Разработка мишеней для терапии колоректального рака на основе функциональной геномики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Коротаева, Александра Алексеевна

• Коротаева, Александра Алексеевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Коротаева, Александра Алексеевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. ПОЛИПОЗ И КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК

2. РОЛЬ МУТАЦИЙ В ГЕНАХ MYH И АРС ПРИ ПОЛИПОЗНОМ КОЛОРЕКТАЛЬНОМ РАКЕ

3. ГЕНЫ СЕМЕЙСТВА МУС

4. ГЕНЫ СЕМЕЙСТВА RAS

5. ДЕЙСТВИЕ ОКСАЛИПЛАТИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА

6. ГЕНЫ РЕПАРАЦИИ

7. ГЕНЫ, ОТВЕЧАЮЩИЕ ЗА ЦЕЛОСТНОСТЬ ГЕНОМА

8. АПОПТОЗ-ПРОГРАМИРУЕМАЯ КЛЕТОЧНАЯ ГИБЕЛЬ

9. ГЕНЫ ИНГИБИТОРЫ АПОПТОЗА

10. РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ БЕЖОВ СЕМЕЙСТВА IAP В АПОПТОЗЕ

И. РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЯ

12. ИНГИБИРОВАНИЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ГЕНОВ МИШЕНЕЙ В

КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ РАКА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. ПОЛУЧЕНИЕ И КУЛЬТИВИРОВАНИЕ КЛЕТОЧНЫХ ЛИНИЙ

2. КОНСТРУИРОВАНИЕ миРНК

3. ТРАНСФЕКЦИЯ КЛЕТОК ПРЯМЫМ МЕТОДОМ И ОБРАБОТКА

ОКСАЛИПЛАТИНОМ

4. ФЛУОРЕСЦЕНТНАЯ МИКРОСКОПИЯ

5. АНАЛИЗ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ

5.1 ВЫДЕЛЕНИЕ РНК

5.2 ПРОВЕДЕНИЕ РЕАКЦИИ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПЦИИ

5.3 ПЦР В РЕАЛЬНОМ ВРЕМЕНИ С ПРОДУКТАМИ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПЦИИ

6. КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

7. АНАЛИЗ ПЕРВИЧНОЙ СТРУКТУРЫ ГЕНА АРС И ГЕНА МУН

7.1 ВЫДЕЛЕНИЕ ДНК

7.2 ПЦР (ПОЛИМЕРАЗНАЯ ЦЕПНАЯ РЕАКЦИЯ)

7.3 ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ПЦР

7.4 ОБРАЗОВАНИЕ ГЕТЕРОДУПЛЕКСНЫХ ФРАГМЕНТОВ ДНК

7.5 ЭЛЕКТРОФОРЕЗ

7.6 ОКРАСКА ГЕЛЯ

7.7 АВТОМАТИЧЕСКОЕ СЕКВЕНИРОВАНИЕ

8. СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА РЕЗУЛЬТАТОВ

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

1. АНАЛИЗ ИНГИБИРОВАНИЯ ГЕНА С-МУС В КАЧЕСТВЕ МИШЕНИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ

2. ЗАВИСИМОСТЬ АПОПТОТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА ОТ ДОЗЫ И ВРЕМЕНИ ВОЗДЕЙСТВИЯ ОКСАЛИПЛАТИНА

3. ПРОФИЛИ ЭКСПРЕССИ ГЕНОВ В КУЛЬТУРЕ КЛЕТОК НТ-29 ПРИ ДЕЙСТВИИ ОКСАЛИПЛАТИНА

4. ИЗУЧЕНИЕ АПОПТОТИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА В КЛЕТКАХ КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА КУЛЬТУРЫ НТ-29 ПРИ

ИНГИБИРОВАНИИ ВЫЯВЛЕННЫХ ГЕНОВ-МИШЕНЕЙ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка мишеней для терапии колоректального рака на основе функциональной геномики»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы В структуре онкологической заболеваемости колоректальный рак прочно занимает второе-третье место в большинстве экономически развитых стран мира. Ежегодный прирост заболеваемости колоректальным раком в мире в последние пятнадцать лет составляет в среднем около 3% в год [Давыдов, 2009]. Одним из частых типов колоректального рака является полипозный рак толстой кишки — рак, развивающийся на фоне множественного полипоза.

Одним из основных средств терапевтического лечения колоректального рака является химиотерапия. Применяемые в настоящее время средства химиотерапии характеризуются не высокой эффективностью, но весьма значимой токсичностью, ограничивающей возможности длительного воздействия на опухоль [Galluzi et al., 2012]. Наиболее современным средством в настоящее время является так называемая таргетная терапия, направленная на блокирование проявления конкретных генов. Но используемые сейчас способы и средства блокирования отдельных генов также несовершенны. Многие из них токсичны, недостаточно специфичны или не оказывают должного терапевтического эффекта. Требуется развитие новых подходов, базирующихся на последних достижениях «постгеномной эры» и учитывающих структурно-функциональные особенности клеток злокачественной опухоли.

Частой причиной колоректального рака является аденоматозный полипоз. Наследуемые мутации в генах АРС и MYH приводят к возникновению множественного полипоза и семейного аденоматозного полипоза (САП), которые являются предшественниками рака толстой кишки [Poovorawan et al., 2012,]. С точки зрения молекулярно-генетических причин возникновения рака, наиболее важны

наследуемые мутации в гене АРС, наличие которых приводит к колоректальному раку с вероятностью, близкой к 100% [Grover et al., 2012]. В этом плане немаловажное значение имеет тот факт, что мутации в гене АРС характерны в качестве одного из самых первых молекулярных нарушений не только для наследственной, но и для спорадической формы колоректального рака. При этом опухоли с мутацией в гене АРС составляют основную часть случаев рака этой локализации [Poovorawan et al., 2012]. Поэтому развитие новых способов и средств терапии колоректального рака с такой молекулярно-генетической характеристикой представляется особенно актуальным.

Применение существующих коммерческих таргетных препаратов в качестве монотерапии далеко не всегда дает существенный эффект. Это привело к включению таких препаратов в состав комплексной терапии, сочетающей стандартные химиотерапевтические воздействия с применением таргетных препаратов. Однако таргетные препараты, разработанные специально для применения совместно со стандартными химиопрепаратами, в настоящее время отсутствуют. В связи с этим, актуальна разработка новых таргетных препаратов и поиск альтернативных лечебных подходов. Одним из таких подходов является выявление генов, ингибирование которых способно приводить не только к снижению жизнеспособности раковой клетки, но и к усилению чувствительности опухоли к стандартному химиотерапевтическому лечению.

