюлер. Коллидон: Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности: пер. с англ. / под ред. К.В. Алексеева.- 2001.- 310с.

24. Хоружая Т.Г. Транспортные терапевтические системы доставки лекарственных веществ // Томск ООО «Седиал», 2000.- С. 48.

25. Хлусов И.А., Чучалин В.С., Хоружая Т.Г. Принципы создания и функционирования систем доставки лекарственных средств: учебное пособие // Томск: Изд-во Томского политехнического университета. -2008.- 81с.

26. Чакчир Б. А., Алексеева Г. М. Фотометрические методы анализа:Методические указания.— СПб.: Изд-во СПХФА, 2002.— 44 с.

27. Шишкин М.М., Штильман М.И., Юлдашева Н.М., Артюхов А.А. Супрахороидальная имплантация биодеградирующего имплантата «мм-гель» в качестве носителя лекарственных веществ // Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова.-2010.- С. 71-76.

28. Шкворченко Д.О., Какунина С. А., Русановская А.В. и др. Возможности бимануальной техники 27-29 g витрэктомии в лечении пролиферативной диабетической ретинопатии //Практическая медицина. - 2012. - Т. 2. -№. 59.

29. Шмыкова П.А. Изучение эффективности комбинированного метода лечения макулярного отека при сосудистых заболеваниях глаз // Автореферат ... канд. мед. наук.- М, 2008.- 22 с.

30. Щеглова Н.С., Кислицына Н.М., Новиков С.В., Шацких А.В., Огородникова С.Н., Педанова Е.К. Экспериментальное исследование воздействия сульфатированных гликозаминогликанов на поврежденную сетчатую оболочку глаза (предварительное сообщение) // Материалы научно_практической конференции «Актуальные проблемы офтальмологии». Сборник научных трудов. _2012. -231 с.

31. Яшин Я.И., Яшин А.Я. Высокоэффективная жидкостная хроматография. Состояние и перспективы // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева).- 2003.- Т. 7.- № 1.- С. 65-89.

32. Abrishami M., Zarei-Ghanavati S., Soroush D., Rouhbakhsh M., Jaafari M.R., Malaekeh-Nikouei B. Preparation, characterization, and in vivo evaluation of nanoliposomes-encapsulated bevacizumab (avastin) for intravitreal administration // Retina.- 2009.- Vol.29.- P.699-703.

33. Ahmed I., Patton T.F. Importance of the noncorneal absorption route in topical ophthalmic drug delivery. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1985;26(4):584-547.

34. Alkin Z. et al. Quantitative Analysis of Retinal Structures Using Spectral Domain Optical Coherence Tomography in Normal Rabbits //Current eye research. - 2013. - Т. 38. - №. 2. - С. 299-304.

35. Ambati J., Canakis C.S., Miller J.W., et al. Diffusion of high molecular weight compounds through sclera // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2000.- Vol. 41 .- P. 1181-1185.

36. Ambati J., Gragoudas E.S., Miller J.W., et al. Transscleral delivery of bioactive protein to the choroid and retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.-2000.- Vol.41.- P.1186-1191.

37. Amrite A. C., Kompella U. B. Nanoparticles for ocular drug delivery // Drugs and the pharmaceutical sciences. - 2006. - Vol. 159. - P. 319.

38. Bansal R., Bansal P., Kulkarni P., Gupta V., Sharma A., Gupta A. Wandering Ozurdex(®) implant // J. Ophthalmic Inflamm. Infect.- 2012.- Vol. 2(1).- P.1-5.

39. Beer P.M., Bakri S.J., Singh R.J., et al. Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection // Ophthalmology.- 2003.- Vol. 110 P. 681-688.

40. Behravesh E., Yasko A.W., Engel P.S., Mikos A.G. Synthetic biodegradable polymers for orthopaedic applications // Clin. Orthop. 1999. Vol.- 367.-P. 118-125.

41. Bochot A., Fattal E. Liposomes for intravitreal drug delivery: a state of the art // J. Control Release.- 2012.- Vol. 161.- P. 628-634.

42. Bourges J.L., Gautier S.E., Delie F., Bejjani R.A., Jeanny J.C., Gurny R., BenEzra D., Behar-Cohen F.F. Ocular drug delivery targeting the retina and retinal pigment epithelium using polylactide nanoparticles // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2003.- Vol. 44.- P. 3562-3569.

43. Boyer D.S., Faber D., Gupta S., et al; Ozurdex CHAMPLAIN Study Group. Dexamethasone intravitreal implant for treatment of diabetic macular edema in vitrectomized patients // Retina.- 2011.- Vol. 31(5).- P.915-923.

