Разработка методик анализа и стандартизации нового биологически активного вещества триазопирим, обладающего противовирусным действием тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Бережной, Андрей Витальевич

• Бережной, Андрей Витальевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Бережной, Андрей Витальевич

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 1 ТРИАЗОПИРИМ АКТУАЛЬНОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ В ПРАКТИКУ СВОЙСТВА. ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА 11 и, СОВРЕМЕННАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ■ ДОСТОИ11СТВА И НЕДОСТАТОК.И

1.2. ПОЛУЧЕНИЕ. СВОЙСТВА I! ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ТРИАЗОГИРИМА.и

1.21 Противовирусная активность и токсичность триазоп и рима.

12.2 Синтез и строение гриазопирима . . .14 1.2.3 Свойства аэолодигидропирнм^диновьх веществ с узловым атомом ээота.

1.3. МЕТОДЫ АНАЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА, АЗОЛОАЗИНОВЫХ ВЕЩЕСТВ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОАРЕНОВ.№

1 3.1 Химические методы идентификации производных пиримидина ээопоазинсвых веществ и гетероциклических нитроаренов.

1.32 Химические методы количественного анализа производных пиримидина, азолоази новых веществ и гетероциклических нитроаренов.

1.33 Физико-химические методы анализа производных пиримидина, аэолоазиновыи веществ и гетероциклических нитроаренов

14 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИМИДИНА. АЗОЛОАЗИ НОВЫХ ВЕЩЕСТВ И ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ НИТРОАРЕНОВ В

БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ.

1.5. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВАХ.2?

1.6. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ОПТИМИЗАЦИИ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК.

1.7. ВАЛИДАЦИЯ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК.

Выводы по обюру Л н I ера туры.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

ГЛАВА 2 ИДЕНТИФИКАЦИЯ ТРИАЗОПИРИМА

2.1. ИДЕНТИФИКАЦИЯ ТРИАЗОПИРИМА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ.

2 11 Изучение триазопирима методом УФ спектрофотометрии. .38 2 1 2 И К спектроскопическое изучение триазопирима

2 1.3. Установление основных термических характеристик субстанции триазопирима.

2.2.ИДЕНТИФИКАЦИЯ I~Р ИЛ Ю ПИР ИМ А ХИМИЧЕСКИМИ МЕТОДАМИ.

2.21 Исследование реакций диазотирования и азосочетания триазопирима после гидрирования нитрогруппы

2,2 2 Изучение взаимодействия триазопирима с ионами тяжелых металлов.

Выпоры по гла&е 2.

ГЛАВА 3. ИСПЫТАНИЯ СУБСТАНЦИИ ТРИАЗОПИРИМА НА

ЧИСТОТУ.

3 I ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОСТАТОЧНОГО ОРГАНИЧЕСКОГО РАСТВОРИТЕЛЯ

3.11 Выявление оптимальных условий ГЖХ определения кислоты уксусной в субстанци и триазопи рима

3 1.2. Оценка пригодности для анализа методики определения остаточного количества кислоты уксусной 66 3.1.3 Установление норматива количественного содержания кислоты уксусной в субстанции триазопирима.^.„

3,2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ НЕЛЕТУЧИХ ОРГАНИЧЕСКИХ ПРИМЕСЕЙ В

СУБСТАНЦИИ ТРИАЗОПИРИМА.

3-21 Установление оптимальны* условий ВЭЖХ определения нелетучих органических примесей.

3.2.1.1. Изучение спектральных свойств полупродуктов синтеза триазопирима гак потенциальных примесных всшсств,,,,,.*„.„„

3.2.1.2. Статистическая оптимизация условии определения нелетучих органических примесей.,.-.,

3.2.1.3. Идентификация нелетучих органических примесей.Ь

3 2 2 Оценка пригодности для анализа методики определения нелетучих органических примесей, установление норматива их количественного содержани я.,.„.„.

Выводы но главе 3.,.,,„„„„„„,—

ГЛАВА 4 КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ АНАЛИЗ ТРИАЗОПИРИМА, УСТАНОВЛЕНИЕ СТАБИЛЬНОСТИ И СРОКА ГОДНОСТИ ИССЛЕДУЕМОЙ СУБСТАНЦИИ

4.1. КОЛИЧЕСТВЕННОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТРИАЗОПИРИМА В СУБСТАНЦИИ.

4 1 1 Выбор оптимальных условий количественного определения триазопирима титриметрическим методом.Ш

4,1.1.1. Изучение кислотно-основных свойств триазопирима в водной среде,.,,.». м.—.

4,1,1.1 Построение кривой ацнлнметрнческою титрования триазопирима а протогенной неводкой среде.,

4 2 1 Выявление пригодности для анализа методики количественного определения триазопирима методом неводного титрования . 108 4.2.3. Установление норматива количественного содержания триазопирима в субстанции

4.2. НОРМЫ КАЧЕСТВА, СТАБИЛЬНОСТЬ И СРОКИ ГОДНОСТИ СУБСТАНЦИИ ТРИАЗОПИРИМА.

