Создание носителей для интраназальной доставки лекарственных средств на основе химически модифицированных поли(мет)акрилатов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Порфирьева Наталья Николаевна

• Порфирьева Наталья Николаевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Порфирьева Наталья Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Применение интраназального пути введения для доставки лекарственных средств

1.2. Технологические аспекты получения лекарственных форм, вводимых интраназально

1.3. Использование интерполиэлектролитных комплексов на основе сополимеров торговой марки Еиёга§й® для доставки лекарственных средств

1.4. ПЭГилированные системы в фармацевтике

1.5. ПЭГилированные липосомы

1.6. ПЭГилированные белки и ферменты

1.7. ПЭГилированные частицы для системного действия

1.8. ПЭГилированные частицы, как носители с усиленной проницаемостью

1.9. Введение флюоресцентной метки как подхода для оценки поведения различных систем в клетках и тканях

1.10. Акрилоилированные системы - получение и их свойства

Заключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. Объекты и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.1.1. Еи^й® ЕРО

2.1.2. Еи^й® Ь100-55

2.1.3. Еи^й® Ь

2.1.4. Еи^й® Б100

2.1.5. Еи^й® ББ

2.1.6. ^-гидроксисукцинимид

2.1.7. #-(3-диметиламинопропил) -^-этилкарбодиимид гидрохлорид

2.1.8. О- (2-аминоэтил) полиэтиленгликоль

2.1.9. 5-йодацетамид флюоресцеин

2.1.10. Акрилоилхлорид

2.1.11. Флюоресцеин натрия

2.1.12. Галоперидол

2.2. Методы исследования

2.2.1. Турбидиметрия

2.2.2. Получение поликомплексных наночастиц Eudragit® ЕРО/ЫОО-55

2.2.3. Измерение размера и дзета-потенциала поликомплексных наночастиц

2.2.4. Синтез ПЭГилированного Eudragit® Ы00-55

2.2.5. Получение флюоресцентно-меченной формы Eudragit® ЕРО

2.2.6. Синтез акрилоилированного Eudragit® ЕРО (АЕРО)

2.2.7. Получение поликомплексных наночастиц на основе Eudragit® ЕРО/ ПЭГилированный Ы00-55

2.2.8. ИК-спектроскопия

2.2.9. ЯМР-спектроскопия

2.2.10. Дифференциальная сканирующая калориметрия с модулированной температурой

2.2.11.Термогравиметрический анализ

2.2.12. Элементный органический анализ

2.2.13. Флюоресцентная спектроскопия

2.2.14. Тонкослойная хроматография

2.2.15. Пермангантометрическое титрование

2.2.16. Токсикологические исследования

2.2.17. Исследования мукоадгезии на слизистой оболочке носа

2.2.18. Трансмиссинная электронная микроскопия

2.2.19. Включение галоперидола в поликомплексные наночастицы

2.2.20. Высокоэффективная жидкостная хроматография

2.2.21. Высвобождение галоперидола с помощью вертикальной диффузионной ячейки Франца

2.2.22. Фармакологические исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

ГЛАВА 3. Получение и характеристика поликомплексных наночастиц

3.1. Обоснование выбора полимеров для получения поликомплексов

3.2. Получение и физико-химические свойства поликомплексных наночастиц

ГЛАВА 4. Получение и характеристика ПЭГилированной формы Eudragit® L100-55 (ПЭГилированный L100-55)

4.1. Синтез ПЭГилированного Eudragit® L100-55

4.2. Получение ионизированной формы Eudragit® L100-55

4.3. Физико-химические свойства ПЭГилированного L100-55

ГЛАВА 5. Получение и характеристика флюоресцентно-меченной формы Eudragit® ЕРО (флюоресцентно-меченный ЕРО)

5.1. Получение флюоресцентно-меченной формы Eudragit® ЕРО

5.2. Физико-химические свойства флюоресцентно-меченного ЕРО

ГЛАВА 6. Сравнение поликомплексных наночастиц ЕРО/ЬЮО-55 и ЕРО/ПЭГилированный L100-55

6.1. Получение и физико-химические свойства поликомплексных наночастиц ЕРО^ЮО-55 и ЕРО/ПЭГилированный L100-55

6.2. Включение модельного лекарственного средства (галоперидол) в поликомплексные наночастицы ЕРО^ЮО-55 и ЕРО/ПЭГилированный L100-55

6.3. Высвобождение галоперидола из поликомплексных наночастиц ЕРО/ L100-55 и ЕРО/ПЭГилированный L100-55

6.4. Фармакологические исследования наночастиц поликомплексов ЕРО / L100-55 и ЕРО/ПЭГилированный L100-55

ГЛАВА 7. Получение и характеристика акрилоилированной формы Eudragit® EPO (АЕРО)

7.1. Синтез акрилоилированного Eudragit® EPO

7.2. Физико-химические свойства акрилоилированного EPO (АЕРО)

7.3. Биологические исследования акрилоилированного EPO (АЕРО)

7.3.1. Изучение раздражающего действия акрилоилированного EPO (АЕРО)

7.3.2. Изучение мукоадгезивных свойств акрилоилированного EPO (АЕРО)

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Список литературы

Приложения

Список сокращений и условных обозначений АЕРО - акрилоилированный Eudragit® EPO ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография ГФ - государственная фармакопея ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ДСК-МТ - дифференциальная сканирующая колориметрия с

модулированной температурой

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

ИПЭК - интерполиэлектролитный комплекс

ЛВ - лекарственное вещество

ЛП- лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

М.м. - молярная масса

ПЭГ- полиэтиленгликоль

ПЭГилированный L100-55 - ПЭГилированный Eudragit® L100-55 ТГФ - тетрагидрофуран

УФ-спектрофотометрия - ультрафиолетовая спектрофотометрия Флюоресцентно-меченный Eudragit® EPO - флюоресцентно-меченный EPO ЦНС - центральная нервная система

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонансна EPO - Eudragit®EPO L100-55 - Eudragit® L100-55

FDA - санитарный надзор за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration) USP - United States Pharmacopeia

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Создание носителей для интраназальной доставки лекарственных средств на основе химически модифицированных поли(мет)акрилатов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На сегодняшний день в фармакотерапии все более актуальным направлением становится использование неинвазивных способов доставки лекарственных средств (ЛС), среди которых широкое распространение получил интраназальный путь введения [44, 107]. Использование данного способа введения способствует сокращению времени наступления фармакологического эффекта и уменьшению вероятности возникновения побочных эффектов по сравнению с пероральным приемом ЛС [150, 176]. Однако, существенным недостатком интраназального введения является быстрое вымывание ЛС со слизистой оболочки носа.

Особо интересным при этом является разработка носителей для интраназальной доставки ЛС с улучшенными мукоадгезивными свойствами и обладающих способностью проникать через слизистые оболочки, что может быть достигнуто путем химических модификаций высокомолекулярных соединений. В частности, одним из видов химической модификации полимеров является процесс присоединения макромолекулы полиэтиленгликоля - ПЭГилирование, благодаря которому возможно получение носителей, способных проникать через слизистые оболочки. В свое очередь улучшение мукоадгезивных свойств полимеров может быть достигнуто путем введения акрилоилированных групп в их химическую структуру.

Одним из видов наноразмерных носителей ЛС, которые представляют существенный интерес для доставки в нос, являются интерполиэлектролитные комплексы (ИПЭК), представляющие собой продукты взаимодействия химически комплементарных макромолекул - поликатионов и полианионов [10, 14, 62]. Накоплен опыт получения данного вида поликомплексов с использованием полимеров, выпускаемых немецким концерном Evonik Industries (Германия), под общим названием Eudragit® и показана перспективность их использования в конструировании различных систем доставки лекарственных веществ [15, 130132].

Степень разработанности темы исследования.

В настоящее время интраназальный путь введения все чаще рассматривается как прямой путь поступления вирусов, высокомолекулярных и низкомолекулярных соединений в мозг [29] и отмечается перспективность его использования для доставки различных ЛС. Использование данного способа введения было рассмотрено для лечения нервно-психических заболеваний [168]. Одним из первых антидепрессантов вводимых интраназально, получивший одобрение управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US Food and Drug Administration, FDA), является назальный спрей - эскетамин, используемый для лечения депрессивного расстройства [47]. Интраназальный путь введения использовался также для доставки опиодов [61, 83], бензодиазепинов [88] и лекарственных препаратов из группы бензодиазепинов для лечения мигрени [170]. На отечественном фармацевтическом рынке существуют назальные капли «Семакс», которые оказывают психостимулирующее и ноотропное действие, при этом ЛС обладает незначительным количеством побочных эффектов и хорошо переносится больными [2].

Цель и задачи исследования.

Цель исследования - разработка технологии получения и исследование химически модифицированных поли(мет)акрилатов и их интерполиэлектролитных комплексов, как носителей для интраназальной доставки лекарственных средств.

В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:

1. Научно-обосновать выбор сополимеров для последующего получения поликомплексных наночастиц; разработать технологию получения и исследовать физико-химические свойства поликомплексных носителей в виде наночастиц;

2. Получить ПЭГилированные полиэлектролиты на основе анионного сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата марки Eudragit® L100-55 и исследовать их физико-химические свойства;

3. Получить флюоресцентно-меченную форму катионного сополимера диметиламиноэтилметакрилата, метилметакрилата и бутилметакрилата марки

Eudragit® ЕРО для оценки удерживания носителей на слизистых тканях, исследовать его физико-химические свойства;

4. Разработать технологию получения поликомплексных носителей на основе химически модифицированных сополимеров, исследовать их фармако-технологические и фармакологические свойства;

5. Разработать технологию получения сополимера марки Eudragit® ЕРО, модифицированного акрилоильными группами для придания ему усиленных мукоадгезивных характеристик и изучить его фармако-технологические свойства.

Научная новизна исследования.

Впервые разработана новая технология получения вспомогательных веществ для создания интраназальных систем доставки ЛС с использованием химически модифицированных поли(мет)акрилатов (на примере торговой марки Eudragit®). Впервые получена ПЭГилированная форма анионного сополимера марки Eudragit® L100-55 и разработана технология получения поликомплексных наночастиц с его участием, способствующих увеличению проникновения ЛС через слизистую оболочку. Исследованы их фармако-технологические и фармакологические свойства. Впервые разработана технология получения акрилоилированного сополимера марки Eudragit® ЕРО, увеличивающая мукоадгезию к слизистой ткани носа и исследованы его фармако-технологические свойства.

Теоретическая и практическая значимость работы и внедрение результатов исследования.

Теоретическая значимость работы заключается в анализе и обобщении имеющихся в научной литературе данных о ПЭГилированных системах в фармацевтике и структурировании методов и подходов к разработке носителей на основе химически модифицированных поли(мет)акрилатов. Практическая значимость диссертационного исследования состоит в разработке вспомогательных веществ на основе химически модифицированных поли(мет)акрилатов, способствующих проникновению через слизистые оболочки

и улучшающих мукоадгезию. Разработаны технологические схемы получения поликомплексных наночастиц и поликомплексов с участием ПЭГилированного сополимера. Разработана также технологическая схема получения акрилоилированного сополимера. Подана заявка на Патент РФ «Интраназальная доставка лекарственных веществ в головной мозг» (№2020131556; приоритет -24.09.2020).

