Разработка метода неразрушающего контроля подлинности лекарственных средств на основе кинетики светорассеяния тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Тарабрина Ирина Владимировна

• Тарабрина Ирина Владимировна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Тарабрина Ирина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основной фармакопейный принцип контроля качества лекарственных средств

1.1.1 Контроль качества лекарственных средств на примере национальных фармакопей

1.1.2 Основные принципы организации контроля качества на предприятии

1.2 Фармакопейные процедуры валидации методов контроля качества в аналитической химии лекарственных средств

1.3 Валидация в фармации и Федеральный закон РФ «О техническом регулировании»

1.3.1. Разграничение деятельности Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии, Федеральной службы по аккредитации и Фармакопейного комитета РФ

1.3.2 Национальная и международная интеркалибрация и сличение

1.4 Экспресс методы контроля качества готовых лекарственных средств

1.4.1 Рамановская спектроскопия

1.4.2 Методы светорассеяния ЬАЬЬ8, БЬ8

1.4.3 Биофармацевтический анализ

1.5 Контроль качества гетерогенных лекарственных средств

1.6 Современные подходы к контролю качества промышленной продукции в логистической цепочке, как элемент системы защиты бренда

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Метод 2Б-БЬ8 контроля качества лекарственных средств по показателю «подлинность»

2.2 Спектроскопия НПВО в инфракрасной области с Фурье-преобразованием

2.3 Рентгено-флуоресцентная спектроскопия с аппаратным определением концентрации элементов (РФА)

2.4 Спектры и интегральные характеристики малоуглового лазерного светорассеяния (метод ЬАЬЬ8)

2.5 Энергия активации процесса клеточной гибели (метод Spirotox)

2.6 Переносной счетчик тепловых нейтронов УСТН-1

2.7 Установка по измерению нейтронного потока

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Специфичность метода. Мультидескрипторная характеристика материалов и лекарственных веществ

3.2 Специфичность метода. Влияние истории пробоподготовки

3.3 Устойчивость метода. Многомесячные наблюдения

3.4. Эффект нейтронной ловушки

3.5 Чувствительность метода. 2Б-БЬ8 на примере определения концентрации дейтерия в водных

растворах

3.6 Специфичность метода на примере энантиомеров

3.7 Современная физикохимия на межфазной границе двух сред

3.8 Программа - ядро АПК для контроля качества ЛС по показателю "подлинность"

3.9 Применение метода контроля качества по показателю «подлинность» для защиты от контрафакта

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка метода неразрушающего контроля подлинности лекарственных средств на основе кинетики светорассеяния»

Актуальность темы исследования

Контроль качества фармацевтической и парафармацевтической продукции - одна из важнейших задач фармацевтической химии, очень актуальная для высокоразвитых европейских стран. По отчету топ-менеджмента корпорации Johnson & Johnson объем вброса контрафакта в ЕС составляет до 10% [1]. Крупнейшие участники фармацевтического рынка Российской Федерации оценивают потенциальный объем контрафакта оптового рынка лекарственных средств (ЛС) не ниже 5 % [2]. Мировая система борьбы c контрафактом, фальсификатом и недоброкачественной продукцией включает различные пути, в том числе: юридические меры противодействия, специализированную охрану интеллектуальной собственности. В фармации выработана многоуровневая система защиты от контрафактной продукции, включающая возможности выявления грубой подделки. Это - визуальное описание упаковки товара, визуальное описание формы, цвета и особенности меток на таблетированных формах и, конечно же, система фирменной и государственной маркировки товаров, увязанной с расчетно-кассовыми операциями. Одним из ключевых звеньев системы контроля подлинности товара являются методы физико-химического анализа, разработанные при регистрации ЛС в том числе для контроля качества по показателю «подлинность» [3]. Большинство современных методов однозначной идентификации активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) и вспомогательных веществ (ВВ) в составе ЛС, таких, как хроматомасс-спектрометрия для органических соединений или ИСП-МС для элементного анализа, требуют специализированной лаборатории и высококвалифицированного персонала, а также от 5 человеко-часов на одно определение. Поэтому, естественным образом, часть усилий аналитической фармацевтической химии тратится на разработку методов экспресс-анализа, которые можно провести вне специализированной лабораторной среды. Среди особых достижений в этом направлении отметим Рамановскую спектроскопию [4], мультииндикаторную

колориметрию [5], БИК-спектрометрию [6]. Эти методы, как и большинство спектральных аналитических методов, требуют формирования единой базы данных для идентификации индивидуального соединения. В 2010 г. в исследовательской группе кафедры было обнаружено, что мультикомпонентные водные растворы ФС могут быть идентифицированы в системе взаимно -однозначного соответствия по спектрам лазерного светорассеяния с применением различных моделей [7]. Мы предположили, что применение математической модели с топологическими индексами для обработки картин двумерного светорассеяния будет эффективным не только для водных растворов (по оптической схеме регистрации рассеяния вперед), но и для кристаллических, аморфных и жидких субстанций порошкообразных веществ в схеме «рассеяния назад» подобно модификации БИК-спектрометрии с неполным внутренним отражением.

Степень разработанности темы исследования

Лазерное светорассеяние, БИК-спектрометрия и современные методы масс-спектрометрии (MALDI-TOF, Orbit-Trap), - все эти методы работают с мультипараметрическими данными результатов решения некорректных обратных математических задач. Выбор главных компонент, расчет расстояния Махаланобиса, настройка математических моделей стали пригодны к оперативному применению в аналитической химии только после появления высокопроизводительных персональных компьютеров в XXI веке, сопряженных с соответствующим физическим оборудованием. В РФ эти достижения реализованы при формировании Государственного первичного эталона единиц дисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов, ГЭТ 163-2020 [8]. С фундаментальной точки зрения известны физические и математические модели определения дисперсных характеристик по индикатрисам рассеяния, предложены оригинальные решения теории Ми и оригинальной настройки решения Тихоновской обратной задачи в нано- и микродиапазоне размеров частиц дисперсной фазы [9]. Коллектив кафедры принимал участие в этих исследованиях

как разработчик рабочих эталонов дисперсности и приборов нового поколения лазерного светорассеяния для задач фармации [10]. Эти работы в значительной мере способствовали исследованиям, проведенным в рамках настоящей диссертации. Но в них не ставилась задача разработки аппаратно-программного комплекса для автоматизации экспресс-контроля лекарственных средств на предмет выявления контрафакта, фальсификата и недоброкачественной продукции. В продолжение предшествующих исследований в диссертации была применена математическая модель с топологическими индексами для обработки картин двумерного светорассеяния для фармацевтических субстанций, которая позволила характеризовать показатель «подлинность», который основан не только на уникальности химического состава, но и на истории пробоподготовки анализируемого объекта.

Цель исследования:

Создание метода экспресс-контроля качества лекарственных средств по показателю «подлинность» на основе диффузионного рассеяния света.

Задачи исследования:

1. Провести настройку математической модели с топологическими индексами в рамках задачи светорассеяния назад метода двумерного динамического лазерного светорассеяния (2В-ОЬБ) при дифференциальной диагностике кристаллических, аморфных и жидких субстанций.

2. Описать потенциальный источник возбуждения фононных колебаний в супрамолекулярных комплексах на межфазной границе «твердое тело -газ» на примере порошкообразной фармацевтической субстанции.

3. Провести мультидескипторный анализ 2В-ВЬБ измерений, а также спектральный анализ по отдельным дескрипторам для получения валидационных характеристик: специфичности метода, предела обнаружения и воспроизводимости.

4. Изучить влияние истории пробоподготовки порошкообразных фармацевтических субстанций с помощью математического спектрального анализа результатов 2D-DLS измерений.

5. Разработать элементы аппаратно-программного комплекса с использованием 2D-DLS метода для автоматизации выявления фальсификата и контрафакта лекарственных средств.

Научная новизна

Впервые использовано явление фононных колебаний на границе «твердое тело - газ», индуцированное фоновыми тепловыми нейтронами для разработки оптического метода контроля подлинности фармацевтической субстанции (ФС). Впервые произведено комплексирование топологической математической модели (мультидескрипторного анализа) и двумерного динамического лазерного светорассеяния. Впервые предложен экспресс-метод контроля качества фармацевтических субстанций по показателю «подлинность», который основан не только на уникальности химического состава, но и на истории пробоподготовки анализируемого объекта (preincubation history).

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы заключается в применении в фармацевтическом анализе мультидескрипторной топологической математической модели в анализе двумерного динамического светорассеяния. Практическая значимость работы заключается в подготовке автоматизированного прототипа аппаратно-программного комплекса, пригодного для отслеживания контрафакта лекарственных средств в логистических цепочках.

Методология и методы исследования

В настоящей работе разработан и предложен метод динамического двумерного светорассеяния (2D-DLS) в постановке, аналогичной диффузному отражению. При разработке метода были решены нетривиальные задачи по контролю взаимодействия корпускулярного излучения с веществом. Для ввода

метода и оборудования в эксплуатацию его измерительные возможности были проверены на линейке препаратов в разном агрегатном состоянии: металлические сплавы, монокристаллы, поликристаллические минералы, аморфные вещества и водные растворы. Элементы метрологической характеристики метода 2D-DLS в части контроля качества по показателю «подлинность» проведена по показателям «специфичность», «устойчивость», «предел обнаружения». Погрешность, воспроизводимость, расширенная неопределенность измерений с помощью 2D-DLS показаны на значительных для фармацевтического анализа выборках (300600) за счет автоматизации измерений. В рамках QA/QC процедур для новой разновидность 2D-DLS в постановке, аналогичной диффузному отражению, были проведены сличения с методами ИК-НПВО, РФА и биотестирования с использованием стандартов предприятия - отечественных и мировых производителей лекарственных средств и химико-аналитического оборудования.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Фоновые вторичные корпускулярные потоки (тепловых нейтронов) могут возбуждать фононные колебания на межфазной границе «твердое тело -газ». Эти колебания могут быть зарегистрированы по кинетике светорассеяния с применением для обработки двумерных картин светорассеяния математической топологической модели.

