Векторные магнитные наночастицы оксида железа, загруженные доксорубицином, в диагностике и терапии экспериментальных опухолей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Семкина, Алевтина Сергеевна

• Семкина, Алевтина Сергеевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Семкина, Алевтина Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Синтез магнитных наночастиц оксида железа

2. Стабилизация магнитных наночастиц оксида железа

2.1. Неорганические покрытия 21 Оксид кремния 21 Золото

2.2. Мономерные органические покрытия 23 Производные пирокатехина 23 Карбоновые кислоты 23 Фосфаты

2.3. Полимерные органические покрытия 24 Декстран 25 Полиэтиенгликоль 25 Хитозан 26 Другие полимерные покрытия

2.4. Белковые покрытия

3. Терапия и диагностика онкологических заболеваний с помощью магнитных наночастиц оксида железа

3.1. Применение наночастиц магнетита в качестве наноконтейнера

для химиопрепаратов

3.1.1. Иммобилизация лекарственных препаратов на поверхности наночастиц

3.1.2. Загрузка за счет ковалентных взаимодействий

3.1.3. Загрузка путем инкапсулирования

3.2. Применение наночастиц оксида железа в тераностике онкологических заболеваний

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

1. Материалы

2. Приборы и оборудование

3. Животные

4. Методы

4.1. Определение концентрации железа в водном растворе

4.2. Синтез магнитных наночастиц оксида железа термическим разложением ацетилацетоната железа(Ш) в бензиловом спирте (МНЧ)

4.3. Получение МНЧ, покрытых оболочкой из бычьего сывороточного альбумина (МНЧ-БСА)

4.4. Исследование МНЧ-БСА I и МНЧ-БСА II методом

просвечивающей электронной микроскопии (ПЭМ) с элементным анализом

51

4.5. Определение гидродинамического диаметра и дзета-потенциала наночастиц методом динамического светорассеяния (ДСР)

4.6. Термогравиметрический анализ (ТГА) наночастиц

4.7. Покрытие МНЧ-БСА II оболочкой из ПЭГ (МНЧ-БСА-ПЭГ)

4.8. Определение цитотоксичности магнитных наночастиц на линии клеток человеческих фибробластов (ОТ)

4.9. Определение Т2 релаксивности и магнитных свойств наночастиц

53

4.10. Определение концентрации АФК в клетках в результате действия МНЧ-БСА I, МНЧ-БСА II, МНЧ-БСА-ПЭГ

4.11. Комета-тест для определения токсичности МНЧ-БСА I, МНЧ-БСА II, МНЧ-БСА-ПЭГ на клетках цельной крови мыши

4.12. Исследование процесса загрузки Докс на МНЧ-БСА-ПЭГ

4.13. Исследование зависимости величины загрузки Докс от ионной силы раствора

4.14. Исследование высвобождения Докс из МНЧ-БСА@Докс-ПЭГ

4.15. Определение цитотоксичности магнитных наночастиц, загруженных Докс, на линии клеток аденокарциномы 4Т1

4.16. Получение МНЧ-БСА-ПЭГ, конъюгированных с антителами к VEGF (МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF) и неспецифическими иммуноглобулинами (МНЧ-БСА-ПЭГ-IgG)

4.17. Иммуноферментный анализ (ИФА)

4.18. Иммуноцитохимический анализ антител к VEGF и векторных магнитных наночастиц

4.19. Конъюгация магнитных наночастиц с флуоресцентной меткой 6-аминофлуоресцеин

4.20. Проточная цитофлуориметрия МНЧ-БСА-ПЭГ, МНЧ-БСА-ПЭГ-IgG, МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF

4.21. Конфокальная микроскопия

4.22. Моделирование аденокарциномы молочной железы 4Т1 на мышах

4.23. Визуализация аденокарциномы молочной железы 4Т1 у мышей

с помощью векторных и невекторных магнитных наночастиц

4.24. Исследование противоопухолевой активности векторных и невекторных магнитных наночастиц, загруженных Докс

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Получение магнитных наночастиц, покрытых бычьим сывороточным альбумином (МНЧ-БСА), и их физико-химическая характеристика

2. Получение МНЧ, покрытых оболочкой из бычьего сывороточного альбумина и полиэтиленгликоля (МНЧ-БСА-ПЭГ), и их физико-химическая характеристика

3. Изучение влияния ПЭГ-покрытия на цитотоксическую активность магнитных наночастиц

4. Исследование генотоксичности и способности к генерации активных форм кислорода наночастиц МНЧ-БСА I, МНЧ-БСА II, МНЧ-БСА-ПЭГ

5. Исследование магнитных свойств МНЧ, МНЧ-БСА I, МНЧ-БСА II, МНЧ-БСА-ПЭГ

6. Получение магнитных наночастиц оксида железа, загруженных доксорубицином

7. Исследование природы образования комплекса МНЧ-БСА-ПЭГ с доксорубицином

8. Исследование процесса высвобождения доксорубицина из комплекса с магнитными наночастицами

9. Сравнение цитотоксической активности МНЧ-БСА-ПЭГ, комплекса МНЧ-БСА@Докс-ПЭГ и доксорубицина

10. Получение магнитных наночастиц, конъюгированных с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов (МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF)

11. Иммуноцитохимический анализ моноклональных антител к VEGF и векторных наночастиц МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF

12. Исследование взаимодействия с живыми клетками наночастиц МНЧ-БСА-ПЭГ, МНЧ-БСА-ПЭГ-IgG и МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF методом проточной цитофлуориметрии

13. Анализ интернализации МНЧ-БСА@Докс-ПЭГ-VEGF в клетки аденокарциномы молочной железы 4Т1 мыши

14. Моделирование аденокарциномы молочной железы 4Т1 на мышах

81

15. Исследование проницаемости опухоли молочной железы 4Т1 мыши для МНЧ-БСА-ПЭГ, МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF и МНЧ-БСА-ПЭГ-IgG

16. Исследование терапевтической активности комплексов доксорубицина с МНЧ-БСА-ПЭГ, МНЧ-БСА-ПЭГ-IgG и МНЧ-БСА-ПЭГ-VEGF в экспериментах in vivo

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

1. Получение и физико-химические свойства наночастиц магнетита, покрытых БСА

2. Модификация магнитных наночастиц с помощью ПЭГ-полимера, определение их цитотоксического потенциала

3. Получение и изучение свойств комплекса магнитных наночастиц с доксорубицином (МНЧ-БСА@Докс-ПЭГ)

4. Исследование цитотоксичности комплекса МНЧ-БСА@Докс-ПЭГ в эксперименте in vitro

5. Получение векторных магнитных наночастиц и их характеристика

7. Оценка эффективности терапии аденокарциномы 4Т1 мыши с помощью комплекса магнитных наночастиц с доксорубицином

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Векторные магнитные наночастицы оксида железа, загруженные доксорубицином, в диагностике и терапии экспериментальных опухолей»

ВВЕДЕНИЕ

Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым опухолевым образованием у женщин по всему миру, которое также чаще других становится причиной женской онкологической смертности [1]. Случаи рака груди составляют 25% от общего числа всех случаев рака, а на смертность от данного заболевания приходится 15% всех случаев летального исхода онкологических больных [2]. Преимущественной формой рака молочной железы являются карциномы, развитие которых начинается в эпителиальных клетках, выстилающих легкие. Наиболее распространенный тип - аденокарцинома молочной железы, которая по сути своей является опухолевым образованием, развивающимся в железистой ткани органа.

Актуальность. Традиционную терапию рака молочной железы обычно проводят путем хирургического удаления опухоли и проведения последующих курсов радиотерапии и/или медикаментозной терапии (применение химиопрепаратов, моноклональных антител,

гормоноблокирующая терапия). Также возможно дооперационное проведение химиотерапии в том случае, когда размер опухоли еще не так велик или хирургическая операция трудноосуществима. Существует целый ряд применяемых лекарств для терапии рака молочной железы, но все они способны вызывать тяжелые побочные эффекты, связанные со спецификой действия химиопрепаратов в организме [3], заключающейся в нарушении процесса деления активно делящихся и растущих клеток, в том числе и в нормальной, неопухолевой ткани .

В настоящее время подавляющее большинство исследований направлено именно на улучшение специфичности воздействия лекарственных химиопрепаратов путём обеспечения избирательности доставки. Для доставки лекарственных препаратов широкое распространение получили различные нанобиоматериалы: липосомы [4], магнитные наночастицы [5], полимеры [6].

Использование наноконтейнерных систем позволяет увеличить эффективность химиопрепаратов путем изменения параметров

фармакокинетики, доступности, биораспределения лекарства в органах, снижения токсичности для здоровых тканей, обеспечения транспорта внутрь опухоли и преодоления резистентности клеток к химиопрепапарату.

В последние годы обширный интерес и применение в различных областях биомедицины представляют магнитные наночастицы [7], [8], [9]. Магнитные свойства позволяют использовать наночастицы в таких областях, как внесение меток в клетки, производство биочипов, магнитофекция, проведение локальной гипертермии и в том числе, для доставки химиопрепаратов.

К числу магнитных наночастиц относятся, например, наночастицы магнетита, представляющего собой оксид железа Ре304. Наночастицы магнетита обладают низкой токсичностью, сравнительно высокой стабильностью в водных растворах и развитой поверхностью, благодаря которой становится возможным достаточно легко проводить функционализацию наночастиц: вводить флуоресцентные метки, загружать лекарственные препараты или связывать с молекулярными лигандами [10]. Описанные свойства могут быть также значительно усовершенствованы и дополнены путем заключения наночастиц магнетита в различного вида оболочки неорганической или органической природы. Таким образом, химически модифицированные наночастицы магнетита являются крайне перспективным кандидатом на роль контейнера-переносчика химиопрепаратов к опухолевой ткани молочной железы.