Выволм ПО ГЛ1М Л.IIS

ГЛАВА 5 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТРИАЭОПИРИМА 8 БИОЛОГИЧЕСКИХ

ЖИДКОСТЯХ.

5 1. УСТАНОВЛЕНИЕ ОПТИМАЛЬНЫХ УСЛОВИЙ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТРИАЭОПИРИМА В БИОЛОГИЧЕСКИХ ЖИДКОСТЯХ МЕТОДОМ

ВЭЖХ.„

5.3. ¡ Оптимизации процесса жидкостной экстракции триэзо пиримэ. rtTtT„.Ttt.Л

5.1.2. Изолирование триазопирима из отологических жидкостей, выбор условий ВЭЖХ определения исследуемого вещества в извлечении.

5.2. ВАЛИДЛШ1Я МЕТОДИКИ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТРИАЭОПИРИМА а 6ИОЛО! 'ИЧЁСКИХ ЖИДКОСТЯХ.

5.3. ПРИМЕНИМОСТЬ ВЭЖХ МЕТОДИКИ АНАЛИЗА ТРИАЗОПИРКМА В КРОВИ И МОЧЕ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОДУКТСв МЕТАБОЛИЗМА ИССЛ ЕДУ Е MOTO BE i IШСТВА.

Пыпмы по главе S.».

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка методик анализа и стандартизации нового биологически активного вещества триазопирим, обладающего противовирусным действием»

Актуальность темы. Негативная эпидемиологическая ситуация по инфекиионно-вирусной заболеваемости и России (25-30 млн. случаев ежегодно) обуславливает необходимость разработки новых высокоэффективных противовирусных лекарственных средств.

На кафедре органической химии ГОУ ВПО «Уральский государственный технический университет - У ПИ» н ходе изучения группы азолоднгндропирнмиднновых соединений получено биологически активное вещество трназопнрнм (днгндрат натриевой соли 5-метил-<>-нитро-4(7-днгидро-1,2,4' гриачоло (I г к р им ад и н- 7- о на). Данное вещество характеризуете* умеренной токсичностью и обладает выраженной противовирусной активностью ы отношении возбудителей гриппа различных типов, и том числе гриппа птиц, ряда геморрагических лихорадок, энцефалит

Перспективность трназопирима отражает целесообразность его внедрения в медицинскую практику, однако способы контроля качества указанного вещества не разработаны. Кроме того, результаты изучения отечественной и зарубежной литературы свидетельствуют о практически полном отсутствии сведений по анализу азолоди гидроп при м или новых веществ с узловым атомом азота.

Следовательно, актуальным является проведение исследований по изысканию методов и разработке методик анализа триазоиирима, необходимых как для стандартизации и фармахокниешчсского изучения указанного вещества, так и для совершенствования способов контроля качества азолоднгидропирнмндннов с узловым атомам азота. ели и ылачи исследования. Целью диссертационного исследования явилась разработка и вилндация методик контроля качества трназопприма, оценка стабильности н стандартизация изучаемой субстанции.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

- щучить физические и физико-химические свойства триаэопнрнма, предложить методики его идентификации химическими и физико-химическими методами;

- выявить оптимальные условия и предложить методики ВЭЖХ и ГЖХ определения органических примесей в исследуемой субстанции;

- изучить кислотио-основные свойства и разработать методику количественного анализа триазонирнма в субстаннии титриметрнческим методом; обосновать нормы качества тркаэопирима, рассмотреть влияние физических факторов на стабильность исследуемого вещества, установить срок годности;

- лровесгн подбор условий н разработать методику определения грназопирима в биологических жидкостях методом ВЭЖХ;

- предложить проект ФСП на субстанцию трназопнрима н методические указания по определению исследуемого вещества в биологических жидкостях.

Научная новизна* Впервые проведено химико-фармацевтическое изучение ноною азолодигидропнрнм иди нового биологически активного вещества трна зонирим.

Установлены УФТ ИК спектрофотометрические. термические параметры триазонирнма. Методом изомолярных серий исследованы реакции лназотнрования - после гнлрнроваиия нитрогруппы - и азосочетаиия исследуемого вещества. С помощью эмиссионного спектрального анализа щучены процессы осаждения трназопирима ионами тяжелых металлов.

С использованием статистической оптимизации выявлены условия определения нелетучих органических примесей в субстанции гриазопирнма методом обращен но-фазной (ОФ) ВЭЖХ, В результате реализации стрессовых экспериментов показано, что примеси являются продуктами деструкции основного вещества. Доказано присутствие н трназопнриме остаточного органического растворителя, найдены оптимальные условия его 1~ЖХ-определения с использованием насалочной колонки.