Разработаны проекты НД «Поликомплексный носитель на основе ПЭГилированного поли(мет)акрилата» и НД «Носитель на основе акрилоилированного поли(мет)акрилата» ООО «ИнтерЛЕК».

Полученные в диссертационной работе результаты физико-химической и биофармацевтической оценки интерполиэлектролитных комплексов на основе химически модифицированных поли(мет)акрилатов включены в учебный процесс ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (акт внедрения 30.10.2019).

Методология и методы исследования. Методология работы основывается на физико-химических, фармако-технологических и фармакологических исследованиях. В диссертационном исследовании использованы инструментальные, технологические, физико-химические и статистические методы анализа.

Степень достоверности и апробация полученных результатов.

Результаты являются достоверными, что определяется воспроизводимостью данных, использованием современных физико-химических и фармацевтических методов, адекватных поставленным задачам, большим количеством привлеченных источников информации.

Основные результаты исследования доложены на Всероссийском научно-медицинском форуме студентов и молодых ученых с международным участием «Белые Цветы», (г. Казань, 2017, 2018, 2019 гг.), Международном семинаре "Polymers and hydrogels for wound care and other biomedical applications" (г. Алматы, 2017), VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (г. Санкт-

Петербург, 2017), VII Всероссийской Каргинской конференции «Полимеры-2017» (г. Москва, 2017), Международной конференции «Innovations in Encapsulation» (г. Лондон, 2017), Международной научно-практической конференции «Наноматериалы и живые системы» (г. Казань, 2018), Международной научной конференции «Заболевания мозга: вызов XXI века» (г. Казань, 2018), Международной конференции «Актуальные проблемы нейробиологии» (г. Казань, 2019), Международном семинаре «Biomaterials for Cell and Drug Delivery 2019» (г. Манчестер, 2019), VIII Международной Бакеевской онлайн конференции «Макромолекулярные нанообъекты и полимерные нанокомпозиты», Bakeev Conference-2020 (г. Москва, 2020).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Способ получения и свойства ПЭГилированной формы сополимера марки Eudragit® L100-55 (ПЭГилированный L100-55).

2. Способ получения и свойства флюоресцентно-меченной формы сополимера марки Eudragit® EPO (флюоресцентно-меченный EPO).

3. Технология получения, результаты мукоадгезии и фармакологических исследований ИПЭК, полученных на основе пары сополимеров Eudragit® EP0/L100-55 и Eudragit® EPO/ПЭГилированный L100-55.

4. Технология получения и результаты исследования мукоадгезии акрилоилированного Eudragit® EPO (АЕРО).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических

наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России (№ гос. регистрации 0120.0805878). Работа выполнена при финансовой поддержке Фонда содействия развитию малых форм предприятий в научно-технической сфере (по программе У.М.Н.И.К.) (2018-2020 гг.), гранта РНФ №20-65-46007 «Инновационные подходы к созданию лекарственных форм для трансмукозальной доставки веществ в мозг», руководитель - доц. Мустафин Р.И. (2020 - 2022 гг.).

Личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов.

Основная часть исследований (90%) выполнена лично автором диссертационной работы. Во всех исследованиях, проведенных с соавторами, автору принадлежит постановка задачи, непосредственное участие в эксперименте, интерпретация полученных результатов, оформление публикаций, внедрение результатов исследования в фармацевтическую практику, написание диссертации и автореферата. Часть экспериментальных исследований выполнена автором в ходе научной стажировки в Университете Рединга (Великобритания).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности.

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 14.04.01 -технология получения лекарств, в частности: пункту 3 - Разработка технологий получения субстанции и готовых лекарственных форм и пункту 6 - Исследование биофармацевтических аспектов в технологии получения лекарственных средств их дизайн и изучение факторов, влияющих на биодоступность.

Публикации материалов исследования.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, из которых 2 - в журналах, индексируемых базами данных Scopus и Web of Science.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, семи глав и выводов, изложенных на 139 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 37 рисунков. Список литературы включает 185 источников, в том числе 154 на иностранных языках.

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Применение интраназального пути введения для доставки

лекарственных средств

При разработке лекарственных препаратов (ЛП) особое внимание уделяется выбору лекарственной формы (ЛФ) и способу введения. Одними из критериев при этом яляются сохранение эффективности действия и оптимизации процессов всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных средств (ЛС). Все большую популярность при этом набирают неинвазивные способы введения ЛС, благодаря чему с помощью различных носителей появляется возможность избирательно доставить ЛС к необходимым тканям, органам и клеткам, улучшить фармакокинетические параметры, преодолеть такие проблемы как агрегация и недостаточное распределение лекарств. С помощью неинвазивных способов введения возможно увеличить время воздействия ЛС на месте локализации воспаления и обеспечить его оптимальную для терапии концентрацию.

В течение последнего десятилетия особую актуальность и практическую необходимость приобрел интраназальный путь введения, при котором наступает быстрое развитие терапевтического эффекта, отмечается высокая биодоступность, отсутствует «эффект первого прохождения» через печеночный барьер, а также привлекает его удобство и простота в применении [29].

Более того, данный путь введения рассматривается, как один из способов доставки ЛС в центральную нервную систему (ЦНС) и/или системный кровоток, благодаря чему появляется возможность обхода гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), в результате особенности строения носовой полости.

Носовая полость иннервируется с помошью обонятельных и тройничных нервов [67, 73]. Обонятельные нервные пути расположены в области верхнего носового хода и верхней части носовой перегородки. При этом показано, что концентрация ЛС, вводимых интраназально, наблюдается наиболее высокой в обонятельных луковицах [67, 79, 142, 164]. Тройничный нерв, иннервирует

дыхательный и обонятельный эпителий в носовой полости и передает сенсорную информацию из полости носа, ротовой полости, век и роговицы в ЦНС и разделяется на три основные ветви: верхнюю — глазничный нерв, среднюю — верхнечелюстной нерв и нижнюю — нижнечелюстной нерв (рисунок 1).

Рисунок 1 - Схема путей доставки ЛС в ЦНС при интраназальном введении

В настоящее время накоплен опыт использования интраназального пути введения для доставки различных белков, пептидов, гормонов и вакцин. Примерами таких биологически-активных биополимеров являются бусерелин [32], десмопрессин [120] и инсулин [44, 85].

Возможность использования интраназального пути введения уже была проверена на индукцию как слизистого, так и системного иммунного ответа против переносимого антигена при разработке вакцин против чумы, столбняка, дифтерии, гриппа, холеры и ВИЧ. Кроме того, такие препараты, как леводопа, цефалексин и инсулиноподобный фактор роста-1, вводимые интраназально, продемонстрировали заметное улучшение неврологических функций головного

Обонятельная луковица

\ / Ветви тройничного

нерва

мозга [44]. Однако, несмотря на ряд преимуществ, интраназальный путь введения имеет свои недостатки, среди которых наличие мукоцилиарного клиренса, постоянная продукция секретов, ограниченная площадь поверхности, относительно небольшой объем для введения лекарства и короткое время удерживания для его всасывания [179]. В этой связи важными параметрами являются физико-химические свойства самого ЛС, в частности, молекулярный вес, липофильность и степень диссоциации.

ЛС, имеющие молекулярную массу менее 0,4 кДа могут свободно проникать в мозг через слизистую оболочку носа. Однако, при молекулярной массе выше 1 кДа данная способность выражена слабее, при этом скорость проникновения через слизистую оболочку очень чувствительна к размеру молекулы [87, 179]. Показано, что системы доставки через нос на основе микросфер, липосом, пролипосом, ниосом и пленок способствуют большей проницаемости по сравнению с растворами, суспензиями, спреями, эмульсиями и мазями [44].

Изучение влияния липофильности ЛС, с использованием гидрофильных сульфониламидов, на их транспорт к цереброспинальной жидкости из полости носа показало, что концентрация ЛС повышается с увеличением их липофильности [154]. С помощью метода классической рециркуляции носа in situ у крыс была изучена абсорбции дилтиазема и парацетамола, которая продемонстрировала наличие в слизистой оболочке носа функции «липидного сита». Данная функция предопределяет возможность легкого проникновения высоколипофильных ЛС с определенной линейной корреляцией между коэффициентом распределения масла в воде и константой скорости его поглощения [96, 180].

В работе [155] было изучено влияние степени диссоциации модельного лекарственного препарата - сульфисомидина (pKa = 7,5) и его прямым транспортом из носовой полости в цереброспинальную жидкость. Результаты измерения концентрации препарата в плазме и жидкости в системе с буферами (рН 5,5, 6,5, 7,4, 8,7 и 9,4), после перфузии носа у крыс, показали увеличение носового клиренса при повышении неионизированной фракции ЛП. Отношение концентрации в

цереброспинальной жидкости к концентрации в перфузионной жидкости изменялось в соответсвии с неионизированной фракцией ЛП [180].

Эффективность поглощения ЛС в слизистой оболочке носа тесно связано с составом вводимых композиций. В этой связи в их состав часто входят усилители проницаемости, одним из которых является природный полимер - хитозан, на основе которого было предложено несколько систем для доставки лекарств из носа в мозг, такие как растворы, суспензии, образующие впоследствие мукоадгезивные гели, микроэмульсии, наночастицы и микросферы [148].

Следовательно, интраназальный путь введения является одним из наиболее удобных неинвазивных способов доставки не только для местной терапии, но и для системного действия различных ЛС, при этом такие недостатки, как вымывание ЛС с поверхности слизистой оболочки можно решить путем конструирования систем в комбинации с усилителями проницаемости или мукоадгезивными носителями.

1.2. Технологические аспекты получения лекарственных форм, вводимых

интраназально

Ассортимент ЛП в России, вводимых интраназально, широко представлен ЛФ в виде спреев и капель, около 55,33 % и 36 %, соответственно. Приблизительно, 6 % занимают ЛФ в виде мази и по 1,33 % уделяется на гели и аэрозоли [1]. Получение данных ЛФ основано на общерекомендованных технологиях, подробно изложенных в соответсвтвующей нормативной документации [3].

При разработке состава ЛФ в виде капель большую роль играют физико-химические свойства используемого ЛС и вспомогательных веществ, а также совместимость между ними. Более того, интраназальные капли являются одной из наиболее удобной ЛФ для получения ЛП в комбинации с носителями, придающие определенные свойства. В частности, накоплен опыт использования наноносителей для доставки противоаллергического препарата - цитиризина [161].

Широкоиспользуемая ЛФ для интраназального введения - спрей для носа, представляет собой грубодисперсную систему, при котором высвобождение ЛС

происходит за счет давления воздуха. В этой связи особенно важной составляющей данной ЛФ является упаковка, частью которой является микронасос, выполняющий функцию формобразования и распыления. При производстве спреев наиболее часто в качестве вспомогательных веществ используют растворители для получения истинных растворов с ЛС, эмульгаторы и модификаторы вязкости, благодаря которым возможно увеличить механическую стабильность. На основе данной ЛФ были получены мукоадгезивные микроэмульсии, содержащие олеиновую кислоту, лабразол, пропиленгликоль и воду в комбинации с ЛС -домперидон. Данный состав спрея продемонстрировал улучшение биодоступности ЛС по сравнению с контрольным опытом [149].