Также наночастицы оксида железа Ре304 могут применяться в клинической диагностике, выступая в качестве контрастного реагента для магнитно-резонансной томографии (МРТ). Обладая собственным магнитным моментом, суперпарамагнитные наночастицы (частицы магнетита размером 10-20 нм [11]) способны намагничиваться под воздействием внешнего

магнитного поля и влиять на времена Т2 и Т2* релаксации протонов,

9

находящихся в тканях организма. Стандартными методами диагностики рака молочной железы являются маммография и ультра-звуковое исследование. Однако, было установлено, что качественное МРТ-исследование потенциально может вдвое увеличить вероятность обнаружения заболевания у населения, находящегося в группе высокого риска [12]. В связи с этим в последнее время уделяется особое внимание именно этому методу диагностики.

Научная новизна. Объектом данной работы являются магнитные наночастицы, обладающие двойственной функцией: 1) доставка противоопухолевого лекарственного препарата доксорубицина; 2) визуализация аденокарциномы молочной железы с помощью МРТ. Таким образом, внедрение данных наночастиц позволит оценивать эффективность доставки лекарства к мишени в реальном времени, а также наблюдать за развитием заболевания в ответ на терапию с использованием неинвазивного метода МРТ.

Помимо этого для повышения стабильности в физиологических условиях и обеспечения биосовместимости наночастиц предлагается использовать двойное покрытие на основе белка бычьего сывороточного альбумина и синтетического полимера полиэтиленгликоля.

Цель исследования: разработка и изучение подходов к специфической визуализации и терапии экспериментальной аденокарциномы молочной железы на основе препарата векторных суперпарамагнитных наночастиц оксида железа, связанных с доксорубицином.

Задачи исследования:

1. Синтезировать биосовместимые, устойчивые к агрегации наночастицы оксида железа.

2. Провести загрузку полученных наночастиц оксида железа доксорубицином, изучить физико-химические основы его связывания с

наночастицами и разработать метод конъюгации магнитных наночастиц с моноклональными антителами к фактору роста эндотелия сосудов.

3. Исследовать взаимодействие наночастиц оксида железа, загруженных Доксорубицином, с клетками линии 4Т1 в экспериментах in vitro, а также изучить иммунохимическую активность и специфичность векторных наночастиц.

4. Оценить возможность визуализации аденокарциномы молочной железы 4Т1 у мышей методом МРТ с помощью полученных векторных магнитных наночастиц оксида железа.

5. Оценить эффективность направленной терапии экспериментальной аденокарциномы молочной железы 4Т1 у мышей с помощью наночастиц оксида железа, загруженных доксорубицином.

Практическая значимость:

Разработанный метод получения селективных комплексов на основе МНЧ оксида железа, моноклональных анти-VEGF антител и доксорубицина позволяет получать эффективные препараты для химиотерапии и МРТ-диагностики опухоли молочной железы.

Апробация, внедрение, публикации:

Основные положения работы представлены и обсуждены на 15 российских и международных конференциях, в том числе: на IX-XI Международных Пироговских научных медицинских конференциях студентов и молодых ученых (Москва, 2014-2016), VIII Всероссийской конференции с международным участием молодых ученых по химии «Менделеев 2014» (Санкт-Петербург, 2014), Международной научно-практической конференции «Биотехнология и качество жизни» (Москва, 2014), VIII Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития" (Москва, 2015), XXI-XXII Международных научных конференциях студентов, аспирантов и молодых

учёных «Ломоносов» (Москва, 2014-2015), VI Международной конференции Nanocon 2014 (Чехия, Брно, 2014), 12-ой международной конференции «Наноструктурированные материалы NANO 2014» (Москва, 2014), на XXII-XXIII Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2015-2016), 3-ей Международной школе «Нано 2015. Наноматериалы и нанотехнологии в живых системах. Безопасность и наномедицина» (Истринский район, 2015), Международной научно-практической школе-конференции «Магнитные наноматериалы в биомедицине: получение, свойства, применение» (Звенигород, 2015), I Международной школе-конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Биомедицина, материалы и технологии XXI века» (Казань, 2015).

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедры медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета и отдела медицинских нанобиотехнологий медико-биологического факультета ФГБОУ ВО «РНИМУ имени Н.И. Пирогова» Минздрава РФ.

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 22 работы, из них 2 статьи в ведущих российских рецензируемых журналах, 1 статья в зарубежном журнале, 19 тезисов в материалах российских и международных конференций и симпозиумов.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 129 машинописных страницах; состоит из введения, трех глав, выводов и библиографического указателя, содержащего 149 ссылок. В основных главах работы приведены данные обзора литературы, характеристика объекта, методов исследования, а также используемого материала, результаты собственных исследований и их обсуждение. Диссертация иллюстрирована 27 рисунками и 3 таблицами.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Синтез магнитных наночастиц оксида железа

За последние три десятилетия способы синтеза магнитных наночастиц были серьёзно расширены и широко изучены. В сравнении с физическими методами и процессами биоминерализации химические методы, как правило, более пригодны при получении частиц оксида железа для дальнейшего использования в качестве контрастных агентов для МРТ, потому что они позволяют контролировать размер частиц, распределение частиц по размерам, степень кристалличности и чистоту фазы. Одними из наиболее распространенных химических методов являются следующие 3 группы: -

т^ 2+ т^ 3+

соосаждение солей железа Ее и Ее в водном растворе; - соосаждение в микроэмульсиях; - термическое разложение металлорганических соединений железа в высококипящих органических растворителях. Поскольку каждый из данных методов обладает своими достоинствами и недостатками, стоит более подробно рассмотреть каждый их них.

Частицы оксида железа Ее304 могут быть получены путем соосаждения солей Бе2+ и Бе3+ из водных растворов при добавлении основания. Размер, форма и состав получаемых наночастиц зависят от типов используемых солей, соотношения ионов Ее2+/Бе3+, температуры, рН и ионной силы раствора, в котором проводится реакция [13]. Одним из наиболее распространенных является добавление щелочи или гидроксида аммония к смеси водных растворов БеС12 и ЕеС13, находящихся в мольном отношении 1:2. В результате химической реакции образуются и тут же осаждаются наночастицы Бе304 черного цвета. Суммарное уравнение реакции может быть представлено следующим образом [14]:

Ев2+ + 2Ев3+ + 80Н- ^ ¥въ0А + 4И20

Согласно термодинамическим расчетам в данной реакции полное осаждение FeзO4 должно происходить в интервале значений pH от 8 до 14 [15]. Кроме этого необходимым условием является проведение реакции в отсутствие кислорода, так как синтезируемый FeзO4 может быть легко окислен кислородом воздуха по следующей реакции:

1 9

¥еъ0А + ^ 02 + 9 И20 ^ Ъ¥е(0Н\

На практике чаще всего необходимые условия достигаются путем пропускания тока азота через реакционную смесь, а также введением поверхностно-активных веществ, защищающих поверхность образовавшихся наночастиц от нежелательного окисления [13].

Основной проблемой метода соосаждения в водных растворах является слабый контроль размера и монодисперсности получаемых наночастиц. Для ее решения химическую реакцию проводят в присутствие различных вспомогательных органических веществ (например, а-гидроксикислоты, аминокислоты, поливиниловый спирт, жирные карбоновые кислоты), которые выступают в качестве стабилизаторов образующихся наночастиц, и/или восстановительных агентов [16]. Их действие определяется двумя конкурирующими механизмами: с одной стороны, они хелатируют ионы железа, что препятствует процессу нуклеации и ведет к образованию более крупных частиц; с другой стороны, адсорбируясь на поверхности частиц, агенты препятствуют их дальнейшему росту. Таким образом, изменяя количество вводимого стабилизатора, становится возможным регулировать средний размер получаемых частиц, а также увеличивать их монодисперсность [17].

Другим методом получения наночастиц магнетита является

соосаждение солей железа в микроэмульсиях. Микроэмульсии представляют

собой термодинамически стабильные коллоидные растворы, которые

образованы двумя несмешивающимися жидкостями за счет стабилизации их

14

границы раздела тонким слоем поверхностно-активных молекул (ПАВ). Микроэмульсии могут быть прямыми и обратными, что определяется их строением. В так называемых обратных эмульсиях капли воды распределены в фазе неполярного растворителя. Размер капель может изменяться в зависимости от соотношения вода/неполярный растворитель/ПАВ, за счет чего они могут быть выступать в качестве микрореакторов регулируемого размера при получении наночастиц методом соосаждения [18]. Для образования подобных систем могут быть использованы различные виды катонных, анионных и неионогенных ПАВ, такие как додецилсульфонат натрия (БОБ) [19], бис(2-этилгексилсульфосукцинат) натрия (АОТ) [20], цетилтриметиламмоний бромид (СТАВ) [21], полиоксиэтилен-10-октилфениловый эфир [19]. Стоит отметить, что использование неионогенных ПАВ является предпочтительным, так как адсорбция заряженных молекул на поверхности образующихся наночастиц может препятствовать образованию правильной кристаллической решетки.