2. Метод динамического двумерного светорассеяния (2D-DLS) может быть использован для идентификации фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм.

3. Результат мультидескрипторного анализа данных 2D-DLS зависит не только от природы фармацевтической субстанции, но и от истории (способов) её изготовления.

4. Метод 2D-DLS при его аппаратной реализации по схеме «рассеяние назад» и использовании программного обеспечения Vidan и Atrium позволяет неразрушающим образом контролировать подлинность лекарственного средства с длительностью анализа до 10 минут.

Степень достоверности и апробация результатов.

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с использованием современных компьютеризированных и автоматизированных методов анализа. Все исследуемые образцы прошли проверку на повторяемость результатов исследования (до 600 повторов за цикл измерения). На предмет воспроизводимости результатов исследуемые образцы подвергались полному циклу повторных исследований от 3 до 5 раз. Отдельным разделом диссертации стала годовая работа с порошкообразными фармацевтическими субстанциями, призванная, в том числе, определить стабильность работы оборудования при долговременных исследованиях. Приборы физико-химического анализа, полученные от крупнейших мировых производителей, таких, как Agilent Technologies, Malvern, Atago, Schimadzu, были внесены в государственный реестр средств измерение (СИ) РФ. Достоверность научных положений и выводов обеспечена валидацией аналитических методик, проведена статистическая обработка полученных результатов, в том числе с использованием программы Microcal Origin.

Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на 3rd International Conference on Life and Environmental Sciences "Smart Bio" (Kaunas, 2019), XXII World Congress "Health & Education Millennium" (Москва, 2020, диплом III степени), 3-ей Международной научно-практической конференции «Современные проблемы химии, технологии и фармации» (Чебоксары, 2020), XXI Международной научно-практической конференции студентов и молодых ученых имени выдающихся химиков Л.П. Кулёва и Н.М. Кижнера, посвященной 110-летию со дня рождения профессора А.Г. Стромберга «Химия и химическая технология в XXI веке» (Томск, 2020), III научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (РУДН, Москва, 2018), X Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2020), International symposium «New research dynamics in society development» (РУДН, Москва, 2020).

Внедрение результатов исследования

Разработанная автоматизированная методика, установка 2D-DLS, а также счетчик тепловых нейтронов и программное обеспечение к ним, внедрены в практическую деятельность научно-исследовательской лаборатории производственной линии фармацевтического холдинга (г. Москва) согласно договору №36/18/НАК от 9.04.18, тема РУДН №033310-3-000 и договору №37/19/НАК от 27.03.19, тема РУДН №2033313-3-000 (справка о внедрении внесена в приложение к диссертации). Программно-математический комплекс обработки данных переносного счетчика тепловых нейтронов «УСТИНЬЯ» (УСТН-1) был внедрен на военно-инновационном технополисе «ЭРА» («Научно-лабораторная база с научными ротами Министерства обороны РФ») (шифр Ю-21/17-54) в рамках государственного контракта ГОЗ №1921187380702554164000000.

Личный вклад автора

Основные экспериментальные результаты, представленные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от участия в постановке задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, подготовленных в соавторстве с научным коллективом кафедры фармацевтической и токсикологической химии Медицинского института РУДН за счет проекта повышения конкурентоспособности ведущих российских университетов среди ведущих мировых научно-образовательных центров «5-100» и договоров с хозяйствующими субъектами.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 - в зарубежных рецензируемых журналах, входящих в международную базу данных Scopus, 1 публикация в журнале, входящем в перечень журналов ВАК (до 2019 года), и 2 документа государственной регистрации интеллектуальной собственности.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Основной фармакопейный принцип контроля качества лекарственных средств

Основной принцип контроля качества фармацевтической субстанции подразумевает регулирование и контроль содержания ФС. Так, основными задачами любой организации становится необходимость различать между собой образцы оригинальной ФС от копий: дженерика (законная копия), контрафакта (незаконная копия с соблюдением технологии изготовления) и фальсификата (поддельный товар с нарушенной технологией производства вплоть до отсутствия ФС). Отличающиеся и не соответствующие по ряду, как производственных, так и законодательных параметров, копии ставят под сомнение репутацию компании, производящей оригинальную ФС, и что не менее важно - приводят к недоброкачественному процессу лечения покупателя подобного «препарата».

Так организация, контролирующая качество, заботится сразу о ряде параметров. Так, выявление присутствия или отсутствия ФС в ЛС становится первичной задачей для любого исследования.

Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (с изменениями и дополнениями) - это основной документ, определяющий деятельность, связанную с оборотом лекарств на территории. Отметим, что этот закон отделяет ЛС от продукции, стандартизуемой, выпускаемой и контролируемой по ГОСТам и другим нормативным документам. Такое разделение было всегда и в нашей стране, и во всех странах. Основой стандартизации и контроля качества ЛС является национальная фармакопея [1114].

Вышеуказанное выделение ЛС в особый вид продукции связано именно с тем, что оно находится в тесной взаимосвязи с эффективностью и безопасностью ЛС, с путями его введения, дозировкой, лекарственной формой, патологией, при которой оно применяется. Вот поэтому документация, регламентирующая качество ЛС, является такой специфической и с самого начала становления фармакопейного

анализа во всем мире потребовала своего выделения в самостоятельный вид нормативных документов.

Стандарты предприятий

На ряду с государственными фармакопейными статьями существуют и стандарты предприятий. В свою очередь контроль качества ЛС в России (и за рубежом) в основном проводится не только с учетом фармацевтических статей, включенных в фармакопеи, но и по стандартам предприятий (СТО) [15], регулируемых в рамках метрологии и стандартизации по Федеральному закону «О техническом регулировании» № 184-ФЗ от 27.12.2002.

В нашей стране к таковым относятся фармакопейные статьи предприятий (ФСП) для отечественных ЛС и нормативные документы (НД) для зарубежных. За исключением титульных листов и деталей оформления, ФСП и НД во многом схожи. Эти документы утверждаются в РФ в процессе процедуры государственной регистрации субстанции или препарата конкретного производителя [16]. Модель сосуществования государственного стандарта качества ЛС и стандарта предприятия не нова. Она реализуется за рубежом и в некотором похожем виде была в РФ еще до введения системы ФСП/НД. Региональные рынки насыщены воспроизведенными ЛС. Наличие большого количества дженериков требует введения единых стандартов качества - государственных ФС. Роль, которую играет ФС, это и унификация требований, и обозначение минимального уровня требований. Требования, изложенные в ФС, устанавливаются таким образом, что их несоблюдение (несоответствие числовым нормам или сокращение количества показателей качества) оказывает негативное влияние на качество ЛС и (опосредованно) на его эффективность и безопасность [17].

Роль стандартов предприятий

Во-первых, стандарт предприятия разрабатывается, когда создается вообще новое ЛС и, соответственно, государственная ФС еще не существует. А когда ФС имеется, требования стандарта предприятия к качеству ЛС могут находиться на

двух уровнях. Первый (минимальный) уровень качества дженерика - стандарт предприятия должен содержать не меньшее количество показателей, чем соответствующая ФС. Для продажи средства на территории РФ этого достаточно, только ввиду отсутствия полноценной Государственной фармакопеи регулирующие органы вынуждены ориентироваться на ФС из ведущих зарубежных фармакопей [18].

Следования такому минимальному уровню, в общем, было бы достаточно. Но проблема для России оказалась в том, что это сформировало целый пулл ФСП/НД-клонов и, соответственно, дженериков-клонов. Не было бы необходимости привлекать к ним внимание, если бы этих клонов было немного и качество, эффективность и безопасность этих препаратов были эквивалентны. Ведь это именно та идея воспроизведенных ЛС, которую активно продвигает ВОЗ -доступные (и, естественно, качественные, эффективные и безопасные) дженерики. Тогда цена ЛС действительно могла бы являться основным критерием при проведении госзакупок для системы ОНЛС, при введении ограничительных мер на цены в рознице. Так могло бы быть, но не есть на самом деле. Так как на практике дженерики, имеющиеся на рынке в РФ показывают, что неэквивалентны по эффективности [19].

1.1.1 Контроль качества лекарственных средств на примере национальных фармакопей

В России задачу обеспечения качества ЛС, которые находятся в обращении на отечественном фармацевтическом рынке, а также задачу соответствия требованиям мировых стандартов решает Государственная фармакопея Российской Федерации (ГФ РФ) XIV [20].

Процесс контроля на любом уровне - производственное предприятие, государство, независимый аналитический центр - регулируется ГФ РФ и соответствующей ФС и ОФС.

