Изучение физико–химических свойств, разработка методик анализа и стандартизация 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты дигидрохлорида тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат фармацевтических наук Боровский, Борис Владимирович

• Боровский, Борис Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Боровский, Борис Владимирович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ СУБСТАНЦИЯ РГПУ-195: АКТУАЛЬНОСТЬ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ ПРАКТИКУ, СВОЙСТВА, ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА

1.1. Получение и свойства 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты дигидрохлорида (РГПУ-195)

1.2. Фармакологическая активность и перспективы использования в медицине

1.3. Методы анализа некоторых производных у-аминомасляной кислоты и пиридина

1.3.1. Химические методы идентификации

1.3.2. Химические методы количественного анализа

1.3.3. Физико-химические методы анализа

1.4. Определение некоторых производных у-аминомасляной кислоты и пиридина в биологических жидкостях

ГЛАВА 2. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ХРОМАТОГРАФИЧЕСКИХ МЕТОДОВ ДЛЯ АНАЛИЗА РГПУ

2.1. Объекты и методы исследования

2.2. Идентификация РГПУ-195 и продукта его деструкции в субстанции с помощью хроматографии в тонком слое сорбента

2.2.1. Выбор оптимальной хроматографической системы растворителей

2.2.2. Установление оптимальных условий хроматографического анализа

2.2.3. Разработка методики анализа контроля чистоты РГПУ

2.3. Качественное и количественное определение РГПУ-195 и полупродуктов синтеза с помощью ВЭЖХ

2.3.1. Выбор условий определения РГПУ-195 в субстанции с помощью метода ВЭЖХ

2.3.2. Валидационная оценка ВЭЖХ методики для анализа РГПУ

2.3.3. Использование ВЭЖХ для определения полупродуктов синтеза РГПУ

2.4. Определение остаточных органических растворителей в субстанции РГПУ-195 методом ГЖХ

2.4.1. Оценка пригодности разработанной методики ГЖХ определения остаточных количеств этанола и ацетона

2.4.2. Установление нормативов количественного содержания этанола и ацетона в субстанции РГПУ-195 74 Выводы по главе 2 76<

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КАЧЕСТВЕННОГО И КОЛИЧЕСТВЕННОГО АНАЛИЗА РГПУ

3.1. Идентификация РГПУ-195 с помощью физико-химических методов анализа

3.1.1. Идентификация методом УФ-спектрофотометрии

3.1.2. Использование ИК-спектроскопии для определения подлинности

3.1.3. Применение ЯМР анализа для идентификации РГПУ

3.2. Разработка методик идентификации РГПУ-195 с помощью химических реакций

3.3. Разработка титриметрических методик количественного анализа субстанции РГПУ

3.3.1. Разработка методики количественного определения РГПУ-195 с помощью ацидиметрического титрования в среде неводного растворителя

3.3.2. Выбор оптимальных условий количественного определения РГПУ-195 с помощью формольного титрования (метод Серенсена)

3.3.3. Разработка методики количественного определения РГПУ-195 с помощью аргентометрического титрования

3.4. Использование УФ-спектрофотометрии для количественного определения субстанции РГПУ-195 104 Выводы по главе

ГЛАВА 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ

РГПУ

4.1. Разработка методики изолирования РГПУ-195 из плазмы крови

4.2. Изучение фармакокинетических характеристик РГПУ

4.3. Определение острой токсичности пиридил-у-пироллидона

Выводы по главе

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА НОРМ КАЧЕСТВА

СУБСТАНЦИИ РГПУ

5.1. Установление описания и растворимости

5.2. Определение подлинности и температуры плавления

5.3. Определение прозрачности, цветности и рН-раствора

5.4. Определение посторонних примесей

5.5. Установление потери в массе при высушивании

5.6. Определение сульфатной золы и тяжелых металлов

5.7. Микробиологическая чистота

5.8. Количественное определение

5.9. Изучение стабильности и установление сроков годности

5.10. Нормы качества РГПУ-195 128 Выводы по главе 5 133 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение физико–химических свойств, разработка методик анализа и стандартизация 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты дигидрохлорида»

