Разработка противоопухолевых препаратов направленного действия на основе пептидных векторов и антиангиогенных агентов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, доктор биологических наук Фельдман, Наталия Борисовна

• Фельдман, Наталия Борисовна
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Фельдман, Наталия Борисовна

Введение.

Список сокращений.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Химиотерапия онкологических заболеваний и препятствия на пути ее эффективного применения.

1.1.1. Концепции лекарственной устойчивости опухолей.

1.1.2. Устойчивость опухолей различных классов к химиотерапии.

1.1.3. Основные классы противоопухолевых веществ, их структура и механизмы цитотоксического действия.

1.1.4. Показания к применению и методы введения химиопрепаратов.

1.1.5. Факторы, препятствующие эффективному проведению химиотерапии.

1.1.6. Влияние множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток на эффективность действия химиопрепаратов.

1.1.7. Гены и белки, участвующие в проявлении феномена МЛУ.

1.1.8. Диагностика МЛУ.

1.1.9. Накопление и внутриклеточное распределение химиотерапевтических препаратов в резистентных клетках.

1.1.10. Значение МЛУ для лечения онкологических заболеваний.

1.2. Стратегии создания систем для направленной доставки химиопрепаратов к опухолевым клеткам.

1.2.1. Преимущества и недостатки использования СНД.

1.2.2. Ковалентное связывание.

1.2.3. Нековалентное связывание.

1.2.4. Критические параметры для использования СНД.

1.2.5. Внутриклеточный транспорт химиопрепарата, ковалентно связанного с вектором.

1.3. Опухолевый ангиогенез как мишень для терапии.

1.3.1. Роль ангиогенеза в процессах опухолевого роста.

1.3.2. Механизм каскадной передачи регуляторных сигналов в эндотелиальных клетках.

1.3.2.1. Роль рецепторов клеточной поверхности эндотелиоцитов в передаче митогенных сигналов.

1.3.2.2. Механизмы передачи сигналов выживания эндотелиальных клеток.

1.3.2.3. Механизм проведения регуляторных сигналов, вызывающих миграцию эндотелиальных клеток.

1.3.2.4. Передача сигналов деградации внеклеточного матрикса.

1.3.2.5. Передача сигналов регуляции дифференцировки и морфогенеза.

1.3.3. Достижения и перспективы антиангиогенной терапии.

1.3.3.1. Ингибиторы матриксных металлопротеиназ.

1.3.3.2. Препараты, подавляющие пролиферацию эндотелиальных клеток.

1.3.3.3. Антисмысловые последовательности, кодирующие VEGF.

1.3.3.4. Ингибиторы рецепторных тирозинкиназ.

1.3.3.5. Препараты, влияющие на выживание эндотелиальных клеток.

1.3.3.6. Препараты, блокирующие интегрины.

1.3.3.7. Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста

EGFR).

1.3.3.8. Ингибиторы Са2+-каналов.

1.3.3.9. Ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2).

1.3.3.10. Талидомид.

1.3.3.11. Интерферон-а.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Выделение и очистка ЭФР.

2.2. Выделение и очистка АФП.

2.2.1. Иммобилизация моноклональных антител на сефарозе.

2.2.2. Фракционирование полиэтиленгликолем.

2.2.3. Аффинная хроматография.

2.2.4. Ионообменная хроматография.

2.2.5. Гель-проникающая хроматография.

2.2.6. Электрофорез в полиакриламццном геле.

2.3. Получение рекомбинантного 3-го домена а-фетопротеина человека.

2.4. Синтез пептидов - модифицированных фрагментов ЭФР и ТФРа.

2.5. Получение коньюгатов.

2.5.1. Коньюгаты ФЦ(А1), ФЦ(Со) и ВК с АФП и ЭФР.

2.5.2. Коньюгаты ДР, КМ и ВБ с АФП и ЭФР.

2.5.3. Коньюгаты ДР с векторными пептидами.

2.6. Получение нативного ангиостатина.

2.7. Получение рекомбинантного эндостатина человека.

2.7.1. Конструирование экспрессионного вектора, кодирующего биосинтез рекомбинантного эндостатина человека.

2.7.2. Выбор штамма-продуцента Е. coli.

2.7.3. Получение эндостатина путем экспрессии его гена в штамме

E.coli.

2.7.4. Выделение эндостатина человека из клеток штамма-продуцента E.coli.

2.7.5. Очистка эндостатина человека, не содержащего 6-His.

2.7.6. Очистка эндостатина человека, включающего дополнительную последовательность б-His и сайт расщепления энтерокиназой.

2.8. Получение липосомных форм ангиостатина и эндостатина.

2.9. Культивирование клеток.

2.10. Исследование интернализации пептидов.

2.11. Изучение динамики интернализации ФИТЦ-меченых пептидов в опухолевые клетки.

2.12. Определение цитотоксической активности препаратов in vitro.

2.12.1. ЦТА фталоцианинов и их коньюгатов с векторными белками.

2.12.2. ЦТА ангиостатина, эндостатина, антрациклиновых антибиотиков и растительных алкалоидов и их коньюгатов с векторными пептидами в отношении клеток линий QOS, SKOV3, DU145, А431, MCF-7, В16, НТ1080, АВАЕ, SVEC4-10 и фибробластов человека.

2.12.3. ЦТА ангиостатина и эндостатана в отношении эндотелиальных клеток HUVEC.

2.12.4. Оценка жизнеспособности клеток.

2.13. Исследование накопления и внутриклеточного распределения свободного и входящего в состав коньюгата с ЭФР доксорубицина.

2.14. Исследование противоопухолевой активности препаратов in vivo.

2.14.1. Животные и опухоли.

2.14.2. Дозы препаратов и схемы их введения.

2.14.3. Объем опухолей.

2.14.4. Продолжительность жизни животных.

2.15. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Выделение и очистка эпидермального фактора роста мыши.

3.2. Выделение а-фетопротеина человека.

3.2.1. Аффинная хроматография.

3.2.2. Ионообменная хроматография.

3.2.3. Гель-проникающая хроматография.

3.3. Получение и исследование цитотоксической и противоопухолевой активности препаратов направленного действия на основе АФП и ЭФР in vitro и in vivo.

3.3.1. Цитотоксическая активность препаратов направленного действия на основе АФП и ЭФР in vitro.

3.3.2. Исследование противоопухолевой активности фталоцианинов, антрациклиновых антибиотиков, растительных алкалоидов и включающих их препаратов направленного действия in vivo.

3.4. Сравнительное исследование ЦТА, динамики накопления и внутриклеточного распределения свободного и входящего в состав препарата направленного действия на основе ЭФР доксорубицина.

3.4.1. ЦТА ДР и включающего его препарата на основе ЭФР в отношении чувствительной и резистентной к антрациклиновым антибиотикам клеточной линии карциномы молочной железы MCF-7.

3.4.2. Накопление свободного и входящего в состав препарата направленного действия ДР в чувствительных и резистентных опухолевых клетках.

3.4.3. Накопление свободного и входящего в состав препарата направленного действия ДР в ядрах чувствительных и резистентных опухолевых клеток.

3.5. Создание и исследование противоопухолевого потенциала препаратов направленного действия на основе рецепторсвязывающих пептидных фрагментов АФП, ЭФР и ТФРа.

3.5.1. Получение рекомбинантного 3-го домена а-фетопротеина человека.

3.5.2. Синтез пептидных аналогов рецепторсвязывающих фрагментов ЭФР и ТФРа.

3.5.3. Исследование накопления модифицированных рецепторсвязывающих фрагментов ЭФР и ТФРа человека в опухолевых клетках.

3.5.4. Микроскопические исследования динамики интернализации и внутриклеточного распределения ЭФР и пептидов ЭФРмф и ТФРмф в клетках карциномы предстательной железы человека DU145.

3.5.5. Коньюгирование ДР с векторными пептидами.

3.5.6. Микроскопическое исследование динамики интернализации и внутриклеточного распределения препарата ТФРмф-ДР в раковых клетках. 1^

3.5.7. Исследование ЦТА препаратов направленного действия на основе АФПзд, ЭФР, ЭФРмф и ТФРМф.

3.5.8. Исследование противоопухолевой активности препаратов на основе векторнымх пептидов на мышах с привитыми солидными опухолями.

3.6. Получение и исследование цитотоксической активности антиангиогенных препаратов.

3.6.1. Выделение и очистка ангиостатина.

3.6.2. Получение рекомбинантного эндостатина человека.

3.6.3. Исследование ЦТА ангиостатина и эндостатина in vitro.

3.6.4. Получение липосомных форм ангиостатина и эндостатина.

3.6.5. Сравнительное исследование противоопухолевой активности свободных и липосомных форм ангиостатина и эндостатина на мышах с привитыми солидными опухолями.

3.7. Изучение возможностей совместного применения антиангиогенных препаратов и препаратов направленного действия на основе ДР и векторных пептидов для терапии опухолей.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка противоопухолевых препаратов направленного действия на основе пептидных векторов и антиангиогенных агентов»

Актуальность проблемы

В настоящее время фундаментальной проблемой практической онкологии является высокая токсичность и низкая избирательность действия противоопухолевых препаратов известных классов. Применение систем направленного транспорта с использованием моноклональных антител в качестве векторов не оправдало надежд на их высокую терапевтическую активность. Одним из наиболее перспективных путей решения данной проблемы, а также повышения эффективности действия цитотоксических противоопухолевых химиопрепаратов, является разработка способов их направленной доставки в раковую клетку в составе коньюгатов с векторными полипептидами. Избирательность транспорта при этом достигается за счет способности лиганда (вектора) к высокоаффинному связыванию со специфическими рецепторами, экспрессированными только/или преимущественно на клетках-мишенях. Для практического применения подобные векторы должны отвечать ряду требований, к числу которых относятся доступность в препаративных количествах, стабильность, сохранение высокого сродства к рецептору после химической модификации. В полной мере этим требованиям отвечают эпидермальный фактор роста (ЭФР), аномально высокий уровень экспрессии рецепторов которого отмечается в клетках опухолей эпителиального происхождения, и онкофетальный белок альфа-фетопротеин (АФП), рецепторы которого экспрессируются практически всеми типами раковых клеток, но отсутствуют на клетках нормальных тканей. Поэтому ЭФР и АФП были использованы нами для создания систем направленного действия, предполагающих наличие специфического рецептора и ковалентно связанных векторного белка и модулятора клеточной активности. Подобные системы могут найти применение в различных областях медицины для изучения возможностей направленного влияния на физиологические процессы и повышения эффективности действия известных химиотерапевтических средств при лечении целого ряда заболеваний, включая онкологические. Сравнительное исследование в модельных экспериментах in vitro и in vivo уровня противоопухолевой активности полученных систем направленного действия позволяет оценить возможности их применения в области практической онкологии. Изучение динамики накопления и внутриклеточного распределения химиопрепаратов, доставляемых в клетку в составе систем направленного действия, имеет существенное теоретическое и прикладное значение, поскольку позволяет прояснить механизм их цитотоксического действия и наметить пути повышения его эффективности.