ОФС и ФС, составляющие ГФ РФ XIV издания, утверждены приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 31 октября 2018 г. №2 749 «Об утверждении общих фармакопейных статей и фармакопейных статей и признании утратившими силу некоторых приказов Минздравмедпрома России, Минздравсоцразвития России и Минздрава России». Приказом установлено, что до 1 января 2022 года подлежит приведению в соответствие с ОФС и ФС, утвержденными настоящим Приказом, следующая нормативная документация:

- на зарегистрированные лекарственные препараты для медицинского применения и входящие в их состав фармацевтические субстанции;

- на фармацевтические субстанции, произведенные для реализации и включенные в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения;

- на лекарственные препараты для медицинского применения, заявления о государственной регистрации которых представлены в Минздрав России до введения в действие ОФС и ФС, утвержденных настоящим Приказом, и входящие в их состав фармацевтические субстанции;

- на фармацевтические субстанции, заявления о включении в государственный реестр лекарственных средств для медицинского применения которых представлены в Минздрав России до введения в действие ОФС и ФС, утвержденных настоящим Приказом [21].

Итак, стандартизацию и контроль качества ЛС проводят по трем основным направлениям, а именно:

1. установление подлинности (идентификация, в зарубежной литературе по анализу ЛС - Identification);

2. анализ чистоты (Quality assurance);

3. количественное определение (в зарубежной литературе по анализу ЛС - Assay).

Показатели качества ЛС вместе с методиками анализа по каждому показателю излагаются в специальной нормативной документации.

Основные зарубежные фармакопеи

Международная фармакопея (Ph. Int.)

Издается ВОЗ с 1948 г. В настоящее время действует 10-е издание, вышедшее в 2020 г. Основная цель Международной фармакопеи - поддержание качества ЛС в развивающихся странах. То есть, если в каком-то государстве нет ресурсов для разработки собственной фармакопеи, тогда это государство может принять Международную фармакопею в качестве национальной. Влияние Международной фармакопеи в нашей стране в настоящее время минимально. На ее стандарты специалисты мало обращают внимания и редко ссылаются в научных публикациях [22].

Европейская фармакопея (Ph. Eur.)

Европейская фармакопея является единым справочником по контролю качества лекарственных средств. Содержащиеся в нем официальные стандарты обеспечивают научную основу для контроля качества в течение всего жизненного цикла продукта. Эти стандарты имеют обязательную юридическую силу - как они изложены в Конвенции Совета Европы о разработке европейской фармакопеи, а также в законодательстве ЕС и национальном фармацевтическом законодательстве. Стандарты качества Ph. Eur. становятся обязательными с одной и той же даты во всех государствах-участниках конвенции. 10-е издание (включая Приложение 10.8) содержит 2462 монографии (включая лекарственные формы), 383 общих текста (включая общие монографии и методы анализа) и около 2850 описаний реактивов [23].

Фармакопея США - Национальный формуляр (USP - NF)

Первое издание USP вышло в 1820 г. Действующее издание: USP 43 - NF 38 Reissue (переиздание 2020 г.). Сейчас очередное издание выходит каждый год, обновления - ежеквартально. Это наиболее динамично развивающийся фармакопейный стандарт.

Данный документ, как следует из его названия, на самом деле является сборником, включающим два разных стандарта: фармакопею и национальный формуляр. Последний определяет требования к ряду вспомогательных веществ и к другим веществам, не являющимся лекарственными. То есть Национальный формуляр США не является формулярным (ограничительным) списком ЛС, как можно было бы предположить из названия.

Фармакопея США - Национальный формуляр выпускается единственной в мире негосударственной фармакопейной организацией - Фармакопейной конвенцией США. Однако требования этого стандарта признаются на государственном уровне и определяют минимальный уровень качества, обязательный для организаций, производящих или поставляющих ЛС в США. Не будет преувеличением сказать, что Фармакопейная конвенция США является одной из самых влиятельных фармакопейных организаций в мире. Ее стандарты качества действуют не только в США и Канаде, но и принимаются во внимание в ряде других стран, активно производящих ЛС (Индия, Китай) [24].

Фармакопейная конвенция США является некоммерческой организацией (not for profit organization), однако ее финансовые возможности и влияние во всем мире (в т.ч. и в Европе) очень велики. Конвенция публикует ряд периодических изданий, посвященных стандартам качества ЛС, разрабатывает и продает по всему миру богатейшую коллекцию фармакопейных химических стандартных образцов, качество которых признается практически во всех странах, проводит фармакопейные образовательные курсы в США и за рубежом, предоставляет услуги по проверке пищевых добавок, ингредиентов биологически активных добавок, вспомогательных веществ. Это позволяет содержать штат, насчитывающий около 600 сотрудников, а также привлекать к своей деятельности специалистов-волонтеров не только из США, но и из других стран. Это позволяет развивать USP в полном соответствии со всеми самыми современными направлениями в области фармации. В 2010 г. Фармакопейная конвенция США

предоставила Украине и Казахстану право на использование своих материалов в Фармакопеях этих стран [25].

Принимая во внимание процесс гармонизации фармакопейных требований, большое значение имеет выход в 2009 г. русскоязычного издания Фармакопеи США [26].

Переводное издание ШР не имеет законодательного значения в РФ, однако значительное число воспроизведенных ЛС анализируется по методикам, описанным, в частности, в ШР. И производители дженериков часто ориентируются на этот документ при разработке ФСП или НД [27].

Японская фармакопея ^Р)

Еще один (вместе с Европой и США) промышленно развитый регион. Соответственно - еще одна ведущая зарубежная фармакопея. Очередное издание выходит каждые 5 лет. Действующее издание - JP 17 - вышло в 20016 г. В нашей стране JP никогда не была особо популярна в качестве источника информации, хотя публикуется она не только на японском, но и на английском языке [28].

Британская фармакопея (ВР)

Она всегда пользовалась большой популярностью у наших специалистов. Издается ВР с 1864 г. Текущее издание: ВР 2020. Сейчас очередное издание выходит каждый год.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тарабрина Ирина Владимировна, 2022 год

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Annual Meeting Materials [Электронный pecypc]/Johnson & Johnson // Annual Report. - 2020. - Режим доступа: https://www.jnj.com/about-jnj/annual-reports

2. Борьба с контрафактом в России [Электронный ресурс]// ГАРАНТ.РУ-2020. - Режим доступа: https://www.garant.ru/news/1423352

3. Государственная фармакопея РФ XIII изд. [Электронный ресурс] // Федеральная электронная медицинская библиотека (Министерство здравоохранения Российской Федерации). - 2015. - Режим доступа: https: //femb.ru/record/pharmacopea13

4. Wang, W. Research progress of Raman spectroscopy in drug analysis/W.TWang, H.Zhang, Y.Yuan, Y.Guo, S.X.He // AAPS PharmSciTech. -2018. - N 19(7). - P 2921-2928. DOI: 10.1208/s12249-018-1135-8.

5. Чапленко А.А. Идентификация и определение действующих веществ в лекарственных средствах методом цифровой цветометрии: дис. канд. фарм. наук: 14.04.02/Чапленко Александр Андреевич - М., 2020. - 153 с.

6. De Leersnyder, F. Development and validation of an in-line NIR spectroscopic method for continuous blend potency determination in the feed frame of a tablet press/F.De Leersnyder, E.Peeters, H.Djalabi, V.Vanhoorne, B.Van Snick, K.Hong, S.Hammond, A.Y.Liu, E.Ziemons, C.Vervaet, T.De Beer // Journal of pharmaceutical and biomedical analysis. - 2018. - N 151. - P. 274-283. DOI: 10.1016/j.jpba.2018.01.032.

7. Ulyantsev, A.S. Laser technologies for detection nanoparticles in natural mineral waters/A.S.Ulyantsev, E.V.Lesnikov, I.S.Matveeva, O. V.Karpov, V.B.Lapshin, A.V.Syroeshkin // Chemical engineering. - 2010. - N 22. - P. 221-225. DOI: 10.3303/CET1022036

8. Управление Метрологии РОССТАНДАРТ [Электронный ресурс]. -Режим доступа: https://vniiftri.ru/standards/secondary/

9. Лесников, Е. В. Эволюция и устойчивость двухфазных гетерогенных систем/Е.В.Лесников, Д.М.Балаханов // Альманах современной метрологии. -2018. - N 14. - C. 100-113.

10. Карпов, О.В. Государственный первичный эталон единиц дисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов/О.В. Карпов, Е.М.Лесников, Л.Н.Брянский // Измерительная техника. - 2004. - N 1. - C.3-5.

11. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - XIV изд.

- Т.1 - М., 2018. - 1814 с.

12. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - XIV изд.

- Т.2. - М., 2018. - 1448 с.

13. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - XIV изд.

- Т.3. - М., 2018. - 1924 с.

14. Государственная фармакопея Российской Федерации / МЗ РФ. - XIV изд.

- Т.4. - М., 2018. - 1831 с.

15. Aguero, D. Optimizing automation and technology across a pharmacy enterprise/D.Aguero, T.Cooley, C.De la Torre, D.S.Ferer, P.Friudenberg, N.A.Nickman, B.Ordway, D.Tjhio, C.Urbanski, G.Volpe, A.Wolfe // Am J Health Syst Pharm. - 2016. - N 73(17). - P. 1347-1350. DOI: 10.2146/ajhp150547. PMID: 27543579.

16. Хогерзейл, Х.В. Доступ к основным лекарственным средствам, как право человека/Х.В.Хогерзейл // Мониторинг основных лекарственных средств. -2003. - N 33. - P. 26-27.

17. О'Нил, А. Опасность и безопасность лекарственных средств/А.О'Нил // Социальные науки и медицина. - 1994. - N 38(4) - С. 497-507.