Актуальность темы. Контроль качества и разработка современных и объективных методик фармацевтического анализа лекарственных веществ является одним из базовых этапов внедрения лекарственного средства в производство и обеспечения населения безопасными лекарственными препаратами. Увеличение числа заболеваний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, когнитивных функций головного мозга и сердечнососудистой системы, делает все более актуальным поиск и внедрение в медицинскую практику высокоэффективных нейропротекторных и кардиопротекторных лекарственных препаратов. Параллельно с поиском лекарственных веществ обладающих такими фармакологическими свойствами, необходимо решать вопросы стандартизации и контроля качества этих веществ. Одними из широко применяемых в клинической кардиологии и неврологии является гамма-аминомасляная кислота и ее производные, которые вызывают большой интерес благодаря их разнообразной фармакологической активности. В настоящее время продолжается поиск новых производных у-аминомасляной кислоты путем введения в ее структуру гетероароматических радикалов.

С этой целью на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена (г. Санкт-Петербург) под руководством профессора Берестовицкой В.М. было синтезировано несколько биологически активных соединений производных ГАМК и пиридина, одним из которых является РГПУ-195 - 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты дигидрохлорид. Предварительные доклинические исследования РГПУ-195, проведенные в Волгоградском государственном медицинском университете под руководством профессора Тюренкова И.Н., показали перспективность его применения в медицинской практике, особенно в кардиологии, в качестве нейропротекторного, кардиопротекторного и кардиоваскулярного лекарственного вещества. Для его внедрения в медицинскую практику необходимы объективные и современные методы контроля качества исследуемого вещества.

Следовательно, разработка методов стандартизации и контроля качества РГПУ-195 является актуальным вопросом для фармацевтической науки и медицинской практики.

Цели и задачи исследования. Целью данной работы является изучение физико-химических свойств РГПУ-195, обоснование методик его анализа (в субстанции и биологических жидкостях) и их валидация, изучение стабильности и стандартизация лекарственного вещества.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Изучить физические и физико-химические свойства РИТУ-195, предложить методики его идентификации химическими и физико-химическими методами.

2. Разработать методики количественного определения титриметрическими и I физико-химическими методами.

3. Выявить оптимальные условия и предложить методики ТСХ, ВЭЖХ и ГЖХ определения-органических примесей в исследуемой субстанции.

4. Провести подбор условий и< разработать методику определения РГПУ-195 в биологических жидкостях.

5. Рассмотреть влияние физических факторов на\ стабильность исследуемого вещества, установить сроки годности.

6. Разработать нормы качества и подготовить проект ФСП на субстанцию РГПУ-195.

Научная новизна. Впервые проведено химико-фармацевтическое изучение нового производного ГАМК - 4-амино-3-(пиридил-3)-бутановой кислоты дигидрохл орид а' (РГПУ-195).

Установлены УФ, ИК спектрофотометрические, ЯМР параметры РГПУ-195. Выявлены условия определения нелетучих органических примесей в субстанции РГПУ-195 методом обращено-фазовой (ОФ) ВЭЖХ и ТСХ, так же установлено что примесь является полупродуктом синтеза РГПУ-195. Обнаружены в исследуемой субстанции остаточные органические растворители, найдены оптимальные условия их ГЖХ-определения с использованием насадочной колонки. Обоснованы нормы качества субстанции РГПУ-195, методом «ускоренного старения» изучена стабильность и определены сроки годности.

Предложены титриметрические методики количественного определения РГПУ195, такие как аргентометрия, метод Серенсена и неводное титрование в среде муравьиной и уксусной кислот.

Выбраны условия изолирования РГПУ-195 из биологических жидкостей, для определения исследуемого вещества в извлечении предложено использовать^ метод капиллярного электрофореза, изучены фармакокинетические параметры РГПУ-195.

Практическая значимость результатов* исследования. Предложены способы идентификации исследуемого вещества физико-химическими (УФ, ИК спектроскопия, ЯМР анализ) и химическими методами.

Разработаны и валидированы методики определения примесей методами ГЖХ (остаточные органические растворители) и ВЭЖХ, ТСХ (нелетучие органические примеси) и количественного определения РГПУ-195 химическими и физико-химическими методами.