44. Bowland E., G. Wnek, and G. Bowlin. "Polyglycolic acid," in Encyclopedia of Biomaterials and Biomedical Engineering // Marcel Dekker, New York, NY, USA, 2008.- P. 2241-2248.

45. Campochario P.A., Brown D.M., Pearson A. et al. Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in patient with diabetic macular edema // Ophthalmology.- 2012.- Vol. 119.- № 10.- P. 2125-2132.

46. Campochiaro P. A. et al. Pro-permeability Factors after Dexamethasone Implant in Retinal Vein Occlusion; the Ozurdex for Retinal Vein Occlusion (ORVO) Study //American journal of ophthalmology. - 2015.

47. Campochario P.A., Brown D.M., Pearson A. et al. Sustained delivery fluocinolone acetonide vitreous inserts provide benefit for at least 3 years in

patient with diabetic macular edema // Ophthalmology.- 2012.- Vol. 119.- № 10.- P. 2125-2132.

48. Callanan D. G., Jaffe G. J., Martin D. F., Pearson P. A., Comstock T. L. Treatment of posterior uveitis with a fluocinolone acetonide implant: three-year clinical trial results //Archives of Ophthalmology.- Vol. 126.- no. 9.-P. 1191-1201.

49. Cardillo J.A., Melo L.A. Jr., Costa R.A., et al. Comparison of intravitreal versus posterior sub-Tenon's capsule injection of triamcinolone acetonide for diffuse diabetic macular edema // Ophthalmology.- 2005.- Vol. 112.- P. 1557-1563.

50. Cheruvu N.P., Kompella U.B. Bovine and porcine transscleral solute transport: influence of lipophilicity and the choroid-Bruch's layer // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2006.- Vol. 47.- P.4513-4522.

51. Choi Y.J., Oh I.K., Oh J.R., Huh K. Intravitreal versus posterior subtenon injection of triamcinolone acetonide for diabetic macular edema // Korean J. Ophthalmol. - 2006.- Vol. 20.- P. 205-209.

52. Choonara Y.E., Pillay V., Danckwerts M.P., Carmichael T.R., du Toit L.C. A review of implantable intravitreal drug delivery technologies for the treatment of posterior segment eye diseases // J. Pharm. Sci.- 2010.- Vol. 99.- P. 22192239.

53. Christoforidis J. B. et al. Intravitreal devices for the treatment of vitreous inflammation //Mediators of inflammation. - 2012. - T. 2012.

54. Cunha-Vaz, J. The blood-ocular barriers // Surv. Ophthalmol.- 1979.- Vol. 23.- P. 279-296.

55. Dausch D., Lee S., Dausch S., Kim J.C., Schwert G., Michelson W. Comparative study of treatment of the dry eye syndrome due to disturbances of the tear film lipid layer with lipid-containing tear substitutes // Klin. Monbl. Augenheilkd.- 2006.- Vol. 223.- P. 974-983.

56. Del Amo E.M., Urtti A. Current and future ophthalmic drug delivery systems. A shift to the posterior segment // Drug Discov. Today.- 2008.- Vol.13.-P.135-143.

57. Desai H. G., S. R. Mallery, S. P. Schwendeman. Effect of formulation parameters on 2-methoxyestradiol release from injectable cylindrical poly(lactide-coglycolide) implants // Eur. J. Pharm. Biopharm.- 2008.-Vol. 70.- P. 187-198.

58. Dipak R. Gaikwad, Dinesh M. Sakarkar I., Pradeep R. Kamble I., Ganesh R. Ghuge I., Kuldeep P. Hattiambire I. Recent advances in ocular drug delivery systems // Indo American Journal of Pharmaceutical Research.- 2013.- Vol. 3 (4).- P.3232-3216.

59. Dorta M. J., A. Santovena, M. Llabre, J. B. Farina. Potential applications of PLGA film-implants in modulating in vitro drug release // Int. J. Pharm.-2002.- Vol. 248.- P. 149-156.

60. Dugel P. U., Eliott D., Cantrill H. L. et al. I-Vation TA: 24-month clinical results of the Phase I safety and preliminary efficacy study., in Proceedings of ARVO Annual Meeting, Fort Lauderdale, Fla, USA, 2009.

61. Durairaj C., Shah J.C., Senapati S., Kompella U.B . Prediction of vitreal halflife based on drug physicochemical properties: quantitative structure-pharmacokinetic relationships (QSPKR) // Pharm. Res.- 2009.- Vol. 26.-P. 1236-1260.