В последние десятилетия значительным достижением в области поиска новых эффективных методов терапии злокачественных новообразований явилось доказательство необходимости процесса ангиогенеза для роста злокачественных солидных опухолей и создание концепции противоопухолевой терапии, основанной на подавлении ангиогенеза. Ангиогенез - процесс роста капилляров из кровеносных сосудов, в результате которого образуются новые сосудистые сети. При этом патологический рост новых сосудов обусловливает прогрессию ряда заболеваний, прежде всего рост и метастазирование злокачественных опухолей. Подавление ангиогенеза ведёт к торможению опухолевого роста и развития метастазов. Среди известных в настоящее время эндогенных ингибиторов ангиогенеза наиболее перспективными являются белки ангиостатин и эндостатин. Однако эти полипептидные ингибиторы ангиогенеза проявляют высокую терапевтическую эффективность преимущественно в высоких дозах (25-100 мг/кг массы тела) и требуют продолжительного курса лечения. В связи с этим особенно актуальной задачей представляется разработка высокотехнологичных методов получения ангиостатина и эндостатина, а также поиск возможностей изменения существующих схем терапии этими полипептидами, в частности, путём применения их липосомных форм.

Следует отметить, что несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние годы при становлении и развитии антиангиогенной терапии, для полной ремиссии применение только антиангиогенных препаратов часто является недостаточным. Более эффективным подходом представляется комбинированная противоопухолевая химиотерапия, сочетающая в себе препараты с различными механизмами действия. Терапия антиангиогенными полипептидами, разрушающая инфильтрирующие опухоль кровеносные сосуды и уничтожающая раковую клетку опосредованно, могла бы успешно сочетаться с применением высокоэффективных противоопухолевых препаратов, проявляющих в малигнизированных тканях прямое цитотоксическое действие. Очевидно, что комбинированная терапия антиангиогенными агентами и препаратами направленного действия является наиболее перспективным избирательным и эффективным путём воздействия на злокачественные опухоли.

Исходя из этого, актуальной целью данного исследования являлось создание и изучение терапевтического потенциала антиангиогенных полипептидов и препаратов направленного действия в схемах комбинированной противоопухолевой терапии.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи:

- получить векторные пептиды, способные к избирательному проникновению в клетки злокачественных опухолей путём рецепторопосредованного эндоцитоза;

- осуществить синтез цитотоксических препаратов направленного действия, включающих противоопухолевые химиопрепараты (фталоцианины, хлорины, антрациклиновые антибиотики и растительные алкалоиды) и векторные белки (эпидермальный фактор роста и альфа-фетопротеин человека, а также их рецепторсвязывающие фрагменты);

- исследовать свойства, динамику поступления и внутриклеточного распределения полученных препаратов направленного действия и их противоопухолевую активность в системах in vitro и in vivo;

- разработать технологичный метод получения рекомбинантного эндостатина человека;

- получить липосомные формы эндостатина и ангиостатина человека и изучить их противоопухолевую терапевтическую эффективность in vivo в сравнении с нелипосомными формами;

- исследовать in vivo терапевтическую эффективность сочетанного применения антиангиогенных полипептидов и цитотоксических препаратов направленного действия.

Научная новизна работы

Разработаны оптимальные схемы получения эффективных противоопухолевых препаратов направленного действия, включающих фталоцианины, хлорины, антрациклиновые антибиотики, растительные алкалоиды и векторные белки (эпидермальный фактор роста и альфа-фетопротеин человека). Убедительно продемонстрировано, что терапевтическая активность исследуемых препаратов может быть значительно увеличена за счет их избирательного рецепторопосредованного транспорта в опухолевые клетки в составе коньюгатов с векторными полипептидами.

Продемонстрирована возможность значительного снижения лекарственной устойчивости опухолевых клеток к антрациклиновым антибиотикам при использовании препаратов направленного действия. Впервые исследована динамика накопления и внутриклеточное распределение антибиотика антрациклинового ряда доксорубицина, доставляемого в опухолевые клетки в составе препарата направленного действия, включающего эпидермальный фактор роста в качестве вектора. Полученные данные проливают свет на механизм цитотоксического действия полученных препаратов направленного действия и позволяют наметить пути увеличения их противоопухолевой активности.

Впервые получены синтетические пептиды ЭФРмф и ТФРмф, представляющие собой модифицированные рецепторсвязывающие фрагменты соответственно эпидермального фактора роста (ЭФР) и трансформирующего фактора роста а (ТФРа) человека. Показана способность этих пептидов проникать в раковые клетки путём рецепторопосредованного эндоцитоза.

Впервые получены ковалентные коньюгаты пептидов ЭФРмф, ТФРмф и рекомбинантного белка - 3-го домена а-фетопротеина человека (АФПзд) с доксорубицином и продемонстрирована их высокая специфическая цитотоксическая и противоопухолевая активность in vitro и in vivo.

Сконструированы плазмидные векторы Е. coli, позволяющие эффективно осуществлять индуцированный биосинтез рекомбинантного эндостатина человека в клетках штамма-продуцента. Разработан простой и эффективный метод выделения и ренатурации рекомбинантного эндостатина, позволяющий получать биологически активный белок.

Впервые получены липосомные формы ангиостатина и эндостатина человека и продемонстрировано, что противоопухолевая эффективность данных форм in vivo выше, чем соответствующих нелипосомных форм.

Впервые in vivo продемонстрирована более высокая терапевтическая эффективность комбинированного применения антиангиогенных полипептидов и цитотоксических препаратов направленного действия по сравнению с монотералией каждым из данных терапевтических агентов.

Практическая значимость исследования

Разработанные противоопухолевые препараты направленного действия, наряду с оптимизированными методами их получения и тестирования, могут быть использованы для дальнейших исследований в области практической онкологии с перспективой перехода в разряд препаратов, проходящих доклинические испытания.

Применение рецепторсвязывающих фрагментов ЭФР, ТФРа и АФП в качестве молекулярных векторов позволяет, наряду с увеличением стабильности и эффективности действия, достичь значительного снижения стоимости препаратов направленного действия.

Полученные штаммы-продуценты эндостатина человека и разработанные методы очистки и ренатурации этого белка могут быть использованы в области промышленной биотехнологии, а полученный рекомбинантный белок - как для научно-исследовательских работ, так и для его применения в области практической медицины.

Обнаружение более высокого терапевтического потенциала in vivo липосомных форм ангиостатина и эндостатина по сравнению с их свободными формами делает возможным развитие этого направления в области создания новых противоопухолевых средств.

Продемонстрированное преимущество комбинированной терапии опухолей с применением двух классов препаратов с различными механизмами противоопухолевого действия, таких как антиангиогенные полипептиды и цитотоксические препараты направленного действия, представляет большой интерес при поиске эффективных схем противоопухолевой терапии. Полученные результаты расширяют понимание вопроса сочетания разных типов антинеопластических средств при выборе схем лечения онкологических заболеваний и показывают важность продолжения исследований антиангиогенных полипептидов и цитотоксических химиопрепаратов на основе пептидных векторов, специфические рецепторы которых гиперэкспонированы на мембранах злокачественно перерождённых клеток.

На основе разработанных технологий получения рекомбинантного эндостатина человека, препаратов направленного действия, включающих цитотоксические агенты и векторные полипептитды, а также липосомных форм антиангиогенных агентов оформлено 6 патентов на изобретение.

Апробация диссертационной работы

Результаты исследований доложены на конференциях: Meeting of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine (ISOBM) (1996, 1999, 2000, 2001, 2002, 2004); 5th European Winter Oncology Conference, France, 1997; the European Cancer Conference ECCO 9, Hamburg, 1997; International Conferences New Anticancer Agents, Athens, 1997; VIII конференции «Новые направления биотехнологии» РАН, Москва, 1997; Meeting of the EACR (1998, 2002, 2004, 2006); 4th European Congress of Pharmaceutical Sciences, Milan, 1998; Российской научно-технической конференции "Медико-технические технологии на страже здоровья", 1999, Геленджик, Россия; III съезде иммунологов и аллергологов СНГ, Дагомыс, 2000; Российском национального конгресса «Человек и лекарство» (2000, 2003, 2004, 2005); 17th Meeting of the International Academy of Tumour Marker Oncology, Hong Kong, 2000; 3rd Central European Conference on Human Tumor Markers, Karlovy Vary, 2001; 18th International conference on human tumor markers, Riga, 2001; Abstracts of Asian-Pacific conference of tumor biology, Beijing, 2001; 3rd international symposium on genetic anticancer agents, Amsterdam, 2002; 14th International Congress on Anti-Cancer Treatment, Paris, 2003; 37thAnnual Scientific Meeting of European Society for Clinical Investigation (ESCI), Verona, 2003; 9th World Congress on Cancers of the Skin, Sevilla, 2003; Объединенном иммунологическом форуме, Екатеринбург, 2004; международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», Москва (2004, 2005); the World Conference on Dosing of Antiinfectives, Nurnberg, Germany, 2004; международной конференции «Рецепция и внутриклеточная сигнализация», Пущино, 2005.

Список сокращений

IC50 - inhibiting concentration, молярная концентрация вещества, вызывающая гибель 50% клеток МТТ - 3-[4,5-диметилтиазол-2-ил]-2,5-дифенилтетразолия бромид АФП - альфа-фетопротеин

АФПзд - пептидный фрагмент (3-й домен) а-фетопротеина человека

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВБ - винбластин

ВК - винкристин

ДМСО - диметидсульфоксид

ДР - доксорубицин

ДСН - додецилсульфат натрия

ИПТГ - изопропилтио-Р-О-галактопиранозид

КМ - карминомицин

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость ОРО - относительный размер опухоли

ОУ ЦТА - относительное увеличение цитотоксической активности ОФ ВЭЖХ - обращеннофазовая высокоэффективная жидкостная хроматография ПААГ - полиакриламидный гель ПСД - показатель соотношения доз ПЭГ - полиэтиленгликоль СНД - система направленного действия

СПЖ - средняя продолжительность жизни экспериментальных животных

ТРО - торможение роста опухоли

ТФРа, TGFa - трансформирующий фактор роста

ТФРмф - модифицированный рецепторсвязывающий фрагмент трансформирующего фактора роста УСПЖ - увеличение средней продолжительности жизни экспериментальных животных

ФДТ - фотодинамическая терапия

ФИТЦ - флуоресцеинизотиоцианат

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ФЦ(А1) - фталоцианин алюминия

ФЦ(Со) - фталоцианин кобальта

ЦТА - цитотоксическая активность

ЧСА - человеческий сывороточный альбумин

ЭДК - 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид

ЭДТА - этилендиамин тетраацетат

ЭФР, EGF - эпидермальный фактор роста

ЭФРмф - модифицированный рецепторсвязывающий фрагмент эпидермального фактора роста

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Фельдман, Наталия Борисовна

выводы

1. Путем химического синтеза получены препараты направленного действия, включающие химиопрепарата (фталоцианины, хлорины, антрациклиновые антибиотики и растительные алкалоиды) и векторные белки (ЭФР и АФП), проявляющие цитотоксическую активность в отношении опухолевых клеток человека, превышающую активность соответствующих химиопрепаратов.