Разработана методика капиллярного-электрофореза определения РГПУ-195 в плазме крови и изучены фармакокинетические параметры исследуемого вещества.

В. результате валидационной оценки установлена пригодность разработанных методик, которые отличаются: высокой чувствительностью, отсутствием систематической погрешности и позволяют достоверно оценивать качество субстанции РГПУ-195.

Внедрение результатов исследования в практику. Разработаны проект фармакопейной статьи предприятия и пояснительная записка на субстанцию РГПУ-195. Получен акт апробации предлагаемых методик анализа РГПУ-195 от ОАО «Валента Фармацевтика», г. Щелково.

Положения, выносимые на защиту: 1. Результаты экспериментов по установлению УФ, ИК спектрофотометрических и ЯМР характеристик РГПУ-195, разработка способов его идентификации физико-химическими и химическими методами.

2. Результаты количественного определения РГПУ-195 титриметрическими и физико-химическими методами анализа, а также сравнительная оценка разработанных методик.

3. Итоги исследований по разработке методик испытаний РГПУ-195 на чистоту методами ТСХ, ВЭЖХ и ГЖХ.

4. Результаты исследований по разработке методик определения РГПУ-195 в плазме крови и фармакокинетические характеристики РГПУ-195.

5. Нормы качества, стабильность и срок годности субстанции' РГПУ-195.

Апробация и публикация результатов исследования; Основные положения диссертационной - работы были доложены- и- обсужденье на региональных конференциях Пятигорской государственной- фармацевтической академии в 2009 и 2010 гг., на. 4-ой( Всероссийской с международным-участием научно-методической конференции «Фармобразование - 2010», Воронеж, 2010 г. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 статьи-в ведущих рецензируемых научных журналах.

Связь задач* исследования с. проблемным планом, фармацевтических наук. Диссертационная работа- выполнена^ в соответствии1 с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздравсоцразвития России (номер государственной регистрации 01.2.00101060).

Объем и структура диссертации. Работа- изложена на 162 страницах машинописного текста, выполненного с помощью компьютерного набора, содержит таблиц 55, рисунков 30, состоит из «Введения», «Обзора литературы», 4-х глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы, включающего источник 128, в том числе иностранных 18, и приложений.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия, фармакогнозия», Боровский, Борис Владимирович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Проведено исследование нового соединения РГПУ-195 с помощью физических, физико-химических и химических методов. Доказана возможность использования спектральных (УФС, ИКС, ЯМР спектроскопии), химических методов (реакции с нингидрином, осадительные реакции, реакции на пиридиновое ядро) для качественной характеристики и определения подлинности РГПУ-195.

2. Изучена возможность использования хроматографических методов, для характеристики чистоты РГПУ-195. Установлено, что метод* ТСХ позволяет достоверно определить основную примесь пиридил-у-пироллидон, при ее содержании до 0,2%.

3. Установлено, что метод ГЖХ позволяет определить наличие и количественное содержание остаточных растворителей в пределах концентраций, регламентируемых НД.

4. Изучены условия и разработаны методики определения.примесей в РГПУ-195 с помощью1 ВЭЖХ. Определено содержание основной (пиридил-у-пироллидон) и других примесей.

5. Проведена сравнительная оценка титриметрических и физико-химических-методов количественного определения РГПУ-195. Показано, что наименьшую погрешность дает метод титрования в неводных растворителях.

6. Разработана методика изолирования РГПУ-195 из плазмы крови, животных, изучены фармакокинетические параметры вещества, определена острая токсичность основной примеси пиридил-у-пироллидона.

7. Изучена стабильность и установлен срок годности РГПУ-195, который составил 5 лет. По результатам исследования разработан проект ФСП.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Боровский, Борис Владимирович, 2011 год

1. Аналитическая хроматография: учеб. пособие / К. И. Сакодынский.- М.: Мир, 1993.-714 с.

2. Антиангинальные свойства новых фенильных производных ГАМК/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Человек и лекарство: тез. докл. IX Рос. нац. конгр. 19-23 апр. 2002 г.—M, 2002.-С.710.

3. Арзамасцев, А.П. Фармацевтическая химия: учеб. пособие* дляг ВУЗОВ 3-е изд., перераб. и доп. / Арзамасцев А.П. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005:- 635с.