Особый интерес в настоящее время для интраназального введения представляют гели, в частности гидрогели, благодаря которым возможно обеспечить пролонгированное действие препарата и высокую биодостпуность. Более того, данная ЛФ оказывает увлажняющее действие на слизистую оболочку и не оставляет следов при наненсении.

Гидрогели представляют собой полимерные систему, ядро котрого образуется путем сшивания гомо - или сополимеров. Данная система набухает при взаимодействии с водной фазой. Сетчатая структура данной ЛФ способствует связыванию с большим количеством растворителя, например, водой, а образующиеся поры позволяют удерживать ЛС [1]. Для получения гидрогелей используют полимеры природного (коллаген, хитозан, желатин, альгинат, гиалуроновая кислота и т.д.) или синтетического (карбомеры, производные акриловой и метакриловой кислот, поливиниловый спирт, эфиры целлюлозы, силиконы и т.д.) происхождения. Так, на основе комбинации полимера <^апйш® АШ19» и поверхностно-активного вещества «Плюроник ® F127» был получен термочувствительный гидрогель для интраназального введения, который потенциально можно использовать для доставки вакцин [143]. Две системы гидрогелей для интраназальной доставки ЛС - эксенатида, были получены на основе комбинации хитозана - глицерофосфата - кальция хлорида - эксенатида и

хитозана - глицерофосфата - магния хлорида - эксенатида. Использование одинаковых компонентов, отличающихся между собой только солями металлов, привело к различным значениям таких показателей, как время гелеобразования, трансэпителиальный транспорт, стабильность ЛС, биораспределение и фармакокинетика. На основе полученных результатов оптимальным составом для интраназального введения оказалась система гидрогеля на основе соли магния

[117].

При получении гелей особо внимание следует уделять свойствам используемых высокомолекулярных соединений, например, рН-чувствительный полимер - карбопол, имеет в своем составе большое количество карбоксильных групп, которые могут быть подвергнуты ионизации под воздействием слабощелочной среды в полости носа. При последующем взаимодействии отрицательно заряженного муцина и анионных груп возможно образование геля [37].

Особая роль в настоящее время отводится получению наноразмерных лекарственных форм. В исследовании [46] была использована наносуспензия для повышения растворимости и доставки лоратадина. Наносуспензия была получена путем осаждения антирастворителем и последующей обработкой ультразвуком. Предварительное добавление гиалуроната натрия в состав показало улучшение мукоадгезивных свойств наносуспензий и увеличение биодоступности в 1,84 раза по сравнению с контрольным опытом. Иммуноадъювантную активность липосом исследовали путем включения изолированных поверхностных антиген вируса в липосомальный состав и вводили его интраназально мышам. Введение интраназальной вакцины привело к стимуляции сывороточного ответа иммуноглобулинов класса О по сравнению с иммунизацией антигеном [82].

Таким образом, при получении ЛФ вводимых интраназально необходимо учитывать физико-химические свойства ЛС и вспомогательных веществ, при этом рассматривая возможность их использования не только как растворителей,

эмульгаторов, модификаторов вязкости, но и как носителей для направленной доставки ЛС, усилитей проницаемости и биодоступтности.

1.3. Использование интерполиэлектролитных комплексов на основе сополимеров торговой марки Eudragit® для доставки лекарственных средств

Полимеры играют важную роль в разработке, развитии и применении систем доставки ЛС, которые обеспечивают пролонгированное действие, снижают токсичность, повышают эффетивность и предохраняют от преждевременного разрушения. Современные достижения в области доставки лекарств основаны на рациональном конструировании полимеров, специально предназначенных для конкретного компонента и спроектированных для выполнения различных биологических функций [118]. Вот уже несколько десятилетий Eudragit® является торговой маркой для широкого спектра сополимеров на основе полиметакрилатов, выпускаемые немецким концерном Evonik Industries, Германия [69]. Они являются синтетическими полимерами, полученные путем полимеризацией акриловых и метакриловых кислот или их сложных эфиров, таких как бутиловый эфир или диметиламиноэтиловый эфир. Полимеры торговой марки Eudragit® поставляются в широко воспроизводимых формах по сравнению с целлюлозными производными, физико-химические свойства которых могут варьироваться в зависимости от источника сырья [163]. Данная группа полимеров используется в качестве пленкообразователей, формирующих оболочки, различные по функциональному назначению (желудочно- и кишечно-растворимые, защитные и т.д.), и не зависящими от рН-слабонабухающими и нерастворимыми сополимерами, специально предназначенными для применения их в системах с контролируемым высвобождением. В зависимости от различных активных групп сополимеры разделяют на четыре основных класса: катионные (Eudragit E), анионные (Eudragit L и S), Eudragit RL и RS (pH-независимая растворимость), а также Eudragit NE и NM (набухающие и проницаемые), используемые для доставки лекарств с замедленным высвобождением. Список основных поли(мет)акриловых

сополимеров, выпускаемых под общей торговой маркой Еиёга§й® представлен в таблице 1.

Таблица 1 - Список основных поли(мет)акриловых сополимеров, выпускаемых под общей торговой маркой Еиёга§й®

-к- Аминоакрилметакрилат сополимеры Я= СООСИ2СИ2К(СИ3)2 (катион) Еиёга§й ® Е 100 (гранулы) Еиёга§й ® Е 12,5 / Б 12,5 (органический раствор 12,5%) Eudragit ® ЕРО (сухой порошок)

Метакриловые сополимеры Я=СООИ (анион) Eudragit ®L100/S 100/L100-55 (твердые) Еи^й ®Ь30 В-55 / ББ 30 В (дисперсия 30%) Eudragit ® L 12,5 / S 12,5 (органический раствор)

Аминоакрилметакрилат сополимеры СООСИ2К+(СИ3)2С1- (нейтральный) Еиёга§й ® ЯЬ100 (гранулы) Еи^й ® ЯЬ РО / ЯБ РО (твердый) Еиёгавй ® ЯЬ 30 В / ЯБ 30 В (дисперсия 30%) Еиёга§й ® ЯЬ12,5 / ЯБ 12,5 (органический раствор)

Метакрилатные сополимеры Я= СООН3 или СООС4Н9 (нейтральный) Еи^й ® КБ 30 В / 40 В (дисперсия 30 % / 40 % содержание полимера)

В результате взаимодействия химически комплементарных полианионов и поликатионов, или доноров и акцепторов протонов возможно получить интерполимерные комплексы (ИПК) [4,5]. В отличие от обычных химических

реакций между низкомолекулярными веществами взаимодействие между полимерами имеет кооперативную природу, что предполагает возникновение каждой межцепной солевой связи, что облегчает образование последующих связей по соседству с имеющейся и подразумевает возникновение последовательностей из пар связанных звеньев [7].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Порфирьева Наталья Николаевна, 2021 год

Список литературы

1. Гладкая, Ю.В. Анализ ассортимента интраназальных лекарственных форм и прогнозы его расширения / Ю.В. Гладкая, С.О. Лосенкова, А.В. Евсеев, А.В. Михеева // Вестник СГМА. -2018. - № 4. - С. 157 - 164.

2. Гусев, Е.И. Семакс в профилактике прогрессирования и развития обострений у больных с дисциркуляторной энцефалопатией / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Е.И. Чуканова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - № 6. -С. 34 - 39.

3. Государственная фармакопея XIV издание.

4. Зезин, А.Б. Кооперативное взаимодействие синтетических полиэлектролитов в водных растворах / А.Б. Зезин, В.В. Луценко, В.Б. Рогачева и др. // Высокомолекулярные соединения. - 1972. - №4. - С. 772-779.

5. Зезин, А.Б. Полиэлектролитные комплексы / А.Б.Зезин, В.Б. Рогачева // Успехи химии и физики полимеров. - 1973. - С. 3-30.

6. Изумрудов, В.А. Явления самосборки и молекулярного «узнавания» в растворах (био)полиэлектролитных комплексов / В.А. Изумрудов // Успехи химии. - 2008. - №4. - С. 401-415.

7. Кеменова, В.А. Применение интерполимерных комплексов в фармации / В. А. Кеменова, Р.И. Мустафин, К.В. Алексеев и др. // Фармация. - 1991. - №1. - С.67-71.

8. Киреев, А.А. Покрытие люминесцентных наночастиц полимерными оболочками для иммобилизации на поверхности белковых молекул / Киреев А .А., Колесников И.Е., Пышняк М.Г., Васильева А.А., Ольшин П.К., Окунев Е.И., Калиничев А.А., Назаров И.А., Борисов Е.В., Панькин Д.В., Поволоцкая А.В., Поволоцкий А.В. / Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4.

9. Краюхина, М.А. Полиэлектролитные комплексы хитозана: формирование, свойства и применение / М.А. Краюхина, Н.А. Самойлова, И.А. Ямсков // Успехи химии. - 2008. - Т. 77. - № 9. - С. 854 - 867.

10. Мустафин, Р.И. Интерполимерное взаимодействие противоположно заряженных типов Еиёга§й® КЬ30В и Б830В в бинарных пленках как инструмент модифицирования высвобождения в пероральных системах доставки / Р. И. Мустафин, А. В. Бодров, В. А. Кеменова, П. Ромбаут, Г. Ван ден Моотер // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46. - № 1. - С. 29 - 33.

11. Мустафин, Р.И. Исследование интерполимерных сочетаний на основе (мет)акрилатов в качестве перспективных носителей в поликомплексных системах для гастроретентивной доставки / Мустафин Р. И., Протасова А. А., Буховец А. В., Семина И. И. // Фармация. - 2014. - № 5. - С. 3 - 5.

12. Мустафин, Р.И. Модифицирование хитозана включением его в интерполиэлектролитный комплекс с эудрагитом Ь / Р.И. Мутсафин, А.А. Протасова, Г. Ван ден Моотер, В.А. Кеменова // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40. - № 6. - С. 35 - 37.

13. Мустафин, Р.И. Модифицирование эудрагита Е включением его в интерполиэлектролитный комплекс / Р. И. Мустафин, Г. Ван ден Моотер, В. А. Кеменова // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. - №1. - С. 39 - 41.

14. Мустафин, Р.И. Получение и исследование интерполиэлектролитного комплекса, образованного эудрагитами марок Е 100 и Ь100 / Р. И. Мустафин, Т. В. Кабанова // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т.38. - № 11. - С. 39 - 41.

15. Мустафин, Р.И. Получение и физико-химическая оценка нового носителя на основе интерполиэлектролитного комплекса, образованного Еиёга§й® ЕРО и СагЬошег 940 / Р. И. Мустафин, Т. В. Кабанова, Е. Р. Жданова, А. В. Буховец, В. Р. Гарипова, Ш. Ф. Насибуллин, В. А. Кеменова // Химико-фармацевтический журнал. - 2010. - Т. 44. - № 5. - С. 39 - 41.

16. Мустафин, Р. И. Создание и исследование пролонгированных лекарственных форм на основе интерполимерных комплексов: дис. канд. фарм. наук: 15.00.01/ Р. И. Мустафин. - Защищена. -М, 1991. -163 с.