18. The International Pharmacopoeia. 4th ed. - Geneva: WHO. - 2006.

19. Дорофеев, В.Л. Стандартные образцы для фармакопейного анализа/В.Л.Дорофеев, А.П.Арзамасцев // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2010. - N 8. - C. 6-10.

20. Распоряжение Министра здравоохранения от 4 июня 2003, приложение №2 1, Дз. У. № 116, поз. 1103

21. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л., Садчикова Н.П. Общие рекомендации по разработке, производству и распределению Государственных стандартных образцов лекарственных веществ/А.П.Арзамасцев. В.Л.Дорофеев, Н.П.Садчикова // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. - 2000. - N 3. - С. 29-35.

22. The International Pharmacopoeia. 4th ed. [Электронный ресурс] - Geneva: WHO. - 2006. Режим доступа: www.who.int/medicines/publications/pharmacopoeia

23. Европейский директорат по контролю лекарственных средств и здравоохранению [Электронный ресурс] - Режим доступа: www.edqm.eu

24. Арзамасцев А.П. Стандартные образцы лекарственных веществ /

A.П.Арзамасцев. П.Л.Сенов. - Москва : Медицина, 1978. - 248 с.

25. Арзамасцев. А.П. Государственные стандартные образцы лекарственных веществ (проект общей фармакопейной статьи)/ А.П.Арзамасцев,

B.Л.Дорофеев, Н.П.Садчикова // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. - 2000. - N 3. - С. 24-26.

26. Фармакопея США: USP 29 // Национальный формуляр: NF 24: в 2 т.: [пер. с англ.]. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2009.

27. The United States Pharmacopeia 33 [Электронный ресурс] // National Formulary 28, Reissue 2010. - Режим доступа: www.usp.org

28. The Japanese Pharmacopoeia, 15th edition. - 2006.

29. British Pharmacopoeia 2011 [Электронный ресурс] // Режим доступа: www.pharmacopoeia.gov.uk

30. The International Pharmacopoeia. 4th ed. // Geneva: WHO. - 2006.

31. The International Pharmacopoeia. 4th ed., 1st suppl. // Geneva: WHO. - 2008.

32. Keshishian A. Validation of a definition of api's dissolution rates based on laserlight scattering/A.Keshishian, E.V.Uspenskaya, A.V.Syroeshkin, T.V.Pleteneva // Science4health. - 2018 - С. 163-163.

33. Gun'ko, V. M. Interfacial phenomena at a surface of individual and complex fumed nanooxides/V. M.Gun'ko, V.V.Turov, V.I.Zarko, O.V.Goncharuk, E.M.Pakhlov, J.Skubiszewska-Zi^ba, J.P.Blitz //Advances in colloid and interface science. - 2016. - N 235. - P. 108-189. DOI: 10.1016/j.cis.2016.06.003

34. Syroeshkin, A.V. D/H control of chemical kinetics in water solutions under low deuterium concentrations/A.V.Syroeshkin, T.V.Pleteneva, E.V.Uspenskaya, I.A.Zlatskiy, N.V.Antipova, T.V.Grebennikova, O.V.Levitskaya // Chemical Engineering Journal. - 2019. - N 377(119827). DOI: 10.1016/j.cej.2018.08.213

35. 429-ФЗ от 22 декабря 2014 г. О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»

36. 61-ФЗ от 12.04.2010 (ред. от 22.12.2020) Об обращении лекарственных средств" (с изм. и доп., вступ. в силу с 29.12.2020)

37. ГОСТ 8.606-2012 Государственная поверочная схема для средств измерений дисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов. - М.: Стандартинформ, 2012. -11 с.

38. Плетенева Т. В. Контроль качества лекарственных средств: учебник/Т.В.Плетенева, Е.В.Успенская, Л.И.Мурадова; под ред. Т. В. Плетенёвой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 560 с.

39. ГОСТ Р 1.2-2020 Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения. - М.: Стандартинформ, 2020. -31 с.

40. Правила надлежащей производственной практики (GMP) Евразийского экономического союза/Совет Евразийской экономической комиссии. - Астана, 2016. - 597 с.

41. 184-ФЗ от 27 декабря 2002 О техническом регулировании [Электронный ресурс] // Система ГАРАНТ (garant.ru) - Режим доступа: http : //ivo. garant.ru/#/document/12129354/paragraph/2 5: 0

42. Технический регламент Таможенного союза "О безопасности парфюмерно-косметической продукции" (ТР ТС - 009 - 2011) [Электронный ресурс] // Действующие технические регламенты (rst.gov.ru) - Режим доступа: https://www.rst.gov.rU/portal/gost//home/standarts/technicalregulationses

43. Сыроешкин, А. В. Результаты многолетних интеркалибраций в системе МАГАТЭ/А.В.Сыроешкин, И.С.Матвеева, Г.Н.Чиквиладзе // Микроэлементы в медицине. - 2010. - N 1(11). - С. 11-14.

44. Bonnemain, B. La publicité pharmaceutique et parapharmaceutique des Annales vertes en 1927/B. Bonnemain // Revue d'Histoire de la Pharmacie. - 2007. -N 94(355). - С. 307-328. DOI: 10.3406/pharm.2007.6369. PMID: 18348495

45. ISO, Certification of reference materials // General and statistical principles. -Guide 35. - Rev.1. - 2000.

46. ГОСТ Р ИСО 5725-6-2002 Точность (правильность и прецизионность) методов и результатов измерений // М.: ИПК Издательство стандартов. - 2002. - c.32

47. Lobenberg, R. Raman spectroscopy for quantitative analysis in the pharmaceutical industry/R.Lobenberg, N.A.Bou-Chacra//Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. - 2020. - N 23. - С. 24-46. DOI: 10.18433/jpps30649. PMID: 32129739.

48. Li, Y.S. Raman spectroscopy in the analysis of food and pharmaceutical nanomaterials/ Y.S.Li, J.S.Church // Food Drug Anal. - 2014 - N 22(1) - P. 29-48. DOI: 10.1016/j.jfda.2014.01.003.

49. Feng, H. Investigation of the Sensitivity of Transmission Raman Spectroscopy for Polymorph Detection in Pharmaceutical Tablets/H.Feng, R.W.Bondi, C.A.Anderson, J.K.Drennen, B.Igne // Appl Spectrosc. - 2017 - N 71(8) - P.1856-1867. DOI: 10.1177/0003702817690407.

50. Harding, S.E. Light scattering/S.E.Harding, K.Jumel // Current protocols in protein science. - 2001 - N 11(1) - P. 7-8. DOI: 10.1002/0471140864.ps0708s11. PMID: 18429201

51. Чапленко, А.А. Использование комплекса молекулярных сенсоров с цветометрическим детектированием для идентификации действующих веществ в составе лекарственных средств/А.А.Чапленко, О.В.Моногарова, К.В.Осколок // Химико-фармацевтический журнал. - 2019. - Т. 53. - №. 4. - С. 44-49.

52. Monogarova, O.V. Multisensory digital colorimetry to identify and determination of active substances in drugs/O.V.Monogarova, A.A.Chaplenko, K.V.Oskolok // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2019. - N 299. DOI: 10.1016/j.snb.2019.126909

53. de Oliveira, L.M.A. An environment-friendly spot test method with digital imaging for the micro-titration of citric fruits/ L.M.A de Oliveira, V.B.Dos Santos, E.K.N.da Silva, A.S.Lopes, H.A.Dantas-Filho // Talanta. - 2020. - N 206. - С. 120219. DOI: 10.1016/j.talanta.2019.120219.

54. Roke, S. Nonlinear light scattering and spectroscopy of particles and droplets in liquids/S.Roke, G.Gonella // Annu Rev Phys Chem. - 2012. -N 63 - P.353-378. DOI: 10.1146/annurev-physchem-032511-143748

55. Kerns, E.H. In vitro solubility assays in drug discovery/E.H.Kerns, L.Di, G.T.Carter // Curr Drug Metab - 2008. - N 9(9) - P. 879-885. DOI: 10.2174/138920008786485100

56. Gronvold J, Henriksen SA, Larsen M, Nansen P, Wolstrup J. Biological control. Aspects of biological control--with special reference to arthropods, protozoans and helminths of domesticated animals. Vet Parasitol. 1996 Aug;64(1-2):47-64. DOI: 10.1016/0304-4017(96)00967-3. PMID: 8893463.

57. Stabenow, J.M. Refractometry for quality control of anesthetic drug mixtures/ J.M.Stabenow, M.L.Maske, G.A.Vogler // J Am Assoc Lab Anim Sci. - 2006. - N 45(4). - P.60-63.

58. Allen, L.V. Quality control analytical methods: refractive index/L.V.Allen // Int J Pharm Compd. - 2015. - N 19(1) - P. 43-47.

59. Chang, W.K. Application of refractometry to quality assurance monitoring of parenteral nutrition solutions/ Chang WK, Chao YC, Yeh MK // Asia Pac J Clin Nutr.

- 2008. - N 17(1). - P. 116-122.

60. Wang, W.T. Research Progress of Raman Spectroscopy in Drug Analysis/ W.T.Wang, H.Zhang, Y.Yuan, Y.Guo, S.X.He // AAPS PharmSciTech. - 2018. - N 19(7). - P. 2921-2928. DOI: 10.1208/s12249-018-1135-8

61. ОФС.1.2.1.1.0009.15 Рамановская спектрометрия

62. Сивухин, Д.В. Общий курс физики. т .IV: учебное пособие/Д.В.Сивухин.

- М.: ППП Тип. Наука, 2006. - 615 с.