К наиболее современным способам блокирования функции генов относится РНК-интерференция. В последние годы были обнаружены короткие фрагменты РНК (около 21-25 нуклеотидов), которые образованы из длинных молекул двуцепочечной РНК. Эти фрагменты называются малыми интерферирующими РНК (миРНК, siRNA -

short interfering RNA). Такие миРНК в составе комплекса с белками образуют каталитические структуры, вызывающие направленную деградацию комплементарной им мРНК-мишени [Pecot et al., 2011]. Интерферирующие РНК можно искусственно синтезировать и использовать для блокирования функции интересующего гена.

Применение миРНК является перспективным для разработки противоопухолевого средства, позволяющего существенно снизить дозировку химиопрепарата и, соответственно, свести к минимуму его побочное действие, при повышении эффективности терапии.

Как известно, одной из причин неконтролируемого размножения раковых клеток является нарушение запуска механизма апоптоза. Белки ингибиторы апоптоза - IAP (inhibitors of apoptosis proteins) играют очень важную роль в развитии аппотоза у большинства живых организмов. Достаточно часто клеточные мутации приводят к повышенной экспрессии генов ингибиторов апоптоза. Соответственно, мутантная клетка не погибает, а начинает дальше размножаться. Индуцирование апоптоза в раковых клетках является одним из основных направлений в современной терапии рака [Miura К et al., 2011]. Повышенная экспрессия генов репарации и репликации ДНК позволяет опухолевой клетке восстанавливаться после воздействия цитостатиков, нейтрализуя таким образом терапевтический эффект [Krawczyk Р et al., 2012]. «Выключение» генов ингибиторов апоптоза и генов, участвующих в контроле целостности генома, должно приводить к запрограммированной гибели раковой клетки, особенно в условиях индукции апоптоза. Исследование таких генов имеет как фундаментальное значение, с точки зрения выявления функции генов в норме и при

злокачественной трансформации, так и практическое значение, заключающееся в создании новых лекарственных средств.

Цель исследования

Разработка мишеней для терапии колоректального рака на основе малых интерферирующих РНК и функционального анализа генов.

Задачи исследования

1) На модели культивируемых клеток колоректального рака с мутацией в гене АРС с использованием малых интерферирующих РНК изучить значение экспрессии гена с-МУС для жизнеспособности раковых клеток. Сравнить полученные характеристики с уровнем экспрессии и апоптоза в клетках колоректального рака с отсутствием мутации в гене АРС.

2) Изучить апоптотический эффект от блокирования гена КЛАБ на модели клеток НТ-29. Определить уровень апоптоза при совместном ингибировании генов с-МУС и КЯАБ.

3) Изучить профили экспрессии сформированного набора генов в культивируемых клетках колоректального рака в зависимости от дозы и времени действия химиотерапевтического препарата оксалиплатина. Выявить потенциальные гены-мишени терапевтического воздействия.

4) Изучить апоптотический эффект от блокирования генов-мишений в культивируемых клетках колоректального рака с помощью малых интерферирующих РНК на фоне воздействия оксалиплатина.

Новизна полученных результатов

Выявлено, что ингибирование функциональной активности гена c-MYC с помощью малых интерферирующих РНК приводит к апоптотическому эффекту в клетках колоректального рака с мутацией в гене АРС, но не эффективно для клеток рака этой локализации без мутации в гене АРС. Показано, что совместное ингибирование генов c-MYC и KRAS приводит к аддитивному апоптотическому эффекту. На основании исследования профилей экспрессии генов в клетках колоректального рака с мутацией в гене АРС выявлены потенциальные мишени терапевтического воздействия - гены Birc3, Birc7 и МСМ4. Впервые изучен апоптотический эффект от ингибирования гена МСМ4 в клетках колоректального рака с мутацией в гене АРС. Впервые показано, что совместное ингибирование генов Birc7 и МСМ4 дает синергетический апоптотический эффект, близкий к аддитивному при низкой дозе оксалиплатина.

Научно-практическая значимость работы Разработан подход к таргетной терапии колоректального рака, основанный на выявлении генов-мишеней, блокирование которых позволяет существенно усилить ответ на стандартную химиотерапию. Выявлены гены, которые проявляют зависимость от дозы и времени и реагируют повышением экспрессии на разные концентрации оксалиплатина на всем протяжении культивирования. Такой подход является перспективным для поиска новых генов-мишеней терапевтического воздействия. Сконструированы и синтезированы малые интерферирующие РНК (миРНК) для ингибирования функции выявленных генов-мишеней. Найдена комбинация миРНК, обладающая синергетическим эффектом. При 5 мкМ оксалиплатина уровень апоптоза при ингибировании комбинации генов составил

и

80%, что соответствует действию в 16 раз большей дозы оксалиплатина без ингибирования этих генов. Разработка нового эффективного противоопухолевого препарата на основе полученных результатов позволит повысить эффективность противоопухолевой терапии при снижении уровня побочных явлений, что приведет к сохранению деятельной жизни многих больных и увеличению ее продолжительности.

Положения, выносимые на защиту

1) Подавление гена c-MYC в культуре клеток колоректального рака НТ-29 с мутацией в гене АРС приводит к апоптотическому эффекту достигающему 15-17 %. На клетках культуры Сасо2 без мутации в гене АРС при ингибировании гена c-MYC апоптоз практически не развивается.

2) Ингибирование гена KRAS в культуре клеток колоректального рака НТ-29 приводит к апоптотическому эффекту, достигающему 14 %. Совместное ингибирование генов c-MYC и KRAS приводит к аддитивному апоптотическому эффекту на уровне 30% клеток.

3) Определены профили экспрессии набора генов в зависимости от дозы и времени действия химиотерапевтического препарата оксалиплатина в культуре клеток НТ-29. В результате проведенного анализа выявлены потенциальные мишени терапевтического воздействия - гены Bird, Birc7 и МСМ4.

4) При ингибировании генов Birc3, Birc7 и МСМ4 малыми интерферирующими РНК в сочетании с низкими концентрациями оксалиплатина 1 мкМ и 5 мкМ выявлено, что ингибирование гена МСМ4 приводит к наиболее высокому уровню апоптоза, достигающему 60% в сочетании с 5 мкМ оксалиплатина.