4. Антиаритмические свойства ГАМК и активаторов ГАМК-ергической. системы / И:Н.Тюренков, В.Н.Перфилова // Эксперим. и- клинич. фармакология 2002.-Т.65> №1.-С.77-80.

5. Багирова, B.JI. Фармацевтические субстанции / B.JI. Багирова; Е.Л. Ковалева, К.С. Шаназаров // Хим.-фармац. журн. 2007. - Т. 41, №1.-С. 35- 37.

6. Балаховский, И.С. Определение суммарного количества аминокислот в крови и других биологических жидкостях / И:С. Балаховский, В.А. Варфоломеев // Лаб. дело. 1977. -№ 4. - С. 213-216.

7. Беликов, В.Г. Количественное определение аминалона и содержащихся в нем примесей методом ГЖХ / Беликов В.Г., Струсовская О.Г. // Материалы 47-й региональной конференции по фармации и фармакологии — Пятигорск — 1992. -с.46.

8. Беликов, В.Г. Фармацевтическая химия: Учебник в 2-х ч — 3-е изд., перераб. и доп. / Беликов В.Г. Пятигорск: ПятГФА, 2003 - 720с.

9. Берштейн, И:Я. Спектрофотометрический анализ в органической-химии: уячеб. для ВУЗОВ / И.Я1 Берштейн, Ю.Л.Калинский Л.: Химия, 1975: - 232с.

10. Бестужева, C.B. Разделение и количественное определение свободных аминокислот в сыворотке крови на пластинах Фиксион 50 х 8 / C.B. Бестужева // Лаб. дело.- 1977.-№3.-С. 133-136.

11. Бирюк, И. А. Спектрофотометрическое определение тиамина и его производных по реакции с нингидрином /И.А. Бирюк // Фармация.- 1996.-Т.45,№4-С.37-40.

12. Бондаренко, Б.Н. Количественное определение аминокислот при хроматографии в тонком слое / Б.Н. Бондаренко // Лаб. дело. — 1984. — № 2. — С. 118— 120.

13. Бородина, В.Л. Экспресс-метод количественного определения аминокислот с помощью газожидкостной хроматографии / В.Л. Бородина, А.И. Крылов, В.А. Рогозкин // Лаб. дело. 1984. - № 7. - С. 395-397.

14. Веверис, А.Я. Потенциометрическое дифференциальное титрование11.гидрохлорида р-фенил-у-аминомасляной кислоты и промежуточных продуктов егосинтеза / А.Я. Веверис, Л.М. Лусе. // Хим.-фарм. журнал — 1990 — Т.24, №9., с.77-80.

15. Веверис, А.Я. Спектрофотометрическое определение оротовой и у-амино-Р-фенилмасляной кислоты в смесях / А.Я. Веверис и др.. // Хим.-фармац. журн — 1991 Т.25, №6 - с. 72-75.

16. Великанова, О.Ф. Спектрофотометрический метод определения суммарного количества аминокислот в сыворотке крови / О.Ф. Великанова, Ю.В. Галаев // Лаб. дело.-1981.-№ 11.-С. 701-702.

17. Вигдергауз, М.С. Расчеты в газовой хроматографии: учеб. для ВУЗОВ / М.С. Вигдергауз. М.: Химия, 1978. - 248с.

18. Витенберг, А.Г. Газовая экстракция в хроматографическом анализе: учеб. для ВУЗОВ / А.Г. Витенберг, Б.В. Иоффе. Л.: Химия, 1982. - 280с.

19. Возможные механизмы антиангинального действия производных ГАМК/

20. B.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков // Эксперим. и клинич. фармакология. —2005 — №5. —1. C.68-71.

21. Влияние производных ГАМК на физическую выносливость и болевую чувствительность крыс при хронической алкогольной интоксикации/ В.Н. Перфилова и др.. // Перм. мед. жур 2006.- Т.23, №3.- С.99-102.

22. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / Д.В. Рейхарт. // Фарматека-2005.- №2 С. 77-78.

23. Гейсс, Ф. Основы тонкослойной хроматографии (планарная хроматография): учеб. для ВУЗОВ / Ф.Гейсс // Т. 1,2. Пер. с англ. М.: Мир, 1999. - 611с.