63. Кучерявский, С.В. Технология анализа процессов/С.В.Кучерявский // Методы менеджмента качества. - 2006. - N 5. - С. 12-17.

64. Kakio, T. Survey to Identify Substandard and Falsified Tablets in Several Asian Countries with Pharmacopeial Quality Control Tests and Principal Component Analysis of Handheld Raman Spectroscopy/T.Kakio, H.Nagase, T.Takaoka,

N.Yoshida, J.Hirakawa, S.Macha, T.Hiroshima, Y.Ikeda, H.Tsuboi, K.Kimura // Am J Trop Med Hyg. - 2018. - N 98(6). - P. 1643-1652. DOI: 10.4269/ajtmh.17-0553

65. Успенская, Е.В. Применение малоуглового лазерного измерителя для контроля качества лекарственных средств, столовых и лечебных минеральных вод и жидкофазной продукции пищевой промышленности / Е.В. Успенская, А.Н. Смирнов, Е.В. Лесников, Т.В. Плетенева, А.В. Сыроешкин // Материлы «4-й Всероссийской научно-методической конференции «Фармобразование2005». - 2005. - С. 157-159.

66. Крешков, А.П. Основы аналитической химии. Физико-химические (инструментальные) методы анализа/Крешков А.П. - М.: Химия, 1970. - с. 472.

67. ISO 22412:2017. Анализ размера частиц - Динамическое рассеяние света (DLS). Международная организация по стандартизации.

68. Чапленко, А.А. Моногарова О. В., Осколок К. В., Шульц Э. В. Применение мультиплексного цветометрического анализа для идентификации и определения некоторых групп лекарственных средств/ А.А.Чапленко, О.В.Моногарова, К.В.Осколок, Э.В.Шульц // Материалы Третьего съезда аналитиков России. - 2017. - С. 63.

69. Monogarova, O.V. Multisensory digital colorimetry to identify and determination of active substances in drugs/O.V.Monogarova, A.A.Chaplenko, K.V.Oskolok // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2019. - N 299. DOI: 10.1016/j.snb.2019.126909

70. Апяри, В.В. Использование бытовых цветорегистрирующих устройств в количественном химическом анализе/В.В.Апяри, М.В.Горбунова, А.И.Исаченко // Журн. аналит. химии. - 2017. - N 72(11). - С. 963.

71. Leong, F. Quality standard of traditional Chinese medicines: comparison between European Pharmacopoeia and Chinese Pharmacopoeia and recent advances/

F.Leong, X.Hua, M.Wang, T.Chen, Y.Song, P.Tu, X.J.Chen // Chinese Medicine. -2020. - N 15(1). - P. 1-20. DOI: 10.1186/s13020-020-00357-3

72. Establishment of polymerase chain reaction method in Chinese Pharmacopoeia (2020 edition). Zhongguo Zhong Yao Za Zhi. 2020 Oct;45(19):4537-4544. Chinese. DOI: 10.19540/j.cnki.cjcmm.20200603.609. PMID: 33164416

73. Champiat, D. Biochemiluminescence and biomedical applications/D.Champiat, A.Roux, O.Lhomme, G.Nosenzo // Cell Biol Toxicol. -1994. -N 10(5-6). P. 345-51. DOI: 10.1007/BF00755781

74. Oellerich, M. Enzyme-immunoassay: a review/M.Oellerich // Journal of clinical chemistry and clinical biochemistry. Zeitschrift fur klinische Chemie und klinische Biochemie. - 1984. - N 22(12). - P. 895-904.

75. Schulze, M. Use of refractometry as a new management tool in AI boar centers for quality assurance of extender preparations/M.Schulze, K.Rüdiger, M.Jung, R.Grossfeld // Anim Reprod Sci. - 2015. - N 152. - P. 77-82. DOI: 10.1016/j.anireprosci.2014.11.014

76. Schulze, M. New trends in production management in European pig AI centers/ M.Schulze, E.Nitsche-Melkus, U.Jakop, M.Jung, D.Waberski // Theriogenology. -2019. N 137. - P. 88-92. DOI: 10.1016/j.theriogenology.2019.05.042

77. Hendrickx, S. Applicability of refractometry for fast routine checking of hospital preparations/S.Hendrickx, A.M.Veron, A.Van Schepdael, E.Adams // Eur J Pharm Sci. - 2016. - N 30 - P. 13-9. DOI: 10.1016/j.ejps.2016.02.014.

78. Green, M.D. Use of refractometry and colorimetry as field methods to rapidly assess antimalarial drug quality/M.D.Green, H.Nettey, O.Villalva Rojas, C. Pamanivong, L. Khounsaknalath, M.Grande Ortiz, P.N.Newton, F.M.Fernan dez, L.Vongsack, O.Manolin // J Pharm Biomed Anal. - 2007. - N 43(1). - P. 105-10. DOI: 10.1016/j.jpba.2006.06.047

79. Балаханов, М.В. Запыленность воздуха рабочей зоны/М.В.Балаханов, Е.В.Лесников // Энциклопедия" Экометрия". Контроль физических факторов производственной среды, опасных для человека. - 2002. - С. 26-56.

80. Добровольский, В.И. Деятельность ФГУП ВНИИФТРИ в сфере физико-химических измерений/В.И.Добровольский, Н.Г.Оганян, С.В.Прокунин // Эталоны. Стандартные образцы. - 2018. - N 3-4.

81. Клименко А.П. Методы и приборы для измерения концентрации пыли / А.П.Клименко. - М.: Издательство «Химия», 1978. - 208 с.

82. ГОСТ 8.606-2012 ГСИ Государственная поверочная схема для средств измерений дисперсных параметров аэрозолей, взвесей и порошкообразных материалов. - М.: Стандартинформ, 20013. - 11 с.

83. Malvern Panalytical [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www.malvernpanalytical .com

84. Чичаева М.А. Физико-химические характеристики аэрозолей приводного слоя атмосферы: дис. ... канд. физ-мат наук: 25.00.29/Чичаева Марина Александровна. - М., 2010.- 302 с.

85. Красовский, П.А. Наночастицы в природных минеральных водах. Методика и результаты измерений/П.А.Красовский, О.В.Карпов, Д.М.Балаханов, Е.В.Лесников, Д.А.Данькин, А.С.Ульянцев, А.В.Сыроешкин // Измерительная техника. - 2010. - N 8. - С. 16-20.

86. Madarasz, L. Videometric mass flow control: A new method for real -time measurement and feedback control of powder micro-feeding based on image analysis/L.Madarasz, A.Kote, M.Gyurkes, A.Farkas, B.Hambalko, H.Pataki, G.Fulop, G.Marosi, L.Lengyel, T.Casian, K.Csorba, Z.K.Nagy // Int J Pharm. -2020. - N 30. - P. 580. DOI: 10.1016/j.ijpharm.2020.119223

87. Тренды фармацевтического рынка [Электронный ресурс]/Исследовательский Центр компании «Делойт» в СНГ - 2020. - Режим

доступа: https://www2.deloitte.com/ru/ru/pages/life-sciences-and-

healthcare/articles/russian-pharmaceutical-market-trends-2020.html

88. Указ Президента РФ от 7 мая 2018 г. № 204 "О национальных целях и стратегических задачах развития Российской Федерации на период до 2024 года"

89. Официальный сайт системы маркировки и прослеживания товаров [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://xn--80ajghhoc2aj1c8b.xn--p1ai/info/news/sistema-markirovki-ne-vliyaet-na-dostupnost-lekarstv-i-skorost-ikh-postavok/

90. Петров, Г.В Динамическое светорассеяние для оценки подлинности лекарственных средств/Г.В. Петров, К.Г. Никитина, Е.Г. Широкова, В.В. Лукашевич, Д.Д. Дзейтова, И.В. Тарабрина // Химия и химическая технология в XXI веке. - 2020. - С.323-324.

91. Ульянцев, А.С. Экспресс—метод определения подлинности водных растворов лекарственных веществ/А.С. Ульянцев, Е.В. Успенская, Т.В. Плетенева, А.В. Сыроешкин // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - N 11. - С. 47-51.

92. Tarabrina, I.V. Express method of quality control of drugs by authenticity indicator/I.V.Tarabrina // Natural resources of the Earth and environmental protection, 2020 - Vol. 1. - N 10-11-12. DOI:10.26787/nydha-2713-203X-2020-1-10-11-12-28-31

93. Uspenskaya, E.V. Preparation, characterization and studies of physicochemical and biological properties of drugs coating lactose in fluidized beds/E.V. Uspenskaya, T.V. Pleteneva, A.V. Syroeshkin, I.V. Tarabrina // International journal of applied pharmaceutics - 2020 - V.12(5) - P.272-278. DOI: 10.22159/ijap.2020v12i5.38281

94. Syroeshkin, A.V. Possible Mechanisms of Relations Between Thermal Neutrons Field and Biosphere/A.V.Syroeshkin, I.V.Tarabrina, M.A.Morozova,

A.I.Marukhlenko, I.A.Zlatskiy, M.V.Makarova // Scientific World Journal. - 2020. DOI: 10.1155/2020/2175296

95. Syroeshkin, A.V. Mechanical Transformation of Compounds Leading to Physical, Chemical, and Biological Changes in Pharmaceutical Substances/ A.V.Syroeshkin, E.V.Uspenskaya, T.V.Pleteneva, M.A.Morozova, I.A.Zlatskiy, A.M.Koldina, M.V.Nikiforova // ScientificWorldJournal. - 2018. - N 13. DOI: 10.1155/2018/8905471.