Использование микроэмульсий позволяет лучше контролировать размер получаемых наночастиц и увеличивать их монодисперсность. Так, например, путем изменения соотношения компонентов реакционной смеси, в работе [22] исследователи смогли получить монодисперсные наночастицы с размерами 3, 5, 7 и 9 нм. Собственные свойства ПАВ также могут оказывать влияние на процесс образования наночастиц. Было показано, что использование ПАВ с различными значениями гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) ведет к получению частиц различного размера [19]: ПАВ с большими значениями ГЛБ формируют мицеллы меньшего размера, в результате чего наночастицы, образующиеся в них путем соосаждения, получаются меньше.

Еще одним распространенным методом получения наноразмерных

частиц оксида железа является разложение термически нестабильных

прекурсоров, таких как ацетилацетонат, купферронат, карбонил железа или

соли высших карбоновых кислот [16]. При использовании метода

15

термического разложения форма и размер частиц зависит от температуры, при которой происходит их образование, а также от скорости нагрева реакционной смеси. Высокие температуры позволяют достигнуть высокой степени кристалличности образующихся частиц. Например, в работе [23] проводили термическое разложение Fe(acac)з, растворенного в фениловом эфире, содержащем 1,2-гексадекандиол и олеиновую кислоту в качестве стабилизаторов. В результате синтеза из реакционной смеси были выделены монодисперсные частицы FeзO4 размером 4 нм. В качестве восстановителя могут быть использованы различные высококипящие растворители, такие как дифениловый, бензиловый, диоклиловый эфиры, октадецен и другие [24], [25]. В некоторых случаях в качестве восстановителя выступает олеиламин. Тогда варьируя соотношения растворителя и восстановителя, например, олеиламина и бензилового эфира, можно контролировать дисперсность получаемых порошков [26]. Также изменяя соотношение олеиновой кислоты и олеиламина, возможно получение частиц различной формы. Так, преобладание в реакционной смеси олеиновой кислоты приводит к образованию сферических наночастиц, а недостаток - к частицам кубической формы. Была продемонстрирована возможность использования в качестве прекурсора свежеосажденного гидрооксида Fe(OH)з, полученного при взаимодействии FeQ3 и NaOH [27]. Гидроксид железа вводили в раствор 1-октадецена, содержащего олеиновую кислоту, и нагревали до 320°С в атмосфере аргона, после чего из реакционной смеси были выделены частицы диаметром 10 нм, обладающие высокой степенью кристалличности.

Поверхность наночастиц оксида железа, получаемых согласно

вышеописанным методикам, обладает гидрофобным характером за счет

использования в качестве стабилизаторов жирных органических кислот,

спиртов и др. Методы получения гидрофильных наночастиц оксида железа

предполагают несколько иные подходы при осуществлении синтеза.

Довольно простая процедура получения воднодиспергируемых частиц Fe3O4

была описана в работе [28]. В качестве прекурсора железа авторы

16

использовали как Бе(асас)3, так и БеС13-6Н20, а в качестве растворителя - 2-пирролидон. Путем изменения времени нагревания, удалось получить частицы со средними размерами 4, 12 и 60 нм (1, 10 и 24 ч соответственно), что делает этот метод перспективным с точки зрения получения частиц заданного размера. В качестве растворителя для получения гидрофильных частиц также может использовать тетраэтиленгликоль [29], бензиловый спирт [30] и др.

Кроме вышеперечисленных методов для получения магнитных наночастиц оксида железа известны и много других подходов. Широкое распространение в настоящее время получает гидротермальный метод синтеза наночастиц Бе304. Реакция разложения органического производного при этом проходит в водной среде в автоклаве при давлениях более 100 атм и температурах более 200°С [31]. При использовании данного способа синтеза наблюдается зависимость характеристик конечного продукта от таких факторов как тип растворителя, значение температуры и время проведения синтеза. Например, размер получаемых наночастиц увеличивается вместе с увеличением времени реакции и уменьшением концентрации прекурсора. Разложение нестабильных прекурсоров железа может происходить и в условиях воздействия ультразвуком. При схлопывании кавитационных пузырьков, возникающих при ультразвуковом облучении растворителя, происходит сильный локальный разогрев, который вызывает разложение прекурсора с образованием оксида железа. Так, стабильная суспензия аморфных частиц Бе304 может быть получена сонолизом Бе(С0)5 в присутствии додецилсульфата натрия в качестве стабилизатора [32].

Альтернативой методу термического разложения органических солей

железа является золь-гель метод, который состоит в первоначальном

осаждении железа из раствора прекурсора в виде золя гидроксида железа.

Последующие этапы конденсации и неорганической полимеризации ведут к

образованию трехмерной структуры, а отжиг образовавшегося геля

позволяет получить наноразмерные частицы оксида железа. Так, в работе

17

[33] золь-гель методом были получены наночастицы магнетита размером 917 нм при температурах отжига 200-400°С соответственно.

Иными словами, существует большой набор методов синтеза магнитных наночастиц оксида железа Fe3O4 разного размера и с различными свойствами поверхности. Однако, стоит отметить, что сами по себе такие наночастицы в биомедицине используются крайне редко, что объясняется такими причинами, как: 1) низкая стабильность наночастиц оксида железа в водных растворах; 2) сравнительно высокая токсичность получаемых наночастиц; 3) трудности последующей функционализации поверхности магнитных наночастиц (например, векторными группами, лекарственными препаратами, метками и пр.).

2. Стабилизация магнитных наночастиц оксида железа

Когда размер ферромагнитного материала, например магнитных наночастиц, становится настолько малым, что тепловая энергия окружающей среды оказывается достаточной для того, чтобы вызвать свободное вращение всего кристаллита, возникает такое явление как суперпарамагнетизм. Существуют различные критические размеры в случае разных типов магнитных частиц для преобразования ферромагнетиков или ферримагнитиков в суперпарамагнетики. Значение критического (максимального) размера наночастиц Fe3O4 составляет 10-20 нм [11]. Обладая таким размером наночастицы переходят в так называемое однодоменное состояние и показывают высокое значение магнитной восприимчивости частиц. Приобретение суперпарамагнитных свойств приводит также к более эффективному ответу на воздействие внешнего магнитного поля по сравнению с протяженным материалом. Свойство суперпарамагнетизма активно используется в различных областях биомедицины, таких как магнитно-резонансная томография, магнитная гипертермия, магнитная сепарация и др [34]. Однако обладая наведенным магнитным моментом во

внешнем поле, нестабилизированные суперпарамагнитные наночастицы оксида железа при воздействии на них сильного магнитного поля могут направленно перемещаться и образовывать агрегаты, что ведет к потере специфических свойств, связанных с однодоменной магнитной структурой и стабильностью в растворе.

Устойчивость наночастиц к агрегации также определяется суперпозицией вандерваальсовых и электростатических сил, определяющих отталкивание и притяжение между ними [35]. Стабилизация достигается за счет электростатического отталкивания наночастиц, которое определяется дзета-потенциалом на их поверхности и дебаевской длиной пробега, находящихся в зависимости от рН и ионной силы раствора. Атомы железа на поверхности оксидных частиц действуют как кислоты Льюиса, координируя молекулы воды, которые могут легко диссоциировать, за счет чего на поверхности образуются гидроксильные группы. Эти группы характеризуются амфотерными свойствами и могут реагировать как с кислотами, так и с основаниями. Помимо этого, в зависимости от рН раствора, поверхность наночастиц магнетита может быть заряжена положительно или отрицательно, причем изоэлектрическая точка наблюдается при рН 6,8 [36]. Вблизи этого значения плотность поверхностного заряда становится недостаточной для обеспечения стабильности частиц, и вследствие этого они коагулируют. В связи с этим считается, что при физиологических значениях рН магнитные наночастицы оксида железа Ее304 без дополнительного покрытия неустойчивы в водном растворе [37].

Наряду с возможной агрегацией наночастиц магнетита в растворе,

введение их в живой организм может привести к целому ряда токсических

эффектов: локальное и систематическое воспаление, ослабленная

митохондриальная активность, изменения и нарушения в проницаемости

клеточных мембран, оксидативный стресс [38], конденсация хроматина [39],

генотоксичность [40] и клеточный апоптоз [41]. Токсическое воздействие

19

магнитных наночастиц на организм во многом объясняется их малым размером. Наночастицы характеризуются большим значением отношения площади поверхности к объему, а следовательно и высокой поверхностной активностью. В связи с этим наночастицы оксида железа способны аккумулироваться, а также контактировать с различными биологически-активными компонентами клетки [42]. В отличие от соединений металлов небольшой молекулярной массы, применяемых в биомедицине, контрастные агенты на основе наночастиц оксида железа могут вызывать нежелательные последствия из-за их гораздо большего размера, который приводит к взаимодействию с белками крови, одноядерными фагоцитами, макрофагами в тканях, раковыми клетками, биологическими барьерами, и т.д.

Независимо от роли магнитных наночастиц в рамках какой-либо биомедицинской задачи необходимо обеспечить их селективную доставку в определенную ткань организма, представляющую интерес для исследователя. Чаще всего это достигается путем присоединения к наночастицам векторной группы, в качестве которой могут выступать: белки (чаще всего антитела или их фрагменты), пептиды, нуклеиновые кислоты (аптамеры), малые молекулы и др. (витамины, углеводы) [43]. Наночастицы, несущие на себе векторные группы способны связываться с определенными клетками организма с помощью лиганд-рецепторного взаимодействия, после чего становится возможным рецептор-опосредованный эндоцитоз наночастиц в клетку. Магнитные наночастицы могут также выступать в качестве контейнеров для различных молекул, например, диагностического или терапевтического агента (лекарственного препарата) [44]. Однако загрузка таких агентов на чистые немодифицированные наночастицы оксида железа ограничена ввиду малого количества реакционноспособных химических групп на поверхности наночастиц.