24. Глазков, И.Н. Определение органических примесей в фармацевтических препаратах / И.Н. Глазков, Н.Л. Бочкарева; И.А. Ревельский // Журн. аналит. химии 2005.-№2.-С. 124-136.

25. Гольберт, К.А. Курс газовой хроматографии учеб. для ВУЗОВ / К.А. Гольберт, Мі С. Вигдергауз. -М.: Химия, 1974. -365с.

26. Гольберт, К.А. Введение в газовую хроматографию учеб. для ВУЗОВ. / К.А. Гольберт, МііС. Вищергауз:- Мї: Химия^1990^-352с.

27. Государственная фармакопея РФ: Методы анализа. ОФС/ Минздравсоцразвития.12-е изд., допг М. .-Медицина, 2008: Вып. 1. С.62-65.

28. Дайер, Д. Приложение абсорбционной спектроскопии, органических соединений: пер. с англ. / Д. Дайер 2-е рус. изд.- М.: Химия, 1970.- 164с.

29. Дегтерев, Е.В. Применение тонкослойной хроматографии в( анализе биологически активных веществ / Деггерев Е.В., Тяглов Б.В., КрасиковїВіДі II 100 лет хроматографии: Єборник статей—Мі: Наука 2003 — с.233-268;

30. Димова, Н.В. Определение аминокислот методом ВЭЖХ с обращенными фазами с УФ-детектированием / Н.В. Димова // Докл. Рос. А.І1. 2003 - Т.56. №12. -с.75-78.

31. Долинкин, А.О. Анализ гетероароматичесісих тиоамидов — препаратов тиреостатического действия / А.О. Долинкин, М.С. Черновьянц // Хим.-фармац. журн. 2010. - Т.44. - №2. - С. 46-53.

32. Долинкин, А.О. Хроматографическое и электрофоретическое определение тиреостатиковс—тиоамидов на основе пиридина;.пиримидина и пурина: дис. . канд: хим. наук: Долинкин Александр Олегович. Краснодар, 2010. -136с. .

33. Епишина, В.В. Сравнительное изучение психотропной активности гетероциклических производных гамма-амминомасляной и глутаминовой кислот: дис. . канд. мед. наук: 14.04.25 / Епишина Виктория Владимировна.- Волгоград, 2006.-196с.

34. Задорожная, Е.В. Физико-химический метод определения препаратов производных пиридина с применением фенилметилпиразолона: автореф. дис. . канд1. фармац. наук: 15.00.02 / Задорожная Елена Викторовна. -М., 1989. 21с.

35. ИС 42-8-82. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре. -М., 1982.-13с.

36. Иванский, В.И. Химия гетероциклических соединений: учеб. для ВУЗОВ / В.И. Иванский-М.: Высш. шк., 1978.-559с.

37. Кардиоваскулярные и кардиопротекторные свойства ГАМК и ее аналогов: монография/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова Волгоград: Изд-во ВолГМУ, 2008.- 204 с.

38. Карташов, B.C. Идентификация методом ЯМР!Н ароматических, алифатических карбоновых кислот и их производных с использованием персонального компьютера / Фармация. -1996.Т 45, №4. -С.35-37.

39. Кирхнер, Ю Тонкослойная хроматография: пер. с англ.: в 2 т. / Ю. Кирхнер. 2-е рус. изд. М.: Мир, 1981. -1135с.

40. Кардио- и церебропротекторное действие новых структурных аналогов ГАМК / И.Н. Тюренков и др.. // Вест. волг. мед. акад. — 2000 — №6. — С. 52-56.

41. Кардиопротекторные свойства производных ГАМК в условиях острой алкогольной интоксикации / В.Н.Перфилова и др.. // Эксперим. и клинич. фармакология. -2006. -Т.69, №4.- С.23-27.

42. Кардиотропное действие нового производного ГАМК при экспериментальной ишемии миокарда / И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// Регион, конф. по фармации, фармакологии и подготовке кадров: (55; 2000; Пятигорск): материалы . -Пятигорск, 2000.- С.228-230.