96. Nal<?cz-Jawecki, G. Influence of Selected Antidepressants on the Ciliated Protozoan Spirostomum ambiguum: Toxicity, Bioaccumulation, and Biotransformation Products/G.Nal<?cz-Jawecki, M.Wawryniuk, J.Giebultowicz, A.Olkowski, A.Drobniewska // Molecules. - 2020. - N 25(7). - P. 1476. DOI: 10.3390/molecules25071476

97. Syroeshkin, A.V. The effect of the deuterium depleted water on the biological activity of the eukaryotic cells/A.V.Syroeshkin, N.V.Antipova, A.V.Zlatska, I.A.Zlatskiy, M.D.Skylska, T.V.Grebennikova, V.V.Goncharuk // J Trace Elem Med Biol. - 2018. - N 50. - P. 629-633. DOI: 10.1016/j.jtemb.2018.05.004.

98. Злацкий, И.А. Использование spirostomum ambiguum для определения токсичности лекарственных средств/И. А. Злацкий // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2016. - Vol. 18. - N 8.

99. Морозова, М.А. Artemia salina как биоиндикатор интегральной дозовой нагрузки при воздействии галактических космических лучей на авиапассажиров/М.А.Морозова, А.В.Сыроешкин // Образовательный вестник «Сознание». - 2014. - Vol. 16. - N 11.

100. Belov, A.V. Forbush effects and their connection with solar, interplanetary and geomagnetic phenomena/A.V.Belov // Proceedings of the International Astronomical Union. - 2008. - Т. 4. - N 257. - С. 439-450.

101. Tarabrina, I.V. Express method of quality control of drugs by authenticity indicator/I.V. Tarabrina // Natural resources of the Earth and environmental protection - 2020 - V.1. - N 10-11-12 - P. 28-31. DOI: 10.26787/nydha-2713-203X-2020-1-10-11-12-28-31

102. NMDB: Real-Time Database for high-resolution Neutron Monitor measurements [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://www.nmdb.eu/?q=node/292

103. Гончарук, В.В. Нейтронное поле тропосферы и его аномалии у поверхности Атлантического океана/В.В.Гончарук // Доповщ НАНУ. - 2010. -N 9. - С. 60-65.

104. Плотникова, Н.В. Аномальные изменения плотности потока тепловых нейтронов в биоценозах у поверхности земли/Н.В.Плотникова, А.Л.Смирнов, М.В.Колесников, Д.С.Семёнов, В.А.Фролов, В.БЛапшин, А.В.Сыроешкин // Бюл. экспер. биологии и мед. - 2007. - Т.143. - N 4. - С. 394-397.

105. Goncharuk, V.V. The atmosphere as a colloid system/V.V.Goncharuk, V.B.Lapshin, M.A.Chichaeva, A.V.Syroezhkin // Journal of Water Chemistry and Technology. - 2011. - Vol. 33. - N 6. - P. 339-356.

106. Лапшин, В.Б. Нейтронное поле тропосферы и его аномалии у поверхности Атлантического океана; проблемы корпускулярно-радиационного облучения/В.Б.Лапшин, Н.В.Плотникова, Е.Ю.Фролова, А.В.Сыроешкин // Образовательный вестник «Сознание». - 2012. - Т. 14. - №. 8.

107. Плотникова, Н.В. К вопросу о корпускулярном облучении человека на больших высотах/Н.В.Плотникова, Ю.Г.Николаева, В.А. Фролов, В.Б.Лапшин, А.В.Сыроешкин // Электронный сборник научных трудов" Здоровье и образование в XXI веке". - 2006. - Т. 8. - №. 12. - С. 604-604.

108. Goncharuk, V.V. Troposphere neutron field and its anomalies near the Atlantic Ocean surface/ Goncharuk, V. V., Lapshin, V. B., Plotnikova, N. V., Frolova, E. Y.,

& Syroeshkin, A. V. //Dopovyidyi Natsyional'noyi Akademyiyi Nauk Ukrayini. -2010. - N 9. - P. 60-65.

109. Плотникова, Н.В. Изучение плотности потока тепловых нейтронов, как характеристики среды обитания человека (микроклиматология)/Н.В.Плотникова, А.В.Сыроешкин, В.А.Фролов,

B.Б.Лапшин // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2007. - N 9(1). -

C.103.

110. Ульянцев, А.С. Экспресс-метод определения подлинности водных растворов лекарственных средств/А.С.Ульянцев, Е.В.Успенская, Т.В.Плетенева, П.И. Попов, А.О. Самсони-Тодоров, В.В.Гончарук,

A.В.Сыроешкин // Химико-фармацевтический журнал. - 2009. - Т. 43. - N 12. -С. 47-51.

111. Смирнов, А.Н. Супранадмолекулярные комплексы воды/ А.Н.Смирнов,

B.Б.Лапшин, А.В.Балышев, И.М.Лебедев, А.В.Сыроешкин // Исследовано в России. - 2004. - N 7. - C.413-422.

112. Яхно, Т.А. Гидроударно-кавитационное воздействие на воду/Т.А.Яхно, В.М.Уваров, А.К.Санин, В.В.Казаков // Матер. V съезда биофизиков России. Ростов-на-Дону. - 2015. - N 2. - C. 339.

113. Липсон, А.Г. Аномальное поглощение тепловых нейтронов в меди в присутствие сильных механических напряжений/А.Г.Липсон, И.И.Бардышев, В.А.Кузнецов, Б.Ф.Ляхов // ФТТ. - 1998. - N 40(3). - C. 254-259.

114. Syroeshkin, A.V. The new two-dimensional light scattering method for recognition of pharmaceutical enantiomers/A.V. Syroeshkin, O.V. Levitskaya, T.V. Pleteneva, E.V. Uspenskaya, M.A. Tribot-Laspiere, I.V. Tarabrina // J.Appl.Pharm.Sci. - 2020. - V.10(12). - P.029-034. DOI: 10.7324/JAPS.2020.101204

115. Goncharuk, V.V. Physicochemical properties and biological activity of the water depleted of heavy isotopes/V.V. Goncharuk, V.B.Lapshin, T.N. Burdeinaya, T.V.Pleteneva, A.S.Chernopyatko, I.D.Atamanenko, A.S. Ul'yantsev, E.V.Uspenskaya, A.O.Samsoni-Todorov, V.V.Taranov, G.M. Nikolaev, A.A.Kavitskaya, I.Yu.Romanyukina, R.V.Prikhod'ko, E.A. Orekhova, V.A.Yaremenko, A.S.Kotel'chuk, A.V.Syroeshkin. // Journal of Water Chemistry and Technology. - 2011. - N 33(1). - P. 8-13.

116. Документальный фильм «Эльбрус 1929» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https: //youtu.be/oYPvzuQzw8M

117. Syroeshkin, A.V. Mechanochemical activation of pharmaceutical substances as a factor for modification of their physical, chemical and biological properties/A.V.Syroeshkin, E.V.Uspenskaya, T.V.Pleteneva, M.A.Morozova, T.V.Maksimova, A.M.Koldina, I.A.Zlatskiy // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2019. - N 11(3). - С.118-123.

118. Koldina, A.M. Light scattering in research and quality control of deuterium depleted water for pharmaceutical application/A.M.Koldina, E.V.Uspenskaya, A.A.Borodin, T.V.Pleteneva, A.V.Syroeshkin // International Journal of Applied Pharmaceutics. - 2019. - N 11(5). - P. 271-278. DOI: 10.22159/ijap.2019v11i5.34672

119. Syroeshkin, A.V. Deuterium as a tool for changing the properties of pharmaceutical substances (Review)/ A.V. Syroeshkin, T.V. Pleteneva, E.V. Uspenskaya, O.V. Levitskaya, I.V. Tarabrina, S.N. Novikova, , I.A. Zlatskiy // International journal of applied pharmaceutics. - 2021. - N 13(4). - P. 65-73. D0I:10.22159/ijap.2021v13i4.41818

120. Петров, Г.В Динамическое светорассеяние для оценки подлинности лекарственных средств/Г.В. Петров, К.Г. Никитина, Е.Г. Широкова, В.В. Лукашевич, Д.Д. Дзейтова, И.В. Тарабрина // Химия и химическая технология в XXI веке. - 2020. - С.323-324.

121. Адамсон А. Физическая химия поверхностей / А.Адамсон. - М.: Мир, 1979. - 568 с.

122. База данных АТРИУМ.2 [Электронный ресурс] // Федеральный институт промышленной собственности. - 2020. - Режим доступа: https://www1.fips.ru/iiss/document.xhtml7faces-redirect=true&id=e4dcfdbaf764e4718ba663daaf48cf4f

123. Gramatica, P. Principles of QSAR models validation: internal and external/P.Gramatica // QSAR & combinatorial science. - 2007. - N 26(5). - P. 694701.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Рисунок 36. Порошок дормантных яиц низших ракообразных жаброногого рачка Artemia salina в приближении х200

Рисунок 37. Обсидиан в приближении х200. Класс минерала: Вулканическая Горная порода Химическая формула: FeзO4 Твердость: 5. Цвет обсидиана обычно темный - черный, зеленый, бурый, кирпично-красный, серый, окраска часто пятнистая, струйчатая, полосчатая

Рисунок 38. Лактоза-моногидрат таблетированный в приближении х200

Рисунок 39. ФС L-валин (> 98% для ВЭЖХ), V0500

Таблица 5. Технологические характеристики таблетированных образцов производства индустриального партнера РУДН по программе 5-100, где 11 -таблетированная форма первой серии, 21 - таблетированная форма второй серии, ДО - лактоза моногидрат, насыщенная водно-спиртовым разведением антител к интерферону-у в камере псевдоожижения, ГЬ - интактный порошок лактозы, Е1 - растворы антител к интерферону-у заменены на 36% этанол, Н20 - растворы антител к интерферону-у заменены на бидистиллят, PSB - растворы антител к интерферону-у заменены на фосфатно-солевой буфер до помещения в камеру псевдоожиженного слоя.