2. Продемонстрировано преимущественное накопление антрациклинового антибиотика доксорубицина в основных мишенях его цитотоксического действия - ядрах опухолевых клеток - при использовании его в составе препарата направленного действия на основе ЭФР. Показано, что при поступлении доксорубицина в опухолевые клетки в составе коньюгата с ЭФР уровень его содержания в клетках и ядрах, а также распределение между ядром и цитоплазмой практически не зависят от чувствительности клеток к антибиотику. Динамика и уровень накопления свободного доксорубицина определяется уровнем резистентности опухолевых клеток.

3. Продемонстрировано значительное снижение резистентности опухолевых клеток к доксорубицину in vitro при его применении в составе препарата направленного действия на основе ЭФР.

4. Показано, что при поступлении доксорубицина как в чувствительные, так и резистентные к этому антибиотику опухолевые клетки в составе препарата направленного действия уровень его внутриклеточной деградации заметно снижается.

5. В экспериментах in vivo на мышах с привитыми солидными опухолями меланомы В16 продемонстрировано, что терапевтическое применение систем направленного действия, включающих фталоцианины, антрациклины и растительные алкалоиды, приводит к значительному ингибированию опухолевого роста и увеличению продолжительности жизни животных. Применение свободных препаратов в тех же дозах практически не оказывает влияния на эти параметры.

6. Доказана возможность практического использования рецепторопосредованного эндоцитоза в качестве эффективного механизма селективного концентрирования и транспорта в клетку модуляторов клеточной активности и цитотоксических веществ, осуществляемого с помощью ЭФР и АФП.

7. Впервые получены синтетические пептиды - модифицированные фрагменты рецепторсвязывающих участков ЭФР и ТФРа человека - и продемонстрирована их способность к поступлению в клетки опухолей эпителиального и мезенхимального гистогенеза путём рецепторопосредованного эндоцитоза.

8. Получены коньюгаты доксорубицина с ЭФР, ЭФРмф и ТФРМф и продемонстрирована их высокая цитотоксическая активность в отношении клеток раковых опухолей человека различных линий. С помощью флуоресцентной микроскопии продемонстрирована внутриклеточная локализация коньюгатов.

9. Получен коньюгат доксорубицина с рекомбинантным пептидным фрагментом а-фетопротеина человека (3-й домен а-фетопротеина). Установлена специфическая цитотоксическая активность полученного препарата в отношении различных опухолевых клеточных линий.

10. В экспериментах in vivo на мышах с привитыми солидными опухолями продемонстрировано, что терапевтическое применение цитотоксических препаратов направленного действия АФПзд-ДР, ЭФРмф-ДР и ТФРмф-ДР значительно подавляет развитие опухолей и увеличивает среднюю продолжительность жизни животных.

11. Сконструирован плазмидный вектор, позволяющий осуществлять эффективную индуцируемую экспрессию гена эндостатина человека в штамме-продуценте Е. coli BL21(DE3). Разработаны эффективные модифицированные методы выделения и ренатурации рекомбинантного эндостатина человека.

12. Получены липосомные формы ангиостатина и эндостатина человека на основе фосфатидилхолина и холестерина, проявляющие высокую противоопухолевую активность.

13. В экспериментах по терапии опухолей in vivo показано, что совместное введение липосомных форм ангиостатина или эндостатина и свободного доксорубицина является более эффективным, чем применение этих агентов в режиме монотерапии.

14. В экспериментах in vivo продемонстрировано значительное увеличение эффективности противоопухолевого действия антиангиогенных агентов (ангиостатин, эндостатин) и препаратов направленного действия (АФПзд-ДР, ЭФРмф-ДР, ТФРмф-ДР) при их комбинированном применении.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Фельдман, Наталия Борисовна, 2007 год

1. Abedi Н. and Zachary I. Vascular endothelial growth factor stimulates tyrosine phosphorylation and recruitment to new focal adhesions of focal adhesion kinase and paxillin in endothelial cells // J. Biol. Chem., 1997, v. 272, p. 15442-15451.

2. Aboud-Pirak E., Hurwitz E., Bellot F. et al. Inhibition of human tumor growth in nude mice by a conjugate doxorubicin with monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, v. 86, p. 3778-3781.

3. Allen T.M. Long-circulating (sterically stabilized) liposomes for targeted drug delivery // TiPS, 1994, v. 15, p. 215-202.

4. Allen T.M. and Cullis P.R. Drug delivery systems: entering the mainstream // Science, 2004, v. 303(5665), p. 1818-1822.

5. Alt F.W., Kellems R.E., Bertino J.R. and Schimke R.T. Selective multiplication of dihydrofolate reductase genes in methotrexate-resistant variants of cultured murine cells // J. Biol. Chem., 1978, v. 253, p. 1357-1370.

6. Attwell S., Roskelley C. and Dedhar S. The integrin-linked kinase (ILK) suppresses anoikis // Oncogene, 2000, v. 19, p. 3811-3815.

7. Auerbach W. and Auerbach R. Angiogenesis inhibition: a review // Pharmacol. Ther., 1994, v. 63, p. 265-311.

8. Baselga J. and Averbuch S.D. ZD1839 ('Iressa') as an anticancer agent // Drugs, 2000, v. 60(1), p. 33-40.

9. Batra J.K., Jinno Y., Chaudhary V.K. et al. Antitumor activity in mice of an immunotoxin made with anti-transferrin receptor and a recombinant form of pseudomonas exotoxin//Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, v. 86, p. 8545-8549.

10. Bayless K.J. and Davis G.E. The Cdc42 and Racl GTPases are required for capillary lumen formation in three-dimensional extracellular matrices // J. Cell Sci., 2002, v. 115, p. 1123-1136.

11. Beck W.T., Danks M.K., Wolverton J.S. et al. Drug resistance associated with altered DNA topoisomerase II // Adv. Enzyme Regul., 1993, v. 33, p. 113-127.

12. Benefield J., Petruzzelli G.J., Fowler S. et al. Regulation of the steps of angiogenesis by human head and neck squamous cell carcinomas // Invasion Metastasis, 1996, v. 16, p. 291-301.

13. Biedler J.L. and Spengler B.A. Metaphase chromosome anomaly association with drug resistance and specific cell products // Science, 1976, v. 191, p. 185-187.

14. Birchmeier C., Birchmeier W., Gherardi E. and Vande Woude G.F. Met, metastasis, motility and more // Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2003, v. 4, p. 915-925.

15. Blagosklonny M.V. Hypoxia-inducible factor: Achilles' heel of antiangiogenic cancer therapy (review) // Int. J. Oncol., 2001, v. 19, p. 257-262.

16. Blezinger P., Wang J., Gondo M., Quezada A, Mehrens D, French M, Singhal A, Sullivan S, Rolland A, Ralston R, Min W (1999) Nature Biotechnol. 17: 343-348.

17. Boehm Т., Folkman J., Browder T. and O'Reilly M.S. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance // Nature, 1997, v. 390, p. 404-407.

18. Boesch D., Gaveriaux C., Jachez B. et al. In vivo circumvention of P-glycoprotein-mediated multidrug resistance of tumor cells with SDZ PSC 833 // Cancer Res., 1991, v. 51, p. 4226-4233.

19. Bomsel M. and Mostov K. Sorting of plasma membrane proteins in epithelial cells //Curr. Opin. Cell Biol., 1991, v. 3, p. 647-653.

20. Borst P. Genetic mechanisms of drug resistance // Rev. Oncol., 1991, v. 4, p. 87105.

21. Bosmann H.B. Mechanism of cellular drug resistance // Nature, 1971, v. 233, p. 566-569.

22. Bouck N., Stellmach V. and Hsu S.C. How tumors become angiogenic // Adv. Cancer Res., 1996, v. 69, p. 135-174.

23. Brakenhielm E., Cao R. and Cao Y. Suppression of angiogenesis, tumor growth and wound healing by resveratrol, a natural compound in red wine and grapes // FASEB J., 2001, v. 15, p. 1798-1800.

24. Brooks P.C., Stromblad S., Klemke R. et al. Antiintegrin alpha v beta 3 blocks human breast cancer growth and angiogenesis in human skin // J. Clin. Invest., 1995, v. 96, p. 1815-1822.

25. Brown P.D. Clinical studies with matrix metalloproteinase inhibitors // Apmis, 1999, v. 107, p. 174-180.

26. Brown P.D. Matrix metalloproteinase inhibitors // Breast Cancer Res. Treat., 1998, v. 52, p. 125-136.

27. Broxterman H.J., Schuurhuis G.J., Lankelma J. et al. Towards functional screening for multidrug resistant cells in human malignancies // In: Mihich E., ed.

28. Pezcoller Found Symposium, v. 1. Drug Resistance: Mechanisms and Reversal. Roma: John Libbey CIC, 1990, p. 309-319.

29. Camenisch G., Pisabarro M.T., Sherman D. et al. ANGPTL3 stimulates endothelial cell adhesion and migration via integrin alpha v beta 3 and induces blood vessel formation in vivo // J. Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 17281-17290.

30. Cao R., Wu H.L., Veitonmaki N. et al. Suppression of angiogenesis and tumor growth by the inhibitor К1-5 generated by plasmin-mediated proteolysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999a, v. 96, p. 5728-5733.

31. Cao Y., Cao R. and Veitonmaki N. Kringle structures and antiangiogenesis // Curr. Med. Chem. Anti-Cancer Agents, 2002, v. 2, p. 667-681.

32. Cao Y., Chen A., An S.S.A. et al. Kringle 5 of plasminogen is a novel inhibitor of endothelial cell growth. // J. Biol. Chem., 1997, v. 272 (36), p. 22924-22928.

33. Cao Y.H. Therapeutic potentials of angiostatin in the treatment of cancer // Haematologica, 1999b, v. 84, p. 643-650.

34. Carmeliet P., Lampugnani M.G., Moons L. et al. Targeted deficiency or cytosolic truncation of the VE-cadherin gene in mice impairs VEGF-mediated endothelial survival and angiogenesis // Cell, 1999, v. 98, p. 147-157.

35. Carter S.K. Some thoughts on resistance to cancer chemotherapy // Cancer Treat. Rev., 1984, v. 11 (S),p. 3-7.

36. Castellino F.J. Biochemistry of human plasminogen // Semin. Thromb. Hemost., 1984, v. 10, p. 18-23.

37. Chan H.S.L., Haddad G., Thorner P.S. et al. P-glycoprotein expression as a predictor of the outcome of therapy for neuroblastoma // N. Engl. J. Med., 1991, v. 325, p. 1608-1614.

38. Chan H.S.L., Thorner P.S., Haddad G. and Ling V. Immunohistochemical detection of P-glycoprotein: prognostic correlation in soft tissue sarcoma of childhood//J. Clin. Oncol., 1990, v. 8, p. 689-704.

39. Chen A.Y., Yu C., Potmesil M. et al. Camptothecin overcomes MDRl-mediated resistance in human KB carcinoma cells. // Cancer Res., 1991, v. 51, p. 60396044.

40. Chen C., Chin J.E., Ueda K. et al. Internal duplication and homology with bacterial transport proteins in the MDRI (P-glycoprotein) gene from multidrug-resistant human cells // Cell, 1986, v. 47, p. 381-389.

41. Chen Y.-N., Mickley L.A., Schwartz A.M. et al. Characterization of adriamycin-resistant human breast cancer cells which display overexpression of a novel resistance-related membrane protein // J. Biol. Chem., 1990, v. 265, p. 1007310080.