62. Edelhauser H. F., Gerald J. Chader Ch. L., Grossniklaus H.E., Rittenhouse K.D., Wilson C.G., Weber D.A., Kuppermann B.D., Csaky K.G., Olsen T.W., Kompella U.B., Michael Holers V., Hageman G.S., Gilger B.C., Campochiaro P.A., Whitcup S.V., Wong W.T. Ophthalmic drug delivery systems for the treatment of retinal diseases: basic research to clinical applications // Investigative Ophthalmology & Visual Science .- 2010.-Vol.51.- P. 5403-5420.

63. Edelhauser H.F., Boatright J.H., Nickerson J.M., and the Third ARVO / Pfizer Research Institute Working Group. Drug delivery to posterior intraocular

tissues: third annual ARVO/Pfizer ophthalmics research institute conference // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2008.- Vol. 49.- P. 4712-4720.

64. Edelhauser H.F., Rowe-Rendleman C.L., Robinson M.R., et al. Ophthalmic drug delivery systems for the treatment of retinal diseases: basic research to clinical applications // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2010.- Vol. 51(11).- P. 5403-5420.

65. Eljarrat-Binstock E., Pe'er J., Domb A.J. New techniques for drug delivery to the posterior eye segment // Pharmaceutical Research.- 2010.- Vol.27.-Issue 4.- P. 530-543.

66. Fischer N. et al. Drug delivery to the posterior segment of the eye // European journal of ophthalmology. - 2010. - Vol. 21. - P. 20-26.

67. Fowlks W.L. Meridional flow from the corona ciliaris through the pararetinal zone of the rabbit vitreous // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1963.- Vol. 2.- P. 63-71.

68. Frederici T.J . Intravitreal injections: AAO's Focal Points // Clinical Modules for Ophthalmologists.- 2009.- Vol. 27(8, module 2).- P.1-12.

69. Garvin K., Feschuk. C. Polylactide-polyglycolide antibiotic implants // Clin . Orthop. Relat. .- 2005.- Vol. 437.- P. 105-110

70. Gaudana R. et al. Ocular drug delivery // The AAPS journal. - 2010. - Vol. 12. - №. 3. - P. 348-360.

71. Gaudana R., Jwala J., Boddu SH.S., Mitra A.K. Recent perspectives in ocular drug delivery // Pharm Res.- 2009.- Vol. 26.- P. 1197-1216.

72. Geroski D.H, Edelhauser HF. Drug delivery for posterior segment eye disease // Invest Ophthalmol. Vis Sci.- 2000.- № 41(5).- P.961-964.

73. Ghate D., Brooks W., McCarey B.E., Edelhauser H.F. Pharmacokinetics of intraocular drug delivery by periocular injections using ocular fluorophotometry // Invest .Ophthalmol. Vis. Sci.- 2007.- Vol. 48.- P. 22302237.

74. Ghate D., Edelahauser H.F. Ocular drug delivery // Expert Opin. Drug

Deliv.- 2006.- Vol.3.- P. 275-287.

75. Gilger B. et al. Episcleral, Intrascleral, and Suprachoroidal Routes of Ocular Drug Delivery-Recent Research Advances and Patents // Recent patents on drug delivery & formulation. - 2014. - Т. 8. - №. 2. - С. 81-91.

76. Gipson J.M., McGinnigle S. Recent advances in topical therapeutics for vitreoretinal diseases // US Ophthalmic Review.- 2015.- Vol. 8(1).- P.60-65.

77. Goldstein D. A., Godfrey D. G., Hall A. et al. Intraocular pressure in patients with uveitis treated with fluocinolone acetonide implants // Archives of Ophthalmology.-2010.- Vol. 125.- no.11.- P. 1478-1485.

78. Guembel H.O., Krieglsteiner S., Rosenkranz C., Hattenbach L.O., Koch F.H., Ohrloff C. Coplications after implantation of intraocular devices with cytomegalovirus retinitis Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 1999.- Vol. 237.- P. 824-829.

79. Gupta S.K., Velpandian T., Dhingra N., Jaiswal J. Intravitreal pharmacokinetics of plain and liposome-entrapped fluconazole in rabbit eyes // J. Ocul. Pharmacol. Ther.- 2000.- Vol. 16.- P. 511-518.