5) При ингибировании попарных комбинаций этих трех генов выявлена наиболее эффективная пара, включающая гены Birc7 и МСМ4, ингибирование

которых приводит к значительному апоптотическому эффекту, достигающему 80% на фоне 5 мкМ оксалиплатина.

Апробация работы

Основные положения и результаты работы были представлены и обсуждены на российских и международных научно-практических конференциях и съездах: XV, XVI Российских Онкологических Конгрессах (Москва 2011-2012 гг.); Всеросс. конф. с международным участием «Молекулярная онкология» (Новосибирск. 2008), 8-ой Международной конференции «Молекулярная генетика соматических клеток». (Звенигород, 2011); VI Съезд Российского общества медицинских генетиков (Ростов,

2010), European Human Genetics Conferences (Вена, 2009; Гетеборг, 2010; Амстердам,

2011), лауреат конкурса «Авангард знаний» 2012 в категории «Онкология».

По результатам работы подана заявка на патент №2013136339 от 02.08.2013 «Способ индукции апоптоза клеток злокачественной опухоли колоректального рака и средство для его осуществления».

Работа апробирована и рекомендована к защите на заседании научного семинара МГНЦ РАМН 19 июня 2013 года.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Коротаева, Александра Алексеевна

ВЫВОДЫ.

1) Показано, что ингибирование с помощью миРНК гена c-MYC, активирующегося вследствие мутации в гене АРС в культуре клеток колоректального рака НТ-29, приводит к апоптозу клеток на уровне 15-17 %. В культуре клеток колоректального рака Сасо2 без мутации в гене АРС, уровень экспрессии гена c-MYC существенно ниже и при его ингибировании апоптоз практически не развивается.

2) Ингибирование гена KRAS, являющегося еще одним ключевым геном при развитии колоректального рака, приводило к апоптозу клеток на уровне 14% в культуре НТ-29. Совместное ингибирование генов c-MYC и KRAS дает аддитивный апоптотический эффект на уровне 30% клеток.

3) Определены профили экспрессии сформированного набора генов в культуре клеток НТ-29 в зависимости от дозы и времени действия химиотерапевтического препарата оксалиплатина. В результате проведенного анализа профилей экспрессии выявлены потенциальные мишени терапевтического воздействия - гены Birc3, В ire 7 и МСМ4.

4) Показано, что ингибирование малыми интерферирующими РНК генов Birc3, В ire 7 и МСМ4 при 5 мкМ оксалиплатина приводит к апоптозу клеток колоректального рака НТ-29 на уровнях 40%, 50% и 60%, соответственно.

5) Показано, что совместное ингибирование генов Birc7 и МСМ4 дает синергетический апоптотический эффект, близкий к аддитивному при низкой (0,3 мкМ) дозе оксалиплатина. Другие комбинации интерферирующих РНК, ингибирующих гены Birc3, Birc7 и МСМ4, синергетическим воздействием на уровень апоптоза не обладают.

6) Показано, что уровень апоптоза при ингибировании комбинации генов В1гс7 и МСМ4 составил 80% на фоне 5 мкМ оксалиплатина. Этот результат соответствует действию в 16 раз большей дозы оксалиплатина без ингибирования этих генов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коротаева, Александра Алексеевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Балалаева И.В. Сергеева Е.А.. Катичев А.Р И.В. Оптическая микроскопия в исследовании структуры и функции биологических объектов // Учебно-методическое пособие-2012

2 Барсуков Ю.А., Кныш В.И. Современные возможности лечения колоректального рака // Совр. Онкол - 2006 - Т.8 №2

3 Давыдов М.И. Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002 г. // ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. - М. МИА, 2004. -256 с.

4 Давыдов М.И. // Вестник РОНЦ им. Блохина - 2009 - Т.20, №3 (77) - С. 100

5 Музафарова Т.А., Поспехова Н.И., Карпухин A.B. Генетические основы семейного аденоматозного полипоза// Мед. Генетика - 2005 - Т.4, №7

6 Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз (физиологическая гибель клетки). // К.: Витус, - 1995. - С. 24

7 Музаффарова Т.А., Поспехова Н.И., Сачков И.Ю., Кузьминов A.M., Гинтер Е.К., Карпухин A.B. Новые мутации в гене АРС при семейном аденоматозном полипозе: обнаружение, характеристика и анализ// Бюлл. Эксп. Биол. Мед. -2005 -Т.139., С.334-336.

8 Музафарова Т.А. Молекулярно-генетические особенности семейного аденоматозного полипоза // Автореферат. Дисс к.м.н., Москва - 2005 -

9 Aceto G., Cristina Curia M., Veschi S., De Lellis, Mammarella S., Catalano T., Stuppia L., Palka G., Valanzano R., Tonelli F., Casale V., Stigliano V., Cetta F., Battista P, Mariani-Costantini, R., Cama, A. Mutations of APC and MYH in unrelated Italian patients with adenomatous polyposis coli. // Hum. Mutat. - 2005 -

V.26., P. 394.

10 Ajith Kumar, V.K., Gold, J.A., Mallon, E., Thomas, S., Hodgson,S.V. Sebaceous adenomas in an MYH associated polyposis patient of Indian (Gujarati) origin. // Fam. Cancer- 2007- P.1389-9600.

11 Alhopuro, P., Parker, A.R., Lehtonen, R., Enholm, S., Jarvinen, H.J., Mecklin, J.P., Karhu, A., Eshleman, J.R., Aaltonen, L.A. A novel functionally deficient MYH variant in individuals with colorectal adenomatous polyposis. // Hum. Mutat. - 2005 -V.26, P. 393-401.

12 Ames B.N., Gold L.S. Endogenous mutagens and the causes of aging and cancer// Mutat. Res. - 1991. - V. 250, P.3-16.

13 André T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I, de Gramont A /Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. // N Engl J Med.-2004- V.350(23), P.2343-51

14 Aretz S, Uhlhaas S, Goergens H, Siberg K, Vogel M, Pagenstecher C, Mangold E, Caspari R, Propping P, Friedl W. MUTYH-associated polyposis: 70 of 71 patients with biallelic mutations present with an attenuated or atypical phenotype. // Int J Cancer. - 2006 - V. 119(4), P.807-814.