Для того чтобы устранить вышеописанные недостатки магнитных

наночастиц магнетита как препаратов биомедицинского назначения, их

покрывают в ходе синтеза различными молекулами, что приводит к

образованию так называемой структуры «ядро-оболочка». Внешнее покрытие наночастиц (оболочка) выполняет целый ряд важнейших функций, таких как: увеличение стабильности наночастиц в водных растворах и биологических жидкостях (устойчивость при разных значениях кислотности среды, улучшение диспергируемости) [45], предохранение ядра из оксида железа от процессов окисления [46], снижение токсичности и обеспечение биосовместимости [13], облегчение процесса функционализации наночастиц какими-либо векторными группами или действующими веществами за счет обогащения поверхности необходимыми химическими группировками. Таким образом, выбор типа покрытия является очень важной задачей, т.к. именно оно во многом определяет весь спектр химических, физических, биологических и других свойств магнитных наночастиц. Если наночастицы оксида железа выступают в качестве наноконтейнера, то их покрытие также будет определяться типом и свойствами препарата, загружаемого на наночастицы, а также способом загрузки. Ниже постараемся выделить основные типы материалов, применяемых для конструирования агента на основе магнитных наночастиц.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семкина, Алевтина Сергеевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. LoRusso, P.M. Trastuzumab emtansine: A unique antibody-drug conjugate in development for human epidermal growth factor receptor 2-positive cancer / P.M. LoRusso, D. Weiss, E. Guardino, S. Girish, M.X. Sliwkowski // Clin. Cancer Res. - 2011. - T. 17, № 20. - C. 6437-6447.

2. Ultimo, A. Targeting Innate Immunity with dsRNA-Conjugated Mesoporous Silica Nanoparticles Promotes Antitumor Effects on Breast Cancer Cells / A. Ultimo, C. Giménez, P. Bartovsky, E. Aznar, F. Sancenón, M. D. Marcos, P. Amorós, A. R. Bernardo, R. Martínez-Máñez, A. M. Jiménez-Lara, and J. R. Murguía // Chem. - A Eur. J. - 2016. - T. 22, № 5. - C. 1582-1586.

3. Kayl, A.E. Side-effects of chemotherapy and quality of life in ovarian and breast cancer patients / A. E. Kayl and C. a Meyers // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2006. - T. 18, № 1. - C. 24-28.

4. Allen, T.M. Liposomal drug delivery systems: From concept to clinical applications / T. M. Allen and P. R. Cullis // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2013. - T. 65, № 1. - C. 36-48.

5. McBain, S.C. Magnetic nanoparticles for gene and drug delivery / S. C. McBain, H. H. P. Yiu, and J. Dobson // Int. J. Nanomedicine. - 2008. - T. 3, № 2. -C. 169-180.

6. Vilar, G. Polymers for drug delivery systems / G. Vilar, J. Tulla-Puche, and F. Albericio // Curr. Drug Deliv. - 2012. - T. 9, № 4. - C. 367-394.

7. Zou, P. Superparamagnetic iron oxide nanotheranostics for targeted cancer cell imaging and pH-dependent intracellular drug release / P. Zou, Y. Yu, Y. A. Wang, Y. Zhong, A. Welton, C. Galbeen, S. Wang, and D. Sun // Mol. Pharm. - 2010. - T. 7, № 6. - C. 1974-1984.

8. Ding, W. Immobilized transferrin Fe3O4@SiO2 nanoparticle with high doxorubicin loading for dual-targeted tumor drug delivery / W. Ding and L. Guo // Int. J. Nanomedicine. - 2013. - T. 8. - C. 4631-4639.

9. Yallapu, M.M. PEG-functionalized magnetic nanoparticles for drug

delivery and magnetic resonance imaging applications / M. M. Yallapu, S. P. Foy, T. K. Jain, and V. Labhasetwar // Pharm. Res. - 2010. T. 27, № 11. - C. 22832295.

10. Lin, M.M. Iron oxide-based nanomagnets in nanomedicine: fabrication and applications / M. M. Lin, H.-H. Kim, H. Kim, M. Muhammed, and D. K. Kim // Nano Rev. - 2010. T. 1, № 0. - C. 1-17.

11. Wahajuddin, Arora S. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles: magnetic nanoplatforms as drug carriers / Wahajuddin S. Arora // Int J Nanomedicine. - 2012. - T. 7. - C. 3445-3471.

12. Howard, J.H. Current management and treatment strategies for breast cancer / J. H. Howard and K. I. Bland // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2012. - T. 24, № 1. - C. 44-48.

13. Gupta, A.K. Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications / A. K. Gupta and M. Gupta // Biomaterials. - 2005. - T. 26, № 18. - C. 3995-4021.

14. Laurent, S. Magnetic iron oxide nanoparticles: Synthesis, stabilization, vectorization, physicochemical characterizations and biological applications / S. Laurent, D. Forge, M. Port, A. Roch, C. Robic, L. Vander Elst, and R. N. Muller // Chem. Rev. - 2008. - T. 108, № 6. - C. 2064-2110.

15. Jolivet, J.-P. From molecular clusters to extended solid networks / J.-P. Jolivet, C. Chaneac, and E. Tronc // Chem. Commun. (Camb). - 2004. - № 5. - C. 481-487.

16. Lu, A.H. Magnetic nanoparticles: Synthesis, protection, functionalization, and application / A. H. Lu, E. L. Salabas, and F. Schuth // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2007. - T. 46, № 8. - C. 1222-1244.

17. Bee, A. Synthesis of very fine maghemite particles / A. Bee, R. Massart, and S. Neveu // J. Magn. Magn. Mater. - 1995. - T. 149. - C. 6-9.

18. Pileni, M.-P. The role of soft colloidal templates in controlling the size and shape of inorganic nanocrystals / M.-P. Pileni // Nat. Mater. - 2003. - T. 2, № 3. - C. 145-150.

19. Housaindokht, M.R. Study the effect of HLB of surfactant on particle size distribution of hematite nanoparticles prepared via the reverse microemulsion / M. R. Housaindokht and A. Nakhaei Pour // Solid State Sci. - 2012. - T. 14, № 5. -C. 622-625.

20. Pileni, M. Water in oil colloidal droplets used as microreactors / M. Pileni // Adv. Colloid Interface Sci. - 1993. - T. 46. - C. 139-163.

21. Okoli, C. Comparison and functionalization study of microemulsion-prepared magnetic iron oxide nanoparticles / C. Okoli, M. Sanchez-Dominguez, M. Boutonnet, S. Jaras, C. Civera, C. Solans, and G. R. Kuttuva // Langmuir. - 2012. -T. 28. - C. 8479-8485.

22. Lee, Y. Large-Scale synthesis of uniform and crystalline magnetite nanoparticles using reverse micelles as nanoreactors under reflux conditions / Y. Lee, Y. Lee, J. Lee, J. Lee, C. J. Bae, C. J. Bae, J.-G. Park, J.-G. Park, H.-J. Noh, H.-J. Noh, J.-H. Park, J.-H. Park, T. Hyeon, and T. Hyeon // Adv. Funct. Mater. -2005. - T. 15, № 3. - C. 503-509.

23. Sun, S. Size-controlled synthesis of magnetite nanoparticles / S. Sun and H. Zeng // J. Am. Chem. Soc. - 2002. - T. 124, № 28. - C. 8204-8205.

24. Lee, N. Designed synthesis of uniformly sized iron oxide nanoparticles for efficient magnetic resonance imaging contrast agents / N. Lee and T. Hyeon // Chem. Soc. Rev. - 2012. - T. 41, № 7. - C. 2575-2589.

25. Yoo, D. Theranostic magnetic nanoparticles / D. Yoo, J. H. Lee, T. H. Shin, and J. Cheon // Acc. Chem. Res. - 2011. - T. 44, № 10. - C. 863-874.

26. Yamaura, M. Preparation and characterization of (3-aminopropyl)triethoxysilane-coated magnetite nanoparticles / M. Yamaura, R. L. Camilo, L. C. Sampaio, M. a. Macedo, M. Nakamura, and H. E. Toma // J. Magn. Magn. Mater. - 2004. - T. 279, № 2-3. - C. 210-217.

27. Yu, W.W. Synthesis of monodisperse iron oxide nanocrystals by thermal decomposition of iron carboxylate salts / W. W. Yu, J. C. Falkner, C. T. Yavuz, and V. L. Colvin // Chem. Commun. (Camb). - 2004. - T. 20. - C. 2306-2307.

28. Li, Z. Preparation of water-soluble magnetite nanocrystals from hydrated

114

ferric salts in 2-pyrrolidone: Mechanism leading to Fe3O4 / Z. Li, Q. Sun, and M. Gao // Angew. Chemie - Int. Ed. - 2004. - T. 44. - C. 123-126.

29. Yang, H. Water-soluble superparamagnetic manganese ferrite nanoparticles for magnetic resonance imaging / H. Yang, C. Zhang, X. Shi, H. Hu, X. Du, Y. Fang, Y. Ma, H. Wu, and S. Yang // Biomaterials. - 2010. - T. 31, № 13. - C. 3667-3673.