80. Haller J.A., Bandello F., Belfort R. Jr, et al.; Ozurdex GENEVA Study Group. Dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema related to branch or central retinal vein occlusion twelve-month study results // Ophthalmology.- 2011.- Vol. 118(12).- P.2453-2460.

81. Hathout R.M., Mansour S., Mortada N.D., Guinedi A.S. Liposomes as an ocular delivery system for acetazolamide: in vitro and in vivo studies// AAPS Pharm. Sci. Tech.- 2007.- Vol. 8.- P.1.

82. Hayreh S.S., Podhajsky P.A., Zimmerman M.B. Branch retinal artery occlusion: natural history of visual outcome // Ophthalmology.- 2009.- Vol. 116P.1188-94.

83. Herrero-Vanrell R., Refojo M. F. Biodegradable microspheres for vitreoretinal drug delivery // Advanced drug delivery reviews. - 2001. - Т. 52. - Vol. 1. - P. 5-16.

84. Hetrick E. M., H. L. Prichard, B. Klitzman, M. H. Schoenfisch. Reduced foreign body response at nitric oxide-releasing subcutaneous implants // Biomaterials.- 2007.- Vol. 28(31).- P. 4571-4580.

85. Hofman P., Hoyng P., vanderWerf F., et al. Lack of blood-brain barrier properties in microvessels of the prelaminar optic nerve head // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001.- Vol. 42.- P. 895-901.

86. Hsu J. Drug delivery methods for posterior segment disease // Current opinion in ophthalmology. - 2007. - T. 18. - Vol. 3. - C. 235-239.

87. Hu M., Huang G., Karasina F., Wong V. G. Verisome, a novel injectable, sustained release, biodegradable, intraocular drug delivery system and triamcinolone acetonide // Investigative Ophthalmology and Visual Science.-2008.- vol. 49.- E-Abstract 5627.

88. Huang H.S., Schoenwald R.D., Lach J.L. Corneal penetration behavior of beta-blockers // J. Pharm. Sci. - 1983.- Vol. 72.-P. 1272-1279.

89. Hughes P.M., Olejnik O., Chang-Lin J.E., Wilson C.G. Topical and systemic drug delivery to the posterior segments // Adv. Drug Deliv. Rev. -2005.-№ 57(14).- P. 2010-2032.

90. Hunter R. S., Lobo A. M. Dexamethasone intravitreal implant for the treatment of noninfectious uveitis // Clinical Ophthalmology.- 2011.- Vol. 5.-P. 1613-1621.

91. Jaffe G.J., Ashton P., Pearson P.A. Intraocular drug delivery // Taylor & Francis Group 270 Madison Avenue.- New York, NY 10016.- 2006.- P.9-15.

92. Jaffe G. J., Ben-nun J., Guo H., Dunn J. P., Ashton P. Fluocinolone acetonide sustained drug delivery devine to treat severe uveitis // Ophthalmology.-2000.- Vol. 107.- no. 11.- P. 2024-2033.

93. Jaffe G.J. Tao W. A phase 2 study of encapsulated CNTF-secreting cell implant (NT-501) in patients with geographic atrophy associated with dry AMD - 18-month results. Paper presented at: American Society of Retina Specialists 28th Annual Meeting; Vancouver, Canada. - 2010.

94. Jaffe G. J., Martin D., Callanan D., Pearson P. A., Levy B., Comstock T. Fluocinolone acetonide implant (retisert) for noninfectious posterior uveitis. Thirty-four-week results of a multicenter randomized clinical study // Ophthalmology.- 2006.- Vol. 113.- no. 6.- P. 1020-1027.

95. Jager R.D., Aiello L.P., Patel S.C., Cunningham E.T. Risks of intravitreous injection: a comprehensive review // Retina.- 2004.- Vol. 24.- P. 676-698.

96. Jain R., Shah N. H., Malick A. W., Rhodes C. T. Controlled drug delivery by biodegradable polyester devices: different preparative approaches // Drug Development and Industrial Pharmacy.- 1998- Vol. 24.- no. 8.- P. 703-727.

97. Jong W. H., Borm P. J. A. Drug delivery and nanoparticles: applications and hazards // International Journal of Nanomedicine.- 2008.- Vol. 3.- no. 2.- P. 133-149, View at Scopus.

98. Julia A. Haller, Bandello F. et al. Randomized sham-controlled trial of dexamethasone intravitreal implant in patients with macular edema due to retinal vein occlusion // Ophthalmology.- 2010.- Vol. 117.- Р. 1134-1146.