15 Babbs, C.F. Free radicals and the etiology of colon cancer. //Free Radie. Biol. Med. -1990- V.8.P.191-200

16 Balaguer F, Castellví-Bel S, Castells A, Andreu M, Muñoz J, Gisbert JP, Llor X, Jover R, de Cid R, Gonzalo V, Bessa X, Xicola RM, Pons E, Alenda C, Payá A, Piqué JM. Identification of MYH mutation carriers in colorectal cancer: a

multicenter, case-control, population-based study // Clin Gastroenterol Hepatol. -2007- V.5(3), P.379-87.

17 Barnetson R.A. Devlin L., Miller J., Farrington S.M., Slater S., Drake A.C., Campbell H., Dunlop M.G., Porteous M.E. Germline mutation prevalence in the base excision repair gene, MYH, in patient with endometrial cancer // Clin Genet. -2007-V. 72, P.551-555

18 Beroud C, Soussi T. APC gene: Database of germline and somatic mutations in human tumors and cell lines//Nucleic Acids Res.- 1996. V.24. P.121-124.

19 Bisgaard M.L., Fenger K., Bulow S., Niebuhr E., and Mohr J. Familial adenomatous poliposis (FAP): frequency, penetrance, and mutation rate // Hum. Mutat. - 1994. -V.3. P. 314-323

20 de Bruijn MT, Raats DA, Hoogwater FJ, van Houdt WJ, Cameron K, Medema JP, Borel Rinkes IH, Kranenburg O. Oncogenic KRAS sensitises colorectal tumour cells to chemotherapy by p53-dependent induction of Noxa. // Br J Cancer. -2010-V.l02(8), P. 1254-64

21 Bo-Young Oh, Ryung-Ah Lee, Kwang Ho Kim. siRNA targeting Livin decreases tumor in a xenograft model for colon cancer // World J Gastroenterol — 2011 — V. 17(20), P. 2563-2571.

22 Buck D, Malivert L, de Chasseval R, Barraud A, Fondaneche MC, Sanal O, Plebani A, Stephan JL, Hufnagel M, le Deist F, Fischer A,Durandy A, de Villartay JP, Revy P Cernunnos, a novel nonhomologous end-joining factor, is mutated in human immunodeficiency with microcephaly.- 2006 - V.l24(2), P.287-99.

23 Carmona-Gutierrez D., Eisenberg T., Buttner S., Meisinger C., Kroemer G. and Madeo F., Apoptosis in yeast: triggers, pathways, subroutines // Cell Death Differ. -2010-V. 17, P.763-773

24 Chen J, Huang X, Qiao L, Katsifis A. Insulin caused drug resistance to oxaliplatin in colon cancer cell line HT29. // J Gastrointest Oncol - 2011 - V.2(l), P.27-33.

25 Cheung H.H, Kelly N, Liston P, Korneluk R. Involvement of caspase- 2 and caspase-9 in endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis: a role for the IAPs. // Exp Cell Res - 2006 - V.312, P.2347-2357

26 Cowart L.A. Sphingolipids: players in the pathology of metabolic disease, Trends Endocrinol. Metab. - 2009 - V. 20, P. 34^2

27 Croitoru M.E, Cleary S.P., Di Nicola N, Manno M., Selander T., Aronson M., Redston M., Cotterchio M., Knight J, Gryfe R, Gallinger S. Association Between Biallelic and Monoallelic Germline MYH Gene Mutations and Colorectal Cancer Risk // JNCI Journal of the National Cancer Institute - 2004 - V.96(21), P. 1631 -1634

28 Croitoru ME, Cleary SP, Berk T, Di Nicola N, Kopolovic I, Bapat B, Gallinger S. // Germline MYH mutations in a clinic-based series of Canadian multiple colorectal adenoma patients. // J Surg Oncol. - 2007 - V.95(6), P.499-506.

29 Crook N., Clem R., Miller L. An apoptpsis-ingibiting bacalovirus gene with a zinc finger-like motif// J Virol - 1993- V.67, P.2168-2174

30 Daneholt, Bertil Advanced Information: RNA interference. //The Nobel Prize in Physiology or Medicine - 2006.

31 Dang CV // MYC on the path to cancer. - 2012 V. 149(1) P. 22-35

32 Davis, Mark E., Zuckerman, Jonathan E., Choi, Chung Hang J., Seligson, David, Tolcher, Anthonyand Alabi, Christopher A., Yen, Yun, Heidel, Jeremy D. Ribas, Antoni. Evidence of RNAi in humans from systemically administered siRNA via targeted nanoparticles. //Nature- 2010 - V.464, P. 1067-70

33 Davoodi J, Lin L, Kelly J, Liston P, MacKenzie A. Neuronal apoptosisinhibitory protein does not interact with Smac and requires ATP to bind caspase-9. // J Biol Chem - 2004 - V. 279, P.40622-40628

34 Deng N, Goh LK, Wang H, Das K, Tao J, Tan IB, Zhang S, Lee M, Wu J, Lim KH, Lei Z, Goh G, Lim QY, Tan AL, Sin Poh DY, Riahi S, Bell S, Shi MM, Linnartz R, Zhu F, Yeoh KG, Toh HC, Yong WP, Cheong HC, Rha SY, Boussioutas A, Grabsch H, Rozen S, Tan P. A comprehensive survey of genomic alterations in gastric cancer reveals systematic patterns of molecular exclusivity and co-occurrence among distinct therapeutic targets. // Gut - 2012 - V.61(5), P.673-84

35 Deveraux QL, Leo E, Stennicke H, Welsh K, Salvesen GS, Reed JC. Cleavage of human inhibitor of apoptosis protein XIAP results in fragments with distinct specificities for caspases. // EMBO J - 1999 - V.18, P.5242-5251

36 Dineen SP, Roland CL, Greer R, Carbon JG, Toombs JE, Gupta P, Bardeesy N, Sun H, Williams N, Minna JD, Brekken RA. Smac mimetic increases chemotherapy response and improves survival in mice with pancreatic cancer. // Cancer Res. - 2010 - V. 70(7) P. 2852-61

37 Enholm S., Hienonen T., Suomalainen A., et al., Proportion and phenotype of MYH-associated colorectal neoplasia in a population-based series of Finnish colorectal cancer patients // American Journal of Pathology - 2003 - V. 163(3), P.837-832

38 Fearnhead, N.S., Britton, M.P. and Bodmer, W.F. The ABC of APC. // Hum. Mol. Genet. -2001 - V.10, P.721-733

39 Fernandez D, Sanchez-Arevalo VJ, de Alboran IM The Role of the Proto-Oncogene c-myc in B Lymphocyte Differentiation. // Crit Rev Immunol. - 2012 -V.32(4), P.321-34.