В результате УФ енектрофогометрнческого установления константы основности теоретически обоснована необходимость использования протогенной неводной среды для количественного анализа триазопирима методом ацнднметрни. Обоснованы нормы качества субстанции триазопирима. В результате изучения стабильности исследуемого вещества в установленных условиях хранения методом «ускоренного старения» определен срок годности (5,5 лет).

В опытах in vitro е использованием математического планирования выбраны условия изолирования триазопирима нз биологических жидкостей, для определения исследуемого вещества в извлечении рекомендовано использовать метод ОФ ВЭЖХ.

Практический значимость результатов исследования* Предложены способы идентификации исследуемого вещества физико-химическими (УФ, ИК спектроскопия, термография) и химическими методами.

Разработаны методики установления чистоты субстанции гриазопирима методами ГЖХ (остаточный органический растворитель) и ВЭЖХ (нелетучие органические примеси). Предложена методика количественного анализа триазопирима в субстанции методом аинли метрического титрования в протогенной среде. Разработана ВЭЖХ методика определения триазопирима в биологических жидкостях.

В результате валндацни установлена пригодность разработанных методик для анализа, показаны, в частности, их правильность и удовлетворительная сходимость результатов.

Внедрение результатов иселединаиин в нрикшку, Разработаны проект ФСП на субстанцию триазопирима и методические указания по определению исследуемого вещества в биологических жидкостях. Проект ФСП принят ОАО «Уралбиофарм» Получены положительные результаты апробации подготовленных методических указаний в ГОУ ВПО «Уральский государственный технический уннверснтст-УПИ» и ГОУ В ПО «Уральская государственная меди инкская академия».

Положения, ныл им i m-мыс ни зашнту:

К Результаты экспериментов по установлению УФ, ИК спектрофотометрическнх, термических характеристик триэзопнрнма. разработке способов его идентификации физико-химическими и химическими методами,

2. Итоги исследований по разработке методик испытания трказоннрима на чистоту методами ГЖХ и ВЭЖХ

3 Результаты экспериментов но изучению кислотно-основных свойств триазопнркма и выбору условий количественного анализа исследуемого вещества титриметрнческим методом

4. Нормы качества, стабильность и срок годности субстанции трназопнрнма

5. Результаты исследований но разработке методик определения триазолнрнма в биологических жидкостях методом ВЭЖХ Апробация н публикация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы были доложены и обсуждены на ежегодных научных конференциях Пятигорской государственной фармаиевтической академии а 2005 и 2006 гт. По теме диссертации опубликовано II работ, в том числе 2 статьи н ведущих рецензируемых научных журналах «Фармация» и «Экология человека».

Связь задач исследовании с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО «Пятигорская ГФА Росчдрава», номер государственной регистрации 01200206156,

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на (52 страницах машинописного текста* содержит 35 таблиц и 40 рисунков, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего 129 источников, из которых 44 на иностранных языках и приложений.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Бережной, Андрей Витальевич

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ Выбраны оптимальные условия, предложены методики идентификации триазопирнма методами УФ, И К спектроскопии, термического анализа.

2. Методами эмиссионного спектрального анализа и спектрофогометрнчсского изучения нзомолярных серкй, установлена стехиометрия реакций осаждения триазопирнма ионами тяжелых металлов, а также диазотнровання и азосочетання исследуемого вещества. Разработаны методики идентификации триаюпнрима с ггомошыо указанных реакций,

3. Выявлено присутствие в субстанции трназопирнма примеси кислоты уксусной. Найдены оптимальные условия определения остаточного органического растворителя методом Г"ЖХ, предложена методика определения, В результате валндации выявлена пригодность методики для анализа, установлено, что относительное стандартное отклонение результатов не превышает 5%.

5. Методом ортогонального факторного планирования выявлены условия ВЭЖХ определения нелетучих органических примесей в субстанции триазопирнма, с помощью стрессовых экспериментов показано, что примеси являются продуктами деструкции основного всщсства.

6. Предложена методика определения нелетучих органических примесей в субстанции триазопнрима методом ВЭЖХ; в результате валиданни выявлена пригодность методики для анализа, установлено, что относительное стандартное отклонение результатов не превышает 5%.

7. Методом УФ спектрофотомстрни выявлено, что трназоннрим а водной среде является слабым органическим основанием (рК»,=10,91 ±0,04). Установлены оптимальные условия количественного определения исследуемого вещества методом ацнднметрии в протогенном неводном растворителе.

8. Предложена методика количественного определения трнаэопирима в субстанции метолом неводного титрования. В результате валндации доказана применимость методики, установлено, что относительное стандартное отклонение результатов не превышает 0,2%.

Обоснованы нормы качества исследуемого вешества, С учетом выявленного влияния физических факторов на стабильность трназопирима рекомендованы условия хранения субстанции. Методом «ускоренного старения» показано, что срок годности трназопирима составляет 5,5 лет.