99. Kaur I.P., Garg A., Singla A.K., Aggarwal D. Vesicular systems in ocular drug delivery: an overview // Int. J. Pharm.- 2004.- Vol. 269.- P. 1-14.

100. Keam S.J., Scott L.J., Curran M.P. Verteporfin : a review of its use in the management of subfoveal choroidal neovascularisation // Drugs.- 2003.-Vol. 63.- P. 2521-2554.

101. Kesarwani R. K. et al. Ocular implants: a novel approach to ocular drug delivery // International journal of drug formulations and research.- 2011.-Vol. 2.- Iss. 5.- P. 94-119.

102. Khlusov I.A., Karlov A.V., Pozhen'ko N.S. et al. A dependence of osteogenic properties of bone marrow cells from a relief and solubility of calcium phosphate coatings // Bull. Exp. Biol. Med.- 2006.- Vol. 141.- no. 1.- pp. 107-112 (in Russian).

103. Khurana R. N. et al. Dexamethasone implant anterior chamber migration: risk factors, complications, and management strategies // Ophthalmology. - 2014. - T. 121. - №. 1. - C. 67-71.

104. Kim H., Robinson M.R., Lizak M.J., et al. Controlled drug release from an ocular implant: an evaluation using dynamic three-dimensional magnetic resonance imaging // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2004.- Vol. 45.- P. 2722-2731.

105. Kim S.H., Lutz R.J., Wang N.S., Robinson M.R. Transport barriers in transscleral drug delivery for retinal diseases // Ophthalmic. Res.- 2007.- № 39 .- P. 244-254.

106. Kim Y. C. et al. Ocular delivery of macromolecules //Journal of Controlled Release. - 2014. - Vol. 190. - P. 172-181.

107. Kimura H, Ogura Y. Biodegradable polymers for ocular drug delivery // Ophthalmologics- 2001.- Vol. 215.- P. 143-155.

108. Kimura H., Ogura Y., Honda Y., et al. Intracellular sustained release with biodegradable polymer microspheres in cultured retinal pigment epithelial cells // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 1993.- Vol. 34.- P. 1487.

109. Kodama M., Numaga J., Yoshida A., Kaburaki T., Oshika T., Fujino Y., et al. Effects of a new dexamethasone-delivery system (Surodex) on experimental intraocular inflammation models // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.-2003.- Vol.241.- P.927-933.

110. Koinzer S., Saeger M., Hesse C., Portz L., Kleemann S., Schlott K., Brinkmann R., Roider J. Correlation with OCT and histology of photocoagulation lesions in patients and rabbits // Acta. Ophthalmol.- 2013.-Vol. 91.- P. 603-611.

111. Kompella U.B., Li X., Zhan G., Lee S.S. Influence of intravitreal implant location on ocular disposition of fluocinolone acetonide // ARVO Annual Meeting.- 2009.- 5971:A5594.

112. Koo H. et al. The movement of self-assembled amphiphilic polymeric nanoparticles in the vitreous and retina after intravitreal injection //Biomaterials. - 2012. - Т. 33. -Vol. 12. - P. 3485-3493.

113. Korb, D.R., Craig, J., Doughty, M., Guillon, J., Smith, G., Tomlinson, A., Eds. Structure and function of the preocular tear film. In The tear film // Butterworth-Heinemann: Oxford, UK.- 2002.- pp. 18-50.

114. Kuno N., Fujii S. Recent advances in ocular drug delivery systems // Polymers. - 2011. - Т. 3. -Vol. 1. - P. 193-221.

115. Kunou N., Ogura Y., Yasukawa T. et al. Long-term sustained release of ganciclovir from biodegradable scleral implant for the treatment of cytomegalovirus retinitis // Journal of Controlled Release.- 2000.- Vol. 68.-no. 2.-P. 263-271.

116. Kwatra D. et al. Drug delivery in ocular diseases: Barriers and strategies //World J Pharmacol. - 2013. - Т. 2. - №. 4. - P. 78-83.

117. Lavik E.B., Kuppermann B.D., Humayun M.S. Drug Delivery // Retina (Fifth Edition).- 2013.- P.734-745.

118. Lee S.S. et al. Biodegradable implants for sustained drug release in the eye // Pharm. Res.- 2010.- Vol. 27(10).- P. 2043-2053.

119. Lee V.H., Robinson J.R. Topical ocular drug delivery: recent developments and future challenges // J. Ocul. Pharmacol.- 1986.- № 2(1).- P. 67-108.

120. Lee, T.W., Robinson J.R. Drug delivery to the posterior segment of the eye: some insights on the penetration pathways after subconjunctival injection // J. Ocul. Pharmacol. Ther.- 2001.- Vol. 17(6).- P. 565-72.