40 Fulda, S., Galluzzi, L. & Kroemer, G. Targeting mitochondria for cancer therapy. // Nature Rev. Drug Discov. - 2010 - V. 9, P. 447-464

41 Fulda S., Vucic D. Targeting LAP proteins for therapeutic intervention in cancer // Nat Rev Drug Discov. -2012- V. 11, P. 109-123

42 Galluzzi L, Senovilla L, Vitale I, Michels J, Martins I, Kepp O, Castedo M, Kroemer G Molecular mechanisms of cisplatin resistance.//Oncogene -2012- V. 31(15) P.l 869-83

43 Gismondi V., Meta M., Bonelli L. Prevalence of the Y165C, G382D and 1395delGGA germline mutation with adenomatous polyposis coli and colorectal adenomas // Int. J. Cancer - 2004 - V. 109(5) P.680-684

44 Goodsell D.S. The molecular perspective: the ras oncogene // Oncologist - 1999 -V.4 (3), P.263-4.

45 Gramont A, Buyse M, Abrahantes JC, Burzykowski T, Quinaux E, Cervantes A, Figer A, Lledo G, Flesch M, Mineur L, Carola E, Etienne PL, Rivera F, Chirivella I, Perez-Staub N, Louvet C, André T, Tabah-Fisch I, Tournigand C Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer // J Clin Oncol. - 2007- V.25(22), P.3224-9

46 Grantham J.J. The etiology, pathogenesis, and treatment of autosomal dominant

polycystic kidney disease: recent advances // Am. J. Kidney Dis. —1996. —V. 28. P. 788-803.

47 Grover S, Kastrinos F, Steyerberg EW, Cook EF, Dewanwala A, Burbidge LA, Wenstrup RJ, Syngal S. Prevalence and phenotypes of APC and MUTYH mutations in patients with multiple colorectaladenomas. // JAMA. - 2012 -V.308(5), P. 485-92

48 Henderson CJ, Scheer N, Wolf CR. The use of transgenic animals to study drug metabolism. In: Pearson PG, Wienkers LC, editors. //Handbook of Drug Metabolism. 2nd ed: Informa Healthcare -2008 - P. 637-58.

49 Heinimann K., Miillhaupt B., Weber W. Phenotypic differences in familial ademomatous polyposis based on APC gene mutation status // Gut. - 1998. - V.43. P.675-679.

50 Harradine KA, Kassner M, Chow D, Aziz M, Von Hoff DD, Baker JB, Yin H, Pelham RJ Functional genomics reveals diverse cellular processes that modulate tumor cell response to oxaliplatin. // Mol Cancer Res -2011- V.9(2) P. 173-82.

51 Hoeijmakers, J.H. Genome maintenance mechanisms for preventing cancer.// Nature-2001 -V. 411, P. 366-374

52 Huang Q, Deveraux QL, Maeda S, Salvesen GS, Stennicke HR, Hammock BD, Reed JC. Evolutionary conservation of apoptosis mechanisms: lepidopteran and baculoviral inhibitor of apoptosis proteins are inhibitors of mammalian caspase-9. // Proc Natl Acad Sci - 2000 - V.97, P. 1427-1432

53 Hutter P.,Rey-Berthod C., Chappuis P.O. Molecular and clinical characteristics in 32 families affected with familial adenomatous polyposis// Hum. Mutat. - 2001. -

V.18(6) - P.550

54 Isidro G., Laranjeira F., Pires A. et. al. Germline MUTYH (MYH) mutation in Portuguese individuals with multiple colorectal adenomas // Hum. Mutât. - 2004 -V. 24(4) - P.353-354

55 Jin H, Lee T Cell cycle-dependent expression of cIAP2 at G2/M phase contributes to survival during mitotic cell cycle arrest. // Biochem J. - 2006 - V.399(2), P.335-42.

56 Jones S., Emmerson P., Moynard J et al. Biallelic germline mutation in Myh predispose to multiple colorectal adenoma and somatic G:C > TA mutation // Hum. Mol. Genet. - 2002 - V.l 1, P.2961-7

57 Jun L, Haiping Z, Beibei Y // Genetic polymorphisms of GSTP1 related to response to 5 FU-oxaliplatin-based chemotherapy and clinical outcome in advanced colorectal cancer patients. // - 2009 - V.l39, P.724-8

58 Kairupan C.F., Meldrum C.J., Crooks R. et al. Mutation analysis of the MYH gene in an Australian series of colorectal polyposis patients with or without germline APC mutations//Int. J. Cancer.-2005.-V.116,№l.-P.73-77.

59 Kang B. TRAP1 regulation of mitochondrial life or death decision in cancer cells and mitochondria-targeted TRAP1 inhibitors. // BMB Rep. - 2012 - V.l, P. 1-6

60 Kanter-Smoler G, Bjôrk J, Fritzell K, Engwall Y, Hallberg B, Karlsson G, Grônberg H, Karlsson P, Wallgren A, Wahlstrôm J, Hultcrantz R, Nordling M. Novel findings in Swedish patients with MYH-associated polyposis: mutation detection and clinical characterization. // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006 - V.4(4), P.499-506.

61 Keiji Hashimoto, Yohei Tominaga, Yusaku Nakabeppu and Masaaki Moriya. Futile

short-patch DNA base excision repair of adenine:8-oxoguanine mispair // Nucleic Acids Research - 2004- V.32(19), P.5928-5934

62 Kelland L. The resurgence of platinum-based cancer chemotherapy.// Nat Rev Cancer. - 2007 - V.7(8), V.573-84

63 Kim D, Kim I, Kang HC, Jang SG, Kim K, Yoon HJ, Ahn SA, Han SY, Hong SH, Hwang JA, Sohn DK, Jeong SY, Choi HS, Hong CW, Lim SB, Park JG. Germline mutations of the MYH gene in Korean patients with multiple colorectal adenomas. // Int J Colorectal Dis. -2007 - V.22 (10), P:1173-1178.