43. Коробейникова; Э.Н1 Определение содержания свободных аминокислот в, сыворотке и(МОче здоровых детей / Э.Н. Коробейникова, Г.В. Мещеринова // Лаб. дело. 1980. - №-5. - С. 221-223.

44. Коррекция кардиотоксического действия» хронической алкогольной интоксикации ГАМК-ергическими средствами/ В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков, (S.A. Лебедева // Кардиология 2007. -Т.47, №6. - С.46-48.

45. Крешков,,А».П. Аналитическая химияшеводных растворов учеб. для ВУЗОВ/ А.П. Крешков.- М.': Химия, 1982.-256 с.

46. Липина, Э.О. Синтез*, ß-фенилгомотаурина / Э.С. Липина и др.. // Хим.-фармац. журн. 1999 - Т.25, №2 - с. 28-29.

47. Машковский, М.Д. Лекарственные средства / М.Д. Машковский 15-е изд., перераб. и доп. - М.: Новая волна 2008. 800с.

48. Наканиси, К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений: пер. с англ. / Наканиси, К. под ред. A.A. Мальцева. -3-е рус. изд.- М.: Мир, 1985.-352с.

49. Остаточные органические растворители: фармакопейная статья 42-0004-01.-М'., 2001.-7с.

50. Общая органическая химия: пер. с англ. / Д. Бартон, У.Д. Оллис. 2-е рус. изд. -М.: Химия, 1985. 997с.

51. Общая органическая химия / под ред. А.Б.Беленького. — М.: Химия, 1985. Т.9. -с. 798.

52. Органическая химия / под ред. H.A. Тюкавкиной. — М.: Дрофа, 2003- 140с.

53. Петренко; В.В! Спектрофотометрическое определение аминалона // Петренко В.В., Туркевич Н:М. / Хим.- фармац. журн. 1980.-Т.24, №2.-С.106 - 109.

54. Поиск кардиопротекторных средств в ряду веществ с ГАМК-позитивным действием / И:Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// «Нейрофармакология в XXI веке»: матер, всерос. научной конф. Санкт-Петербург. -2002. — С.460.

55. Полюдек-Фабини, Р. Органический анализ / Р. Полюдек-Фабини , Т. Бейрих -Л.: ХимияД981.-624с.

56. Попков, В.А. Микрокристаллоскопический анализ лекарственных веществ производных пиридина: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Попков Владимир Анатольевич., М., 1967. — 18с.

57. Раменская, Г.В. Высокоэффективная жидкостная хроматография в оценке биотрансформации лекарственных средств / Г.В. Раменская // Фармация-2004.-№3 .-С.42.

58. Роль ГАМК-ергической системы в ограничении стрессорного повреждения миокарда / В.Н.Перфилова, И.Н.Тюренков// Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005.— Т.4. вып.1. — С. 21-26.

59. Роль ГАМК-ергической системы мозга в регуляции! кровообращения / И.Н. Тюренков, Перфилова В.Н.// Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. - №6. — С.68-72.

60. Разделение аминокислот методом капиллярного электрофореза с использованием 9-(2-карбазол)-этилхлорформиата (СЕОС) в качестве дериватизирующего агента / Ming Yong-fei, Sun Yu-xi, Shi Yun wei // РЖ 19. Химия. Сводн. т. / ВИНИТИ.- 2006. № 8. - Б2.542.

61. Рецепторы ГАМК и ее производные как потенциальные кардиоваскулярные средства1 // П.А. Галенко-Ярошевский, И.Н.Тюренков, В.Н:Перфилова // Бюл. Эксперим. биологии и медицины. 2001. — С.6-13.

62. Рошаль, Е.Р. УФ-спектрофотометрическое определение ароматических аминокислот / Е.Р. Рошаль, В.Н. Сенаторова, А.Ф. Шалин // Хим.-фармац. журн. -1991 Т.-25, №4 — с.80-83.

63. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. Р.У. Хабриева. 2-е изд., перераб. и доп. -М., Медицина, - 2005. - 832с.

64. Садчикова, Н.П. Определение остаточных количеств органических растворителей в субстанции диклофенака натрия / Н.П1 Садчикова, А.Б. Белов, Т.М. Карманова // Вестн. Воронеж, гос. ун-та -2004.-№1. — С. 184-188.