121. Lee S.J., He W., Robinson S.B., Robinson M.R., Csaky K.G., Kim H. Evaluation of clearance mechanisms with transscleral drug delivery // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2010.- Vol. 51.- P. 5205-5212.

122. Li S.K., Hao J., Liu H., Lee J. MRI study of subconjunctival and intravitreal injections // Journal of Pharmaceutical Sciences.- 2012.- Vol. 101(7).- P. 2353-2363.

123. Liu, D., Tomasko D.L. Carbon dioxide sorption and dilation of poly(lactide-coglycolide) // J. Supercrit. Fluid.-2005.- Vol.39.- P. 416-425

124. Luckachan G. E., Pillai C. K. S. Biodegradable polymers-a review on recent trends and emerging perspectives //Journal of Polymers and the Environment. - 2011. - T. 19. - №. 3. - C. 637-676.

125. Mannermaa E., Vellonen K.S., Urtti A. Drug transport in corneal epithelium and blood retina barrier: emerging role of transporters in ocular pharmacokinetics // Adv. Drug. Deliv. Rev.- 2006.- Vol. 58 P.1136-1163.

126. Mark R. Wieland, A.E. Fung. Drug delivery to the posterior pole // Retina today.- 2011.- Vol. 9.- P. 52-55.

127. Maurice D.M. Drug delivery to the posterior segment from drops // Surv. Ophthalmol.- 2002.- 47(suppl. 1).- P.41-52.

128. Maurice D.M., Ota Y. The kinetics of subconjunctival injection // Jpn. J. Ophthalmol.- 1978.- Vol. 22 .- P.95.

129. Maurice D.M., Polgar J. Diffusion across the sclera // Exp. Eye Res. - 1977.-Vol. 25.- P. 577-582.

130. Mitra A.K. Ophthalmic drug delivery systems. New York.- 2003.

131. Mitra A.K., Anand B.S., Duvvuri S. Drug delivery to the eye. The biology of the eye. New York: Academic press.- 2006.- P. 307-351.

132. Mohammad D.A., Sweet B.V., Elner S.G. Retisert: is the new advance in treatment of uveitis a good one // Ann. Pharmacother.- 2007.- Vol. 41.- P. 449-454.

133. Molokhia S.A. et al. Transscleral iontophoretic and intravitreal delivery of a macromolecule: study of ocular distribution in vivo and postmortem with MRI // Exp. Eye Res.- 2009.- Vol. 88.- P. 418-425.

134. Moosa R.M., Choonara Y.E., Du Toit L.C., Kumar P., Carmichael T., Kumar Tomar L., Tyagi C., Pillay V. A review of topically administered mini-tablets for drug delivery to the anterior segment of the eye // Journal of Pharmacy and Pharmacology .- 2014.- Vol. 66, Issue 4.- P. 490-506.

135. Nicholson B.P., Singh R.P., Sears J.E., Lowder C.Y., Kaiser P.K. Evaluation of fluocinolone acetonide sustained release implant (Retiser) dissociation during implant removal and exchange surgery // Am. J. of Ophthal.- 2012.-Vol. 154.- P. 969-973.

136. Occhiutto M. L. et al. Breakdown of the Blood-Ocular Barrier as a Strategy for the Systemic Use of Nanosystems // Pharmaceutics. - 2012. - Т. 4. -Vol. 2. - P. 252-275.

137. Ocular Surgery News.- 2012.- Vol. 30.- №7.- P. 18.

138. Olsen T.W., Aabert S.Y., Geroski D.H., Edelahauser H.F. Human sclera: thickness and surface area // Am. J. Ophthalmol.- 1998.- Vol. 125.- P. 237241.

139. Oshima Y., Wakabayashi T., Sato T. A 27-gauge instrument system for transconjuctival sutureless microincision vitrectomy surgery // Ophthalmology. -2010.-V.117.- P.93-102.

140. Parkinson T.M. et al. Tolerance of ocular iontophoresis in healthy volunteers // J. Ocul. Pharmacol. Ther.- 2003.- Vol. 19.- P. 145-151.

141. Parravano M. et al. Exploring the Morphological and Functional Retinal Changes after Dexamethasone Intravitreal Implant (Ozurdex®) in Macular Edema due to Retinal Vein Occlusion //Ophthalmic research. - 2014. - Т. 51. - №. 3. - С. 153-160.