64 Kinzler K, Nilbert M., Su L. Identification of FAP locus genes from chromosome 5q21 // Science. - 1991 - V.253 - P.661-665 /

65 Kirschner K, Melton DW Multiple roles of the ERCC1-XPF endonuclease in DNA repair and resistance to anticancer drugs. // Anticancer Res - 2010 -.V.9, P.3223-32.

66 Krawczyk P, Wojas-Krawczyk K, Mlak R, Kucharczyk T, Biernacka B, Milanowski J Predictive value of ERCC1 single-nucleotide polymorphism in patients receiving platinum-based chemotherapy for locally-advanced and advanced non-small cell lung cancer-a pilot study. // Folia Histochem Cytobiol. - 2012 -V. 50(1) P. 80-6

67 Kiiry S, Buecher B, Robiou-du-Pont S, Seoul C, Colman H, Lelievre B,01schwang S, Le Houerou C, Le Neel T, Faroux R, Ollivry J, Lafraise B, Chupin LD, Bezieau S. The Thorough Screening of the MUTYH Gene in a Large French Cohort of Sporadic Colorectal Cancers.// Genet Test-2007 - V.l 1

68 Lai G. and Gallinger S. Familial adenomatous poliposis // Seminars in Surgical Oncology. - 2000. - V. 18. -P.314-323

69 Landriscina M., Costantino E., Maddalena F., Piscazzi A.,Fersini A., Calise S.,

Esposito F. TRAP1, a novel antiapoptotie gene responsible for multidrug resistance in human colorectal carcinoma cells. // J Clin Oncol - 2009 - 27:15s , abstr 2541

70 Leite, J.S., Isidro, G., Martins, M., Regateiro, F., Albuquerque, 0., Amaro, P., Romaozinho, J.M., Boavida, G., Castro-Sousa, F. Is prophylactic colectomy indicated in patients with MYH-associated polyposis // Colorectal Dis - 2005 - V.7, P. 327-331.

71 Lefevre JH, Rodrigue CM, Mourra N, Bennis M, Flejou JF, Pare R, Tiret E, Gespach C, Pare YR. Implication of MYH in colorectal polyposis. // Ann Surg. -2006-V.244(6),. P.874-880.

72 Liu HF, Hu HC, Chao JI. Oxaliplatin down-regulates survivin by p38 MAP kinase and proteasome in human colon cancer cells. //Chem Biol Interact. - 2010 - V.188 P.535-545.

73 Longley DB, Wilson TR, McEwan M, Allen WL, McDermott U, Galligan L and Johnston PG. c-FLIP inhibits chemotherapy-induced colorectal cancer cell death. // Oncogene -2006- V.25, P.838-848

74 Mannhold K., Fulda S., Carosati E. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy // Drug Discov. - 2010 - P. 210-219

75 Matassa DS, Amoroso MR, Maddalena F, Landriscina M, Esposito F. New insights into TRAP1 pathway. //Am J Cancer Res- 2012- V. 2, P. 235-48

76 McGoldrick J. P., Yeh Y. C., Solomon M. Characterization of a mammalian homolog of the Escherichia coli MutY mismatch repair protein // Mol. Cell Biol. -1995. - V.15. -P.989-996.

77 Mannhold K., Fulda S., Carosati E. IAP antagonists: promising candidates for

cancer therapy // Drug Discov. - 2010 - P. 210-219

78 Matthew L. Bochman, Anthony Schwacha The Mem Complex: Unwinding the Mechanism of a Replicative Helicase // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2009 -V.73(4), P. 652-683

79 McManus MT, Sharp PA, Gene silencing in mammals by small interfering RNAs. //Nat Rev Genet. -2002- V.10 P.737-47.

80 McCubrey JA, Steelman LS, Chappell WH, Abrams SL, Franklin RA, Montalto G, Cervello M, Libra M, Candido S, Malaponte G, Mazzarino MC, Fagone P, Nicoletti F, Basecke J, Mijatovic S, Maksimovie-Ivanic D, Milella M, Tafiiri A, Chiarini F, Evangelisti C, Cocco L, Martelli AM Ras/Raf/MEK/ERK and PI3K/PTEN/Akt/mTOR cascade inhibitors: how mutations can result in therapy resistance and how to overcome resistance. // Oncotarget. - 2012 - V 3(10) P. 1068111

81 Miura K, Fujibuchi W, Ishida K, Naitoh T, Ogawa H, Ando T, Yazaki N, Watanabe K, Haneda S, Shibata C. Inhibitor of apoptosis protein family as diagnostic markers and therapeutic targets of colorectal cancer. // Surg Today - 2011 - V.41, P. 175-182

82 Miyaki M, Iijima T, Yamaguchi T, Hishima T, Tamura K, Utsunomiya J, Mori T. Germline mutations of the MYH gene in Japanese patients with multiple colorectal adenomas. // Mutat Res. - 2005 - V.578(l-2), P.430-433

83 Nannizzi S, Veal GJ, Giovannetti E, Mey V, Ricciardi S, Ottley CJ, Del Tacca M, Danesi R. Cellular and molecular mechanisms for the synergistic cytotoxicity elicited by oxaliplatin and pemetrexed in colon cancer cell lines. // Cancer Chemother Pharmacol.-2010-V. 66 P. 547-558.

84 Napoli S., Pastori C., Magistri M., Carbone G., Catapano C. Promoter-specific transcriptional interference and c-myc gene silencing by siRNAs in human cells // EMBO J. - 2009 - V.28, P. 1708-19

85 Nghiem Y., Cabrera M., Cupples C.G., Miller J.H. The mutY gene: a mutator locus in Escherichia coli that generates G:C-T:A transversions // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1988.-V.85. P.2709-13.

86 Nielsen M, Franken PF, Reinards TH, Weiss MM, Wagner A, van der Klift H, Kloosterman S, Houwing-Duistermaat JJ, Aalfs CM, Ausems MG, Bröcker-Vriends AH, Gomez Garcia EB, Hoogerbrugge N, Menko FH, Sijmons RH, Verhoef S, Kuipers EJ, Morreau H, Breuning MH, Tops CM, Wijnen JT, Vasen HF, Fodde R, Hes FJ. Multiplicity in polyp count and extracolonic manifestations in 40 Dutch patients with MYH associated polyposis coli (MAP). // J Med Genet. - 2005 -V.42(9)., P.54.