65. Способ' количественного определения! алифатических аминокислот: Пат. 2167410 РФ МКИ G 01 N 21/78. № 99116880/28 / Т.И. Ярыгина, A.B. Захаров, В.А. Дубовик; Заявлено 03.08.1999 // Изобретения полезные модели. - 2001. — № 14. -С.478.

66. Смит, А. Прикладная ИК-спектроскопия: пер с англ. / А. Смит-М.: Мир, 1982.-328с.

67. Столяров, Б.В. Руководство к практическим работам по газовой хроматографии: учеб. пособие / Б.В. Столяров, И.М. Савинов, Н.Г. Витенберг.-Л.: Химия, 1988.-241с.

68. Стыскин, Е.Л. Практическая высокоэффективная, жидкостная хроматография: учеб. для ВУЗОВ / Стыскин Е.Л., Ициксон Л.Б., Брауде Е.В:,-М;: Химия,1986.-288с.

69. Сарян, Л.А. Применение термических методов для»стандартизации и^контроля качества лекарственнвеществ, производных пиридина, пиразолона и сульфамида: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Сарян Лолита Александровна.-Москва, 1989-22с.

70. Смит, А. Прикладная ИК спектроскопия: пер. с англ. /А. Смит. -3-е рус. изд.-М.: Мир, 1982.- 327с.

71. Стандартизация лекарственных форм фенибута // Т.И. Ярыгина и др.. // Фармация. -2004 -Т.53, №5, с.14-15.

72. Стандарты и методы испытаний. Гаммалон. / Япония. НТД, 1987.-С.-1-23.

73. Струсовская, О.Г. Совершенствование способов анализа лекарственных веществ гамма-аминомасляной кислоты и исследование ее комплексов включения с Р-циклодекстрином дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Струсовская Ольга Геннадьевна.-Пятигорск, 1994.- 140с.

74. Струсовская, О.Г., Беликов В.Г. Материалы республиканской научной конференции по фармации и фармакологии// Пятигорск, 1993-С.46.

75. Струсовская- О.Г. Исследование взаимодействия у-аминомасляной кислоты с Р-циклодекстрином в растворе методом спектроскопии ЯМР Н1 / 0:Г. Струсовская; Е.В: Компанцева // Фармация; 1996;- Т.45; №3 ; - С. 20-22:.

76. Сыроватский, И .П. Совершенствование методов анализа лекарственных веществ производных пурина,, индола пиридина и амида сульфаниловой; кислоты: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.02 / Сыроватский Игорь Петрович.-Улан-Удэ, 2004-21с.

77. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии / под ред. М.Шаршуновой, В.Шварца, Ч.Михалеца: пер со слова. М;: Химия, 1985. —Т2 С. 621.

78. Установление структуры органических соединений физическими и химическими методами: В 2 кн. / под ред. А.Вайсберга. М.: Химия; 1967. — Кн.1 -с.532.

79. Фарматека, приложения 1996-№6 «Проект ФС Фенибут». с.55.

80. Фрейдкин, Д.Е. Пособие по качественному и химическому анализу при внутриаптечном контроле // Фрейдкин И-Д. — М: Гос. изд-во мед. лит., 1963 с;256.

81. ФСП 42-0017740506 Аминалон;

82. ФС42-3365-07 Аминалон, у-аминомаслянная кислота.

83. ФЄ 42-1768-96 Таблетки фенибута; 0,25г.

84. ФСП-42-0348216401 Фенибут.

85. Шмуйлович, JI.M. Изучение инфракрасных спектров производных ГАМК// ЛіММПмуйлович; В.М. Копелевич, Ф.М. Шемякин/Фармация 1971. - Т 20; №6. -С.27-30.

86. Шмуйлович^ Л.М. Изучение инфракрасных спектров производных ГАМК// Л.М. Шмуйлович Г и др.. / Фармация 1972. - Т 21, №21- С.32-35.

87. Шмуйлович, JI.M. Определение летучих примесей в производных у-аминомасляной кислотьі// Шмуйлович Л.М. и др.. / Фармация 1973. — Т 21, №3. -С.44-46.