142. Patane M. A. et al. Ocular iontophoresis for drug delivery //Retina Today. -2011. - Vol. 6. - P. 64-6.Peppas N.A. Controlling protein diffusion in hydrolgels // Chur, Switzerland: Harwood Academic Publishers.- 1995.-P. 23-38.

143. Patel A. et al. Ocular drug delivery systems: an overview // World J. Pharmacol.- 2013.- Vol. 2(2).- P. 47- 64.

144. Pavesio C., Zierhut M., Bairi K., et al; Fluocinolone Acetonide Study Group. Evaluation of an intravitreal fluocinolone acetonide implant versus standard systemic therapy in noninfectious posterior uveitis // Ophthalmology.- 2010.-Vo. 117(3).- P. 567-575.

145. Peppas N.A. Controlling protein diffusion in hydrolgels // Chur, Switzerland: Harwood Academic Publishers.- 1995.- P.23-38.

146. Philips B.E., Antonetti D.A. , Joussen A.M., Gardner T.W., Kirchhof B., Ryan S.J. Blood-retinal barrier // Retinal Vascular Disease, Berlin: Springer-Verlag.-2007.- P.139-153.

147. Pitkanen L., Ranta V.P., Moilanen H., Urtii A. Permeability of retinal pigment epithelium: effect of permeant molecular weight and lipophilicity // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2005.- Vol. 46.- P. 641-646.

148. Pontes de Carvalho R.A., Krausse M.L., Murphree A.L, et al. Delivery from episcleral explants // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2006.- Vol. 47 P. 45324539.

149. Prausnitz M.R., Noonan J.S. Permeability of cornea, sclera, and conjunctiva: a literature analysis for drug delivery to the eye // J. Pharm. Sci. .- 1998.- Vol. 87.- P. 1479-1488.

150. Prausnitz M.R., Jiang, J., Geroski, D. H., Edelhauser, H. F. Measurement and prediction of lateral diffusion within human sclera // Investigative ophthalmology & visual science.- 2006.- Vol.47(7).- P. 3011-3016.

151. Querques G. et al. Changes in Macular Function after Ozurdex for Retinal Vein Occlusion // Optometry & Vision Science. - 2014. - T. 91. - №. 7. - C. 760-768.

152. Querques G. et al. Impact of intravitreal dexamethasone implant (Ozurdex) on macular morphology and function //Retina. - 2014. - T. 34. - №. 2. - C. 330341.

153. Ranta V. P. et al. Barrier analysis of periocular drug delivery to the posterior segment //Journal of Controlled Release. - 2010. - Vol. 148. - №. 1. - P. 4248.

154. Raghava S., Hammond M., Kompella U.B. Periocular routes for retinal

drug delivery // Expert Opin. Drug Deliv.- 2004.-Vol. 1.- P. 99 -114.

155. Ratner B. D. Reducing capsular thickness and enhancing angiogenesis around implant drug release systems // J Control Release.- 2002.-Vol. 78(1-3) P. 211218.

156. Ratner B.D., Hoffman A.S., Schoen F.J., Lemons J.E. Biomaterials science: an introduction to materials in medi-cine San Diego: Elsevier Academic Press, 2004. 851 p.

157. Robinson M.R., Lee S., Kim H., et al. A rabbit model for assessing the

ocular barriers to the transscleral delivery of triamcinolone acetonide // Exp. Eye Res.- 2006.- Vol. 82.- P. 479-487.

158. Roney G., Kulkarni P., Arora V. et al. Targeted nanoparticles for drug delivery through the blood-brain barrier for Alzheimer's disease // Journal of Controlled Release.- 2005.- Vol. 108.- no.2-3.- P. 193-214.

159. Saettone M.F. Progress and problems in ophthalmic drug delivery // Pharmatech. Business Briefing.- 2002.- P. 167:171.

160. Sasaki H., Kashiwagi S., Mukai T., et al. Drug absorption behavior after periocular injections // Biol. Pharm. Bull. - 1999.- Vol. 22.- P. 956-960.

161. Sasaki H., Kashiwagi S., Mukai T., et al. Topical delivery system of ophthalmic drugs by periocular injection with viscous solution // Biol. Pharm. Bull. - 1999.- 22.- P. 961-965.

162. Scaramuzzi M. et al. Repeated intravitreal dexamethasone implant (ozurdex) for diabetic macular edema // Retina (Philadelphia, Pa.). - 2015.

163. Schmitz K. et al. Zuverlässigkeit und Sicherheit von intravitrealen Ozurdex -Injektionen //Der. Ophthalmologe. - 2014. - T. 111. - №. 1. - C. 44-52.