87 Nielsen, M., Hes, F.J., Nagengast, F.M., Weiss, M.M., Mathus-Vliegen, E.M., Morreau, H., Breuning, M.H., Wijnen, J.T., Tops, C.M., Vasen, H.F. Germline mutations in APC and MUTYH are responsible for the majority of families with attenuated familial adenomatous polyposis. // Clin. Genet.- 2007 - V.71. P.427-433.

88 Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, Brambilla E, Andre F, Haddad V, Taranchon E, Filipits M, Pirker R, Popper HH, Stahel R, Sabatier L, Pignon JP, Tursz T, Le Chevalier T, Soria JC. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy // N Engl J Med. - 2006 - V.355(10), P.983-91

89 Olschwang S, Blanche H, de Moncuit C, Thomas G. Similar Colorectal Cancer Risk

in Patients with Monoallelic and Biallelic Mutations in the MYH Gene Identified in a Population with Adenomatous Polyposis // Genet Test - 2007 - V.l 1(3), P.315-320

90 Palaskas N, Larson SM, Schultz N, Komisopoulou E, Wong J, Rohle D, Campos C, Yannuzzi N, Osborne JR, Linkov I, Kastenhuber ER, Taschereau R, Plaisier SB, Tran C, Heguy A, Wu H, Sander C, Phelps ME, Brennan C, Port E, Huse JT, Graeber TG, Mellinghoff IK. 18F-fluorodeoxy-glucose positron emission tomography marks MYC-overexpressing human basal-like breast cancers. // Cancer Res.-2011 -V. 71(15), P. 5164-74

91 Park DJ, Zhang W, Stoehlmacher J, Tsao-Wei D, Groshen S, Gil J, Yun J, Sones E, Mallik N, Lenz HJ. ERCC1 gene polymorphism as a predictor for clinical outcome in advanced colorectal cancer patients treated with platinum-based chemotherapy. // Clin Adv Hematol Oncol. - 2003 - Y.3. P.162-6.

92 Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics // A cancer journal for clinicans- 2005 -V.55, P.74-108

93 Peklak-Scott C, Smitherman PK, Townsend AJ, Morrow CS. Role of glutathione S-transferase Pl-1 in the cellular detoxification of cisplatin. // Mol Cancer Ther. -2008 - V.(10), P.3247-55.

94 Pecot CV, Calin GA, Coleman RL, Lopez-Berestein G, Sood AK RNA interference in the clinic: challenges and future directions // Nat Rev Cancer. - 2011 -V.l 1(1) P. 59-67

95 Phipps A I, Buchanan D D Makar, K W, Win A K, Baron J A, Lindor N M, Potter J D, Newcomb P A. KRAS-mutation status in relation to colorectal cancer survival: the joint impact of correlated tumour markers // British Journal of Cancer -

2013 V.108 P.118

96 Pirollo KF, Chang EH. Targeted delivery of small interfering RNA: approaching effective cancer therapies. // Cancer Res - 2008 - V.68 P. 1247-1250

97 Poovorawan K, Suksawatamnuay S, Sahakitrungruang C, Treeprasertsuk S, Wisedopas N, Komolmit P, Poovorawan Y. Colon Cancer Prevention by Detection of APC Gene Mutation in a Family with Attenuated Familial Adenomatous Polyposis //Asian Pac J Cancer Prev - 2012 - V. 13(10), P.5101-4

98 PorttL., Norman G., ClappC., Greenwood M. Greenwood M.T. Anti-apoptosis and cell survival: A review - Biochimi a et Biophysica Acta (BBA) // Molecular Cell Research - Biochimica et Biophysica Acta - 2011 - P.238-259

99 Poulsen M.L.M., Bisgaard M.L. MUTYH Associated Poliposis (MAP) // Current Genetics - 2008 - V. 9., P. 420-435

100 Pourova J, Kottova M, Voprsalova M.and Pour M., Reactive oxygen and nitrogen species in normal physiological processes // Acta Physiol. - 2010 - V. 198, P. 15-35

101 Probst BL, Liu L, Ramesh V, Li L, Sun H, Minna JD, Wang L. Smac mimetics increase cancer cell response to chemotherapeutics in a TNF-a-dependent manner. // -2010- V.10 P. 1645-54

102 Prochownik EV, Vogt PK Therapeutic Targeting of Myc. // Genes Cancer - 2010 - V. 6 P.650-659

103 Ramanujan K. Susceptible mouse leads CU geneticists to link between a gene mutation in DNA's copying process and breast cancer // Cronicle online - 2006 -

104 Ramp U, Mahotka C, Heikaus S, Shibata T, Grimm MO, Willers R, Gabbert HE //

Expression of heat shock protein 70 in renal cell carcinoma and its relation to tumor progression and prognosis. // Histol. Histopathol. - 2007 - V.22 (10) P. 1099-107.

105 Ribble D., Nathaniel B Goldstein, David A Norris, and Yiqun G Shellman A simple technique for quantifying apoptosis in 96-well plates // BMC Biotechnology -2005-V.5P.1-7

106 Roy H, Khandekar J. APC gene testing for familial adenomatosis polyposis. // JAMA-2012 - V. 308(5), P. 514-5

107 Russell A, Zhang J., Luz J., Hutter P., Chappuis P., Berthod C.R., Maillet P., Mueller H., Heinimann K. Prevalence of MYH germline mutations in Swiss APC mutation-negative polyposis patients. //Int. J. Cancer - 2006 -V.l 18, P. 1937-1940.

108 Sampson J.R., Dolwani, S., Jones, S., Eccles, D., Ellis, A., Evans, D.G., Frayling, I., Jordan, S., Maher, E.R., Mak, T. Autosomal recessive colorectal adenomatous polyposis due to inherited mutations of MYH. // Lancet -2003 - V. 362, P.39-41

109 Sansom O., Meniel V., Muncan V., Phesse T., Wlikins J., Reed K., Vass J., Atheneos D., Clevers H., Clarke A. Myc deletion rescues Ape deficiently in the small intestine // Nature - 2007- V446 (5) P.676-79

110 Schimmer A. // Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge into clinical practice. // Cancer Res - 2004 -V.64, P. 7183-7190

111 Scott R.J., Meldrum C., Crooks R.,et al. Familial adenomatous polyposis: more evidence for disease diversity and genetic heterogeneity// Gut. - 2000. - V. 48. - P. 508-514.