42. Cheng N., Brantley D.M., Liu H. et al. Blockade of EphA receptor tyrosine kinase activation inhibits vascular endothelial cell growth factor-induced angiogenesis // Mol. Cancer Res., 2002, v. 1, p. 2-11.

43. Cheng S.Y., Huang H.J., Nagane M. et al. Suppression of glioblastoma angiogenicity and tumorigenicity by inhibition of endogenous expression of vascular endothelial growth factor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, v. 93, p. 8502-8507.

44. Chudy D., Zikzkovsky V.A. A simple and rapid method for the isolation of human alpha-fetoprotein from human cord serum // Neoplasia, 1987, v. 34, p. 491-496.

45. Ciardiello F. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors as anticancer agents // Drugs, 2000, v. 60 (suppl. 1), p. 25-32.

46. Ciardiello F. and Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor // Clin. Cancer Res., 2001, v. 7, p. 29582970.

47. Clark W.H.Jr., Elder D.E., Guerry D. et al. Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression // J. Natl. Cancer Inst., 1989, v. 81, p. 1893-904.

48. Colavitti R., Pani G., Bedogni B. et al. Reactive oxygen species as downstream mediators of angiogenic signaling by vascular endothelial growth factor receptor-2/KDR // J Biol. Chem., 2002, v. 277, p. 3101-3108.

49. Cole S.P.C., Bhardwaj G., Gerlach J.H. et al. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line // Science, 1992, v. 258, p. 1650-1654.

50. Connolly J.O., Soga N., Quo X.L. et al. Rac is essential in the transformation of endothelial cells by polyoma middle T // Cell Adhes. Commun., 2000, v. 7, p. 409-422.

51. Cordon-Cardo C., O'Brien J.P., Casals D. et al. Multidrug-resistance (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, v. 86, p. 695-698.

52. Cormier E.M. and Jordan V.C. Contrasting ability of antiestrogens to inhibit MCF-7 growth stimulated by estradiol or epidermal growth factor II Eur. J. Cancer. Clin. Oncol., 1989, v. 25, p. 57-63.

53. Curiel D.T., Agarwal S., Wagner E. and Gotten M. Adenovirus enhancement of transferrin-polylysine-mediated gene delivery //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, v. 88, p. 8850-8854.

54. D'Amato R.J., Lougman M.S., Flynn E. and Folkman J. Thalidomide is an inhibitor of angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, v. 91, p. 4082-4085.

55. Daniell M.D. and Hill J.S. A history of photodynamic therapy // Australian and New Zealand Journal of Surgery, 1991, v. 61, p. 340-348.

56. Demant E.J.F., Sehested M. and Jensen P.B. A model for computer simulation of P-glycoprotein and transmembrane pH-mediated anthracycline transport in multidrug-resistant tumor cells // Biochim. Biophys. Acta., 1990, v. 1055, p. 117125.

57. Denis L.J. and Verweij J. Matrix metalloproteinase inhibitors: present achievements and future prospects // Invest. New Drugs, 1997, v. 15, p. 175-185.

58. Deregibus M.C., Buttiglieri S., Russo S. et al. CD40-dependent activation of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt pathway mediates endothelial cell survival and in vitro angiogenesis Hi. Biol. Chem., 2003, v. 278, p. 18008-18014.

59. Dhanabal M., Ramchandran R., Volk R. et al. Endostatin: Yeast production, mutants, and antitumor effect in renal cell carcinoma // Cancer Res., 1999a, v. 59, p. 189-197.

60. Dhanabal M., Ramchandran R., Waterman M.J. et al. Endostatin induces endothelial cell apoptosis//J. Biol. Chem., 1999b, v. 274, p. 11721-11726.

61. Dhanabal M., Volk R., Ramchandran R. et al. Cloning, expression, and in vitro activity of human endostatin. // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999c, v. 258, p. 345-352.

62. Dixelius J., Cross M., Matsumoto T. et al. Endostatin regulates endothelial cell adhesion and cytoskeletal organization // Cancer Res., 2002, v. 62, p. 1944-1947.

63. Dong Z., Kumar R., Yang X. and Fidler I.G. Macrophage-derived metalloelastase is responsible for the generation of angiostatin in Lewis lung carcinoma // Cell, 1997, v. 88, p. 801-810.

64. Donnini S. and Ziche M. Constitutive and inducible nitric oxide synthase: role in angiogenesis // Antioxid. Redox Signal, 2002, v. 4, p. 817-823.

65. Drummond D.C., Meyer O., Hong K. et al. Optimising liposomes for delivery of chemotherapeutic agents to solid tumors // Pharmacol. Rev., 1999, v. 51, p. 691743.

66. Dumler I., Kopmann A., Weis A. et al. Urokinase activates the Jak/Stat signal transduction pathway in human vascular endothelial cells // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 1999, v. 19, p. 290-297.

67. Dunn W.A. and Hubbard A.L. Receptor-mediated endocytosis of epidermal growth factor by hepatocytes in the perfused rat liver: Ligand and receptor dynamics. //J. Cell. Biol., 1984, v. 98,p. 2148-2159.

68. Eliceiri B.P. and Cheresh D.A. The role of alphav integrins during angiogenesis: insights into potential mechanisms of action and clinical development // J. Clin. Invest., 1999, v. 103, p. 1227-1230.

69. Eliceiri B.P., Paul R., Schwartzberg P.L. et al. Selective requirement for Src kinases during VEGF-induced angiogenesis and vascular permeability // Mol. Cell, 1999, v. 4, p. 915-924.

70. Eriksson K., Magnusson P., Dixelius J. et al. Angiostatin and endostatin inhibit endothelial cell migration in response to FGF and VEGF without interfering with specific intracellular signal transduction pathways // FEBS Lett., 2003, v. 536, p. 19-24.

71. Ezekowitz R.A., Mulliken J.B. and Folkman J. Interferon alfa-2a therapy for life-threatening hemangiomas of infancy // N. Engl. J. Med., 1992, v. 326, p. 1456— 1463.

72. Falardeau P., Champagne P., Poyet P. et al. Neovastat a naturally occurring multifunctional antiangiogenic drug in phase III clinical trials // Semin. Oncol., 2001, v. 28, p. 620-625.

73. Falcone D.J., Khan K.M., Layne T. and Fernandes L. Macrophage formation of angiostatin during inflammation. A byproduct of the activation of plasminogen // J. Biol. Chem., 1998, v. 273(47), p. 31480-31485.

74. Fallowfield M.E. and Cook M.G. The vascularity of primary cutaneous melanoma // J. Pathol., 1991, v. 164(3), p. 241-244.

75. Fearon E.R., and Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis // Cell, 1990, v. 61, p. 759-767.

76. Felbor U., Dreier L., Bryant R.A. et al. Secreted cathepsin L generates endostatin from collagen XVIII // EMBO J., 2000, v. 19(6), p. 1187-1194.

77. Ferreras M., Felbor U., Lenhard T. et al. Generation and degradation of human endostatin proteins by various proteinases // FEBS Lett., 2000, v. 486, p. 247-251.

78. Fisher E.A. In: affinity chromatography and related techniques. Gribnau T.C.J. Visser J., Nivard R.J.F. (Eds) Elsevier, Amesterdam, 1982, poster A15.

79. FitzGerald D.J., Willingham M.C., Cardarelli C.O. et al. A monoclonal antibody-Pseudomonas toxin conjugate that specifically killes multidrug-resistant cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1987, v. 84, p. 4288-4292.

80. Folkman J. and Ingber D.E. Heparin: Chemical and Biological Properties. Clinical Applications (Lane, Lindahl, eds.) // Boca Raton, Florida, CRC Press, 1989, p. 317-333.

81. Folkman J. Angiogenesis in cancer, vascular, rheumatoid and other desease // Nature Med., 1995, v. 1, p. 27-31.

82. Folkman J. Antiangiogenesis. In: Biologic Therapy of Cancer. DeVita V.T. Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Philadelphia: Lippincott//1991, p. 743-753.

83. Folkman J. Antiangiogenesis: new concept for therapy of solid tumours // Ann. Surg., 1972, v. 175, p.409-416.

84. Folkman J. Successful treatment of an angiogenic disease // N. Engl. J. Med., 1989, v. 320, p. 1211-1212.

85. Folkman J. The intestine as an organ culture. In: Carcinoma of the Colon and Antecedent Epithelium. Burdette W.J., editor. Springfield, Illinois: CC Thomas // 1970, p. 113-127.

86. Folkman J. The vascularization of tumors // Sci. Am., 1976, v. 234, p. 58-73.

87. Folkman J., Cole P. and Zimmerman S. Tumor behavior in isolated perfused organs: in vitro growth and metastases of biopsy material in rabbit thyroid and canine intestinal segment // Ann. Surg., 1966, v. 164, p. 491-502.

88. Folkman J., Haudenschild C.C. and Zetter B.R. Long-term culture of capillary endothelial cells //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, v. 76, p. 5217-5221.

89. Folkman J., Long D.M. and Becker F.F. Growth and metastasis of tumor in organ culture //. Cancer, 1963, v. 16, p. 453-467.

90. Folkman J., Merler E., Abemathy C. and Williams G. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis // J. Exp. Med., 1971, v. 133, p. 275-288.

91. Ford J.M. and Hait W.N. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer//Pharmacol Rev., 1990, v. 42, p. 155-199.

92. Fraumeni J.F.Jr., Devesa S.S., Hoover R.N. and Kinlen L.J. Epidemiology of cancer // In: DeVita V.T. Jr., Hellman S., Rosenberg S.A., eds. Cancer. Principles and Practice of Oncology. Vol 1. 4th ed. Philadelphia: Lippincott 1993, p. 150181.

93. French A.R., Sudlow G.P., Wiley H.S. and Lauffenburger D.A. Postendocytic trafficking of epidermal growth factor-receptor complexes is mediated through saturalble and specific endosomal interactions // J. Biol. Chem., 1994, v. 269, p. 15749-15755.

94. Gately S. and Kerbel R. Therapeutic potential of selective cycIooxygenase-2 inhibitors in the management of tumor angiogenesis // Prog. Exp. Tumor Res., 2003, v. 37, p. 179-192.

95. Gately S., Twardowski P., Stack M.S. et al. The mechanism of cancer-mediated conversion of plasminogen to the angiogenesis inhibitor angiostatin // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, v. 94, p. 10868-10872.

96. Gerber H.P., Dixit V. and Ferrara N. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and Al in vascular endothelial cells //J. Biol. Chem., 1998, v. 273, p. 13313-13316.

97. Gigli M., Rasoanaivo T.W.D., Millot J.-M. et al. Correlation between growth inhibition and intranuclear doxorubicin and 4'-deoxy-4'-iododoxorabicin quantitated in living K562 cells by microspectrofluorometry // Cancer Res., 1989, v. 49, p. 560-564.

98. Gille J., Swerlick R.A. and Caughman S.W. Transforming growth factor alpha-induced transcriptional activation of the vascular permeability factor

99. VPF/VEGF) gene requires AP2-dependent DNA binding and transactivation // EMBO J., 1997, v. 16, p. 750-759.

100. Gimbrone M.A.Jr., Cotran R.S. and Folkman J. Endothelial regeneration and turnover. Studies with human endothelial cell cultures // Series Haematol, 1973, v. 6, p. 453-455.