10. Выбраны условия изолирования трназопирима из биологических жидкостей. Предложена унифицированная ВЭЖХ методика определения исследуемого вешества в крови и моче. В результате валндацин выявлена пригодность методики для анализа, показано, что относительное стандартное отклонение результатов составляет ис более 6%.

11. Установлена возможность использования предлагаемой ВЭЖХ методики для определения потенциального метаболита (амниоформы) трназопирима в биологических жидкостях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Бережной, Андрей Витальевич, 2006 год

1. Абрам Wei. A.A. Поверхностно-активные вещества. Синтез, анализ, свойства, применение / Л брам юн А, А,, Зяйченко Л.П., Файнгольд С.И. Л.: Химия, 1988, - 200 с.

2. Агаджанян, H.A. Экологическая физиология человека ! Агаджанян H.A., Марачев Л,Г,. Бобков Т.А. М,г Крук, 1999. - 416 с.

3. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента (Новые горизонты) ! Ю.П. Адлер М.: Знание, 1987. - С.79-83.

4. Аналитическое применение реакций нитрофенолов с катион ным и красителями / Я.Р. Базель и др. // Актуальные проблемы аналитической химки: тез. докл. Вссрос. конф, И-15 марта 2002 г. М., 2002. - С. 6-7,

5. Арзамасцев. А.П. Палидация фармакопейных методов (проект ОФС) /

6. A.П. Арзамасцев, Н.П. Садчнкова, Ю.А. Харитонов // Ведомости науч. центра экспертизы и гос. контроля лекарственных средств 2001. - №1. - С. 28-29.

7. Арзамасцев, А.П. Методы анализа и стандартизации лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты ft А.П. Арзамасцев, Т.Ю. Лутиева. НJL Садчнкова// Хим.-фармац. жури. 2001. - Т35, №8, - С. 47-51.

8. Бсзуглый, В .Д. Титриметрические методы анализа неводных растворов /

9. B.Д. БезуглыЙ и др,. М : Химия, 1986. - 384 с.

10. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / Беликов В.",, Пономарев В.Д, Коковкин-Щербак Н И. М.; Медицина, 1973. - 232 с.

11. Беликов, В.Г. Экологическая оценка современных лекарственных возможностей противовирусной терапии / В.Г. Беликов, A.B. Бережной // Экология человека 2006. - №2. - С 42-48.

12. J 0 Берелоных В. В. Нормирование 4*aPMaj*eBT,J4ecK0,,D производства У Береговых В.В., Мешковский А.П. М.: Ремедиум, 2001. - 528 с.

13. Берштейн, И.Я. Спектрофотометрнческнй анализ в органической химии / Берштейн ИЛ,, Каминский Ю Л. Л.: Химия. 1976. - 230 с.

14. Булатов, М И. практическое руководство по фотоколорнмстрнческим н спектрофотометрнческим методам анализа ( Булатов МП, Калннкнн И,11 Л.: Химия. 1976. - 376 с.

15. Вазидация методики анализа препарата «Асковертин» / А.М, Саватесв и др.. И Фармация 2004, - №3. - С 11-14.

16. Введение в фотохимию органических соединений / под ред. Г-О. Бскксра-Л.: Химия, im -384 с.

17. Вирусология; в 3 Т.; riep. с англ, / под ред. Б. Филдса. Д. 11айпа. М.: Мир, 1989.-Эт.

18. Внутримолекулярные взаимодействия в рядах производных оксазола, оксадиазола и трназола / O.A. Пономарев и др., И Химия гетероннкп. соединений 1997. - №6. - С, 811-815.

19. Высокоэффективная жидкостная хроматография в KOHTpa'ie качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт и др.. И Фарматека 2005. - №2.^С. 7778.

20. Гауптман, 3, Органическая химия / Гаунтман 3,, Грефе Ю-, Рсмане X, М: Химия, 1979.-832 с.

21. Глазков, H.H. Определение органических примесей в фармацевтических препаратах / И.Н. Глазков, II .Л. Боч карсва, И.А. Ревельекий И Жури, аналит. химии 2005. - №2. - С. 124-136.

22. Гольбсрт, К.А. Курс газовой хроматографии / Гольберт К.А., Вндергауэ М.С. Изд. 2-е, испр. и доп. - М.: Химия, 1974. * 376 с.

23. ГОСТ Р ИСО 5725-1-2002, Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений, Ч. I: Основные положения и определения. -М.: Изд-во стандартов. 2002. 31 с.

24. Государственная фармакопея СССР / М-во здравоохранения СССР. XI над. - М-: Медицина, 1987 - 1990. - Вып. 1т 2.

25. Десенко С-М. Днгидроазолопиримндины с узловым атомом азота: синтез, реакции, таутомерия / С.М Десенко // Химия гетероцнкл, соединений 1995. ■ №2.-С. 147-159.