88. Шпак, AB. Определение аминокислот методом- капиллярного электрофореза без предварительной дериватизации // Шпак A.B., Пирогов A.B., Шпигун O.A. / Журн. аналит. химии 2003. - Т 58, № 5. - С.729-730.

89. Шпак, A.B. Электрофоретические методы определения аминокислот / A.B. Шпак, A.B. Пирогов, O.A. Шпигун // Международ.іый форум «Аналитика ианалитики»: Каталог рефератов и статей. Т. 1. Воронеж, 2-6 июля 2003 г. -Воронеж, 2003. С. 192.

90. Черновьянц, М.С. ВЭЖХ разделение и количественное определение препаратов антитиреоидного действия / М.С. Черновьянц.; А.О. Долинкин, Е.В. Хохлов // Журн. аналит. химии 2009. - Т.64. - №8. - С. 850-853.

91. Черновьянц, М.С. Хроматографическое определение- 6-замещенных 2-тиоурацилов, препаратов тиреостатического действия- / М.С. Черновьянц, А.О. Долинкин, И.В. Браславская // Журн. аналит. химии. 2008; - Т.63. - №9: - С. 930934

92. British Pharmacopoeia 2002

93. Dimova, N. RP-HPLC analysis of amino acids with UV-detection / N. Dimova // Докл. Болг. АН. 2003. - Т. 56, № 12. - С. 75-78.

94. Gatte, R. Phanquenone: a useful fluorescent pre-chromatographic derivatization reagent for liquid chromatographic analyses of aminoacid dosage form, / R. Gatte, M.G. Gioia, A.M: Di Pieta // Anal. chem. acta. 2002. - № 1-2. - P. 11-20

95. Gowda, N.M.M., Rangappa K.S., Mahadeyappa D.S. Analysis of amino acids. // Analist.-1986.-Vol. 111,№12.-P. 1423-1429.

96. Tjurenkov, I.N. Hypotensive effect of new GABA derivatives/ I.N.Tjurenkov, V.N. Perfilova// Abstracts book 5 th International Congress on Amino Acids. Grecce, 1997. -P.142.

97. Hara, T., Toriyama M., Ebushi T. Analisis of amino acids. // Chem. Lett.-1986, №3. -P. 341-342.

98. Ishibashi, N., Imato T., Azemori C. Ion-selective electrod. // 4-th Symp. Matrafured, 8-12 Okt. Budapest. - 1985.

99. Validation of Analytical1 Procedures: Methodology. Recommended for Adoption at Step 4 of the ICN Process on 6 November 1996 by the ICN Steering Committee.

100. Voronkov, A.V. Comparative study of psychotropic activity of pyridine derivatives of y-aminobutyric and glutamic acids / Voronkov, A.V. . et all. // European neuropsychopharmacology volume. april 2005. - volume 15, supplement 2. - SS.200-201.

101. Khan, A.A. Studies of the kinetics and mechanism of interaction of a-aminoacids with ninhydrin // J. Indian Chem. Soc. 1989. - VOL. 66, № 7. - P. 454-456.

102. Kuryt, T. Quantitative analysis of amino acids in biological fluids by gas chromatography with flame ionization detection / T. Kuiyt, D. Sawnor—Corszynska // Acta chromatogr. 2000. - № 10. - P. 97-103.

103. Novatchev, N. Evaluation of the impurity profile of amino acids by means of CE. / N. Novatchev, U. Holzgrabe // J. Pharm. and biomed. Anal. 2001. - VOL. 26, № 5-6. -P. 779-789.

104. Chernov'yants, M.S. Interaction of antithyroid drugs with bovine serum albumin: electrophoretic and fluorimetric study / M.S. Chernov'yants, A.O. Dolinkin, A.V. Chernyshev // Journal of Pharmaceutical Sciences 2010. - V.99 - №3. - P.1567-1573.

105. Tjurenkov, I.N. Study of RGPU-135 action on the central mechanism of regulation of blood circulation/ I.N.Tjurenkov, V.N.Perfilova// Abstracts book XHIth International Congress of Pharmacjljgy. München. 26-31 Yuli.- 1998.-P.678.

106. The United States Pharmacopeia / The Nacional Formular XXVII. 119,- 2004 -P.2622-2625.