101. Gingras D., Renaud A., Mousseau N. et al. Matrix proteinase inhibition by AE-941 a multifunctional antiangiogenic compound // Anticancer Res., 2001, v. 21, p. 145-155.

102. Goasguen J.E., Dossot J.-M. and Fardel O. Expression of the multidrug resistance-associated P-glycoprotein (P-170) in 59 cases of de novo acute lymphoblastic leukemia; prognostic implications // Blood, 1993, v. 81, p. 23942398.

103. Goldie J.H. and Coldman A.J. A mathematical model for relating the drug sensitivity of tumors to their spontaneous mutation rate // Cancer Treat. Rep. 1979, v. 63, p. 1727-1733.

104. Goldie J.H. and Coldman A.J. The genetic origin of drug resistance in neoplasms: implications for systemic therapy // Cancer Res, 1984, v. 44, p. 36433653.

105. Goldman C.K., Kim J., Wong W.L. et al. Epidermal growth factor stimulates vascular endothelial growth factor production by human malignant glioma cells: a model of glioblastoma multiforme pathophysiology // Mol. Biol. Cell, 1993, v. 4, p. 121-133.

106. Goldstein L.J., Galski H., Fojo A. et al. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers // JNCI, 1989, v. 81, p. 116-124.

107. Gottesman M.M. How cancer cells evade chemotherapy: sixteenth Richard and Hinda Rosenthal Foundation award lecture // Cancer Res., 1993, v. 53, p. 747754.

108. Grant C.E., Valdimarsson G., Hipfner D.R. et al. Overexpression of multidrug resistance-associated protein (MRP) increases resistance to natural product drugs // Cancer Res., 1994, v. 54, p. 357-361.

109. Griscelli F., Li H., Bennaceur-Griscelli A. et al. Angiostatin gene transfer: inhibition of tumor growth in vivo by blockage of endothelial cell proliferation associated with a mitosis arrest // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, v. 95, p. 6367-6372.

110. Grogan T.M., Spier C.M., Salmon S.E. et al. P-glycoprotein expression in human plasma cell myeloma: correlation with prior chemotherapy // Blood, 1993, v. 81, p. 490-495.

111. Gudkov A.V., Zeinick C.R., Kazarov A.R. et al. Isolation of genetic suppressor elements, inducing resistance to topoisomerase II-interactive cytotoxic drugs, from human topoisomerase II cDNA // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, v. 90, p. 3231-3235.

112. Gullino P.M. Angiogenesis and oncogenesis // J. Natl. Cancer Inst. 1978, v. 61, p. 639-643.

113. Hanahan D. and Weinberg R. A. The hallmarks of cancer // Cell, 2000, v. 100, p. 57-70.

114. Harris A.L. DNA repair and resistance to chemotherapy // Cancer Surv., 1985, v. 4, p. 601-624.

115. He H., Venema V.J., Gu X. et al. Vascular endothelial growth factor signals endothelial cell production of nitric oxide and prostacyclin through flk-l/KDR activation of c-Src // J. Biol. Chem., 1999, v. 274, p. 25130-25135.

116. Heidtmann H.H., Nettelbeck D.M., Mingels A. et al. Generation of angiostatin-like fragments from plasminogen by prostate-specific antigen // Br. J. Cancer, 1999, v. 81(8), p. 1269-1273.

117. Hindenburg A.A., Gervasoni J.E. Jr., Krishna S. et al. Intracellular distribution and pharmacokinetics of daunorubicin in anthracycline-sensitive and -resistant HL-60 cells // Cancer Res., 1989, v. 49, p. 4607-4614.

118. Hobson B. and Denekamp J. Endothelial proliferation in tumors and normal tissues: continuous labeling studies // Br. J. Cancer, 1984, v. 49, p. 405-413.

119. Hohenester E., Sasaki Т., Olsen B.R. and Timpl R. Crystal structure of the angiogenesis inhibitor endostatin at 1.5 A resolution // EMBO J., 1998, v. 17, p. 1656-1664.

120. Homolya L., Hollo Z., Germann U.A. et al. Fluorescent cellular indicators are extruded by the multidrug resistance protein // J. Biol. Chem., 1993, v. 268, p. 21493-21496.

121. Horio M., Pastan I., Gottesman M.M. and Handler J.S. Transepithelial transport of vinblastine by kidney-derived cell lines. Application of new kinetic model to estimate in situ Km of the pump // Biochim. Biophys. Acta., 1990, v. 1027, p. 116-122.

122. Houghton J.A., Williams L.G., Dodge R.K. et al. Relationship between binding affinity, retention and sensitivity of human rhabdomyosarcoma xenografts to vinca alkaloids // Biochem. Pharmacol., 1987, v. 36, p. 81-88.

123. Im S.A., Gomez-Manzano C., Fueyo J. et al. Antiangiogenesis treatment for gliomas: transfer of antisense-vascular endothelial growth factor inhibits tumor growth in vivo // Cancer Res., 1999, v. 59, p. 895-900.

124. Jackie S., Runquist E.A., Miranda-Brady S. and Havel R.J. Trafficking of the epidermal growth factor receptor and transferrin in three hepatocytic endosomal fractions //Biol. Chem., 1991, v. 266, p. 1396-1402.

125. Jackson D.V., Sethi V.S., Spurr C.L. et al. Pharmacokinetics of vincristine infusion // Cancer Treat. Rep. 1981, v. 65, p. 1043-1048.

126. Jaffe E.A., Nachman R.L., Becker C.G. and Minick C.R. Culture of human endothelial cells derived from umbilical veins: identification by morphologic and immunologic criteria // J. Clin. Invest., 1972, v. 52, p. 2745-2756.

127. Jendraschak E. and Sage E.H. Regulation of angiogenesis by SPARC and angiostatin: Implications for tumor cell biology // Semin. Cancer Biol., 1996, v. 7, p. 139-146.

128. Ji W.R., Castellino F.J., Chang Y. et al. Characterization of kringle domains of angiostatin as antagonists of endothelial cell migration, an important process in angiogenesis. // FASEB J., 1998, v. 12, p. 1731-1738.

129. Jones N., Iljin K., Dumont D.J. and Alitalo K. Tie receptors: new modulators of angiogenic and lymphangiogenic responses // Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2001, v. 2, p. 257-267.

130. Juliano R.L. and Ling V. A surface glycoprotein modulating drug permeability in Chinese hamster ovary cell mutants // Biochim. Biophys. Acta., 1976, v. 455, p. 152-162.

131. Kamesaki S., Kamesaki H., Jorgensen T.J. et al. Bcl-2 protein inhibits etoposide-induced apoptosis through its effects on events subsequent to topoisomerase II-induced DNA strand breaks and their repair // Cancer Res., 1993, v. 53, p. 4251-4256.

132. Kanda S., Mochizuki Y, Suematsu T. et al. Sonic hedgehog induces capillary morphogenesis by endothelial cells through phosphoinositide 3-kinase // J. Biol. Chem., 2003, v. 278, p. 8244-8249.

133. Kato Y., Sato H., Ichikawa M. et al. Existence of two pathways for the endocytosis of epidermal growth factor by rat liver: phenylarsine oxide-sensitive and -insensitive pathways // Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1992, v. 89(18), p. 85078511.

134. Kawasaki T. and Ashwell G. Carbohydrate structure of glycopeptides isolated from an hepatic membrane-binding protein specific for asialoglycoproteins // J. Biol. Chem., 1976a, v. 251, p. 5292-5299.

135. Kawasaki T. and Ashwell G. Chemical and physical properties of a hepatic membrane protein that specifically binds asialoglycoproteins // J. Biol. Chem., 1976b, v. 251, p. 1296-1302.

136. Kerbel R. and Folkman J. Clinical translation of angiogenesis inhibitors // Nat. Rev. Cancer, 2002, v. 2, p. 727.

137. Kessel D. Photodynamic therapy and neoplastic disease // Oncology Res., 1992, v. 4, p. 219-225.

138. Klagsbrun M., Knighton D. and Folkman J. Tumor angiogenesis activity in cell grown in tissue culture // Cancer Res., 1976, v. 36, p. 110-114.

139. Klint P., Kanda S., Kloog Y. and Claesson-Welsh L. Contribution of Src and Ras pathways in FGF2 induced endothelial cell differentiation // Oncogene, 1999, v. 18, p. 3354-3364.

140. Kohn E.C., Felder C.C., Jacobs W. et al. Structure-function analysis of signal and growth inhibition by carboxyamido-triazole CAI // Cancer Res., 1994, v. 54, p. 935-942.

141. Kohn J. and Wilchek M. A new approach (cyano-transfer) for cyanogen bromide activation of Sepharose at neutral pH, which yields activated resins, free of interfering nitrogen derivatives // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1982, v. 107(3), p. 878-884.

142. Korsmeyer S.J. bcl-2 initiates a new category of oncogenes: regulators of cell death // Blood, 1992, v. 80, p. 879-886.

143. Laemmli U.K. Cleavage of structural protein during the assembly of the head bacteriophage T4 // Nature, 1970, v. 227, p. 681-685.

144. Laird A.D., Vajkoczy P., Shawver L.K. et al. SU6668 is a potent antiangiogenic and antitumor agent that induces regression of established tumors // Cancer Res., 2000, v. 60, p. 4152^160.

145. Lampidis T.J., Castello C., Del Giglio A. et al. Relevance of the chemical charge of rhodamine dyes to multiple drug resistance // Biochem. Pharmacol., 1989, v. 38, p. 4267-4271.

146. Lankelma J., Mulder H.S., van Mourik F. et al. Cellular daunomycin fluorescence in multidrug resistant 2780AD cells and its relation to cellular drug localization//Biochim. Biophys. Acta., 1991, v. 1093, p. 147-152.

147. Lanzetti; L., Rybin V., Malabarba M.G. et al. The Eps8 protein coordinates EGF receptor signalling through Ras and trafficking through Rab5 // Nature, 2000, v. 408, p. 374-377.

148. Lawrence T. W. and Zou J. X. Fractionation of rat a-fetoprotein by high performance liquid chromatography // J. Chromatography, 1985a, v. 341, p. 452456.

149. Lawrence T. W. and Zou J. X. Simple purification procedure for rat a-fetoprotein by a combination of Cibacron blue gel affinity chromatography and ion-exchange high performance liquid chromatography // J. Chromatography, 1985b, v. 338, p. 410-416.

150. Lee M.J, Van-Brooklyn J.R., Thangada S. et al. Sphingosine-1-phosphate as a ligand for the G protein-coupled receptor EDG1 // Science, 1998, v. 279, p. 15521555.

151. Linn S.C., Giaccone G., van Kalken C.K. and Pinedo H.M. P-glycoprotein mediated multidrug resistance and its clinical relevance in cancer treatment // Forum, 1992, v. 2, p. 642-657.

152. Linn S.C., van Kalken C.K., van Tellingen 0. et al. A clinical and pharmacological study of multidrug resistance reversal with vinblastine and bepridil // J. Clin. Oncol., 1994, v. 12, p. 812-819.