26. Дёрффель, К, Статистика а аналитической химии / К. Дёрффель М Мнр. 1994 -268 с,

27. Джилкрнст, Т. Химия гетероциклических соединений / Т. Джилкрнст М: Мир, 1996.-464 с.

28. Дмитриев, М.Т. Санитарно-химнчсский анализ загрязняющих веществ в окружающей среле / Дмитриев М.Т., Казннна Н.И., Пнннгина И, А. М,: Химия, 1989. -368 е.

29. И 42-8-82, Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. М., 1982. - 13 С.

30. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений / В.И. Ивапский ■ М,: Высш. шк., 1978.-559 с.

31. Ивахнснко. П.Н. Унификация методов фотометрического определения (на примере азотсодержащих лекарственных средств): автореф, дне. . ,.л-ра фармац. наук: 15,00.02 / ГШ. Ивахненко М,, 1984 - 50с,

32. Изучение определения теофнллина в крови человека методом капиллярного электрофореза с кондуктометрическнм детектированием / В. Уап£ й а! ) Н РЖ 19. Химия: свод. т. / ВИНИТИ. 2003. - №19, - С. 283.

33. Карташов, B.C. Идентификация лекарственных средств, производных пурина, методом спектроскопии ЯМР / B.C. Карташов И Вопр. бнологич., медицин, и фармац. химии 2000. - №4. - С. 43-45,

34. Кваитово-хнмическое исследование таутомерии, геометрии и электронной структуры 1Д.Э и 1,2^4-триазола > К.А. Даварски (и др.|. И Химия гетероцнкл, соединений 1998. №5,-С. 645-651.

35. Колотухина. В Л. Вирусные инфекции дыхательных путей / В Л. Колобухина И Рус мед, журн, 2000. - - С. 1-23.

36. Коренман, Я.И, Экстракция органических соединений общие закономерности и применение в анализе / Я.И. Коренман // Журн. аналнт. химии - 2002, - №10. - С, 1064-1071.

37. Король. А.Н. Неподвижные фаты и ¡азожидкостиой хромато.рафнн / АЛ, Король М: Химия, 1985. - 240 с.

38. Косман, В.М Идентификация гидрофильных органических соединений в обращенно-фаэовой высокоэффективной жидкостной хроматографии / В.М. Косман. И Г. Зенкевич // Вести. С-Петербург. ун-та. Сер 4. 1996. - №t.-C. 8795.

39. Кост, A.A. Синтез конденсированных систем на основе реакций гетероциклических соединений, содержащих амндиновый фрагмент, с бифункциональными реагентами/ A.A. Кост //Химия гетероцнкл. соединений -1980. -т -С. 1200-1216,

40. Крешков, А.П. Аналитическая химия неводны к растворов / А. Г1. Крешков -М.: Химия, 1982.-256 с.

41. Майборода, ДА. Реакции разрыва кольца в ряду азолоазинов с мостиковым атомом азота / Д.А. Майборода, Е.В. Бабаев // Химия гетероцнкл. соединений 1995. - №11. - С. M45-I478.

42. Медентъев, А.Б. Влияние pH среды водной фазы на экстракцию веществ с различными кислотно-основными свойствами / А.Б. Мелентьев // Суд -мед. экспертиза 2003. - №2. - С, 40-43.

43. Методы анализа лекарств / Н.П. Максютина и др.. Киев; Здоров я, 1984.- 224 с.

44. Мильман. Б.Л. Идентификация органических соединений в методиках выполнения измерений / БЛ, Мнльман, Л.А. Конопелько Н Завод, лаб. 1999. -№12,-С. 58-59.

45. Надолииный, В.А. Врсмяразрсшснная флуоресцентная спектроскопия в определении продуктов восстановления ароматических ннтрососдиненин / В,А. Надолннный, В.Н. Иванова, С.Н, Лунегов // Химия в интересах устойчивого развития. 2003, - №2. - С, 391-392.

46. Нитроазины. О строении продуктов трансформации 6-нитроазоло.1,5-а|пирнмиднноа под действием циануксусного эфира / В Л. Русинов (и др.}. И Химия гетероцнкл. соединений 1990, -№12. - С. 1632-1637.

47. Нуклеофнлыюе расцепление аэольного и азннового циклов в 6-ннтро-1,2,4-трназоло1,5-а.пиримнднн-7-онах^ Е. Н. У ломе кий [и др.]. // Иэа, Рос. акад. наук. Сер. хим. 2001. - N 4. - С. 655-661,

48. Определение пуриновых оснований с протнвогерпетнческой активностью методом ВЭЖХ! П.Т. Петров и др., Н Хнм.-фармац. жури. ■ 2004. №7. - С.4453.

49. Определение промстазина в плазме крови методом ион-парной обращенно-фазовой ВЭЖХ / М Д. Рухадзе и др.. И Хнм.-фармац. журн. 2000.- №12.-С.42-43.