17. Мустафин, Р.И. Синтез и характеристика нового носителя на основе интерполиэлектролитного комплекса Еиёга§й® ЕРО/Б100 для контролируемой

доставки в область толстого кишечника / Р.И. Мустафин, А.В. Буховец, А.Ю. Ситенков, В.Р. Гарипова, В.А. Кеменова, П. Ромбаут, Г. Ван ден Моотер // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 9. - С.45-51.

18. Мустафин, Р.И. Сравнительное исследование поликомплексных систем для гастроретентивной доставки метформина/ Р.И. Мустафин, А.В. Буховец, А.А. Протасова, Р.Н. Шайхрамова, А.Ю. Ситенков, И.И. Семина// Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - №1(10). - С.48-51.

19. Мустафин, Р.И. Сравнительный мониторинг структурных и композиционных изменений в поликомплексных матрицах на основе Eudragit®EPO и Eudragit®L100/ Р.И. Мустафин, А.Б. Билан, А.В. Буховец, В.А. Кеменова // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, №2. - С. 53 - 56.

20. Мустафин, Р.И. Сравнительная оценка новых носителей для контролируемой доставки лекарственных веществ на основе Eudragit® ЕР0^100 интерполиэлектролитных комплексов / Р.И. Мустафин, А.В. Буховец, В.Р. Гарипова, А.Ю. Ситенков, А.Р. Шамсутдинова, В.А. Кеменова, П. Ромбаут, Г. Ван ден Моотер // Химико-фармацевтический журнал. - 2012. - Т. 46, №8. - С.42-46.

21. Мустафин, Р.И. Сравнительная фармакокинетическая оценка поликомплексных систем доставки диклофенака натрия на основе сополимеров Eudragit® / Р.И. Мустафин, И.И. Семина, А.В. Буховец, А.Ю. Ситенков, В.Р. Гарипова, А.Р. Салахова, В.А. Кеменова // Химико-фармацевтический журнал. -2014. - Т. 48. - № 1. - С. 3 - 7.

22. Мустафин, Р.И. Сравнительное физико-химическое и фармацевтическое исследование поликомплексных носителей на основе сополимеров EUDRAGIT® EPO И EUDRAGIT® L 100-55 / Мустафин Р.И., Рубцова Е.В., Ситенков А.Ю., Буховец А.В., Семина И.И. // Фундаментальные исследования. - 2014. - № 12 (часть 6) - С. 1231-1236.

23. Оганесян, Е.А. Разработка пероральной лекарственной формы рифампицина на основе полимера Eudragit RL / Е.А. Оганесян, Х. Бадур, В.Ю. Балабьян, Р.Н. Аляутдин и др. // Фармация.- 2009. - №5.- С. 37-39.

24. Пат. 2467766 Российская Федерация. Пероральная система доставки лекарственных веществ в область кишечника / Р.И. Мустафин, И.И. Сёмина, А.В. Буховец, В.Р. Гарипова, Ш.Ф., А.Ю. Ситенков, Т.В. Кабанова. № ; заявл. -10.05.2011 .,опубл.- 27.11.2012, Бюл. № 33. - 2 с.

25. Пат. 2480208 Российская Федерация. Система доставки с контролируемым высвобождением для назального применения нейротрансмиттеров / Маттерн Клаудиа. заявл. - 10.11.2010, опубл. - 27.04.2013, Бюл. № 12. - 2 с.

26. Печенкин, М.А. Использование ингибиторов протеаз в составе полиэлектролитных микрочастиц для увеличения биодоступностикапсулируемых белков при пероральном применении / Печенкин, М.А., Н.Г. Балабушевич, И.Н. Зоров, В.А. Изумрудов, Н.Л. Клячко, А.В. Кабанов, Н.И. Ларионова // Химико-фармацевтический журнал. - 2013. - Т. 47. - № 1. - С. 49 - 56.

27. Порфирьева, Н.Н. Изучение высвобождения галоперидола из поликомплексных наночастиц на основе сополимеров Eudragit® / Н.Н. Порфирьева, В. В. Хуторянский, Р. И. Мустафин. Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2020. - 9(3). - С. - 24-32.

28. Порфирьева, Н.Н. Пэгилированные системы в фармацевтике / Н.Н. Порфирьева, Р.И. Мустафин, В.В. Хуторянский // Высокомолекулярные Соединения. Серия С. - 2020. - Т. 62, № 1. - С. 66-80.

29. Привалова, А.М. Интраназальное введение перспективный способ доставки лекарственных веществ в мозг / А.М. Привалова, Н.В. Гуляева, Т.В. Букреева // Нейрохимия. - 2012. - № 2. - С. 93-105.

30. Мун, Г.А. Межмакромолекулярные комплексы и композиционные материалы на их основе: учебное пособие / Мун Г.А., Нуркеева З.С., Хуторянский

B.В., Уркимбаева П.И., Бектуров Е.А. // - Алматы: Казакский университет, 2018. -

C. 15-17.

31. Мун, Г.А. Комплексообразование с участием полиэлектролитов: Теория и перспективы использования в наноэлектронике / Мун Г.А., Сулейменов И.Э., Зезин

А.Б., Абилов Ж.А., Джумадилов Т.К., Измайлов А.М., Хуторянский В.В. // Библиотека нанотехнологии. Выпуск 2. -2009. - С. 47-48.

32. Abe, K. Enhanced Nasal Delivery of Luteinizing Hormone Releasing Hormone Agonist Buserelin by Oleic Acid Solubilized and Stabilized in Hydroxypropyl-P-cyclodextrin. / K. Abe, T. Irie, K. Uekama // Chemical and Pharmaceutical Bulletin. -1995. - Vol. 43. - №. 12. - P. 2232-2237.

33. Abuchowski, A. Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase. / A. Abuchowski, J. R. McCoy, N. C. Palczuk, T. van Es, F. F. Davis // Journal of Biological Chemistry. - 1977. - Vol. 252. - №11. - P. 3582-3586.

34. Adriaens, E. Evaluation of an alternative mucosal irritation test using slugs / E. Adriaens, J.R. Remon // Toxicology and Applied Pharmacology. - 2002. - Vol.182. - № 2. - P. 169-175.

35. Adriaens, E. The mucosal toxicity of different benzalkonium chloride analogues evaluated with an alternative test using slugs. / E. Adriaens, K. Dierckens, T. G. Bauters, H. J. Nelis, F. van Goethem, P. Vanparys, J. P. Remon // Pharmaceutical Research. -2001. - Vol. 18. - № 7. - P. 937-942.

36. Agafonov, M. Impact of pluronic F127 on aqueous solubility and membrane permeability of antirheumatic compounds of different structure and polarity. / M. Agafonov, T. Volkova, R. Kumeev, E. Chibunova, I. Terekhova // Journal of Molecular Liquids. - 2019. - Vol. 274. - P. 770-777.

37. Agrawal, M. Stimuli-responsive In situ gelling system for nose-to-brain drug delivery / M. Agrawal, S. Saraf, S. Saraf, S. K. Dubey, A. Puri, U. Gupta, P. Kesharwani, V. Ravichandiran, P. Kumar, V.G.M. Naidu, U. S. Murty, Ajazuddin, A. Alexander //Journal of Controlled Release. - 2020 -Vol. 327. P. -235-265.

38. Alexis, F. Factors affecting the clearance and biodistribution of polymeric nanoparticles / F. Alexis, E. Pridgen, L. K. Molnar, O. C. Farokhzad // Molecular Pharmaceutics. - 2008. - Vol. 5. - № 4. - P. 505-515.

39. Allen, C. Controlling the physical behavior and biological performance of liposome formulations through use of surface grafted poly(ethylene glycol). / C. Allen, N. Dos Santos, R. Gallagher, G. N. C. Chiu, Y. Shu, W. M. Li, S. A. Johnstone, A. S. Janoff, L. D. Mayer, M. S. Webb, M. B. Bally // Bioscience Reports. - 2002. - Vol. 22.

- № 2 . - P. 225-250.

40. Allen, T.M. Large unilamellar liposomes with low uptake into the reticuloendothelial system. / T. M. Allen, A. Chonn // FEBS Letters. - 1987. - Vol. 223.

- № 1. - P. 42-6.

41. Allen, T.M. Liposomes containing synthetic lipid derivatives of poly(ethylene glycol) show prolonged circulation half-lives in vivo / T. M. Allen, C. Hansen, F. Martin, C. Redemann, A. Yau-Young // BBA - Biomembranes. - 1991. - Vol. 1066. - № 1. - P. 29 -36.

42. Allen, T.M. Liposomes with prolonged circulation times: factors affecting uptake by reticuloendothelial and other tissues. / T. M. Allen, C. Hansen, J. Rutledge // Biochimica et Biophysica Acta. - 1989. - Vol. 981. - № 1. - P. 27-35.

43. Armstrong, J.K. Antibody against poly(ethylene glycol) adversely affects PEG-asparaginase therapy in acute lymphoblastic leukemia patients / J. K. Armstrong, G. Hempel, S. Koling, L. S. Chan, T. Fisher, H. J. Meiselman, G. Garratty // Cancer. - 2007.

- Vol. 110. - № 1. - P.103-111.

44. Arora, P. Permeability issues in nasal drug delivery. / P. Arora, S. Sharma, S. Garg // Drug Discovery Today. - 2002. - Vol. 7. - № 18. - P. 967-75.

45. Arturson, P. Acrylic microspheres in vivo IX: Blood elimination kinetics and organ distribution of microparticles with different surface characteristics. / P. Arturson, T. Laakso, P. Edman // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1983. - Vol. 72. - № 12. -P. 1415-1420.

46. Alshweiat, A. Nasal delivery of nanosuspension-based mucoadhesive formulation with improved bioavailability of loratadine: Preparation, characterization, and in vivo evaluation / A. Alshweiat, I. Csoka, F. Tomosi, T. Janaky, A. Kovacs, R. Gaspar, A.

Sztojkov-Ivanov, E. Ducza, A. Marki, P. Szabo-Revesz, R. Ambrus. // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - Vol.-579. - P. -119166 - 119175.

47. Bahr, R. Intranasal Esketamine (SpravatoTM) for Use in Treatment-Resistant Depression In Conjunction With an Oral Antidepressant / R. Bahr, A. Lopez, J. A. Rey // P & T : a peer-reviewed journal for formulary management. - 2019. - Vol. 44 (6). - P. 340-375.

48. Bailon, P. PEG-modified biopharmaceuticals / P. Bailon, C.-Y. Won // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2009. - Vol. 6. - № 1. -P. 1-16.

49. Banci, L. Spectroscopic characterization of polyethyleneglycol modified superoxide dismutase: 1H NMR studies on its Cu2Co2 derivative / L. Banci, I. Bertini, L. M. Scolaro, P. Caliceti, O. Schiavon, F. M. Veronese // Journal of Inorganic Biochemistry. - 1990. - Vol. 39 - № 2. -P. 149-159.

50. Bazile, D. Stealth Me.PEG-PLA nanoparticles avoid uptake by the mononuclear phagocytes system. / D. Bazile, C. Prud'homme, M. T. Bassoullet, M. Marlard, G. Spenlehauer, M. Veillard // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1995. - Vol. 84. - № 4. - P. 493-498.

51. Bekturov, E. Interpolymer complexes, / E. Bekturov, L.Bimendina // Journal of Polymer Science: Polymer Letters Edition. - 1978. - Vol. 16. - № 7. - P. 374-375.