30. Pinna, N. Magnetite nanocrystals: nonaqueous synthesis, characterization, and solubility / N. Pinna, S. Grancharov, P. Beato, P. Bonville, M. Antonietti, and M. Niederberger // Chem. Mater. - 2005. - T. 17, № 11. - C. 3044-3049.

31. Chen, D. Hydrothermal synthesis and characterization of nanocrystalline-Fe2O3 particles / D. Chen, R. Xu, R. Xu // J. Solid State Chem. -1998. - T. 190, № 137. - C. 185-190.

32. Abu Mukh-Qasem, R. Sonochemical synthesis of stable hydrosol of Fe3O4 nanoparticles / R. Abu Mukh-Qasem, A. Gedanken // J. Colloid Interface Sci. - 2005. - T. 284. - C. 489-494.

33. Xu, J. Preparation and magnetic properties of magnetite nanoparticles by sol-gel method / J. Xu, H. Yang, W. Fu, K. Du, Y. Sui, J. Chen, Y. Zeng, M. Li, and G. Zou // J. Magn. Magn. Mater. - 2007. - T. 309. - C. 307-311.

34. Akbarzadeh, A. Synthesis, characterization and in vitro studies of doxorubicin-loaded magnetic nanoparticles grafted to smart copolymers on A549 lung cancer cell line / A. Akbarzadeh, M. Samiei, S. W. Joo, M. Anzaby, Y. Hanifehpour, H. T. Nasrabadi, and S. Davaran // J. Nanobiotechnology. - 2012. -T. 10, № 1. - C. 46-59.

35. Prijic, S. Magnetic nanoparticles as targeted delivery systems in oncology / S. Prijic and G. Sersa // Radiol. Oncol. - 2011. - T. 45, № 1. - C. 1-16.

36. Lefebure, S. Monodisperse magnetic nanoparticles: Preparation and dispersion in water and oils / S. Lefebure, E. Dubois, V. Cabuil, S. Neveu, and R. Massart // J. Mater. Res. - 1998. - T. 13. - C. 2975-2981.

37. Hofmann, H. Significance of surface charge and shell material of

115

superparamagnetic iron oxide nanoparticle (SPION) based core/shell nanoparticles on the composition of the protein corona / H. Hofmann // Biomater. Sci. - 2015. -T. 3, № 2. - C. 265-278.

38. Naqvi, S. Concentration-dependent toxicity of iron oxide nanoparticles mediated by increased oxidative stress / S. Naqvi, M. Samim, M. Z. Abdin, F. J. Ahmed, A. N. Maitra, C. K. Prashant, and A. K. Dinda // Int. J. Nanomedicine. -2010. - T. 5, № 1. - C. 983-989.

39. Hafeli, U.O. Cell uptake and in vitro toxicity of magnetic nanoparticles suitable for drug delivery / U. O. Hafeli, J. S. Riffle, L. Harris-Shekhawat, A. Carmichael-Baranauskas, F. Mark, J. P. Dailey, and D. Bardenstein // Mol. Pharm. - 2009. - T. 6, № 5. - C. 1417-1428.

40. Naghavi, N. Genotoxicity and cytotoxicity of mineral trioxide aggregate and calcium enriched mixture cements on L929 mouse fibroblast cells / N. Naghavi, J. Ghoddusi, H. R. Sadeghnia, E. Asadpour, and S. Asgary // Dent. Mater. J. - 2014. - T. 33, № 1. - C. 64-69.

41. Mahmoudi, M. Cytotoxicity of uncoated and polyvinyl alcohol coated superparamagnetic iron oxide nanoparticles / M. Mahmoudi, A. Simchi, and M. Imani // J. Phys. Chem. C. - 2009. - T. 113, № 22. - C. 9573-9580.

42. Singh, N. Potential toxicity of superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) / N. Singh, G. J. S. Jenkins, R. Asadi, and S. H. Doak // Nano Rev. - 2010. - T. 1. - C. 1-15.

43. Yu, M.K. Targeting strategies for multifunctional nanoparticles in cancer imaging and therapy / M. K. Yu, J. Park, and S. Jon // Theranostics. - 2012. - T. 2, № 1. - C. 3-44.

44. Veiseh, O. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging / O. Veiseh, J. W. Gunn, and M. Zhang // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - T. 62, № 3. - C. 284-304.

45. Lin, M.M. Development of superparamagnetic iron oxide nanoparticles

(SPIONS) for translation to clinical applications / M. M. Lin, D. K. Kim, A. J. El

Haj, and J. Dobson // IEEE Trans. Nanobioscience. - 2008. - T. 7, № 4. - C. 298116

46. Chomoucka, J. Magnetic nanoparticles and targeted drug delivering / J. Chomoucka, J. Drbohlavova, D. Huska, V. Adam, R. Kizek, and J. Hubalek // Pharmacol. Res. - 2010. - Т. 62, № 2. - С. 144-149.

47. Wu, M. Chainlike assembly of magnetite coated with SiO2 nanostructures induced by an applied magnetic field / M. Wu, Y. Ma, Y. Liu, H. Bi, Q. Fang, H. Niu, and Q. Chen // Mater. Res. Bull. - 2008. - Т. 43. - С. 13211326.

48. Sun, Y. An improved way to prepare superparamagnetic magnetite-silica core-shell nanoparticles for possible biological application / Y. Sun, L. Duan, Z. Guo, Y. Duanmu, M. Ma, L. Xu, Y. Zhang, and N. Gu // J. Magn. Magn. Mater. -2005. - Т. 285. - С. 65-70.

49. Butterworth, M.D. Synthesis and characterization of polypyrrole-magnetite-silica particles / M. D. Butterworth, S. А. Bell, S. P. Armes, and А. W. Simpson // J. Colloid Interface Sci. - 1996. - Т. 183. - С. 91-99.

50. Lin, J. Gold-coated iron (Fe@Au) nanoparticles: synthesis, characterization, and magnetic field-induced self-assembly / J. Lin, W. Zhou, A. Kumbhar, J. Wiemann, J. Fang, E. E. Carpenter, and C. J. O'Connor // J. Solid State Chem. - 2001. - Т. 159. - С. 26-31.

51. Wang, L. Monodispersed core-shell Fe3O4@Au nanoparticles / L. Wang, J. Luo, Q. Fan, M. Suzuki, I. S. Suzuki, M. H. Engelhard, Y. Lin, N. Kim, J. Q. Wang, and C.-J. Zhong // J. Phys. Chem. B. - 2005. - Т. 109, № 46. - С. 21593-21601.

52. Szpak, A. T1-T2 Dual-modal MRI contrast agents based on superparamagnetic iron oxide nanoparticles with surface attached gadolinium complexes / A. Szpak, S. Fiejdasz, W. Prendota, T. Str^czek, C. Kapusta, J. Szmyd, M. Nowakowska, and S. Zapotoczny // J. Nanopart. Res. - 2014. - Т. 16, № 11. - С. 2678-2689.

53. Turcheniuk, K. Recent advances in surface chemistry strategies for the

fabrication of functional iron oxide based magnetic nanoparticles / K. Turcheniuk,

117

A. V Tarasevych, V. P. Kukhar, R. Boukherroub, and S. Szunerits // Nanoscale. -2013. - T. 5, № 22. - C. 10729-10752.

54. Xu, C. Dopamine as a robust anchor to immobilize functional molecules on the iron oxide shell of magnetic nanoparticles / C. Xu, K. Xu, H. Gu, R. Zheng, H. Liu, X. Zhang, Z. Guo, and B. Xu // J. Am. Chem. Soc. - 2004. - T. 126, № 32. - C. 9938-9939.

55. Amstad, E. Influence of electronegative substituents on the binding affinity of catechol-derived anchors to Fe3O4 nanoparticles / E. Amstad, A. U. Gehring, H. Fischer, V. V. Nagaiyanallur, G. Hahner, M. Textor, and E. Reimhult // J. Phys. Chem. - 2011. - T. 115. - C. 683-691.

56. Liu, J. Highly water-dispersible biocompatible magnetite particles with low cytotoxicity stabilized by citrate groups / J. Liu, Z. Sun, Y. Deng, Y. Zou, C. Li, X. Guo, L. Xiong, Y. Gao, F. Li, and D. Zhao // Angew. Chemie - Int. Ed. -2009. - T. 48, № 32. - C. 5875-5879.

57. Leuba, K.D. Short communication: Carboxylate functionalized superparamagnetic iron oxide nanoparticles (SPION) for the reduction of S. Aureus growth post biofilm formation / K. D. Leuba, N. G. Durmus, E. N. Taylor, and T. J. Webster // Int. J. Nanomedicine. - 2013. - T. 8. - C. 731-736.

58. Sahoo, Y. Alkyl phosphonate/phosphate coating on magnetite nanoparticles: A comparison with fatty acids / Y. Sahoo, H. Pizem, T. Fried, D. Golodnitsky, L. Burstein, C. N. Sukenik, and G. Markovich // Langmuir. - 2001. -T. 17, № 23. - C. 7907-7911.

59. Barrow, M. Design considerations for the synthesis of polymer coated iron oxide nanoparticles for stem cell labelling and tracking using MRI / M. Barrow, A. Taylor, P. Murray, M. J. Rosseinsky, and D. J. Adams // Chem. Soc. Rev. - 2015. - T. 44. - C. 6733-6748.

60. Molday, R.S. Immunospecific ferromagnetic iron-dextran reagents for the labeling and magnetic separation of cells / R. S. Molday and D. MacKenzie // J. Immunol. Methods. - 1982. - T. 52. - C. 353-367.