50. Определение аминов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с предколоночной дериватизацней и флуоресцентным детектированием / Ь. ЛЬапй я а!. // РЖ 19. Химия; свод. т. / ВИНИТИ. 2004. -№4.-С.231

51. Остаточные органические растворители: .фармакоп. ст. 42-0004-01] М., 2001-7с.

52. Панкратов, А-Н. Аналитические реакции аэосочетания: взгляд с точки зрения квантовой химии / А.Н Панкратов // Журн. аналит. химии №10. - С, 1036-1046.

53. Петров, А.Ю. Оптимизация технологии производства воспроизведенных и оригинальных лекарственных средств и их таблотированных лекарственных форм: лис, . д-ра фармаи. наук: 15.00.01 / А.Ю- Петров. Пятигорск, 2001. 397 с.

54. Пнлипенко. А-Т, Аналитическая химия; в 2-х тт./ Пилнпснко А.Т., Пятницкий И В. М.: Химия, 1990. - Т. 1-2,

55. Покровский, В.И, Инфекционные болезни в конце XX века и санигарно -эпидемиологическое благополучие в России в XXI веке / В.И. Покровский, Г.Г. Оннщснко, Б.Л. Черкасский / Журн, мнкробиоло1з<н 2002. №3. - С. 16-23.

56. Полюдек-Фабиин, Р. Органический анализ / Иолюдск-Фабини Р., Бейрих Т. -Л: Химия, 1981.-624 с.

57. Применение метода ортогональных функций для подавления фона при судебно-хнмическом определении пестицидов в биологическом материале / Т. X. Вергейчик (и др. // Суд.-мед. экспертиза, 1984. - ХеЗ.-С- 47

58. Рамен екая, IV Высокоэффективная жидкостная хроматснрафня в оценке биотрансформаюш лекарственных средств / Г.В. Раменская И Фармация 2004. №3 -С.42.

59. Ременннков, ГЛ. Нитродигидропирнмилины / Г.Я, Ременннков Н Химия гетероцикл. соединений (997, - №12. - С. 1587-1602.

60. Садчикова, Н.П. Определение остаточных количеств органических растворителей в субстанциях днклофенака нагрия / Н.П. Садчикова, А.Б. Белов, Т.М- Карыанона // Вести. Воронеж, гос. ун-та 2004. - . - С, 184-188.

61. Сидоров К.К. О гармонизации отечественных и международных классификаций острой токсичности химических соединений t K.K. Сидоров // Токсикологический вестник 2004. - №6. - С-2-6.

62. Сизенева, И.П. А инди метрическое определение натриевых солей метилсульфами новой кислоты ! И.П. Сизенева |н др. И Жури, аналит. химии -2000,- №7, -С.739-741.

63. Синтез и исследование ковалентной сольватации 6-нтроазолопнрнмидинов ! ВJI. Русинов и др.. И Химия гетероцикл. соединений 1981. 1. -С, 1554-1556.

64. Синтез ннтропроизводных азоло 1,5-а. пиримидина и нч противовирусное действие / В.Л. Русинов [и др.]. // Хим.-фармаи. журн. 1990. - №1, - С. 41-42,

65. Синтез и особенности пространственной структуры 4,5,6.7-тетрагндро-К2,4~трназоло(1.5-а.пнрнмидинов I Десен ко С.М. |н др.]. // Химия гетероцнкл. соединений J 994 - №7. - С. 981-986.

66. Смит. А. Прикладная ИК-снсктроскопия: пер с англ. / А. Смит М.: Мир, 1982.-328 с.

67. Соловьев, В.Н. Фармакокннетнка / Соловьев В.Ц., Фирсов A.A. Фнлов В.А. М.: Медицина, 1980, - 423 с.

68. Столыпин, В,Ф Исходные материалы для производства лекарственных средств / Столыпин В.Ф., Гурарнн Л.Л. М.: МИ А, 2003. - 572 с.

69. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматтрафия / Стыскин Е,Л.Т Ициксон Л .Б., Брауде Е.В. М: Химия, 1986. -288 с.

70. Трансформация пяримцдшвоп) цикла в 6-ннтродоало{1,5-а^пиримидинах ■ одностадийный синтез аэолнламинопроизводных нитроггирнднна / В.Л. Русинов и др.. Я Химия гстероцикл, соединений 1987. - №6, -С 857.

71. Уайт, А, Основы биохимии 1 Уайт Д., Хендлер Ф Смит Э. * М.: Мир, 1981.-382 с.

72. Утадландт, У. Термические методы анализа / У, Уэндландг М.: Мир, 1978. -526 с.

73. Хахал нн, Л.Н. Ацикловир в лечении острых и рецидивирующих герпссных заболеваний, / Л.Н. Хахал ни, Ф.И. Абазова // Клнннч. фармакология и терапия. 1995. - №4. - С. 78-81.