52. Blume, G. Molecular mechanism of the lipid vesicle longevity in vivo. / G. Blume, G. Cevc // Biochimica et Biophysica Acta. - 1993. - Vol. 1146. - № 2. - P. 157-68.

53. Boulikas, T. Clinical overview on Lipoplatin: a successful liposomal formulation of cisplatin. / T. Boulikas // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2009. - Vol. 18. - № 8. - P. 1197-1218.

54. Braeckmans, K. Sizing nanomatter in biological fluids by fluorescence single particle tracking / K. Braeckmans, K. Buyens, W. Bouquet, C. Vervaet, P. Joye, F. De Vos, L. Plawinski, L. Doeuvre, E. Angles-Cano, N. N. Sanders, J. Demeester, S. C. D. S. Smedt // Nano Letters. - 2010. - Vol. 10. - № 11. - P. 4435-4442.

55. Brannigan, R.P. Synthesis and evaluation of mucoadhesive acryloyl-quaternized PDMAEMA nanogels for ocular drug delivery / R. P. Brannigan, V. V. Khutoryanskiy // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2017. - Vol. 155. - P. 538-543.

56. Budhian, A. Haloperidol-loaded PLGA nanoparticles: Systematic study of particle size and drug content / A. Budhian, S. J. Siegel, K. I. Winey //International Journal of Pharmaceutics. - 2007. - Vol. 336. - № 2. - P. 367-375.

57. Cattel, L. From Conventional to Stealth Liposomes: a New Frontier in Cancer Chemotherapy / L. Cattel, M. Ceruti, F. Dosio // Journal of Chemotherapy. - 2004. - Vol. 16. - Sup. 4. - P. 94-97.

58. Claeys, B. Structural modifications of polymethacrylates: Impact on thermal behavior and release characteristics of glassy solid solutions / B. Claeys, R. De Coen, B. G. De Geest, V. R. de la Rosa, R. Hoogenboom, R. Carleer, P. Adriaensens, J. P. Remon, C. Vervaet // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2013. - Vol. 85. - № 3. - P. 1206-1214.

59. Cook, M.T. Synthesis of mucoadhesive thiol-bearing microgels from 2-(acetylthio)ethylacrylate and 2-hydroxyethylmethacrylate: novel drug delivery systems for chemotherapeutic agents to the bladder / M. T. Cook, S. A. Schmidt, E. Lee, W. Samprasit, P. Opanasopit, V. V. Khutoryanskiy // Journal of Materials Chemistry B. -2015. - Vol. 3. - № 32. - P. 6599-6604.

60. Cu, Y. Controlled surface modification with poly(ethylene)glycol enhances diffusion of PLGA nanoparticles in human cervical mucus. / Y. Cu, W. M. Saltzman // Molecular Pharmaceutics. - Vol. 6. - № 1.- P. 173-181.

61. Dale, O. Nasal administration of opioids for pain management in adults / Dale O, Hjortkj^r R., Kharasch E.D. // Acta Anaesthesiologica Scandinavica. - 2002. - Vol. 46 (27). - P. 759-770.

62. Dalmoro, A. Ultrasonic atomization and polyelectrolyte complexation to produce gastroresistant shell-core microparticles / A. Dalmoro, A. Y. Sitenkov, G. Lamberti, A. A. Barba, R. I. Moustafine // Journal of Applied Polymer Science. - 2016. - Vol. 133. -№ 6. - P. 42976 - 42985.

63. Davidovich-Pinhas, M. Novel mucoadhesive system based on sulfhydryl-acrylate interactions / M. Davidovich-Pinhas, H. Bianco-Peled // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2010. - Vol. 21 - № 7 - P. 2027-2034.

64. Degussa/Pharma Polymers. Eudragit® Application Guidelines - 2013.

65. Deshpande, P.P. Current trends in the use of liposomes for tumor targeting. / P. P. Deshpande, S. Biswas, V. P. Torchilin // Nanomedicine (London, England) - 2013. - Vol. 8. - № 9. - P. 1509-1528.

66. Dhondt, M. The evaluation of the local tolerance of vaginal formulations containing dapivirine using the Slug Mucosal Irritation test and the rabbit vaginal irritation test / M. Dhondt, E. Adriaens, J. Roey, J. Remon // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2005. - Vol. 60. - № 3. - P. 419-425.

67. Dhuria, S. V Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. / S. V Dhuria, L. R. Hanson, W. H. Frey // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2010. - Vol. 99. - № 4. - P. 1654-1673.

68. Digilio, G. NMR Structure of Two Novel Polyethylene Glycol Conjugates of the Human Growth Hormone-Releasing Factor, hGRF(1-29)-NH 2 / G. Digilio, L. Barbero, C. Bracco, D. Corpillo, P. Esposito, G. Piquet, S. Traversa, S. Aime // Journal of the American Chemical Society. - 2003. - Vol. 125. - № 12. - P. 3458-3470.

69. Dittgen, M. Acrylic polymers - A review of pharmaceutical applications / M. Dittgen, M. Durrani, K. Lehmann // STP Pharma Science. - 1997. - Vol. 7. - P. 403 -437.

70. Ensign, L.M. Mucus penetrating nanoparticles: biophysical tool and method of drug and gene delivery. / L. M. Ensign, C. Schneider, J. S. Suk, R. Cone, J. Hanes // Advanced Materials. - 2012. - Vol. 24. - № 28. - P. 3887-3894.

71. Eyles, D.W. Determination of haloperidol and reduced haloperidol in the plasma and blood of patients on depot haloperidol / D. W. Eyles, H. A. Whiteford, T. J. Stedman, S. M. Pond // Psychopharmacology. - 1992. - Vol. 106. - № 2. - P. 268-274.

72. Fee, C.J. Size comparison between proteins PEGylated with branched and linear poly(ethylene glycol) molecules / C. J. Fee // Biotechnology and Bioengineering. - 2007.

- Vol. 98. - № 4. - Р. 725-731.

73. Frey, W.H. Delivery of 125 I-NGF to the Brain via the Olfactory Route / W. H. Frey, J. Liu, X. Chen, R. G. Thorne, J. R. Fawcett, T. A. Ala, Y.-E. Rahman // Drug Delivery. - 1997. - Vol. 4. - № 2. - Р. 87-92.

74. Garay, R.P. Immunogenicity of Polyethylene Glycol (PEG) / R. P. Garay // The Open Conference Proceedings Journal. - 2011. - Vol. 2. - № 1. - Р. 104-107.

75. Garipova, V. Mucoadhesive Interpolyelectrolyte Complexes for the Buccal Delivery of Clobetasol / V. Garipova, C. Gennari, F. Selmin, F. Cilurzo, R. Moustafine // Polymers. - 2018. - Vol. 10. - № 1. - Р. 85.

76. Ginn, C. PEGylation and its impact on the design of new protein-based medicines / C. Ginn, H. Khalili, R. Lever, S. Brocchini // Future Medicinal Chemistry. - 2014. -Vol. 6. - № 16. - Р. 1829-1846.

77. Golkar, N. Effect of lipid composition on incorporation of trastuzumab-PEG-lipid into nanoliposomes by post-insertion method: physicochemical and cellular characterization / N. Golkar, A. M. Tamaddon, S. M. Samani // Journal of Liposome Research. - 2015. - 1.- Р. 1-13.

78. Gottlieb, H.E. NMR Chemical Shifts of Common Laboratory Solvents as Trace Impurities / H. E. Gottlieb, V. Kotlyar, A. Nudelman // The Journal of Organic Chemistry.

- 1997. - Vol. 62 .- № 21. - Р. 7512-7515.

79. Graff, C.L. Pharmacokinetics of substrate uptake and distribution in murine brain after nasal instillation. / C. L. Graff, R. Zhao, G. M. Pollack // Pharmaceutical Research.

- 2005. - Vol. 22. - № 2 - Р. 235-244.

80. Gref, R. "Stealth" corona-core nanoparticles surface modified by polyethylene glycol (PEG): influences of the corona (PEG chain length and surface density) and of the core composition on phagocytic uptake and plasma protein adsorption. / R. Gref, M. Luck, P. Quellec, M. Marchand, E. Dellacherie, S. Harnisch, T. Blunk, R. Muller // Colloids and Surfaces. B, Biointerfaces. - 2000. - Vol. 18. - № 3-4. - Р. 301-313.

81. Gref, R. Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres. / R. Gref, Y. Minamitake, M. T. Peracchia, V. Trubetskoy, V. Torchilin, R. Langer // Science (New York) - 1994. - Vol. 263. - № 5153. - P. 1600-1603.

82. Haan, A. de. Mucosal immunoadjuvant activity of liposomes: induction of systemic IgG and secretory IgA responses in mice by intranasal immunization with an influenza subunit vaccine and coadministered liposomes / A. de Haan, H.J. Geerligs, J.P. Huchshorn, G.J.M. van Scharrenburg, A.M. Palache, J. Wilschut // Vaccine. -1995. - Vol. 13 (2). - P. 155-162.

83. Harlos, M.S. Intranasal Fentanyl in the Palliative Care of Newborns and Infants / M.S. Harlos, S. Stenekes, D. Lambert, C. Hohl, H. M. Chochinov //Journal of Pain and Symptom Management. -2013. - Vol. 46 (2). - P. 265-274.

84. Hayashi, Y. Delivery of PEGylated drugs from mucoadhesive formulations by pH-induced disruption of H-bonded complexes of PEG-drug with poly(acrylic acid) / Y. Hayashi, J. Milton Harris, A. S. Hoffman // Reactive and Functional Polymers. - 2007. -Vol. 67. - № 11. - P. 1330-1337.

85. Hinchcliffe, M. Intranasal insulin delivery and therapy. / M. Hinchcliffe, L. Illum // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1999. - Vol. 35. - № 2-3. - P. 199-234.

86. Hinds, K.D. Effects of PEG conjugation on insulin properties. / K. D. Hinds, S. W. Kim // Advanced Drug Delivery Reviews - 2002. - Vol. 54. - № 4. - P. 505-530.

87. Huang, Y. Large molecule and particulate uptake in the nasal cavity: the effect of size on nasal absorption. / Y. Huang, M. D. Donovan // Advanced Drug Delivery Reviews. - 1998. - Vol. 29. - № 1-2. - P. 147-155.

88. Humphries, L.K. and Eiland, L.S. Treatment of acute seizures: is intranasal midazolam a viable option? / L.K. Humphries, and L.S. Eiland // The Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics. -2013. - Vol. 18. (2). - P. 79 - 87.

89. Irmukhametova, G.S. Thiolated mucoadhesive and PEGylated nonmucoadhesive organosilica nanoparticles from 3-mercaptopropyltrimethoxysilane. / G. S. Irmukhametova, G. A. Mun, V. V Khutoryanskiy // Langmuir. - 2011. - Vol. 27. - № 15. - P. 9551-9556.

90. Jachak, A. Transport of metal oxide nanoparticles and single-walled carbon nanotubes in human mucus. / A. Jachak, S. K. Lai, K. Hida, J. S. Suk, N. Markovic, S. Biswal, P. N. Breysse, J. Hanes // Nanotoxicology. - 2012. - Vol. 6. - № 6. - P. 614622.