153. Liu K.X., Kato Y., Terasaki T. et al. Contribution of parenchymal and non-parenchymal liver cells to the clearance of hepatocyte growth factor from the circulation in rats // Pharm. Res., 1995, v. 12(11), p. 1737-1740.

154. Liu L.F., Rowe T.C., Yang L. et al. Cleavage of DNA by mammalian DNA topoisomerase II//J. Biol. Chem., 1983, v. 258(24), p. 15365-70.

155. Lokeshwar B.L., Houston-Clark H.L., Selzer M.G. et al. Potential application of a chemically modified non-antimicrobial tetracycline (CMT-3) against metastatic prostate cancer// Adv. Dent. Res., 1998, v. 12, p. 97-102.

156. Lowe S.W., Ruley H.E., Jacks T. and Housman D.E. p53 dependent apoptosis modulates the cytotoxicity of anticancer agents // Cell, 1993, v. 74, p. 957-967.

157. Lowry O.H., Rosenbrough N.J., Farr AX. and Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent. // J. Biol. Chem., 1951, v. 193, p. 265275.

158. Lucas R., Holmgren L., Garcia I. et al. Multiple forms of angiostatin induce apoptosis in endothelial cells // Blood, 1998, v. 92, p. 4730-4741.

159. Ma C.-H., Zhang Y., Wang X.-Y. et al. Human endostatin gene transfer, either naked or with liposome, has the same inhibitory effect on growth of mouse liver tumor cells in vivo // World J. Gastroenterol., 2004, v. 10 (19), p. 2874-2877.

160. Maekawa H., Oike Y, Kanda S. et al. Ephrin-B2 induces migration of endothelial cells through the phosphatidylinositol-3 kinase pathway and promotes angiogenesis in adult vasculature // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2003, v. 23, p. 2008-2014.

161. Mane J.-P., Faussat-Suberville A.-M., Zhou D. and Zittoun R. Daunorubicin uptake by leukemic cells: correlations with treatment outcome and MDRI expression// Leukemia, 1993, v. 7, p. 825-831.

162. Mane J.-P., Zittoun R. and Sikic B.I. Multidrug resistance (MDRI) gene expression in adult acute leukemias: correlations with treatment outcome and in vitro drug sensitivity // Blood, 1991, v. 78, p. 586-592.

163. Maruyama K, Takizawa Т., Yuda T. et al. Targetability of novel immunoliposomes modified with amphipathic poly(ethyleneglycol)s conjugated at their distal terminals to monoclonal antibodies // Biochem. Biophys. Acta., 1995, v. 1234, p. 74-80.

164. McVie J.G. Drug disposition and pharmacology // In; Fox BW, Fox M, eds. Antitumor Drug Resistance. Berlin: Springer-Verlag, 1984, p. 39-66.

165. Meijer D.K and Molema G. Targeting of drugs to the liver // Semin. Liver Dis., 1995, v. 15, p. 202-256.

166. Mesri E.A., Kreitman R.J., Fu Y. et al. Heparin-binding transforming growth factor a-pseudomonas exotoxin A // J. Biol. Chem., 1993, v. 268, p. 4853-4862.

167. Miosge N., Sasaki T. and Timpl R. Angiogenesis inhibitor endostatin is a distinct component of elastic fibers in vessel walls // FASEB J., 1999, v. 13, p. 1743-1750.

168. Mizejewski GJ. Alpha-fetoprotein structure and function: relevance to isoforms, epitopes, and conformational variants // Exp. Biol. Med., 2001, v. 226 (5), p. 377-408.

169. Moan J. Properties for optimal photodynamic therapy sensitizers // J. Photochem. Photobiol., 1990, v. 5, p. 521-524.

170. Moscow J.A., Fairchild C.R., Madden M.J. et al. Expression of anionic glutathione-S-transferase and P-glycoprotein genes in human tissues and tumors // Cancer Res., 1989, v. 49, p. 1422-1428.

171. Moser T.L., Stack M.S., Asplin J. et al. Angiostatin binds ATP synthase on the surface of human endothelial cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, v. 96, p. 2811-2816.

172. Moskaleva E.Y., Posypanova G.A., Shmyrev I.I. et al. AFP-mediated targeting: A new strategy to overcome multidrug resistance of tumor cells in vitro. // Cell Biol. Int., 1997, v. 21, p. 793-799.

173. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J. Immunol. Meth., 1983, v. 65 (1-2), p. 55-63.

174. Myers C., Charboneau A. and Boudreau N. Homeobox B3 promotes capillary morphogenesis and angiogenesis // J. Cell Biol., 2000, v. 148, p. 343-351.

175. Myers C.E. and Chabner B.A. Anthracyclines // In: Chabner B.A. and Collins J.M., eds. Cancer chemotherapy: principles and practice. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, 1990, p. 356-381.

176. Myers S.A. and Wolowacz R.G. Tetracycline-based MMP inhibitors can prevent fibroblast-mediated collagen gel contraction in vitro // Adv. Dent. Res., 1998, v. 12, p. 86-93.

177. Naglich J.G., Jure-Kunkel M., Gupta E. et al. Inhibition of angiogenesis and metastasis in two murine models by the matrix metalloproteinase inhibitor BMS-275291 // Cancer Res., 2001, v. 61, p. 8480-8485.

178. Nelson R.L., Dyke R.W. and Root M.A. Comparative pharmacokinetics of vindesine, vincristine and vinblastine in patients with cancer // Cancer Treat. Rev., 1980, v. 7, p. 17-24.

179. Neyfakh A.A. Use of fluorescent dyes as molecular probes for the study of multidrug resistance//Exp. Cell Res., 1988, v. 174, p. 168-176.

180. Noonan K.E., Beck C., Hoizmayer T.A. et al. Quantitative analysis of MDR1 (multidrug resistance) gene expression in human tumors by polymerase chain reaction // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1990, v. 87, p. 7160-7164.

181. Nor J.E. and Polverini P.J. Role of endothelial cell survival and death signals in angiogenesis // Angiogenesis, 2000, v. 3, p. 101-116.

182. Novodarova G.N., Belkov V.M., Volpin M.E. and Shaharova Z.A. The activation of dioxygen and homogeneous catalytic oxidation // 6th Intern. Symposium, Noordwijkerhout 1996, p. 215-216.

183. O'Reilly M.S., Boehm Т., Shing Y. et al. Endostatin: an endogenous inhibitor of angiogenesis and tumor growth // Cell, 1997, v. 88 (2), p. 277-285.

184. O'Reilly M.S., Holmgren L., Chen C. and Folkman J. Angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice // Nature medicine, 1996, v. 2, p. 689-692.

185. O'Reilly M.S., Holmgren L., Shing Y. et al. Angiostatin: A novel angiogenesis inhibitor that mediates the suppression of metastases by a Lewis lung carcinoma // Cell, 1994, v. 79, p. 315-328.

186. Ogiso H., Ishitani R., Nureki O. et al. Crystal structure of the complex of human epidermal growth factor and receptor extracellular domains // Cell, 2002, v. 110, p. 775-787.

187. Owellen R.J., Hartke C.A. and Hains F.O. Pharmacokinetics and metabolism of vinblastine in humans // Cancer Res., 1977a, v. 37, p. 2597-2602.

188. Owellen R.J., Root M.A. and Hains F.O. Pharmacokinetis of vindesine and vincristine in humans // Cancer Res., 1977b, v. 37, p. 2603-2607.

189. Ozols R.F. and Young R.C. Chemotherapy of ovarian cancer // Semin. Oncol., 1984, v. 11, p. 251-263.

190. Pardridge W.M. Advances in cell biology of blood-brain barrier transport // Semin. Cell Biol., 1991, v. 2(6), p. 419-426.

191. Parenti A., Morbidelli L., Cui X.L. et al. Nitric oxide is an upstream signal of vascular endothelial growth factor-induced extracellular signal-regulated kinasel/2 activation in postcapillary endothelium // J. Biol. Chem., 1998, v. 273, p. 42204226.

192. Park J.H., Lee J.M. and Chung I.S. Production of recombinant endostatin from stably transformed Drosophila melanogaster S2 cells // Biotechnol. Lett., 1999, v. 21, p. 729-733.

193. Patterson B.C. and Sang Q.A. Angiostatin-converting enzyme activities of human matrilysin (MMP-7) and gelatinase B/type IV collagenase (MMP-9) // J. Biol. Chem., 1997, v. 272, p. 28823-28825.

194. Pearson J.W., Fogler W.E., Volker K. et al. Reversal of drug resistance in a human colon cancer xenograft expressing MDR1 complementary DNA by in vivoadministration of MRK-16 monoclonal antibody // J. Natl. Cancer Inst., 1991,v. 83, p. 1386-1391.

195. Pepper M.S., Vassalli J.D., Wilks J.W. et al. Modulation of bovine microvascular endothelial cell proteolytic properties by inhibitors of angiogenesis // J. Cell Biochem., 1994, v. 55, p. 419-434.

196. Perales J.C., Ferkol Т., Beegen H. et al. Gene transfer in vivo: Sustained expression and regulation of genes introduced into the liver by receptor-targeted uptake // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994a, v. 91, p. 4086-4090.

197. Perales J.C., Ferkol Т., Molas M. and Hanson R.W. An evaluation of receptor-mediated gene transfer using synthetic DNA-ligand complexes // Eur. J. Biochem., 1994b, v. 226, p. 255-266.

198. Peterson R.H.F. and Biedler J.L. Plasma membrane proteins and glycoproteins from Chinese hamster cells sensitive and resistant to actinomycin D // J. Supramol. Struct., 1978, v. 9, p. 289-298.

199. Pileri S.A., Sabattini E., Falini B. et al. Immunohistochemical detection of the multidrug transport protein P170 in human normal tissues and malignant lymphomas // Histopathology, 1991, v. 19, p. 131-140.

200. Pirker R., Wallner J., Geissler K. et al. MDR1 gene expression and treatment outcome in acute myeloid leukemia // J. Natl. Cancer Inst., 1991, v. 83, p. 708712.

201. Piwnica-Worms D., Chiu M.L., Kronauge J.F. et al. Functional imaging of multidrug-resistant P-glycoprotein with an organotechnetium complex // Cancer Res., 1993, v. 53, p. 977-984.

202. Pola R., Ling L.E., Silver M. et al. The morphogen Sonic hedgehog is an indirect angiogenic agent upregulating two families of angiogenic growth factors // Nat. Med., 2001, v. 7, p. 706-711.

203. Prigent S.A., Lemoine N.R. The type 1 (EGFR-related) family of growth factor receptors and there ligands // Progress Growth Factor Res., 1992, v. 4, p. 124.

204. Redlitz A., Daum G. and Sage E.H. Angiostatin diminishes activation of the mitogen-activated protein kinases ERK-1 and ERK-2 in human dermal microvascular endothelial cells // J. Vase. Res., 1999, v. 36, p. 28-34.

205. Riordan J.R., Deuchars K., Kartner N. et al. Amplification of P-glycoprotein genes in multidrug-resistant mammalian cell lines // Nature, 1985, v. 316, p. 817819.