74. Черноглазое, В.Н. Развитие капиллярного электрофореза и его аппаратурного оформления / В.Н. Черноглазое, П.Н. Нестеренко И Рос. хнм . жури, 1996.-Л«.-С. 100-110.

75. IПараф. М.А. Хемометрика / Шараф М.А. Иллмэн Д.Л., Ковальскн Б,Р. -Л.: Химия. 1989. 272 с.

76. Шормаиов, В.К. Экстракционно-фотометрнческое определение нитрофенолов в биологических жидкостях / В.К. Шормаиов // Жури, аналит. химии 2002. - №. - С.!30-135.

77. ЭпштеДн, НА Исследование взаимодействия лекарственных и вспомогательных веществ н твердых формах. 1. Одновременныйдифференциальный термический и термогравнметрический анализ / Н.А. Эп штейн U Хим.-фармац. жури. 1994. - №5. - С. 52*59.

78. Эшнтсйн. Н.А. Оценка предела количественного определения с учетом требований к воспроизводимости результатов анализа / Н.А. Эпштсйн И Хим.-фармац. журн. 2002. - №11. - С. 52-54,

79. Эпштейн. Н.А. Оценка пригодности (аалидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе 1 Н.А, Эпштсйн И Хим.-фармац. жури. 2004. * №4. -С. 40-56.

80. Юрьев, А.В. Применение метода капиллярного электрофореза при анализе фармпрепаратов / А.В. Юрьев Н Актуальные проблемы аналитической химии: тез. докл. Всерос. конф. 11-15 марта 2002 г. М., 2002. - С, 107-108.

81. Adsorbtion-voltammctric determination of guanine, guanosinc, adenine, and adenosine with capillary zone electrophoresis separation / J, Wenrui et al.J H Anal, chim. acta. 1997. №3. - P. 269-274.

82. Aqueous and non-aqueous capillary electrophoresis of pharmaceutical amines I 0. Annabel et al.J II Pharm. and Pharmacol. Commun. -1998. №4. - P. 189-192.

83. Buchberger, W. Analysis of pyrimidrne derivatives by capillary electrophoresis / W. Buchberger, W. Ahrer, A. Stitz I/ Monatsh.Chcm. 1997. - №8-9. - P. 795-804.

84. Caffeine m coffees, teas and cola beverages by infrared spectroscopy / Y-B. Predtechenskii (el al.J // Pittsburgh Conf. Prsents PfTTCON 96, Chicago, III., March 3-8, 1996: book Abstr.-Chicago Ш.)., 1996. ■ P. 223.

85. Chemiluminescence method for determining adenine after a reaction with an alkylglyoxal compound / S. Naofumi |et al.J // Anal. Set. 1997. - Ш. - P. 59-65.

86. Chromatographic detection of nitroaromatic and nitrainine compounds by electrochemical reduction combined with photoluminescence following electron transfer/SJ. Woltman (et al.. // Anal. Chcm. 2000. - №20. - P. 4928-4933.

87. Ciesielski, W. lodimetric determination of 2-lhiouraciIs / W. Cicsiclski, R. Zakrcwski H Chem. anal. 2000. -№1. - P. 135-144.

88. Determination of the first di&sotiation constant of 64>cnzylaminopurine. A comparison of methods / P. Bartak et al.. // Anal. chim. acta, 2000. - №2, - P. 221229,

89. Determination of purine bases by capillary zone electrophoresis with wall-jet amperometric detection / X. Dan-Ke el al. // Anal, chim acta. [997. - №1-2. - P. 95-101.

90. Determination of theophylline in pharmaceuticals by micellar Liquid chromatography and spectropholomctric detection / J, Perez-Martinez et al.J H J. Liq. Chromatogr. and Relat, Technol 1996. - №t2, - P. 1957-1966.

91. Fan, B, Determination of tamivudine / didanosine / saquinavir in human scrum using capillary zone electrophoresis / B, Fan U J. Liq. Chromatogr, and Relat, Technol, 2002. - №2. - P. 241-249.

92. Determination of allopurinol and ¡is active metabolite oxypurinol by capillary electrophoresis with end-column amperometric dcteerion / X. Sun et al.J // Anal, chim. acta -2001.-№l -P. 121-128.

93. Determination of creatinine in plasma by the apparent content curves method > M. Llobai-Estellcs lei al. U Ami. lett. -1996. №. - P. 1351-1364.

94. Development of an HLPC diode array detector method for the determination of human plasma adenosine concentrations / R. Guieu fet al. // J. Liq, Chromatogr. and Relat Technol. 1999, -№12, - P. 1829-1841.

95. End-column amperometric detection of S-fluoruraacil by capillary zone electrophoresis with a carbon fiber microelectrode / Y. Tanyan .et aLJ // Anal. lett. -1999 -№6.-P. 1109-1119.