91. Jaeghere, F. De Cellular uptake of PEO surface-modified nanoparticles: evaluation of nanoparticles made of PLA:PEO diblock and triblock copolymers. / F. De Jaeghere, E. Allemann, J. Feijen, T. Kissel, E. Doelker, R. Gurny // Journal of Drug Targeting. - 2000. - Vol. 8 - № 3. - P. 143-153.

92. Jaulin, N. Reduction of the Uptake by a Macrophagic Cell Line of Nanoparticles Bearing Heparin or Dextran Covalently Bound to Poly(methyl methacrylate) / N. Jaulin, M. Appel, C. Passirani, G. Barratt, D. Labarre // Journal of Drug Targeting. - 2000. -Vol. 8. - № 3 .- P. 165-172.

93. Jia, S. Morphology, Crystallization and Thermal Behaviors of PLA-Based Composites: Wonderful Effects of Hybrid GO/PEG via Dynamic Impregnating / S. Jia, D. Yu, Y. Zhu, Z. Wang, L. Chen, L. Fu // Polymers. - 2017. - Vol. 9. - № 12. - P. 528.

94. Jiang, M. Interpolymer Complexation and Miscibility Enhancement by Hydrogen Bonding // Jiang M., Li M., Xiang M., Zhou H. In: Inoue S. et al. (eds) Polymer Synthesis/Polymer-Polymer Complexation. Springer, Berlin, Heidelberg, Advances in Polymer Science. -1999. -Vol. 146. - P. 121-196.

95. Jiang, X. Plasmid-templated shape control of condensed DNA-block copolymer nanoparticles. / X. Jiang, W. Qu, D. Pan, Y. Ren, J.-M. Williford, H. Cui, E. Luijten, H.-Q. Mao // Advanced Materials. - 2013. - Vol. 25. - № 2. - P. 227-232.

96. Jiang, X.G. Studies on octanol-water partition coefficient and nasal drug absorption / X. G. Jiang, X. Lu, J. B. Cui, L. Qiu, N. Z. Xi // Yao xue xue bao = Acta Pharmaceutica Sinica. - 1997. - Vol. 32. - № 6. - P. 458-460.

97. Immordino, M.L. Stealth liposomes: review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential / M.L. Immordino, F. Dosio, L. Cattel // International Journal of Nanomedicine. - 2006. - Vol. 1. - № 3. - P. 297-315.

98. Kabanov, V.A. Formation of complexes between complementary synthetic polymers and oligomers in dilute solution review / V. A. Kabanov, I. M. Papisov // Polymer Science U.S.S.R. - 1979. - Vol. 21. - № 2. - P. 261-307.

99. Kaldybekov, D.B. Mucoadhesive maleimide-functionalised liposomes for drug delivery to urinary bladder. / D. B. Kaldybekov, P. Tonglairoum, P. Opanasopit, V. V Khutoryanskiy // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol. 111. - P. 83-90.

100. Khutoryanskaya, O. V. Designing Temperature-Responsive Biocompatible Copolymers and Hydrogels Based on 2-Hydroxyethyl(meth)acrylates / O. V. Khutoryanskaya, Z. A. Mayeva, G. A. Mun, V. V. Khutoryanskiy // Biomacromolecules.

- 2008. - Vol. 9. - № 12. - P. 3353-3361.

101. Khutoryanskiy, V. V. Hydrogen-bonded interpolymer complexes as materials for pharmaceutical applications / V. V. Khutoryanskiy // International Journal of Pharmaceutics. - 2007. - Vol. 334. - № 1-2. - P. 15-26.

102. Khutoryanskiy, V. V. Beyond PEGylation: Alternative surface-modification of nanoparticles with mucus-inert biomaterials / V. V. Khutoryanskiy // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2018. - Vol. 124. - P. 140-149.

103. Khutoryanskiy, V. V. Advances in mucoadhesion and mucoadhesive polymers. / V. V. Khutoryanskiy // Macromolecular Bioscience - 2011. - Vol. 11 - № 6

- P. 748-764.

104. Kim, J. Enhancing the therapeutic efficacy of adenovirus in combination with biomaterials. / J. Kim, P.-H. Kim, S. W. Kim, C.-O. Yun // Biomaterials. - 2012. -Vol. 33. - № 6. - P. 1838-1850.

105. Klibanov, A.L. Amphipathic polyethyleneglycols effectively prolong the circulation time of liposomes. / A. L. Klibanov, K. Maruyama, V. P. Torchilin, L. Huang // FEBS letters. - 1990. - Vol. 268. - № 1. - P. 235-237.

106. Kolate, A. PEG — A versatile conjugating ligand for drugs and drug delivery systems / A. Kolate, D. Baradia, S. Patil, I. Vhora, G. Kore, A. Misra // Journal of Controlled Release. - 2014. - P. Vol. 192. - P. 67-81.

107. Kozlovskaya, L. Quantitative analysis of drug delivery to the brain via nasal route / L. Kozlovskaya, M. Abou-Kaoud, D. Stepensky // Journal of Controlled Release.

- 2014. - Vol. 189. - P. 133-140.

108. Lai, S.K. Human immunodeficiency virus type 1 is trapped by acidic but not by neutralized human cervicovaginal mucus. / S. K. Lai, K. Hida, S. Shukair, Y.-Y. Wang, A. Figueiredo, R. Cone, T. J. Hope, J. Hanes // Journal of Virology. - 2009. - Vol. 83. -№ 21. - P. 11196-1200.

109. Lai, S.K. Rapid transport of large polymeric nanoparticles in fresh undiluted human mucus. / S. K. Lai, D. E. O'Hanlon, S. Harrold, S. T. Man, Y.-Y. Wang, R. Cone, J. Hanes // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Vol. 104. - № 5. - P. 1482-1487.

110. Lai, S.K. Drug carrier nanoparticles that penetrate human chronic rhinosinusitis mucus / S. K. Lai, J. S. Suk, A. Pace, Y.-Y. Wang, M. Yang, O. Mert, J. Kim, J. Chen, J. Hanes // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32. - № 26. - P. 6285-6290.

111. Lai, S.K. Mucus-penetrating nanoparticles for drug and gene delivery to mucosal tissues / S. K. Lai, Y. Y. Wang, J. Hanes // Advanced Drug Delivery Reviews.

- 2009. - Vol. 61. - № 2. - P. 158-171.

112. Lautenschlager, C. PEG-functionalized microparticles selectively target inflamed mucosa in inflammatory bowel disease. / C. Lautenschlager, C. Schmidt, C.-M. Lehr, D. Fischer, A. Stallmach // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2013. - Vol. 85. - № 3. Pt A. - P. 578-586.

113. Lenoir, J. New aspects of the Slug Mucosal Irritation assay: predicting nasal stinging, itching and burning sensations / J. Lenoir, E. Adriaens, J.-P. Remon //Journal of Applied Toxicology. - 2011. - Vol. 31. - № 7. - P. 640-648.

114. Lenoir, J. The Slug Mucosal Irritation (SMI) assay: A tool for the evaluation of nasal discomfort / J. Lenoir, C. Bachert, J.-P. Remon, E. Adriaens // Toxicology in Vitro. - 2013. - Vol. 27. - № 6. - P. 1954-1961.

115. Leu, D. Distribution and Elimination of Coated Polymethyl [2-14C]Methacrylate Nanoparticles After Intravenous Injection in Rats / D. Leu, B.

Manthey, J. Kreuter, P. Speiser, P. P. Delucax // Journal of Pharmaceutical Sciences. -1984. - Vol. 73. - № 10. - P. 1433-1437.

116. Li, T. A novel application of maleimide for advanced drug delivery: in vitro and in vivo evaluation of maleimide-modified pH-sensitive liposomes / T. Li, S. Takeoka // International Journal of Nanomedicine. - 2013. - P. 3855-3866.

117. Li, Y. Chitosan-based thermosensitive hydrogel for nasal delivery of exenatide: Effect of magnesium chloride / Y. Li, J. He, X. Lyu, Y. Yuan, G. Wang, B. Zhao // International Journal of Pharmaceutics. -2018. - Vol. - 553. - P. 375-385.

118. Liechty, W.B. Polymers for Drug Delivery Systems / W. B. Liechty, D. R. Kryscio, B. V. Slaughter, N. A. Peppas // Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. - 2010. - Vol. 1. - № 1. - P. 149-173.

119. Lin, S.-Y. Formation of six-membered cyclic anhydrides by thermally induced intramolecular ester condensation in Eudragit E film / S.-Y. Lin, H.-L. Yu, M.-J. Li // Polymer. - 1999. - Vol. 40. - № 12. - P. 3589-3593.

120. Lopes, T. An assessment of the clinical efficacy of intranasal desmopressin spray in the treatment of renal colic / T. Lopes, J. S. Dias, J. Marcelino, J. Varela, S. Ribeiro, J. Dias // BJU International. - 2008. - Vol. 87. - № 4. - P. 322-325.

121. Lu, Y.-J. Magnetic Graphene Oxide for Dual Targeted Delivery of Doxorubicin and Photothermal Therapy / Y.-J. Lu, P.-Y. Lin, P.-H. Huang, C.-Y. Kuo, K. T. Shalumon, M.-Y. Chen, J.-P. Chen // Nanomaterials. - 2018. - Vol. 8. - № 4. - P. 193.

122. McAuley, J.L. MUC1 cell surface mucin is a critical element of the mucosal barrier to infection. / J. L. McAuley, S. K. Linden, C. W. Png, R. M. King, H. L. Pennington, S. J. Gendler, T. H. Florin, G. R. Hill, V. Korolik, M. A. McGuckin // The Journal of Clinical Investigation. - 2007. - Vol. 117. - № 8. - P. 2313-2324.

123. Meng, F. PEGylation of Human Serum Albumin: Reaction of PEG-Phenyl-Isothiocyanate with Protein / F. Meng, B. N. Manjula, P. K. Smith, S. A. Acharya // Bioconjugate Chemistry. - 2008. - Vol. 19. - № 7. - P. 1352-1360.

124. Menjoge, A. Mechanistic investigations of phase behavior in Eudragit®E blends / A. Menjoge, M. Kulkarni // International Journal of Pharmaceutics. - 2007. -Vol. 343. - № 1-2. - Р. 106-121.

125. Milla, P. PEGylation of proteins and liposomes: a powerful and flexible strategy to improve the drug delivery. / P. Milla, F. Dosio, L. Cattel // Current Drug Metabolism. - 2012. - Vol. 13. - № 1. - Р. 105-119.

126. Minno, G. Di Longer-acting factor VIII to overcome limitations in haemophilia management: the PEGylated liposomes formulation issue. / G. Di Minno, A. M. Cerbone, A. Coppola, E. Cimino, M. Di Capua, F. Pamparana, A. Tufano, M. N. D. Di Minno // Haemophilia. - 2010. - Vol. 16. Suppl. 1. - Р. 2-6.

127. Miteva, M. Tuning PEGylation of mixed micelles to overcome intracellular and systemic siRNA delivery barriers. / M. Miteva, K. C. Kirkbride, K. V Kilchrist, T. A. Werfel, H. Li, C. E. Nelson, M. K. Gupta, T. D. Giorgio, C. L. Duvall // Biomaterials. -2015. - Vol. 38. - Р. 97.-107.