206. Robaye В., Mosselmans R., Fiers W. et al. Tumor necrosis factor induces apoptosis (programmed cell death) in normal endothelial cells in vitro // Am. J. Pathol., 1991, v. 138, p. 447-153.

207. Rudek M.A., Figg W.D., Dyer V. et al. Phase I clinical trial of oral COL-3 a matrix metalloproteinase inhibitor in patients with refractory metastatic cancer // J. Clin. Oncol., 2001, v. 19, p. 584-592.

208. Ruegg C. and Mariotti A. Vascular integrins: pleiotropic adhesion and signaling molecules in vascular homeostasis and angiogenesis // Cell. Mol. Life Sci., 2003, v. 60, p. 1135-1157.

209. Rutenfranz I., Bauer A. and Kirchner H. Pharmacokinetic study of liposome-encapsulated human interferon-gamma after intravenous and intramuscular injection in mice // J. Interferon Res., 1990, v. 10 (3), p. 337-341.

210. Sacco M.G., Caniatti M., Cato E.M. et al. Liposome-delivered angiostatin strongly inhibits tumor growth and metastatization in a transgenic model of spontaneous breast cancer // Cancer Res., 2000, v. 60, p. 2660-2665.

211. Saha D., Datta P.K., Sheng H. et al. Synergistic induction of cyclooxygenase-2 by transforming growth factor-beta 1 and epidermal growth factor inhibits apoptosis in epithelial cells // Neoplasia, 1999, v. 1, p. 508-517.

212. Salomon D.S., Brandt R., Ciardiello F. and Normanno N. Epidermal growth factor-related peptides and their receptors in human malignancies // Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, v. 19, p. 183-232.

213. Sanfilippo O., Ronchi E., de Marco C. et al. Expression of P-glycoprotein in breast cancer tissue and in vitro resistance to doxorubicin arid vincristine // Eur. J. Cancer, 1991, v. 27, p. 155-158.

214. Sanyal G., Marquis-Omer D., Gress J.O. and Middaugh C.R. A transforming growth factor-a-Pseudomonas exotoxin hybrid protein undergoes pH-dependent conformational changes conducive to membrane interaction // Biochemistry, 1993, v. 32, p. 3488-3497.

215. Sasaki Т., Larsson H., Kreuger J. et al. Structural basis and potential role of heparin/heparan sulfate binding to the angiogenesis inhibitor endostatin // EMBO J., 1999, v. 18, p. 6240-6248.

216. Savage C.R. and Cohen S. Proliferation of corneal epithelium induced by epidermal growth factor 11 Exp. Eye Res., 1973, v. 15, p. 361-366.

217. Sawamura Т., Kawasato S., Shiozaki Y. et al. Decrease of a hepatic binding protein specific for asialoglycoproteins with accumulation of serum asialoglycoproteins in galactosamine-treated rats // Gastroenterology, 1981, v. 81, p. 527-533.

218. Scheper R.J., Broxterman H.J., Scheffer G.L. et al. Overexpression of a Mr 110,000 vesicular protein in non-P-glycoprotein mediated multidrug resistance // Cancer Res., 1993, v. 53, p. 1475-1479.

219. Schmidt A., Addicks K. and Bloch W. Opposite effects of endostatin on different endothelial cells // Cancer Biol. Ther., 2004, v. 3 (11), p. 1162-1166.

220. Schuurhuis G.J., Broxterman H.J., Cervantes A. et al. Quantitative determination of factors contributing to doxorubicin resistance in multidrug-resistant cells // J. Natl. Cancer Inst., 1989, v. 81, p. 1887-1892.

221. Schuurhuis G.J., Broxterman H.J., Ossenkoppele G.J. et al. Functional detection of MDR phenotype in acute myeloid leukemia. Correlation with clinical response//Exp. Hematol., 1993a, v. 21, p. 1079.

222. Seabra M.C. Membrane association and targeting of prenylated Ras-like GTPases // Cell Signal, 1998, v. 10, p. 167-172.

223. Seetharam L., Gotoh N., Maru Y. et al. A unique signal transduction from FLT tyrosine kinase, a receptor for vascular endothelial growth factor VEGF // Oncogene, 1995, v. 10, p. 135-147.

224. Seftor R.E., Seftor E.A., De Larco J.E. et al. Chemically modified tetracyclines inhibit human melanoma cell invasion and metastasis // Clin. Exp. Metastasis, 1998, v. 16, p. 217-225.

225. Severin S.E., Moskaleva E.Yu., Shmyrev I.I. et al. Alpha fetoprotein mediated targeting of anti-cancer drugs to tumor cells in vitro // Biochem. Mol. Biol. Int., 1995, v. 37(2), p. 385-392.

226. Seymour L.W., Ulbrich K., Wedge S.R. et al. N-(2-hydroxypropyl) methacrylamide copolymers targeted to the hepatocyte galactose receptor: pharmacokynetics in DBA2 mice // Br. J. Cancer, 1991, v. 63, p. 859-899.

227. Shalinsky D.R., Brekken J., Zou H. et al. Broad antitumor and antiangiogenic activities of AG3340 a potent and selective MMP inhibitor undergoing advanced oncology clinical trials // Ann. N.-Y. Acad. Sci., 1999, v. 878, p. 236-270.

228. Shapiro J.Т., Leng M. and Felsenfeld G. Deoxyribonucleic acid-polylysine complexes. Structure and nucleotide specificity // Biochemistry, 1969, v. 8, p. 3219-3132.

229. Shepard S.R., Boucher R., Johnston J. et al. Large-Scale Purification of Recombinant Human Angiostatin // Protein Expression and Purification, 2000, v. 20, p. 216-227.

230. Shimizu A. and Kawashima S. Kinetic study of internalization and degradation of 1311-labeled follicle-stimulating hormone in mouse Sertoli cells and its relevance to other systems // J. Biol. Chem., 1989, v. 264, p. 13632-13638.

231. Shinoda H., Inaba M. and Tsuruo T. In vivo circumvention of vincristine resistance in mice with P388 leukemia using a novel compound, AHC-52 // Cancer Res., 1989, v. 49, p. 1722-1726.

232. Sikic B.I. Modulation of multidrug resistance: at the threshold // J. Clin. Oncol, 1993, v. 11, p. 1629-1635.

233. Sim B.K., Fogler W.E., Zhou X.H. et al. Zinc ligand-disrupted recombinant human endostatin: potent inhibition of tumor growth, safety and pharmacokinetic profile // Angiogenesis, 1999, v. 3 (1), p. 41 -51.

234. Sim B.K.L. Angiostatin and endostatin: endothelial cell-specific endogenous inhibitors of angiogenesis and tumor growth // Angiogenesis, 1998, v. 2, p. 37-48.

235. Sim B.K.L., MacDonald N.J. and Gubish E.R. Angiostatin and endostatin: endogenous inhibitors of tumor growth // Cancer and Metastasis Rev., 2000, v. 19, p. 181-190.

236. Singhal S., Mehta J., Desikan R. et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma//N. Engl. J. Med., 1999, v. 341, p. 1565-1571.

237. Sinicrope F.A., Dudeja P.K., Bissonnette B.M. et al. Modulation of P-glycoprotein-mediated drug transport by alterations in lipid fluidity of rat liver canalicular membrane vesicles // J. Biol. Chem., 1992, v. 267, p. 24995-25002.

238. Skobe M., Rockwell P., Goldstein N. et al. Halting angiogenesis suppresses carcinoma cell invasion//Nature Med., 1997, v. 3, p. 1222-1227.

239. Soengas M.S., Capodieci P., Polsky D. et al. Inactivation of the apoptosis effector Apaf-1 in malignant melanoma // Nature, 2001, v. 409, p. 207-211.

240. Soff G.A. Angiostatin and angiostatin-related proteins // Cancer and Metastasis Rev., 2000, v. 19, p. 97-107.

241. Speth P.A.J., Linssen P.C.M., Boezeman J.B.M. et al. Leukemic cell and plasma daunomycin concentrations after bolus injection and 72 h infusion // Cancer Chemother. Pharmacol., 1987, v. 20, p. 311-315.

242. Spikes J.D. and Jori G. Photodynamic therapy of tumors and others disease using porphyrins // Lasers Med. Sci., 1986, v. 2, p. 3-15.

243. Spoelstra E.C., Westerhoff H.V., Dekker H. and Lankelma J. Kinetics of daunorubicin transport by P-glycoprotein of intact cancer cells // Eur. J. Biochem., 1992, v. 207, p. 567-579.

244. Spoelstra E.C., WesterhoffH.V., Pinedo H.M. et al. The multidrug resistance reverser verapamil interferes with cellular P-glycoprotein-mediated pumping of daunorubicin as a non-competing substrate // Eur. J. Biochem., 1994, v. 221, p. 363-373.

245. Sporn M.B. and Roberts A.B. Autocrine secretion: ten years later // Ann. Intern. Med., 1992, v. 117, p. 408^114.

246. Stack M.S., Gately S., Bafetti L.M. et al. Angiostatin inhibits endothelial and melanoma cellular invasion by blocking matrix-enhanced plasminogen activation // Biochem. J., 1999, v. 340, p. 77-84.

247. Stretch J.R., Gatter K.C., Ralfkiaer E. et al. Expression of mutant p53 in melanoma// Cancer Res., 1991, v. 51, p. 5976-5979.

248. Strom T.B., Anderson P.L., Rubin-Kelley V.E. et al. Immunotoxins and cytokine toxin fusion proteins II Ann. NY Acad. Sci., 1991, v. 636, p. 233-250.

249. Stromblad S., Becker J.C., Yebra M. et al. Suppression of p53 activity and p21WAFl/CIPl expression by vascular cell integrin alphaVbeta5 during angiogenesis // J. Clin. Invest., 1996, v. 98, p. 426-133.

250. Sundberg C., Ljungstrom M., Lindmark G. et al. Microvascular pericytes express platelet-derived growth factor-beta receptors in human healing wounds and colorectal adenocarcinoma // Am. J. Pathol., 1993, v. 143, p. 1377-1388.

251. Takahashi N., Asakura T. and Ohkawa K. Pharmacokinetic analysis of protein-conjugated doxorubicin (DXR) and its degraded adducts in DXR-sensitive and-resistant rat hepatoma cells // Anti-Cancer Drugs, 1996, v. 7, p. 687-696.

252. Takahashi Т., Yamaguchi Т., Kitamura K. et al. Clinical application of monoclonal antibody-drug conjugates for immunotargeting chemotherapy of colorectal carcinoma // Cancer, 1988, v. 61, p. 881-888.

253. Tanaka Т., Cao Y., Folkman J. and Fine H.A. Viral vector-targeted antiangiogenic gene therapy utilizing an angiostatin complementary DNA // Cancer Res., 1998, v. 58, p. 3362-3369.

254. Tarasiuk J., Frezard F., Gamier-Suillerot A. et al. Antracycline incorporation in human lymphocytes. Kinetics of uptake and nuclear concentration // Biochim. Biophys. Acta., 1989, v. 1013, p. 109-117.

255. Tarnai I. and Safa A.R. Competitive interaction of cyclosporins with the vinca alkaloid-binding site of P-glycoprotein in multidrug-resistant cells // J. Biol. Chem., 1990, v. 265, p. 16509-16513.