112 Seetharam R, Sood A, Basu-Mallick A, Augenlicht L, Mariadason J, Goel S Oxaliplatin resistance induced by ERCC1 up-regulation is abrogated by siRNA-

mediated gene silencing in human colorectal cancer cells // Anticancer Res. -2010-V.30(7), P.2531-8.

113 Sieber, O.M., Lipton, L., Crabtree, M., Heinimann, K., Fidalgo, P., Phillips, R.K., Bisgaard, M.L., Orntoft, T.F., Aaltonen, L.A., Hodgson, S.V., Thomas, H.J. Tomlinson, I.P. Multiple colorectal adenomas, classic adenomatous polyposis, and germ-line mutations in MYH. // New Engl. J. Med. - 2003 - V. 348, P.791-799.

114 Solary E., Dubrez L., Eymin B. The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur. Respir. J. - 1996 - V. 9, P. 1293-1305.

115 Soucek L, Whitfild J., Martins C, Finch A, Murphy D, Sodir N, Karnezis A, Swigart L, Nasi S, Evan G. Modeling Myc ingibition as a cancer therapy - Nature - 2008 -V.255, P.679-83

116 Stec R, Bodnar L, Charkiewicz R, Korniluk J, Rokita M, Smoter M, Ciechowicz M, Chyczewski L, Niklinski J, Kozlowski W, Szczylik C. K-Ras gene mutation status as a prognostic and predictive factor in patients with colorectal cancer undergoing irinotecan- or oxaliplatin-based chemotherapy. // Cancer Biol Ther. -2012 - V.13(13), P.1235-43

117 Susan M., Farrington, Albert Tenesa, Rebecca Barnetson, Alice Wiltshire, James Prendergast, Mary Porteous, Harry Campbell, and Malcolm G. Dunlop. Germline Susceptibility to Colorectal Cancer Due to Base-Excision Repair Gene Defects // Am. J. Hum. Genet - 2005 - V.77 P. 112-119

118 Tai J, Wang G, Liu T, Wang L, Lin C, Li F. Effects of siRNA Targeting c-Myc and VEGF on Human Colorectal Cancer Volo Cells. // J Biochem Mol Toxicol - 2012 -V.10

119 Tsang WP, Kwok TT. The miR-18a microRNA functions as a potential

tumorsuppressor by targeting on K-Ras // Carcinogenesis - 2009 - V.30(6), P.953-9

120 Tuschl T Transfection of Mammalian Cells with siRNA Duplexes // CSH Protoc. -2006 - V.l. pdb.prot4343

121 Valtorta E, Misale S, Sartore-Bianchi A, Nagtegaal ID, Paraf F, Lauricella C, Dimartino V, Hobor S, Jacobs B, Ercolani C, Lamba S, Scala E, Veronese S, Laurent-Puig P, Siena S, Tejpar S, Mottolese M, Punt CJ, Gambacorta M, Bardelli A, Di Nicolantonio F. KRAS gene amplification in colorectal cancer and impact on response to EGFR-targeted therapy. // Int J Cancer - 2013 - V.l 33(5), P. 1259-65

122 Voorhoeve P., Agami R. Knockdown stands up. // Trends Biotechnol.- 2003- V.21 (l),P.2-4.

123 Wang, L., Baudhuin, L.M., Boardman, L.A., Steenblock, K.J., Petersen, G.M., Hailing, K.C., French, A.J., Johnson, R.A., Burgart, L.J., Rabe, K., Lindor, N.M., Thibodeau, S.N. MYH mutations in patients with attenuated and classic polyposis and with young-onset colorectal cancer without polyps. // Gastroenterology - 2004 -, V.127, P. 9-16.

124 Wang T, Ding Q, Guo R, Shen H, Sun J, Lu K, You S, Ge H, Shu Y, Liu P. Expression of livin in gastric cancer and induction of apoptosis in SGC-7901 cells by shRNA-mediated silencing of livin gene // Biomed Pharmacother - 2010 - V. 64, P. 333-338

125 Wei Y., Fan T., Yu M. Inhibitor of apoptosis proteins and apoptosis // Acta Biochim Biophys Sin - 2008 - V 40, P.278-288

126 Wilkinson J, Wilkinson A, Scott F, Csomos R, Salvesen G, Duckett C. Neutralization of Smac/Diablo by inhibitors of apoptosis (IAPs). A caspase-independent mechanism for apoptotic inhibition. // J Biol Chem - 2004 - V.279.,

P.51082-51090

127 Wyllie A.H., "Where, o death, is thy sting?" a brief review of apoptosis biology, // Mol. Neurobiol. -2010 - V. 42, P. 4-9.

128 Yan B. Research progress on Livin protein: an inhibitor of apoptosis. // Mol Cell Biochem. - 2011 - V.357(l-2), P. 39-45.

129 Yang L. et ah, //Predominant Suppression of Apoptosome by Inhibitor of Apoptosis Protein in Non-Small Cell Lung Cancer H460 Cells: Therapeutic Effect of a Novel Polyarginine-conjugated Smac Peptide. // Cancer Res., - 2003 - V.63, P. 831—37

130 Yasuhiro Ushijima, Yohei Tominaga, Tomofumi Miura, Daisuke Tsuchimoto, Kunihiko Sakumi and Yusaku Nakabeppu. A functional analysis of the DNA glycosylase activity of mouse MUTYH protein excising 2-hydroxyadenine opposite guanine in DNA // Nucleic Acids Research - 2005 - V.33(2), P.672-682

131 Zeng M, Kikuchi H, Pino MS, Chung DC Hypoxia Activates the K-Ras Proto-Oncogene to Stimulate Angiogenesis and Inhibit Apoptosis in Colon Cancer Cells. -2010 - PLoS ONE V.5(6) P. 10966

132 Zhang X., Ge Y.L., Tian R. The knockdown of c-myc expression by RNAi inhibits cell proliferation in human colon cancer HT-29 cells in vitro and in vivo // Cell Mol Biol Lett - 2009 - V. 14(2)., P. 305-318

133 Zhu W, Owusu L, Zang S, Zhang Y, Xin Y, Yan C GRP78 and GAL3, differentially regulated by lymph node homogenates, as potential biomarkers for lymph node metastasis in mouse hepatocellular carcinoma cells. // Oncol Lett. - 2012 - V.4(6), P. 1374-1378