61. Lee, S.H. Matrices and scaffolds for delivery of bioactive molecules in

118

bone and cartilage tissue engineering / S. H. Lee and H. Shin // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2007. - T. 59, № 4-5. - C. 339-359.

62. Park, J.Y. Highly water-dispersible PEG surface modified ultra small superparamagnetic iron oxide nanoparticles useful for target-specific biomedical applications / J. Y. Park, P. Daksha, G. H. Lee, S. Woo, and Y. Chang // Nanotechnology. - 2008. - T. 19, №36. - C. 365603.

63. Kumagai, M. Iron hydroxide nanoparticles coated with poly(ethylene glycol)-poly(aspartic acid) block copolymer as novel magnetic resonance contrast agents for in vivo cancer imaging / M. Kumagai, Y. Imai, T. Nakamura, Y. Yamasaki, M. Sekino, S. Ueno, K. Hanaoka, K. Kikuchi, T. Nagano, E. Kaneko, K. Shimokado, and K. Kataoka // Colloids Surfaces B Biointerfaces. - 2007. - T. 56. - C. 174-181.

64. Kim, E.H. Synthesis of ferrofluid with magnetic nanoparticles by sonochemical method for MRI contrast agent / E. H. Kim, H. S. Lee, B. K. Kwak, and B. K. Kim // J. Magn. Magn. Mater. - 2005. - T. 289. - C. 328-330.

65. Sanganeria, P. Cellular internalization and detailed toxicity analysis of protein-immobilized iron oxide nanoparticles / P. Sanganeria, S. Sachar, S. Chandra, D. Bahadur, P. Ray, and A. Khanna // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2014. - T. 2011. - C. 1-10.

66. Wang, Y.X.J. Superparamagnetic iron oxide contrast agents: Physicochemical characteristics and applications in MR imaging / Y. X. J. Wang, S. M. Hussain, and G. P. Krestin // Eur. Radiol. - 2001. - T. 11, № 11. - C. 23192331.

67. Veiseh, O. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging / O. Veiseh, J. W. Gunn, and M. Zhang // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2010. - T. 62, № 3. - C. 284-304.

68. Neuwelt, E. A. Ultrasmall superparamagnetic iron oxides (USPIOs): a

future alternative magnetic resonance (MR) contrast agent for patients at risk for

nephrogenic systemic fibrosis (NSF)? / E. A. Neuwelt, B. E. Hamilton, C. G.

Varallyay, W. R. Rooney, R. D. Edelman, P. M. Jacobs, and S. G. Watnick //

119

Kidney Int. - 2009. - T. 75, № 5. - C. 465-474.

69. Jin, R. Superparamagnetic iron oxide nanoparticles for MR imaging and therapy: design considerations and clinical applications / R. Jin, B. Lin, D. Li, and H. Ai // Curr. Opin. Pharmacol. - 2014. - T. 18. - C. 18-27.

70. Santhosh, P.B. Multifunctional superparamagnetic iron oxide nanoparticles: Promising tools in cancer theranostics / P. B. Santhosh and N. P. Ulrih // Cancer Lett. - 2013. - T. 336, № 1. - C. 8-17.

71. Ren, X. Iron oxide nanoparticle-based theranostics for cancer imaging and therapy / X. Ren, H. Chen, V. Yang, and D. Sun // Front. Chem. Sci. Eng. -2014. - T. 8, № 3. - C. 253-264.

72. Gottesman, M.M. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters / M. M. Gottesman, T. Fojo, and S. E. Bates // Nat. Rev. Cancer. -2002. - T. 2, № 1. - C. 48-58.

73. Yang, H.-W. Potential of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery / H.-W. Yang, M.-Y. Hua, H.-L. Liu, C.-Y. Huang, and K.-C. Wei // Nanotechnol. Sci. Appl. - 2012. - T. 5. - C. 73-86.

74. Peer, D. Nanocarriers as an emerging platform for cancer therapy / D. Peer, J. M. Karp, S. Hong, O. C. Farokhzad, R. Margalit, and R. Langer // Nat. Nanotechnol. - 2007. - T. 2, № 12. - C. 751-760.

75. Jain, T.K. Iron oxide nanoparticles for sustained delivery of anticancer agents / T. K. Jain, M. a Morales, S. K. Sahoo, D. L. Leslie-Pelecky, and V. Labhasetwar // Mol. Pharm. - 2005. - T. 2, № 3. - C. 194-205.

76. Kievit, F.M. Doxorubicin loaded iron oxide nanoparticles overcome multidrug resistance in cancer in vitro / F. M. Kievit, F. Y. Wang, C. Fang, H. Mok, K. Wang, J. R. Silber, R. G. Ellenbogen, and M. Zhang // J. Control. Release. - 2011. - T. 152, № 1. - C. 76-83.

77. Misra, A. Drug delivery to the central nervous system: A review / A. Misra, S. Ganesh, A. Shahiwala, and S. P. Shah // J. Pharm. Pharm. Sci. - 2003. -T. 6, № 2. - C. 252-273.

78. Rahimi, M. In vitro evaluation of novel polymer-coated magnetic

120

nanoparticles for controlled drug delivery / M. Rahimi, A. Wadajkar, K. Subramanian, M. Yousef, W. N. Cui, J. T. Hsieh, and K. T. Nguyen // Nanomedicine-Nanotechnology Biol. Med. - 2010. - T. 6, № 5. - C. 672-680.

79. Lim, E.-K. pH-triggered drug-releasing magnetic nanoparticles for cancer therapy guided by molecular imaging by MRI / E.-K. Lim, Y.-M. Huh, J. Yang, K. Lee, J.-S. Suh, and S. Haam // Adv. Mater. - 2011. - T. 23. - C. 24362442.

80. Chang, B. Surface functionalization of magnetic mesoporous silica nanoparticles for controlled drug release / B. Chang, J. Guo, C. Liu, J. Qian, and W. Yang // J. Mater. Chem. - 2010. - T. 20, № 44. - C. 9941-9947.

81. Nigam, S. Development of citrate-stabilized Fe3O4 nanoparticles: Conjugation and release of doxorubicin for therapeutic applications / S. Nigam, K. C. Barick, and D. Bahadur // J. Magn. Magn. Mater. - 2011. - T. 323, № 2. - C. 237-243.

82. Majeed, M.I. Highly water-soluble magnetic iron oxide (Fe3O4) nanoparticles for drug delivery: enhanced in vitro therapeutic efficacy of doxorubicin and MION conjugates / M. I. Majeed, Q. Lu, W. Yan, Z. Li, I. Hussain, W. T. Muhammad Nawaz Tahir, and B. Tan // J. Mater. Chem. B. - 2013.

- T. 1. - C. 2874-2884.

83. Chao, X. PEG-modified GoldMag nanoparticles (PGMNs) combined with the magnetic field for local drug delivery / X. Chao, L. Guo, Y. Zhao, K. Hua, M. Peng, C. Chen, and Y. Cui // J. Drug Target. - 2011. - T. 19, № 3. - C. 161-170.

84. Kossatz, S. Efficient treatment of breast cancer xenografts with multifunctionalized iron oxide nanoparticles combining magnetic hyperthermia and anti-cancer drug delivery / S. Kossatz, J. Grandke, P. Couleaud, A. Latorre, A. Aires, K. Crosbie-Staunton, R. Ludwig, H. Dahring, V. Ettelt, A. Lazaro-Carrillo, M. Calero, M. Sader, J. Courty, Y. Volkov, A. Prina-Mello, A. Villanueva, A. Somoza, A. L. Cortajarena, R. Miranda, and I. Hilger // Breast Cancer Res. - 2015.

- T. 17, № 1. - C. 1-17.

85. Kettering, M. Characterization of iron oxide nanoparticles adsorbed with

121

cisplatin for biomedical applications / M. Kettering, H. Zorn, S. Bremer-Streck, H. Oehring, M. Zeisberger, C. Bergemann, R. Hergt, K.-J. Halbhuber, W. A. Kaiser, and I. Hilger // Phys. Med. Biol. - 2009. - T. 54, № 17. - C. 5109-5121.

86. Xu, Y. Bleomycin loaded magnetite nanoparticles functionalized by polyacrylic acid as a new antitumoral drug delivery system / Y. Xu, Y. Lin, L. Zhuang, J. Lin, J. Lv, Q. Huang, and J. Sun // Biomed Res. Int. - 2013. - T. 2013.

87. Chen, F.-H. Synthesis of a novel magnetic drug delivery system composed of doxorubicin-conjugated Fe3O4 nanoparticle cores and a PEG-functionalized porous silica shell / F.-H. Chen, L.-M. Zhang, Q.-T. Chen, Y. Zhang, and Z.-J. Zhang // Chem. Commun. (Camb). - 2010. - T. 46, № 45. - C. 8633-8635.

88. Kohler, N. Methotrexate-immobilized poly(ethylene glycol) magnetic nanoparticles for MR imaging and drug delivery / N. Kohler, C. Sun, A. Fichtenholtz, J. Gunn, C. Fang, and M. Zhang // Small. - 2006. - T. 2, № 6. - C. 785-792.

89. Zhao, M. Magnetic paclitaxel nanoparticles inhibit glioma growth and improve the survival of rats bearing glioma xenografts / M. Zhao, C. Liang, A. Li, J. Chang, H. Wang, R. Yan, J. Zhang, and J. Tai // Anticancer Res. - 2010. - T. 30, № 6. - C. 2217-2223.