128. Moghimi, S.M. An investigation of the filtration capacity and the fate of large filtered sterically-stabilized microspheres in rat spleen. / S. M. Moghimi, H. Hedeman, I. S. Muir, L. Illum, S. S. Davis // Biochimica et Biophysica Acta. - 1993. -Vol. 1157. - № 3. - Р. 233-240.

129. Moustafine, R.I. Structural Transformations During Swelling of Polycomplex Matrices Based on Countercharged (meth)acrylate Copolymers (EudragitR EPO/EudragitR L 100-55) / R. I. Moustafine, V. L. Bobyleva, A. V. Bukhovets, V. R. Garipova, T. V. Kabanova, V. A. Kemenova, G. Van Den Mooter // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2011. - Vol. 100. - № 3. - Р. 874-885.

130. Moustafine, R.I. Drug release modification by interpolymer interaction between countercharged types of Eudragit® RL 30D and FS 30D in double-layer films / R. I. Moustafine, A. V. Bodrov, V. A. Kemenova, P. Rombaut, G. Van den Mooter // International Journal of Pharmaceutics. - 2012. - Vol. 439. - № 1-2. - Р. 17-21.

131. Moustafine, R.I. Eudragit E PO as a Complementary Material for Designing Oral Drug Delivery Systems with Controlled Release Properties: Comparative Evaluation

of New Interpolyelectrolyte Complexes with Countercharged Eudragit L100 Copolymers / R. I. Moustafine, A. V. Bukhovets, A. Y. Sitenkov, V. A. Kemenova, P. Rombaut, G. Van den Mooter // Molecular Pharmaceutics. - 2013. - Vol. 10. - № 7. - P. 2630-2641.

132. Moustafine, R.I. Indomethacin-containing interpolyelectrolyte complexes based on Eudragit ® E PO/S 100 copolymers as a novel drug delivery system / R. I. Moustafine, A. Y. Sitenkov, A. V. Bukhovets, S. F. Nasibullin, B. Appeltans, T. V. Kabanova, V. V. Khutoryanskiy, G. Van den Mooter // International Journal of Pharmaceutics. - 2017. - Vol. 524. - № 1-2. - P. 121-133.

133. Moustafine, R.I. Physicochemical characterization and drug release properties of Eudragit® E PO/Eudragit® L 100-55 interpolyelectrolyte complexes / R. I. Moustafine, I. M. Zaharov, V. A. Kemenova // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2006. - Vol. 63. - № 1. - P. 26-36.

134. Mun, E.A. On the barrier properties of the cornea: A microscopy study of the penetration of fluorescently labeled nanoparticles, polymers, and sodium fluorescein / E. A. Mun, P. W. J. Morrison, A. C. Williams, V. V. Khutoryanskiy // Molecular Pharmaceutics. - 2014. - Vol. 11. - № 10. - P. 3556-3564.

135. Mun, E.A. Adhesion of thiolated silica nanoparticles to urinary bladder mucosa: Effects of PEGylation, thiol content and particle size. / E. A. Mun, A. C. Williams, V. V Khutoryanskiy // International Journal of Pharmaceutics. - 2016. - Vol. 512. - № 1. - P. 32-38.

136. Muskotal, A. CE detection of N -(3-dimethylaminopropyl)- N -carbodiimide/ N -hydroxysuccinimide-coupled proteins after homo- and hetero-crosslinking reactions / A. Muskotal, V. Kokol // Electrophoresis. - Vol. 31. -P.1097-1100.

137. Mustafin, R.I. Interpolymer combinations of chemically complementary grades of Eudragit copolymers: a new direction in the design of peroral solid dosage forms of drug delivery systems with controlled release (review) / R. I. Mustafin // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2011. - Vol. 45. - № 5. - P. 285-295.

138. Nance, E. Non-invasive delivery of stealth, brain-penetrating nanoparticles across the blood-brain barrier using MRI-guided focused ultrasound. / E. Nance, K. Timbie, G. W. Miller, J. Song, C. Louttit, A. L. Klibanov, T.-Y. Shih, G. Swaminathan, R. J. Tamargo, G. F. Woodworth, J. Hanes, R. J. Price // Journal of Controlled Release. -2014. - Vol. 189. - Р. 123-132.

139. Natfji, A.A. Conjugation of haloperidol to PEG allows peripheral localisation of haloperidol and eliminates CNS extrapyramidal effects / A.A. Natfji, D.O. Nikitin, I.I. Semina, R.I. Moustafine, V. V. Khutoryanskiy, H. Lin, G.J. Stephens, K.A. Watson, H.M.I. Osborn, F. Greco // Journal of Controlled Release. -2020. - Vol. 322. -227 -235.

140. Olmsted, S.S. Diffusion of macromolecules and virus-like particles in human cervical mucus. / S. S. Olmsted, J. L. Padgett, A. I. Yudin, K. J. Whaley, T. R. Moench, R. A. Cone // Biophysical Journal. - 2001. - Vol. 81. - № 4. - Р. 1930-1937.

141. Owens, D.E. Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles / D. E. Owens, N. A. Peppas // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - Vol. 307. - № 1. - Р. 93-102.

142. Pardridge, W.M. The blood-brain barrier: Bottleneck in brain drug development / W. M. Pardridge // NeuroRX. - 2005. - Vol. 2. - № 1. - Р. 3-14.

143. Pastor, Y. Intranasal delivery system of bacterial antigen using thermosensitive hydrogels based on a Pluronic-Gantrez conjugate / Pastor Y., Ting I, Martinez A.L., Irache J.M., Gamazo C. // International Journal of Pharmaceutics. - 2020.

- Vol. 579. - P. -119154 - 119163.

144. Pasut, G. State of the art in PEGylation: The great versatility achieved after forty years of research / G. Pasut, F. M. Veronese // Journal of Controlled Release - 2012.

- Vol. 161. - № 2. - Р. 461-472.

145. Porter, C.J. The polyoxyethylene/polyoxypropylene block co-polymer poloxamer-407 selectively redirects intravenously injected microspheres to sinusoidal endothelial cells of rabbit bone marrow. / C. J. Porter, S. M. Moghimi, L. Illum, S. S. Davis // FEBS letters. - 1992. - Vol. 305. - № 1. - Р. 62-66.

146. Porfiryeva, N.N. Acrylated Eudragit® E PO as a novel polymeric excipient with enhanced mucoadhesive properties for application in nasal drug delivery/ N.N. Porfiryeva, S.F. Nasibullin, S.G. Abdullina, I.K. Tukhbatullina, R.I. Moustafine, V.V. Khutoryanskiy // International Journal of Pharmaceutics. - 2019. - V. 562. - P. 241-248.

147. Raikov, A.O. Liposomes as target delivery of antitumor drugs / A. O. Raikov, A. Hashem, M. A. Baryshnikova // Russian Journal of Biotherapy. - 2016. - Vol. 15. - № 2. - P. 90-96.

148. Rassu, G. Particulate formulations based on chitosan for nose-to-brain delivery of drugs. A review / G. Rassu, E. Soddu, M. Cossu, E. Gavini, P. Giunchedi, A. Dalpiaz // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2016. - Vol. 32 - P. 7787.

149. Rathod, M. Microemulsion based nasal spray: A systemic approach for non-CNS drug, its optimization, characterization and statistical modelling using QbD principles / M. Rathod, D. Suthar, H. Patel, P.Shelat, P. Parejiya // Journal of Drug Delivery Science and Technology. -2019. - Vol. 49. - P. 286-300.

150. Roberts, M. J. Chemistry for peptide and protein PEGylation. / M. J. Roberts, M. D. Bentley, J. M. Harris // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2002. - Vol. 54.- № 4. - P. 459-476.

151. Roberts, M. J. Attachment of Degradable Poly(Ethylene Glycol) to Proteins has the Potential to Increase Therapeutic Efficacy / M. J. Roberts, J. Milton Harris // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1998. - Vol. 87. - № 11. - P. 1440-1445.

152. Robin, M.P. Strategies for preparing fluorescently labelled polymer nanoparticles / M. P. Robin, R. K. O'Reilly // Polymer International. - 2015. - Vol. 64. -№ 2. - P. 174-182.

153. Ruponen, M. Undefined role of mucus as a barrier in ocular drug delivery / M. Ruponen, A. Urtti // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. -2015. - Vol. 96. - P. 442-446.

154. Sakane, T. The transport of a drug to the cerebrospinal fluid directly from the nasal cavity: the relation to the lipophilicity of the drug. / T. Sakane, M. Akizuki, S.

Yamashita, T. Nadai, M. Hashida, H. Sezaki // Chemical & Pharmaceutical Bulletin (Tokyo). - 1991. - Vol. 39. - № 9. - Р. 2456-2458.

155. Sakane, T. Direct drug transport from the rat nasal cavity to the cerebrospinal fluid: the relation to the dissociation of the drug / T. Sakane, M. Akizuki, S. Yamashita,

H. Sezaki, T. Nadai // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 1994. - Vol. 46. - № 5. - Р. 378-379.

156. Seetharamu, N. Phase II study of liposomal cisplatin (SPI-77) in platinum-sensitive recurrences of ovarian cancer. / N. Seetharamu, E. Kim, H. Hochster, F. Martin, F. Muggia // Anticancer Research. - 2010. - Vol. 30. - № 2. - Р. 541-545.

157. Sigurdsson, H.H. Mucus as a barrier to lipophilic drugs / H. H. Sigurdsson, J. Kirch, C.-M. Lehr // International Journal of Pharmaceutics. - 2013. - Vol. 453. - №

I. - Р. 56-64.

158. Storha, A. Synthesis of thiolated and acrylated nanoparticles using thiol-ene click chemistry: towards novel mucoadhesive materials for drug delivery / A. Storha, E. A. Mun, V. V. Khutoryanskiy // RSC Advances. - 2013. - Vol. 3. - № 30. - Р. 1227512279.

159. Suk, J.S. The penetration of fresh undiluted sputum expectorated by cystic fibrosis patients by non-adhesive polymer nanoparticles. / J. S. Suk, S. K. Lai, Y.-Y. Wang, L. M. Ensign, P. L. Zeitlin, M. P. Boyle, J. Hanes // Biomaterials. - 2009. - Vol. 30. - № 13. - Р. 2591-2597.

160. Suk, J.S. PEGylation as a strategy for improving nanoparticle-based drug and gene delivery. / J. S. Suk, Q. Xu, N. Kim, J. Hanes, L. M. Ensign // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2016. - Vol. 99. - Р. 28-51.

161. Sun, M. Nasal adaptive chitosan-based nano-vehicles for anti-allergic drug delivery / M. Sun, X. Yu, T. Wang, S. Bi, Y. Liu, X. Chen // International Journal of Biological Macromolecules. - 2019. -Vol. 135. -P. -1182-1192.

162. Tan, J.S. Surface modification of nanoparticles by PEO/PPO block copolymers to minimize interactions with blood components and prolong blood

circulation in rats. / J. S. Tan, D. E. Butterfield, C. L. Voycheck, K. D. Caldwell, J. T. Li // Biomaterials. - 1993. - Vol. 14. - № 11. - P. 823-833.