Образе Масса 10-ти таблеток, мг Высота 10-ти мм таблеток, Твердость 10-ти таблеток, Н Распадаемость таблеток, с 6-ти

ц (таблет ки) им п т ах среднее |т п т ах среднее |т п та х среднее 111М1 т ах среднее

28 9 30 0 296 3, 48 3,5 7 3,53 86, 6 115 ,1 99,2 188 30 8 247

IL.1t 28 9 29 5 30 0 29 8 29 6 3, 57 3,5 2 3, 55 3, 48 3, 53 110 ,4 88, 4 114 ,7 98, 5 86, 6 18 8 21 0 23 3 26 3 27 8 30 8

29 29 29 29 29 3, 3,5 3, 3, 3, 100 89, 100 115 87,

6 8 9 5 7 50 5 51 56 55 ,7 7 ,4 ,1 2

29 8 30 5 301 3, 48 3,5 9 3,54 88, 3 111 ,0 98,9 204 36 8 271

ЕШ 30 5 30 0 30 4 29 9 29 8 3, 56 3,5 9 3, 51 3, 54 3, 48 111 ,0 109 ,2 93, 0 99, 7 107 ,7 20 4 21 8 25 8 26 8 30 7 36 8

30 30 30 30 30 3, 3,5 3, 3, 3, 92, 88, 94, 98, 94,

1 0 0 2 1 56 6 57 51 56 1 3 2 8 5

30 0 30 4 302 3, 54 3,6 1 3,57 91, 5 126 ,5 103,7 246 40 3 340

Н20-И 30 2 30 2 30 2 30 4 30 0 3, 60 3,5 6 3, 54 3, 55 3, 61 101 ,7 93, 1 108 ,1 99, 7 126 ,5 24 6 28 9 33 2 37 1 39 6 40 3

30 30 30 30 30 3, 3,5 3, 3, 3, 91, 105 105 92, 112

4 1 0 0 0 55 4 58 54 58 5 ,8 ,3 4 ,4

Р8Б-И 29 8 30 9 303 3, 49 3,5 9 3,55 95, 4 120 ,2 104,3 266 44 2 366

29 30 30 30 30 3, 3,5 3, 3, 3, 117 95, 98, 100 106 26 32 34 38 43 44

8 2 1 1 6 57 4 55 55 56 ,4 4 2 ,4 ,1 6 0 8 5 6 2

30 30 30 30 з0 з, з,5 з, з, 3, 99, 102 10Т 96, 120

2 2 9 2 6 49 0 59 55 5Т 6 ,0 ,2 S ,2

29 4 3O 7 300 3, 49 3,5 7 3,54 91, 4 1O7 ,8 98,7 231 38 4 287

AD-1t 30 0 30 3 29 Т 30 Т 29 4 3, 56 3,5 5 3, 56 3, 53 3, 56 91, 4 101 ,4 93, 1 9S, S 10Т ,S 23 1 24 4 2Т 0 2S 3 30 S 3S 4

29 30 30 29 29 3, 3,5 3, 3, 3, 9S, 9S, 99, 99, 9S,

Т 3 2 9 6 54 5 49 5Т 52 0 3 9 4 Т

29 O 3O s 297 3, 47 3,5 б 3,52 77, 8 1O3 ,4 92,9 184 Зб 4 286

IL-2t 29 S 29 0 29 2 30 5 29 2 3, 53 3,5 4 3, 56 3, 51 3, 49 ТТ, S S3, S 101 ,2 91, 2 SS, 1 1S 4 2Т 2 2Т 6 2Т S 33 9 36 4

29 29 29 30 30 3, 3,5 3, 3, 3, 95, 96, S9, 102 103

Т 3 4 3 4 51 0 52 4Т 56 4 4 2 ,Т ,4

29 3 3O б 299 3, 49 3,5 б 3,52 74, O 115 ,2 94,5 174 24 9 207

Et-2t 29 3 30 0 29 9 30 3 29 6 3, 50 3,5 3 3, 51 3, 52 3, 54 96, 2 114 ,1 92, 3 S^ 1 SS, 9 1Т 4 1S 4 20 3 20 9 22 1 24 9

30 29 29 30 29 3, 3,5 3, 3, 3, 95, 115 SS, 92, Т4,

6 S 6 0 S 52 6 52 49 52 9 ,2 6 9 0

29 3 3O б 298 3, 48 3,5 4 3,51 85, 8 117 ,3 99,4 218 27 4 251

H2O-2t 29 S 29 Т 29 S 29 6 29 S 3, 49 3,4 9 3, 52 3, 51 3, 54 93, 5 99, 6 11Т ,3 93, 5 102 ,S 21 S 24 4 24 5 26 0 26 6 2Т 4

29 30 29 29 29 3, 3,5 3, 3, 3, 105 S5, 10Т 95, 94,

9 6 3 6 Т 54 1 54 49 4S ,2 S ,4 1 1

29 б 29 9 297 3, 5O 3,5 5 3,53 79, 5 1O8 ,9 92,2 234 38 9 303

PSB-2t 29 6 29 9 29 6 29 Т 29 S 3, 52 3,5 1 3, 53 3, 55 3, 55 93, 4 92, 4 Т9, 5 10S ,9 S2, 9 23 4 24 3 26 1 31 3 3Т 6 3S 9

29 29 29 29 29 3, 3,5 3, 3, 3, S^ 95, 106 90, S5,

5 5 S S S 54 5 55 50 50 3 Т ,4 1 6

29 4 3O 5 298 3, 47 3,5 5 3,51 84, O 117 ,1 95,0 2O1 24 б 229

AD-2t 29 S 30 5 30 0 29 Т 30 4 3, 4S 3,5 3 3, 51 3, 52 3, 51 92, 1 11Т ,1 S4, 0 93, 1 93, 2 20 1 21 S 22 6 23 9 24 4 24 6

29 29 29 29 29 3, 3,5 3, 3, 3, 9S, S5, 109 SS, SS,

4 4 5 4 4 4Т 2 55 51 4S 3 5 ,Т 9 1

Рисунок 40. Фотографии процесса проведения эксперимента методом 2В-ВЬБ на северном склоне Эльбруса в рамках экспедиции «Эльбрус 1929», проводимой при поддержке АНО «Центр содействия экспедиционной деятельности» в 2020 г.

100

1E-4-I--.--.--.--.--.--

Adit 1 wh Ad2t 1 wh Adit 2 wh Ad2t2wh Adit Ad 2t

Samples

Рисунок 41. Finger-print результатов сравнения таблеток Ad (Wetted and Heated) (50 мкл Bd, нагрев в течение 20 минут до получения устойчивых показаний ленты самописца) до температуры 37oC от 5 марта 2020.

1Е-3

1E-4 -I--1-1-1--1-1-1--1-1-1--1-1-1--1-1-1

Adit Ad 2t Et It Et 2t H20 It H20 2t PSB ltPSB 2t IL It IL 2t

Samples wetted and heated

Рисунок 42. Finger-print результатов сравнения таблеток Ad (Wetted and Heated) (50 мкл Bd, нагрев в течение 20 минут до получения устойчивых показаний ленты самописца) до температуры 37oC от 5 марта 2020.

Таблица 6. Значения дескрипторов для таблеток ЛП-Ы (000023) - (РГ-ЯЦ) смоченных (50 мкл Бё) и нагретых (в течение 20 минут до получения устойчивых показаний ленты самописца) до температуры 370С.. А также таблеток ЛП-Ы (000023) - (РГ-ЯЦ) преактивированных от 5 марта 2020.