164. Schnitzer, J.E., Liu J., Oh P. Endothelial caveolae have the molecular transport machinery for vesicle budding, docking, and fusion including VAMP, NSF, SNAP, annexins, and GTPases // J. Biol. Chem. - 1995.- № 270 .- P. 14399-14404.

165. Schoenwald R.D., Huang H.S. Corneal penetration behavior of beta-blocking agents I: physiochemical factors // J. Pharm. Sci.- 1983.- № 72.- P. 12661272.

166. Simionescu M., Gafencu A., Antohe F. Transcytosis of plasma macromolecules in endothelial cells: A cell biological survey // Microsc. Res. Technol. - 2002.- Vol. 57.- P. 269-288.

167. Short B. G. Safety evaluation of ocular drug delivery formulations: techniques and practical considerations // Toxicologic pathology. - 2008. - Vol. 36. -№. 1. - P. 49-62.

168. Shuwisitkul D. Biodegradable implants with different drug release profiles : gnc. - Freie Universität Berlin, Germany, 2011.

169. Smith T. J., Pearson P. A., Blandford D. L. et al. Intravitreal sustained-release ganciclovir // Archives of Ophthalmology .- 1992.- Vol. 110.- no. 2.- P. 255258.

170. Son K., Huang L. Liposomal DNA delivery. In: Lee VH-L, Hashida M, Misushima Y,eds. // Trends and Future Perspectives in Peptide and Protein Delivery. Chur, Switzerland: Harwood Academic Publishers.- 1995.- P. 321336.

171. Taluja A., Youn Y. S., Bae Y. H. Novel approaches in microparticulate PLGA delivery systems encapsulating proteins // Journal of Materials Chemistry. - 2007. - T. 17. - Vol. 38. - P. 4002-4014.

172. Tamaddon L. et al. Design and development of intraocular polymeric implant systems for long-term controlled-release of clindamycin phosphate for toxoplasmic retinochoroiditis //Advanced biomedical research. - 2015. - T. 4.

173. Tan D.T., Chee S.P., Lim L., Theng J., Van Ede M. Randomized clinical trial of Surodex steroid drug delivery system for cataract surgery: anterior versus posterior placement of two Surodex in the eye // Ophthalmology.- 2001.-Vol. 108.- P. 2172-2181.

174. Thrimawithana T. R. et al. Drug delivery to the posterior segment of the eye // Drug discovery today. - 2011. - Vol. 16. - №. 5. - P. 270-277.

175. Tout S., Chan-Ling T., Hollander H., Stone J. The role of Muller cells in the formation of the blood-retinal barrier // Neuroscience .- 1993.- Vol. 55 .- P. 291-301.

176. Urtti A. Challenges and obstacles of ocular pharmacokinetics and drug delivery // Adv. Drug Deliv. Rev.- 2006.- Vol. 58(11).- P. 1131-1135.

177. Wai-Yip Lee T., Robinson J.R. Drug Delivery to the Posterior Segment of the Eye: Some Insights on the Penetration Pathways after Subconjunctival Injection // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics.- 2004.- Vol.-, 17(6).- P. 565-572.

178. Weijtens O., van der Sluijs F.A., Schoemaker R.C., et al. Peribulbar corticosteroid injection: vitreal and serum concentrations after dexamethasone disodium phosphate injection // Am. J. Ophthalmol.- 1997.-Vol. 123.- P.358-363.

179. Weiner A.L., Gilger B.C. Advancements in ocular drug delivery // Vet. Ophthalmol.- 2010.- Vol. 6.-P. 395-406.

180. Wine NA, Gornall AG, Basu PK. The ocular uptake of subconjunctivally injected 14C-hydrocortisone //Am. J. Ophthalmol. - 1964.- Vol. 58.-

P. 362-366.

181. Xiao-Xu Zhou, Yan-Ping Song, Yu-Xing Zhao and Jian-Guo Wu . Induction of Branch Retinal Vein Occlusion by Photodynamic Therapy with Rose Bengal in a Rabbit Model, Dr Shimon Rumelt (Ed.) //Advances in Ophthalmology .- 2012.- Vol. 51.- P. 978-953

182. Zhang R., He R., Qian J., Guo J., Xue K., Yuan Y.F. Treatment of experimental autoimmune uveoretinitis with intravitreal injection of tacrolimus (FK506) encapsulated in liposomes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2010.- Vol. 51.- P. 3575-3582.