163. Thakral, S. Eudragit®: a technology evaluation / S. Thakral, N. K. Thakral, D. K. Majumdar // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2013. - Vol. 10. - № 1. - P. 131149.

164. Thorne, R.G. Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. / R. G. Thorne, G. J. Pronk, V. Padmanabhan, W. H. Frey // Neuroscience. - 2004. - Vol. 127. - № 2. - P. 481-496.

165. Torchilin, V.P. Polyethylene glycol) on the liposome surface: on the mechanism of polymer-coated liposome longevity. / V. P. Torchilin, V. G. Omelyanenko, M. I. Papisov, A. A. Bogdanov, V. S. Trubetskoy, J. N. Herron, C. A. Gentry // Biochimica et Biophysica Acta. - 1994. - Vol. 1195. - № 1. - P. 11-20.

166. Torchilin, V.P. Why do Polyethylene Glycol-Coated Liposomes Circulate So Long?: Molecular Mechanism of Liposome Steric Protection with Polyethylene Glycol: Role of Polymer Chain Flexibility / V. P. Torchilin, M. I. Papisov // Pharmaceutical Research. - 1994. - Vol. 4. - № 1. - P. 725-739.

167. Tröster, S.D. Correlation of the surface hydrophobicity of 14C-poly(methyl methacrylate) nanoparticles to their body distribution / S. D. Tröster, K. H. Wallis, R. H. Müller, J. Kreuter // Journal of Controlled Release. - 1992. - Vol. 20. - № 3. - P. 247260.

168. Trotta, V. Brain targeting of resveratrol by nasal administration of chitosan-coated lipid microparticles / V. Trotta, B. Pavan, L. Ferraro, S. Beggiato, D. Traini, L.G. Des Reis, S. Scalia, A. Dalpiaz // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2018. - Vol. 127. - P. 250-259.

169. Turecek, P.L. PEGylation of Biopharmaceuticals: A Review of Chemistry and Nonclinical Safety Information of Approved Drugs / P. L. Turecek, M. J. Bossard, F. Schoetens, I. A. Ivens // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2016. - Vol. 105. - № 2. - P. 460-475.

170. Veldhorst-Janssen, N. M. A review of the clinical pharmacokinetics of opioids, benzodiazepines, and antimigraine drugs delivered intranasally / N. M. Veldhorst-Janssen, A. A. Fiddelers, P. H. van der Kuy, C. Neef, M. A. Marcus // Clinical Therapeutics. - 2009. -Vol. 31(12). - P. 2954-2987.

171. Veronese, F. M. Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions. / F. M. Veronese // Biomaterials. - 2001. - Vol. 22. - № 5. - Р. 405-417.

172. Veronese, F. M. Branched and Linear Poly(Ethylene Glycol): Influence of the Polymer Structure on Enzymological, Pharmacokinetic, and Immunological Properties of Protein Conjugates / F. M. Veronese, P. Caliceti, O. Schiavon // Journal of Bioactive and Compatible Polymers. - 1997. - Vol. 12. - № 3. - Р. 196-207.

173. Veronese, F. M. A comparative study of enzymatic, structural, and pharmacokinetic properties of superoxide dismutase isolated from two sources and modified by monomethoxypolyethylene glycol using different methods of coupling. / F. M. Veronese, L. Sartore, O. Schiavon, P. Caliceti // Annals of the New York Academy of Sciences. - 1990. - Vol. 613. - Р. 468-474.

174. Vert, M. Polyethylene glycol): Protein-repulsive or albumin-compatible? / M. Vert, D. Domurado // Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. - 2000. -Vol. 11. - № 12. - Р. 1307-1317.

175. Vlachou, M. Development and Characterization of Eudragit®-Based Electrospun Nanofibrous Mats and Their Formulation into Nanofiber Tablets for the Modified Release of Furosemide. / M. Vlachou, S. Kikionis, A. Siamidi, S. Kyriakou, A. Tsotinis, E. Ioannou, V. Roussis // Pharmaceutics. - 2019. - Vol. 11. - № 9. Р.480.

176. Warnken, Z.N. Formulation and device design to increase nose to brain drug delivery / Z. N. Warnken, H. D. C. Smyth, A. B. Watts, S. Weitman, J. G. Kuhn, R. O. Williams // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2016. - Vol. 35. - Р. 213-222.

177. Ways, T. M. M. Chitosan and Its Derivatives for Application in Mucoadhesive Drug Delivery Systems / T. M. Ways, W. Lau, V. V.Khutoryanskiy // Polymers (Basel). - 2018. - Vol. 10. - № 3. - 267.

178. Ways, T. M. M. Synthesis of thiolated, PEGylated and POZylated silica nanoparticles and evaluation of their retention on rat intestinal mucosa in vitro / T. M. M. Ways, W. M. Lau, K. W. Ng, V. V. Khutoryanskiy // European Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2018. - Vol. 122. - P. 230-238.

179. Weissig, V. Nanopharmaceuticals (part 1): products on the market. / V. Weissig, T. K. Pettinger, N. Murdock // International Journal of Nanomedicine. - 2014. - Vol. 9. - P. 4357-4373.

180. Wu, H. From nose to brain: understanding transport capacity and transport rate of drugs. / H. Wu, K. Hu, X. Jiang // Expert Opinion on Drug Delivery. - 2008. -Vol. 5. - № 10. - P. 1159-1168.

181. Xu, Q. Nanoparticle diffusion in, and microrheology of, the bovine vitreous ex vivo / Q. Xu, N. J. Boylan, J. S. Suk, Y.-Y. Wang, E. A. Nance, J.-C. Yang, P. J. McDonnell, R. A. Cone, E. J. Duh, J. Hanes // Journal of Controlled Release. - 2013. -Vol. 167. - № 1 . - P. 76-84.

182. Yamaoka, T. Distribution and tissue uptake of poly(ethylene glycol) with different molecular weights after intravenous administration to mice. / T. Yamaoka, Y. Tabata, Y. Ikada // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1994. - Vol. 83. - № 4. - P. 601-606.

183. Yasir, M. Development of a new HPLC method for in vitro and in vivo studies of haloperidol in solid lipid nanoparticles / M. Yasir, U. V. S. Sara, I. Som // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2017. - Vol. 53 - № 2.

184. Yoo, J.-W. Factors that control the circulation time of nanoparticles in blood: challenges, solutions and future prospects. / J.-W. Yoo, E. Chambers, S. Mitragotri // Current Pharmaceutical Design. - 2010. - Vol. 16. - № 21. - P. 2298-2307.

185. Zamboni, W.C. Phase I and pharmacokinetic study of pegylated liposomal CKD-602 in patients with advanced malignancies. / W. C. Zamboni, S. Ramalingam, D. M. Friedland, R. P. Edwards, R. G. Stoller, S. Strychor, L. Maruca, B. A. Zamboni, C. P. Belani, R. K. Ramanathan // Clinical Cancer Research. - 2009. - Vol. 15. - № 4. - P. 1466-1472.

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УТВЕРЖДАЮ Руководитель Департамента государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздрава России

_Ф.ИО

«_»_г.

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

ООО «ИнтерЛЕК»

Название

Поликомплексный носитель на основе ПЭГилированного поли(мет)акрилата

Срок введения установлен

с «_»_г.

до «_»_г.

Настоящая нормативная документация распространяется на Поликомплексный носитель на основе ПЭГилированного поли(мет)акрилата применяемого в качестве составной части капель для интраназального введения.

СПЕЦИФИКАЦИЯ

Поликомплексный носитель на основе ПЭГилированного поли(мет)акрилата

ООО «ИнтерЛЕК», Россия

Показатель Метод Норма

Описание Органолептический Раствор со слабой опалесценцией

Подлинность ИК-спектроскопия ПК-спектр порошка, полученного после лифоильного высушивания раствора, должен иметь полосы поглощения при 1730, 1705, 1170 и 1270 см"1

Примеси свободных полимеров Дифференциальная сканирующая колориметрия с моделируемой температурой Отсутствие примесей исходных полимеров определяется методом ДСК-МТ по наличию единственной температуры стеклования, находящейся в диапазоне от 100 до 125 ° С.

Размер частиц Метод динамического светорассеяния Размер частиц имеет мономодальное распределение, в диапазоне от 100 до 143 нм.

Упаковка ГФХУ По 5 мл во флаконы-капельницы, снабженные этикетками.

Хранение Хранение В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 0 С

Срок годности Срок годности 2 года

иметь полное совпадение полос поглощения с полосами поглощения прилагаемого спектра. На ИК-спектре различают характерные полосы при 1730, 1705, 1170 и 1270 см"1

Примеси свободных полимеров. Отсутствие примесей исходных полимеров определяется методом ДСК-МТ по наличию единственной температуры стеклования, находящейся в диапазоне от 100 до 125 ° С.

Размер частиц. Размер частиц имеет мономодальное распределение, в диапазоне от 100 до 143 нм.

Упаковка. По 5 мл во флаконы-капельницы, снабженные этикетками из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87. Транспортная тара в соответствии с ОСТ 64-034-87.

Маркировка. На этикетке указывают завод-изготовитель и его товарный знак, название препарата на русском языке, количество, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-77.

Транспортирование. В соответствии с ОСТ 64-034-87.

Хранение. В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 0 С.

Примечание. Реактивы и титрованные растворы, приведенные в настоящей фармакопейной статье описаны в соответствующих разделах Государственной Фармакопеи XV.

Генеральный директор ООО «ИнтерЛЕК»

СПЕЦИФИКАЦИЯ

Носитель на основе акрилоилированного поли(мет)акрилата ООО «ИнтерЛЕК», Россия

Показатель Метод Норма

Описание Органолептический Раствор со слабой опалесценцией.

Подлинность РЖ-спектроскопия ИК-спектр, полученный из порошка, должен иметь полосы поглощения при 2770, 2824, 1605, 960966.

Примеси свободных полимеров Дифференциальная сканирующая колориметрия с моделируемой температурой Отсутствие примесей исходных полимеров определяется методом ДСК-МТ по наличию единственной температуры плавления при 81-95 0 С

Упаковка ГФ XV По 5 мл во флаконы-капельницы, снабженные этикетками.

Хранение Хранение В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 ° С

Срок годности Срок годности 2 года

Примеси свободных полимеров. Отсутствие примесей исходных полимеров определяется методом ДСК-МТ по наличию единственной температуры плавления при 81-95 ° С.

Упаковка. По 5 мл во флаконы-капельницы, снабженные этикетками из бумаги этикеточной по ГОСТ 7625-86 или писчей по ГОСТ 18510-87. Транспортная тара в соответствии с ОСТ 64-034-87.

Маркировка. На этикетке указывают завод-изготовитель и его товарный знак, название препарата на русском языке, количество, условия хранения, регистрационный номер, номер серии, срок годности. Маркировка транспортной тары в соответствии с ГОСТ 14192-77.

Транспортирование. В соответствии с ОСТ 64-034-87.

Хранение. В защищенном от света месте, при температуре от 2 до 8 ° С.

Примечание. Реактивы и титрованные растворы, приведенные в настоящей фармакопейной статье описаны в соответствующих разделах Государственной Фармакопеи XV.

И.И.

Генеральный директор ООО «ИнтерЛЕК»

Сёмина