90. Maeng, J.H. Multifunctional doxorubicin loaded superparamagnetic iron oxide nanoparticles for chemotherapy and magnetic resonance imaging in liver cancer / J. H. Maeng, D.-H. Lee, K. H. Jung, Y.-H. Bae, I.-S. Park, S. Jeong, Y.-S. Jeon, C.-K. Shim, W. Kim, J. Kim, J. Lee, Y.-M. Lee, J.-H. Kim, W.-H. Kim, and S.-S. Hong // Biomaterials. - 2010. - T. 31, № 18. - C. 4995-5006.

91. Nejati-Koshki, K. Synthesis and in vitro study of cisplatin-loaded Fe 3 O 4 nanoparticles modified with PLGA-PEG6000 copolymers in treatment of lung cancer / K. Nejati-Koshki, M. Mesgari, E. Ebrahimi, F. Abbasalizadeh, S. Fekri Aval, A. A. Khandaghi, M. Abasi, and A. Akbarzadeh // J. Microencapsul. - 2014. - T. 31, № 8. - C. 815-823.

92. Quan, Q. HSA coated iron oxide nanoparticles as drug delivery vehicles

122

for cancer therapy / Q. Quan, J. Xie, H. Gao, M. Yang, F. Zhang, G. Liu, X. Lin, A. Wang, H. S. Eden, S. Lee, G. Zhang, and X. Chen // Mol. Pharm. - 2011. - T. 8, № 5. - C. 1669-1676.

93. Dilnawaz, F. Enhanced accumulation of curcumin and temozolomide loaded magnetic nanoparticles executes profound cytotoxic effect in glioblastoma spheroid model / F. Dilnawaz and S. K. Sahoo // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2013.

- T. 85, № 3A. - C. 452-462.

94. Jain, T.K. Magnetic nanoparticles with dual functional properties: Drug delivery and magnetic resonance imaging / T. K. Jain, J. Richey, M. Strand, D. L. Leslie-Pelecky, C. A. Flask, and V. Labhasetwar // Biomaterials. - 2008. - T. 29, № 29. - C. 4012-4021.

95. Singh, A. Composite polymeric magnetic nanoparticles for co-delivery of hydrophobic and hydrophilic anticancer drugs and MRI imaging for cancer therapy / A. Singh, F. Dilnawaz, S. Mewar, U. Sharma, N. R. Jagannathan, and S. K. Sahoo // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2011. - T. 3, № 3. - C. 842-856.

96. Ahmed, N. Theranostic applications of nanoparticles in cancer / N. Ahmed, H. Fessi, and A. Elaissari // Drug Discov. Today. - 2012. - T. 17, № 17-18.

- C. 928-934.

97. Rizzo, L.Y. Recent progress in nanomedicine: Therapeutic, diagnostic and theranostic applications / L. Y. Rizzo, B. Theek, G. Storm, F. Kiessling, and T. Lammers // Curr. Opin. Biotechnol. - 2013. - T. 24, № 6. - C. 1159-1166.

98. Gobbo, O.L. Magnetic nanoparticles in cancer theranostics / O. L. Gobbo, K. Sjaastad, M. W. Radomski, Y. Volkov, and A. Prina-Mello // Theranostics. - 2015. - T. 5, № 11. - C. 1249-1263.

99. Singh, A. Long circulating lectin conjugated paclitaxel loaded magnetic nanoparticles: a new theranostic avenue for leukemia therapy / A. Singh, F. Dilnawaz, and S. K. Sahoo // PLoS One. - 2011. - T. 6, № 11. - C. e26803.

100. Ling, Y. Temozolomide loaded PLGA-based superparamagnetic

nanoparticles for magnetic resonance imaging and treatment of malignant glioma /

Y. Ling, K. Wei, F. Zou, and S. Zhong // Int. J. Pharm. - 2012. - T. 430, № 1-2. -

123

C. 266-275.

101. Zarrin, A. Design, preparation, and in vitro characterization of a trimodally-targeted nanomagnetic onco-theranostic system for cancer diagnosis and therapy / A. Zarrin, S. Sadighian, K. Rostamizadeh, O. Firuzi, M. Hamidi, S. Mohammadi-Samani, and R. Miri // Int. J. Pharm. - 2015. - T. 500, № 1-2. - C. 6276.

102. Mura, S. Nanotheranostics for personalized medicine / S. Mura and P. Couvreur // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2012. - T. 64, № 13. - C. 1394-1416.

103. Schleich, N. Iron oxide-loaded nanotheranostics: Major obstacles to in vivo studies and clinical translation / N. Schleich, F. Danhier, and V. Preat // J. Control. Release. - 2015. - T. 198. - C. 35-54.

104. Longmire, M. Clearance properties of nano-sized particles and molecules as imaging agents: considerations and caveats / M. Longmire, P. L. Choyke, and H. Kobayashi // Nanomedicine (Lond). - 2008. - T. 3, № 5. - C. 703717.

105. Yang, L. Size dependent biodistribution and toxicokinetics of iron oxide magnetic nanoparticles in mice / L. Yang, H. Kuang, W. Zhang, Z. P. Aguilar, Y. Xiong, W. Lai, H. Xu, and H. Wei // Nanoscale. - 2015. - T. 7, № 2. -C. 625-636.

106. Srinivas, A. Oxidative stress and inflammatory responses of rat following acute inhalation exposure to iron oxide nanoparticles / A. Srinivas, P. J. Rao, G. Selvam, A. Goparaju, B. P. Murthy, and N. P. Reddy // Hum Exp Toxicol. - 2012. - T. 31, № 11. - C. 1113-1131.

107. Jain, T.K. Biodistribution, clearance, and biocompatibility of iron oxide magnetic nanoparticles in rats / T. K. Jain, M. K. Reddy, M. A. Morales, D. L. Leslie-Pelecky, and V. Labhasetwar // Mol. Pharm. - 2008. - T. 5, № 2. - C. 316327.

108. Dai, L. One-pot facile synthesis of PEGylated superparamagnetic iron

oxide nanoparticles for MRI contrast enhancement / L. Dai, Y. Liu, Z. Wang, F.

Guo, D. Shi, and B. Zhang // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. - 2014. - T. 41.

124

- С. 161-167.

109. Kievit, F.M. Chlorotoxin labeled magnetic nanovectors for targeted gene delivery to glioma / F. M. Kievit, O. Veiseh, C. Fang, N. Bhattarai, D. Lee, R. G. Ellenbogen, and M. Zhang // ACS Nano. - 2010. - Т. 4, № 8. - С. 4587-4594.

110. Tsutsui, Y. Development of bionanocapsules targeting brain tumors / Y. Tsutsui, K. Tomizawa, M. Nagita, H. Michiue, T. ichi Nishiki, I. Ohmori, M. Seno, and H. Matsui // J. Control. Release. - 2007. - Т. 122, № 2. - С. 159-164.

111. Ambasta, R.K. Nanoparticle mediated targeting of VEGFR and cancer stem cells for cancer therapy / R. K. Ambasta, A. Sharma, and P. Kumar // Vasc. Cell. - 2011. - Т. 3. - С. 26-34.

112. Gupta, A.K. Receptor-mediated targeting of magnetic nanoparticles using insulin as a surface ligand to prevent endocytosis / A. K. Gupta, C. Berry, M. Gupta, and A. Curtis // IEEE Trans. Nanobioscience. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 255261.

113. Khosroshahi, M.E. World congress on medical physics and biomedical engineering, June 7-12, 2015, Toronto, Canada / M. E. Khosroshahi, M. Tajabadi, S. Bonakdar, and V. Asgari // под ред. A.D. Jaffray. Cham: Springer International Publishing. - 2015. - С. 823-826.

114. Jiang, W. Conjugation of functionalized spions with transferrin for targeting and imaging brain glial tumors in rat model / W. Jiang, H. Xie, D. Ghoorah, Y. Shang, H. Shi, F. Liu, X. Yang, and H. Xu // PLoS One. - 2012. - Т. 7, № 5. - С.е37376.

115. Wu, C. An RGD-modified MRI-visible polymeric vector for targeted siRNA delivery to hepatocellular carcinoma in nude mice / C. Wu, F. Gong, P. Pang, M. Shen, K. Zhu, D. Cheng, Z. Liu, and H. Shan // PLoS One. - 2013. - Т. 8, № 6. - С.е66416.

116. Svenson, S. Theranostics: Are We There Yet? / S. Svenson // Mol. Pharm. - 2013. - Т. 10, № 3. - С. 848-856.

117. Abakumov, M. А. Visualization of experimental glioma C6 by MRI

with magnetic nanoparticles conjugated with monoclonal antibodies to vascular

125

endothelial growth factor / M. A. Abakumov, S. A. Shein, H. Vishvasrao, N. V. Nukolova, M. Sokol'Ski-Papkov, T. O. Sandalova, I. L. Gubskii, N. F. Grinenko, A. V. Kabanov, and V. P. Chekhonin // Bull. Exp. Biol. Med. - 2012. - T. 154, №

2. - C. 274-277.

118. Baklaushev, V.P. Modeling and integral X-ray, optical, and MRI visualization of multiorgan metastases of orthotopic 4T1 breast carcinoma in BALB/c mice / V. P. Baklaushev, N. F. Grinenko, G. M. Yusubalieva, M. A. Abakumov, I. L. Gubskii, S. A. Cherepanov, I. A. Kashparov, M. S. Burenkov, E. Z. Rabinovich, N. V Ivanova, O. M. Antonova, and V. P. Chekhonin // Bull. Exp. Biol. Med. - 2015. - T. 158, № 4. - C. 581-588.