96. End-column electrochemical detection for aromatic amines with high performance capillary electrophoresis / X, Huang et at. //Eleclroanalysis, 1999. -№13. ~ P. 969-972,

97. Enhanced chcmiluminesccnt determination of chloramphenicol and related nitro compounds by on-line photochemical reaction / V, David ct a!. U Analyst. -2000. №7. - P. 1313-1319.

98. Extraction spectrophotometric determination of lidocairve using flow injection analysis /1. Nemcova |et al.J. If Anal. Lett. 2001. - №14. - P. 2457-2464.

99. Fan. B. Determination of zidovudine ! lamivudine / nevirapinc in human plasma using ion-pair HLPC // B, Fan, J. Stewart H J, Pharm and Biomed Anal.2002. №5. - P. 903-908,

100. Fitch. W. Chemi luminescent nitrogen detection for HLPC. An important new tool in organic analytical chemistry / W Fitch. A. Szardnings, E. Fujinari // Tetrahedron Lett. -1997. -№10. P. 1689-1692.

101. Flow injection fourier transform infrared determination of caffeine in soft drinks / Y. Daghbouche ct at. // Anal. Cbcm, 1997. - №6, - P.1086-1091.

102. Fluoro reactands and dual luminophorc referencing; a technique to optically measure amines / G. Mohr ct at. It Anal. Chem. -2001, №5. - P- 1053-1056.

103. Fruitwala, M.A. HPLC analysis and validation of 5-fluorouracil and its metabolites in rat plasma / M.A. Fruitwala, N.M. Sanghavi /1 J, Ltq. Chromatogr, -1997,-№3. P. 471-480,

104. Kotoucek, M, Voltammetric behaviour of some nitropesticidcs at the mcrcuiy drop electrode / M. Kotoucek, M. Qpravilova Ii Anal. chim. acta 1996. - №1-2. - P 73-81.

105. Sastry, C. Spectrophotometric methods for the determination of methotrexate in pharmaceutical formulations / C, Sastty et al,. // Anal, lett, 1996. - №10, - P. 17631778.

106. Simple liquid chromatographic method for the determination of uracil and dihydrouracil plasma levels: a potential prctreatment predictor of 5-fluoruracil toxity i G. Madhu (et al.J. HI. Chromatography 2002, - №2. - P. 223-230.

107. Simultaneus determination of zidovudine and nevi rapine in human plasma by PR-LC t E. Marchei et al.. // J. Pharm. and biomcd, Anal. 2002. - №6. - P 10811088.

108. Simultaneous determination of five caffeine metabolites in human urine with reverse-phase HPLC method / J.F, Lu et al.. II Anal. Lett. 1998. - №4. - P. 613620.

109. Simltaneous determination of purine bases, ribonucleosides ahd ribonucleotides by capillary' electrophoresis-electrochcmistry with a copper electrode / H, Lin (et al. tl J. Chromatogr. 1997. - №2. - P. 227-233.

110. Simultaneous measurements of creatinine and purine derivatives in Ruminant's urine using ion-pair HLPC / Garcia del Moral P. ei al.J // 1. Liq. Chromatogr. and Relat Tecnol. 2003. - №17. - P. 2961-2968.

111. Smith, N.W. Efficient analysis of neutral arid highly polar pharmaceutical compounds using reversed-phase and ion-exchangc elcctrochromatography / N.W, Smith, M,B. Evans // Chromatographia. -1995 №3-4. - P. 197-203.

112. Solubilization of hydrophilic compounds in 1,1,1,2-teirafluoroclhane with a cationic surfactant / J R. Li et al.J // Anal. Chcm. 2000. - №6, - P 1348-1351.

113. Surface-cnchanccd Raman spectroscopy and normal mode calculations of 6-mercaptopurine I S, Chen et al.J // Pittsburgh conf. Anal, Chcm. and Appt. Spectrose., new Orleans, La. March 1-5, 1998: book Abstr. Pittsburgh, 1999. - P. 1612.

114. Use of p-dimethylaminobenzalhyde as a colored regent for determination of procaine hydrochloride by spectrophotometry / L, Dong let ah., H Talanta 2000, -№6. - P. 991-999.

115. Warzccha, L Application of high performance liquid chromatography with fluorescence detection for determination of nitroarenes, after their reduction to aromatic amines / L. War/echa 1/ Chcm. anal. t998. - №5 - P 807-816.

116. Wilson, B.E. Effects of pH upon UV spcctral behavior of ionic compounds / B.E, Wilson, J.B, Li It Pittsburgh Conf. Prsents PITTCON 96, Chicago, 111., March 38, 1996 book Abstr,-Chicago III,)., 1996. P. 1199.

117. Zeng, B. The cathodic stripping voltammetric determination of 6-mercaptopurine at a silver electrode / B, Zeng, W, Purdy // Electroanalysis. 1998, -№4. - P. 236-239,