256. Tarui Т., Miles L.A. and Takada Y. Specific interaction of angiostatin with integral alpha(v)beta(3) in endothelial cells // J. Biol. Chem., 2001, v. 276, p. 39562-39568.

257. Taylor S. and Folkman J. Protamine is an inhibitor of angiogenesis // Nature, 1982, v. 297, p. 307-312.

258. Tepler I., Schwartz G., Parker K. et al. Phase I trial of an interleukin-2 fusion toxin (DAB486IL-2) in hematologic malignancies: Complete response in a patient with Hodgkin's disease refractory to chemotherapy // Cancer, 1994, v. 73, p. 12761285.

259. Thomas D.A. and Kantarjian H.M. Current role of thalidomide in cancer treatment // Curr. Opin. Oncol., 2000, v. 12, p. 564-573.

260. Torchilin V.P., Klibanov A.L., Huang L. et al. Targeted accumulation of polyethylene glycol-coated immunoliposomes in infarcted rabbit myocardium // FASEB J., 1992, v. 6, p. 2716-2719.

261. Tortora G., Melisil D. and Ciardiello F. Angiogenesis: A Target for Cancer Therapy // Curr. Pharm. Design, 2004, v. 10, p. 11-26.

262. Tran J., Rak J., Sheehan C. et al. Marked induction of the IAP family antiapoptotic proteins survivin and XIAP by VEGF in vascular endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 1999, v. 264, p. 781-788.

263. Tritton T.R. and Yee G. The anticancer agent adriamycin can be actively cytotoxic without entering cells // Science, 1982, v. 217, p. 248-250.

264. Tritton T.R. Cell surface actions of adriamycin // Pharmacol. Ther., 1991, v. 49(3), p. 293-309.

265. Tsuda S., Ohtsuru A., Yamashita S. et al. Role of c-Fyn in FGF2-mediated tube-like structure formation by murine brain capillary endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2002, v. 290, p. 1354-1360.

266. Tsujii M., Kawano S., Tsuji S. et al. Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells // Cell 1998, v. 93, p. 705-716.

267. Tsuruo Т., Hamada H., Sato S. et al. Inhibition of multidrug-resistant human tumor growth in athymic mice by anti-P-glycoprotein monoclonal antibodies. // Jpn. J. Cancer Res., 1989, v. 80, p. 627-631.

268. Tsuruo Т., Iida H., Tsukagoshi S. et al. Increased accumulation of vincristine and adriamycin in drug-resistant P388 tumor cells following incubation with calcium antagonists and calmodulin inhibitors // Cancer Res., 1982, v. 42, p. 47304733.

269. Tsuruo Т., Iida H., Tsukagoshi S. et al. Overcoming of vincristine resistance in P388 leukemia in vivo and in vitro through enhanced cytotoxicity of vincristine and vinblastine by verapamil // Cancer Res., 1981, v. 41, p. 1967-1972.

270. Twentyman P.R., Fox N.E., White D.J.G. Cyclosporin A and its analogues as modifiers of adriamycin and vincristine resistance in a multi-drug resistant human lung cancer cell line // Br. J. Cancer, 1987, v. 56, p. 55-57.

271. Uchida S., Watanabe G., Shimada Y. et al. The suppression of small GTPase rho signal transduction pathway inhibits angiogenesis in vitro and in vivo // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, v. 269, p. 633-640.

272. Urbich C., Dernbach E., Reissner A. et al. Shear stress-induced endothelial cell migration involves integrin signaling via the fibronectin receptor subunits alpha(5) and beta(l) // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2002, v. 22, p. 69-75.

273. Valdembri D., Serini G., Vacca A. et al. In vivo activation of JAK2/STAT-3 pathway during angiogenesis induced by GM-CSF // FASEB J., 2002, v. 16, p. 225-227.

274. Van Wetering S., Van-Buul J.D., Quik S. et al. Reactive oxygen species mediate Rac-induced loss of cell-cell adhesion in primary human endothelial cells //J. Cell Sci., 2002, v. 115, p. 1837-1846.

275. Vasir J.K., Reddy M.K., Labhasetwar V.D. Nanosystems in drug targeting: opportunities and challenges // Curr. Nanoscience, 2005, v. 1, p. 47-64.

276. Veitonmaki N., Cao R., Wu L.-H. et al. Endothelial cell surface ATP synthase-triggered caspase-apoptotic pathway is essential for К1-5-induced antiangiogenesis // Cancer Res., 2004, v. 64, p. 3679-3686.

277. Verelle P., Meissonnier F., Fonck Y. et al. Clinical relevance of immunohistochemical detection of multidrug resistance of P-glycoprotein in breast carcinoma // J. Natl. Cancer Inst., 1991, v. 83, p. 111-116.

278. Versantvoort C.H.M., Broxterman H.J., Pinedo H.M. et al. Energy-dependent processes involved in reduced drug accumulation in multidrug-resistant human lung cancer cell lines without P-glycoprotein expression // Cancer Res., 1992, v. 52, p. 17-23.

279. Versantvoort C.H.M., Schuurhuis G.J., Pinedo H.M. et al. Genistein modulates the decreased drug accumulation in non-P-glycoprotein mediated multidrug resistant tumour cells // Br. J. Cancer., 1993, v. 68, p. 939-946.

280. Volm M., Mattern J. and Koomagi R. Angiostatin expression in non-small cell lung cancer //Clin. Cancer. Res., 2000, v. 6, p. 3236-3240.

281. Wajih N. and Sane D.C. Angiostatin selectively inhibits signaling by hepatocyte growth factor hi endothelial and smooth muscle cells // Blood, 2003, v. 101, p. 1857-1863.

282. Wang H. and Keiser J.A. Hepatocyte growth factor enhances MMP activity in human endothelial cells // Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, v. 272, p. 900-905.

283. Wen W., Moses M.A., Wiederschain D. et al. The generation of endostatin is mediated by elastase // Cancer Res., 1999, v. 59, p. 6052-6056.

284. Westphal J.R., Hullenaar R.V., Geurts-Moespot A. et al. Angiostatin generation by human tumor cell lines: involvement of plasminogen activators // Int. J. Cancer, 2000, v. 86, p. 760-767.

285. Wickstrom S.A., Alitalo K. and Keski-Oja I. Endostatin associates with integrin alpha5betal and caveolin-1, and activates Src via a tyrosyl phosphatase-dependent pathway in human endothelial cells // Cancer Res., 2002, v. 62, p. 5580-5589.

286. Wiechelman K. J., Braun R. D.and Fitzpatrick J. D. Investigation of the Bicinchoninic acid protein assay: Identification of the groups responsible for color formation // Analytical Biochem., 1988, v. 175, p. 231-237.

287. Willingham M.C., Haigler H.T., Fitzgerald D.J. et al. The morphologic pathway of binding and internalization of epidermal growth factor in cultured cells //Exp. Cell Res., 1983, v. 146, p. 163-175.

288. Wilson J.M., Grossman M., Wu C.H. et al. Hepatocyte-directed gene transfer in vivo leads to transient improvement of hypercholesterolemia in low density lipoprotein receptor-deficient rabbits // J. Biol. Chem., 1992, v. 267, p. 963-967.

289. Wojtowicz-Praga S.M., Dickson R.B. and Hawkins M.J. Matrix metalloproteinase inhibitors // Invest. New Drugs, 1997, v. 15, p. 61-75.

290. Wu C. and Dedhar S. Integrin-linked kinase (ILK) and its interactors: a new paradigm for the coupling of extracellular matrix to actin cytoskeleton and signaling complexes //J. Cell Biol., 2001, v. 155, p. 505-510.

291. Wu C.H. and Wu G.Y. Receptor-mediated delivery of foreign genes to hepatocytes // Adv. Drug Delivery Rev., 1998a, v. 29(3), p. 243-248.

292. Wu C.H. and Wu G.Y. Targeted inhibition of hepatitis С virus-directed gene expression in human hepatoma cell lines // Gastroenterology, 1998b, v. 114(6), p. 1304-12.

293. Wu C.H., Wilson J.M. and Wu G.Y. Targeting genes: Delivery and persistent expression of a foreign gene driven by mammalian regulatory elements in vivo // J. Biol. Chem., 1989, v. 264, p. 16985-16987.

294. Wu G.Y., and Wu C.H. Receptor-mediated gene delivery and expression in vivo // J Biol. Chem., 1988, v. 263, p. 14621-14624.

295. Wu J., Fu W., Luo J., Zhang T. Expression and purification of human endostatin from Hansenula polymorpha A16 // Protein Expr. Purif., 2005, v. 42(1), p. 12-19.

296. Xu H.M., Zhang G.Y., Ji X.D. et al. Expression of soluble, biologically active recombinant human endostatin in Escherichia coli 11 Protein Expr. Purif., 2005, v. 41(2), p. 252-258.

297. Yabkowitz R., Meyer S., BlackT. et al. Inflammatory cytokines and vascular endothelial growth factor stimulate the release of soluble tie receptor from human endothelial cells via metalloprotease activation // Blood, 1999, v. 93, p. 19691979.

298. Yoshikawa T. and Pardridge W.M. Biotin delivery to brain with a covalent conjugate of avidin and a monoclonal antibody to the transferrin receptor // J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, v. 263, p. 897-903.

299. You W.-K., So S.-H., Lee H. et al. Purification and characterization of recombinant murine endostatin in E. coli // Experim. Mol. Med., 1999, v. 31 (4), p. 197-202.

300. Zhong J., Eliceiri В., Stupack D. et al. Neovascularization of ischemic tissues by gene delivery of the extracellular matrix protein Del-1 // J Clin. Invest., 2003, v. 112, p. 30-41.

301. Zimrin A.B., Pepper M.S., McMahon G.A. et al. An antisense oligonucleotide to the notch ligand jagged enhances fibroblast growth factor-induced angiogenesis in vitro // J. Biol. Chem., 1996, v. 271, p. 32499-32502.

302. Zucker S., Cao J. and Chen W.T. Critical appraisal of the use of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer treatment // Oncogene, 2000, v. 19, p. 6642-6650.

303. Богуш Т.А., Шубина И.Ж., Смирнова Г.Б. и др. Прижизненная количественная оценка внутриклеточного распределения доксорубицина в опухолевых клетках // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины,1995, №11, с. 518-521.

304. Завадская Е.С., Захарова Е.С., Кадулин С.Г. и др. Получение рекомбинантного эндостатина в молоке трансгенных мышей // Генетика, 2001, т. 37(9), с. 1207-1212.

305. Луценко С.В., Финакова Г.В., Фельдман Н.Б. и др. Рецепторопосредованный токсический эффект коньюгата эпидермального фактора роста с доксорубицином в отношении опухолевых клеток // Вопросы биол., мед. и фарм. химии, 1998, № 1, с. 21-25.

306. Сергеева Н.С., Стороженко И.В., Маршутина Н.В. Множественная лекарственная устойчивость как один из возможных механизмов клинической химиорезистентности опухолей человека // Рос. онкол. журнал,1996, №3, с. 51-55.

307. Стойка Р.С., Панчук P.P., Стойка Б.Р. Сходство и различие эмбриогенеза и канцерогенеза // Онтогенез, 2004, т. 35 (2), с. 85-90.