119. Tartaj, P. The preparation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine / P. Tartaj, M. del Puerto Morales, S. Veintemillas-Verdaguer, T. Gonzalez-Carreno, and C. J. Serna // J. Phys. D. Appl. Phys. - 2003. - T. 36. - C. R182-R197.

120. Wu, W. Magnetic iron oxide nanoparticles: Synthesis and surface functionalization strategies / W. Wu, Q. He, and C. Jiang // Nanoscale Res. Lett. -2008. - T. 3, № 11. - C. 397-415.

121. Thanh, N.T.K. Functionalisation of nanoparticles for biomedical applications / N. T. K. Thanh and L. A. W. Green // Nanotoday. - 2010. - T. 5, №

3. - C. 213-230.

122. Roohi, F. Studying the effect of particle size and coating type on the blood kinetics of superparamagnetic iron oxide nanoparticles / F. Roohi, J. Lohrke, A. Ide, G. Schutz, and K. Dassler // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - T. 7. - C. 44474458.

123. Longmire, M. Clearance properties of nano-sized particles and molecules as imaging agents: considerations and caveats / M. Longmire, P. L. Choyke, and H. Kobayashi // Nanomedicine (Lond). - 2008. - T. 3, № 5. - C. 703-717.

124. Ayala, V. Effect of surface charge on the colloidal stability and in vitro uptake of carboxymethyl dextran-coated iron oxide nanoparticles / V. Ayala, A. P.

Herrera, M. Latorre-Esteves, M. Torres-Lugo, and C. Rinaldi // J. Nanoparticle

126

Res. - 2013. - T. 15, № 8. - C. 1874-1888.

125. Honary, S. Effect of zeta potential on the properties of nano-drug delivery systems - A review (Part 1) / S. Honary and F. Zahir // Trop. J. Pharm. Res. - 2013. - T. 12, № 2. - C. 255-264.

126. Huang, J. Improving the magnetic resonance imaging contrast and detection methods with engineered magnetic nanoparticles / J. Huang, X. Zhong, L. Wang, L. Yang, and H. Mao // Theranostics. - 2012. - T. 2, № 1. - C. 86-102.

127. Liu, Y. PEGylated FePt@Fe2O3 core-shell magnetic nanoparticles: Potential theranostic applications and in vivo toxicity studies / Y. Liu, K. Yang, L. Cheng, J. Zhu, X. Ma, H. Xu, Y. Li, L. Guo, H. Gu, and Z. Liu // Nanomedicine Nanotechnology, Biol. Med. - 2013. - T. 9, № 7. - C. 1077-1088.

128. Zhou, J. Enhanced and selective delivery of enzyme therapy to 9L-glioma tumor via magnetic targeting of PEG-modified, P-glucosidase-conjugated iron oxide nanoparticles / J. Zhou, J. Zhang, and W. Gao // Int. J. Nanomedicine. -2014. - T. 9, № 1. - C. 2905-2917.

129. Jokerst, J. V. Nanoparticle PEGylation for imaging and therapy / J. V. Jokerst, T. Lobovkina, R. N. Zare, and S. S. Gambhir // Nanomedicine (Lond). -2011. - T. 6, № 4. - C. 715-728.

130. Ito, A. Medical application of functionalized magnetic nanoparticles / A. Ito, M. Shinkai, H. Honda, and T. Kobayashi // J. Biosci. Bioeng. - 2005. - T. 100, № 1. - C. 1-11.

131. Valdiglesias, V. Effects of iron oxide nanoparticles: Cytotoxicity, genotoxicity, developmental toxicity, and neurotoxicity / V. Valdiglesias, G. Kilic, C. Costa, N. Fernandez-Bertolez, E. Pasaro, J. P. Teixeira, and B. Laffon // Environ. Mol. Mutagen. - 2015. - T. 56, № 2. - C. 125-148.

132. Ahamed, M. Iron oxide nanoparticle-induced oxidative stress and genotoxicity in human skin epithelial and lung epithelial cell lines / M. Ahamed, H. A. Alhadlaq, J. Alam, M. A. Majeed Khan, D. Ali, and S. Alarafi // Curr. Pharm. Des. - 2013. - T. 19, № 37. - C. 6681-6690.

133. Buschini, A. Effects of temperature on baseline and genotoxicant-

127

induced DNA damage in haemocytes of Dreissena polymorpha / A. Buschini, P. Carboni, A. Martino, P. Poli, and C. Rossi // Mutat. Res. - Genet. Toxicol. Environ. Mutagen. - 2003. - T. 537, № 1. - C. 81-92.

134. Karaagac, O. A simple way to obtain high saturation magnetization for superparamagnetic iron oxide nanoparticles synthesized in air atmosphere: Optimization by experimental design / O. Karaagac and H. Kockar // J. Magn. Magn. Mater. - 2016. - T. 409. - C. 116-123.

135. Wen, Y. Potentiometric studies of the interaction of bovine serum albumin and poly(dimethyldiallylammonium chloride) / Y. Wen and and P. L. Dubin // Macromolecules. - 1997. - T. 30, № 25. - C. 7856-7861.

136. Sanson, C. A simple method to achieve high doxorubicin loading in biodegradable polymersomes / C. Sanson, C. Schatz, J. F. Le Meins, A. Soum, J. Thevenot, E. Garanger, and S. Lecommandoux // J. Control. Release. - 2010. - T. 147, № 3. - C. 428-435.

137. Agudelo, D. Probing the binding sites of antibiotic drugs doxorubicin and N-(trifluoroacetyl) doxorubicin with human and bovine serum albumins / D. Agudelo, P. Bourassa, J. Bruneau, G. Berube, Eric Asselin, and H. A. Tajmir-Riahi // PLoS One. - 2012. - T. 7, № 8. - C.e43814.

138. Gillies, R.J. Causes and consequences of increased glucose metabolism of cancers / R. J. Gillies, I. Robey, and R. A. Gatenby // J Nucl Med. - 2008. - T. 49. - C. 24S-42S.

139. Lammers, T. Drug targeting to tumors: Principles, pitfalls and (pre-) clinical progress / T. Lammers, F. Kiessling, W. E. Hennink, and G. Storm // J. Control. Release. - 2012. - T. 161, № 2. - C. 175-187.

140. Chekhonin, V.P. VEGF in neoplastic angiogenesis / V. P. Chekhonin, S. A. Shein, A. A. Korchagina, and O. I. Gurina // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. - 2012. - № 2. - C. 23-33.

141. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.-P. Gerber, and J. LeCouter // Nat. Med. - 2003. - T. 9, № 6. - C. 669-676.

142. Presta, L.G. Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor

128

monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders / L. G. Presta, H. Chen, S. J. O'Connor, V. Chisholm, Y. G. Meng, L. Krummen, M. Winkler, and N. Ferrara // Cancer Res. - 1997. - T. 57, № 20. - C. 4593-4599.

143. Holash, J. VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects / J. Holash, S. Davis, N. Papadopoulos, S. D. Croll, L. Ho, M. Russell, P. Boland, R. Leidich, D. Hylton, E. Burova, E. Ioffe, T. Huang, C. Radziejewski, K. Bailey, J. P. Fandl, T. Daly, S. J. Wiegand, G. D. Yancopoulos, and J. S. Rudge // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002. - T. 99, № 17. - C. 11393-11398.

144. Meadows, K.L. Anti-VEGF therapies in the clinic / K. L. Meadows and H. I. Hurwitz // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2012. - T. 2, № 10. -C.a006577.

145. Kuesters, G.M. Conjugation of bevacizumab to cationic liposomes enhances their tumor-targeting potential / G. M. Kuesters and R. B. Campbell // Nanomedicine (Lond). - 2010. - T. 5, № 2. - C. 181-192.

146. Hsieh, W.J. In vivo tumor targeting and imaging with anti-vascular endothelial growth factor antibody-conjugated dextran-coated iron oxide nanoparticles / W. J. Hsieh, C. J. Liang, J. J. Chieh, S. H. Wang, I. R. Lai, J. H. Chen, F. H. Chang, W. K. Tseng, S. Y. Yang, C. C. Wu, and Y. L. Chen // Int. J. Nanomedicine. - 2012. - T. 7. - C. 2833-2842.

147. Michaelson, J.S. The effect of tumor size and lymph node status on breast carcinoma lethality / J. S. Michaelson, M. Silverstein, D. Sgroi, J. A. Cheongsiatmoy, A. Taghian, S. Powell, K. Hughes, A. Comegno, K. K. Tanabe, and B. Smith // Cancer. - 2003. - T. 98, № 10. - C. 2133-2143.

148. Chen, J. Using anti-VEGF McAb and magnetic nanoparticles as double-targeting vector for the radioimmunotherapy of liver cancer / J. Chen, H. Wu, D. Han, and C. Xie // Cancer Lett. - 2006. - T. 231, № 2. - C. 169-175.

149. Zhang, C. Doxorubicin-loaded glycyrrhetinic acid-modified alginate nanoparticles for liver tumor chemotherapy / C. Zhang, W. Wang, T. Liu, Y. Wu, H. Guo, P. Wang, Q. Tian, Y. Wang, and Z. Yuan // Biomaterials. - 2012. - T. 33, № 7. - C. 2187-2196.