а2 аз эаз г1 г2 г3 Я

АШ 1 -и 0,15 0,14 7,32 0,19 0,007 0,006 1,03 37 1 1

Аа21 1 -и 0,7 1,43 7,47 0,21 0,03 0,007 0,48 35 0,48 0,23

аШ 2 -И 0,27 0,46 7,88 0,07 0,01 0,02 0,59 108 0,57 0,33

Аа21 2 -И 0,18 0,006 6,86 0,02 0,008 0,0002 30 339 30 777

Аа 11 0,03 0,002 7,88 0,11 0,001 0,0001 12 69 11 108

Аа 21 0,06 0,002 6,77 0,02 0,002 0,001 26 272 26 592

Таблица 7. Часть программного кода программы АТРИУМ

const {dialog} = require('electron').remote; const path = require('path'); let fs = require('fs');

let HtmlTableToJson = require('html-table-to-json');

var Highcharts = require('highcharts');

var htmlToImage = require('html-to-image');

let filePath;

let log = [];

document

.querySelector('#fileSelection') .addEventListener('click', function (event) { dialog.showOpenDialog({ defaultPath: './',

properties: ['openFile', 'showHiddenFiles'], filters: [

{name: 'htm', extensions: ['htm', 'html']}

]

}, function (files) { if (files !== undefined) { // handle files

}

}).then(result => { if (!result.canceled) { filePath = result.filePaths[0]; $('#fileSelectionCollapse').text(filePath); run(filePath);

} else { }

addToLog('filePaths: ' + result.filePaths); }).catch(err => { addToLog('err: ' + err);

})

});

function run(filePath) {

var content = fs.readFileSync(filePath, "ascii"); addToLog('content: ' + content);

let parseData = HtmlTableToJson.parse(content, {values: true}).results; addToLog('parseData: ' + parseData);

chart(parseData);

}

function chart(parseData) { let chartData = []; parseData.forEach(obj => { addToLog('obj: ' + obj); Object.entries(obj).forEach(([key, value]) => { var date = value[1];

date = date.split('/').join('-'); date = date.split('-20').join('-2020'); date = date.split('-21').join('-2021'); date = date.split('-22').join('-2022'); date = date.split('-23').join('-2023');

var dateSplit = date.split('-'); var year = dateSplit[2]; var month = dateSplit[1]; var day = dateSplit[0]; var time = value[2];

var fn = value[5];

fn = parseFloat((parseFloat(fn) * 10).toFixed(5));

var dateObject = new Date(year + '-' + month + '-' + day + ' ' + time); var unixTimestamp = Math.round(dateObject.getTime() / 1000);

addToLog('date=' + date + ', time=' + time + ', fn=' + fn + ', unixTimestamp=' + unixTimestamp); chartData.push([dateObject.getTime(), fn]);

});

});

addToLog('chartData: ' + chartData); Highcharts.chart('win-1', { height: 250, title: {

text: 'Зависимость плотности потока нейтронов от времени '

},

subtitle: { useHTML: true, text: ''

},

xAxis: { type: 'datetime',

},

yAxis: { title: {

text: 'Плотность потока нейтронов'

}

},

series: [{ name: 'Время', data: chartData,

}],

chart: { events: {

render: function () { analysis(chartData)

}

}

},

});

}

function analysis(chartData) { var repeatConditionLess = 0; var repeatConditionMore = 0;

var repeatConditionLessKey = 0; var repeatConditionMoreKey = 0;

var dateConditionLessMin = 0; var dateConditionLessMax = 0;

var dateConditionMoreMin = 0; var dateConditionMoreMax = 0;

Object.entries(chartData).forEach(([key, value]) => { if (key >= 10) {

addToLog('---------------------------');

addToLog('key: ' + key);

var date = value[0];

//текущая плотность потока var fn = value[1];

var fnPrev = chartData[(key - 1)][1];

//возьмем 10 предыдущих значений var prevData = chartData.slice((key - 10), key);

//найдем сумму 10-ти пердыдущих значений var sumPrevData = 0; for (var i = 0; i < prevData.length; i++) { sumPrevData += prevData[i][1];

}

//найдем среднее арифметическое плотности потока за 10 предыдущих значений var avgPrevData = parseFloat((sumPrevData / prevData.length).toFixed(5));

//найдем разницу между плотностью потока в текущий момент времени и средней арифметической плотностью потока за 10 предыдущих измерений var diffFnAndAvgPrevData = (fn - avgPrevData).toFixed(5);

addToLog('fn=' + fn + ', fnPrev=' + fnPrev + ', sumPrevData=' + sumPrevData + ', avgPrevData=' + avgPrevData + ', diffFnAndAvgPrevData- + diffFnAndAvgPrevData);

//найдем сумму квадратов разницы между плотностью потока в предыдущий момент времени и средней арифметической плотностью потока за 10 предыдущих измерений var sumPrevSquareData = 0; for (var y = 0; y < prevData.length; y++) { var prevDataVal = prevData[y][1];

//найдем разницу между плотностью потока в предыдущий момент времени и средней арифметической плотностью потока за 10 предыдущих измерений

var diffPrev = parseFloat(parseFloat(prevDataVal) - parseFloat(avgPrevData)).toFixed(5);

//найдем квадрат этой разницы

var diffPrevSquare = parseFloat(parseFloat(diffPrev) ** 2).toFixed(5);

//приплюсуем квадарт к сумме sumPrevSquareData += parseFloat(diffPrevSquare);

addToLog('prevDataVal=' + prevDataVal + ', diffPrev- + diffPrev + ', diffPrevSquare- +

diffPrevSquare); }

/**

* найдем среднеквадратичное отклонение за 10 измерений. Для этого

* возведем в степень -1/2 сумму квадартов разницы между плотностью потока в предыдущий момент времени и

* средней арифметической плотностью потока за 10 предыдущих измерений и итог разделим на 10

*/

var sd = parseFloat(((parseFloat(sumPrevSquareData) / 10) ** (1 / 2))).toFixed(5);

//найдем частное от деления разницы между плотностью потока

var quotient = parseFloat(Math.abs(parseFloat(diffFnAndAvgPrevData)) / sd).toFixed(5);

addToLog('sumPrevSquareData-' + sumPrevSquareData + ', sd-' + sd + ', quotient-' + quotient);

//если текущая плотность потока меньше средней арифметической плотности потока 10-ти предыдщуих значений 3 раза подряд

if (fn < avgPrevData && parseFloat(quotient) > 2.5 && (repeatConditionLessKey === 0 || repeatConditionLessKey === parseInt(key - 1))) { repeatConditionLess++; repeatConditionLessKey = parselnt(key); if (repeatConditionLess === 1) { dateConditionLessMin = date;

}

if (repeatConditionLess >- 3) { addToLog('less'); dateConditionLessMax - date; repeatConditionLess - 0;

var dateConditionLessMinFormat = new Date(dateConditionLessMin); var dateConditionLessMaxFormat = new Date(dateConditionLessMax);

dateConditionLessMinFormat = dateConditionLessMinFormat.getDate() + '.' + (dateConditionLessMinFormat.getMonth() + 1) + '.' + dateConditionLessMinFormat.getFullYear() + ' ' + dateConditionLessMinFormat.getHours() + ':' + dateConditionLessMinFormat.getMinutes() + ':' + dateConditionLessMinFormat.getSeconds();

dateConditionLessMaxFormat = dateConditionLessMaxFormat.getDate() + '.' + (dateConditionLessMaxFormat.getMonth() + 1) + '.'

+ dateConditionLessMaxFormat.getFullYear() + ' ' + dateConditionLessMaxFormat.getHours() + ':' + dateConditionLessMaxFormat.getMinutes() + ':' + dateConditionLessMaxFormat.getSeconds();

$('div.win-2').append('<p>Форбуш-эффект в период ' + dateConditionLessMinFormat + ' - ' + dateConditionLessMaxFormat + '</p>');

addToLog('dateConditionLessMin: ' + dateConditionLessMin); addToLog('dateConditionLessMinFormat: ' + dateConditionLessMinFormat); addToLog('dateConditionLessMax: ' + dateConditionLessMax); addToLog('dateConditionLessMaxFormat: ' + dateConditionLessMaxFormat);

}

}

//if (fn > avgPrevData && quotient > 2.5 && (repeatConditionMoreKey === 0 || repeatConditionMoreKey === parseInt(key - 1))) { repeatConditionMore++; repeatConditionMoreKey = parselnt(key); if (repeatConditionMore === 1) { dateConditionMoreMin = date;

}

if (repeatConditionMore >= 3) { addToLog('more'); dateConditionMoreMax = date; repeatConditionMore = 0;

var dateConditionMoreMinFormat = new Date(dateConditionMoreMin); var dateConditionMoreMaxFormat = new Date(dateConditionMoreMax);

dateConditionMoreMinFormat = dateConditionMoreMinFormat.getDate() + '.' + (dateConditionMoreMinFormat.getMonth() + 1) + '.' + dateConditionMoreMinFormat.getFullYear() + ' ' + dateConditionMoreMinFormat.getHours() + ':' + dateConditionMoreMinFormat.getMinutes() + ':' + dateConditionMoreMinFormat.getSeconds();

dateConditionMoreMaxFormat = dateConditionMoreMaxFormat.getDate() + '.' + (dateConditionMoreMaxFormat.getMonth() + 1) + '.' + dateConditionMoreMaxFormat.getFullYear() + ' ' + dateConditionMoreMaxFormat.getHours() + ':' + dateConditionMoreMaxFormat.getMinutes() + ':' + dateConditionMoreMaxFormat.getSeconds();

var dateDiff = dateConditionMoreMax - dateConditionMoreMin; var dateDiffMinutes = dateDiff / 1000 / 60;

$('div.win-3').append('<p>GLE в период ' + dateConditionMoreMinFormat + ' - ' + dateConditionMoreMaxFormat + '</p>');

_if (dateDiffMinutes > 10) {_

$('^^т-4').арреп^'<р>Аномальный выброс нейтронов в биоценозе или аномальное излучение техногенного характера в период ' + dateCond¡t¡onMoreM¡nFormat + ' - ' +

dateCond¡t¡onMoreMaxFormat + '</р>'); }

}

}

}

});

var today = new Date();

var todayDate = todaygetFullYear().toString() + ('0' + (today.getMonth() + 1)).toString() + ('0' + today.getDate()).slice(-2).toString() + '-' + today.getHours().toString() + today.getMinutes().toString() + today.getSeconds().toString();

saveToFile(document.getElementById('body-content'), todayDate.toString());

var path = './reports/' + todayDate + '.txt'; var file = fs.createWriteStream(path); file.on('error', function (err) { addToLog('logToFile err: ' + err);

});

log.forEach(function (v) { file.write(v.join(', ') + '\n');

});

file.end();

}