Использование детектора многоуглового лазерного светорассеяния для анализа состава и молекулярно-массового распределения в лекарственных средствах на основе полисахаридов и белков крови тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Флегонтов, Павел Алексеевич

• Флегонтов, Павел Алексеевич
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Флегонтов, Павел Алексеевич

Оглавление

Оглавление

Введение

1. Обзор литературы

1.1. Полидисперсность биополимеров

1.2. Требования к качеству лекарственных средств на основе белков крови и полисахаридов

1.2.1. Определение молекулярно-массового распределения в препаратах полисахаридов

1.2.1.1. Препараты на основе гидроксиэтилированного крахмала

1.2.1.2. Методы определения молекулярно-массового распределения в препаратах на основе гидроксиэтилированного крахмала

1.2.1.3. Препараты на основе декстрана

1.2.1.4. Методы определения молекулярно-массового распределения в препаратах на основе декстрана

1.2.2. Определение молекулярно-массового распределения в препаратах белков крови

1.2.2.1. Молекулярно-массовое распределение в препаратах альбумина

1.2.2.2. Молекулярно-массовое распределение в препаратах на основе иммуноглобулина

1.2.2.3. Проблемы при определении молекулярно-массового распределения в препаратах на основе белков крови

1.3. Многоугловое лазерное светорассеяние

1.3.1. Теория метода статического светорассеяния

1.3.2. Использование многоуглового лазерного светорассеяния для определения молекулярно-массового распределения биополимеров

1.4. Валидация методик

2. Материалы и методы исследования

2.1. Оборудование

2.2. Субстанции и фармацевтические препараты, использованные в работе

2.3. Стандарты и реактивы

2.4. Определение молекулярно-массового распределения в препаратах на основе полисахаридов

2.5. Проведение валидации методики эксклюзионной хроматографии с детектором многоуглового лазерного светорассеяния

2.6. Определение молекулярно-массового распределения в препаратах на основе белков

2.7. Расчет молекулярных параметров методом статического светорассеяния

2.8. Статистическая обработка результатов

3. Результаты и обсуждение

3.1. Сопоставление методов определения молекулярно-массового распределения гидроксиэтилированного крахмала

3.1.1. Заключение к разделу 3.1

3.2. Валидация методики эксклюзионной хроматографии с детектором многоуглового лазерного светорассеяния

3.2.1. Специфичность

3.2.1. Прецизионность. Сходимость

3.2.2. Внутрилабораторная воспроизводимость

3.2.3. Линейность

3.2.4. Точность (правильность)

3.2.5. Диапазон применения методики

3.2.6. Робастность

3.2.7. Определение рабочей концентрации

3.2.8. Критерий пригодности хроматографической системы

3.2.9. Заключение к разделу 3.2

3.3. Характеристика молекулярно-массового распределения субстанций и препаратов на основе гидроксиэтилированного крахмала

3.4. Характеристика молекулярно-массового распределения субстанций и препаратов на основе декстрана

3.5. Определение молекулярных параметров методом эксклюзионной хроматографии с детектором многоуглового лазерного светорассеяния в препаратах «Альбумин, раствор для инфузий»

3.5.1. Мономеры и димеры альбумина

3.5.2. Полимеры и агрегаты альбумина

3.6. Определение молекулярных параметров методом эксклюзионной хроматографии с детектором многоуглового лазерного светорассеяния в препаратах «Иммуноглобулин, раствор для инфузий»

3.6.1. Мономеры и димеры иммуноглобулинов

3.6.2. Полимеры и агрегаты иммуноглобулинов

3.6.3. Влияние срока хранения препарата «Иммуноглобулин, раствор для инфузий», производства ГБУЗ им. Климовой на его молекулярный состав

3.6.4. Заключение к разделу 3.6

4. Заключение. Перспективы использования детектора многоуглового лазерного светорассеяния для определения молекулярных параметров и молекулярно-массового распределения биологических полимеров

Выводы

Список используемых сокращений

Список литературы

Приложение 1

Проект общей фармакопейной статьи «Определение молекулярно-массового распределения в препаратах на основе гидроксиэтилированного крахмала»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование детектора многоуглового лазерного светорассеяния для анализа состава и молекулярно-массового распределения в лекарственных средствах на основе полисахаридов и белков крови»

Введение

Актуальность темы исследования

Важной характеристикой биополимеров полииептидной и полисахаридной природы является молекулярная масса. В настоящее время приоритетным методом определения молекулярной массы биополимеров является экскшозионная хроматография. Её используют в сочетании с ультрафиолетовым детектором для анализа растворов белков [97, 151], а для полисахаридов - с рефрактометром [100]. С помощью этого метода и при наличии стандартов удается с высокой точностью определить значение молекулярной массы белковых молекул.

В отличие от белковых молекул, молекулярная масса и структура которых детерминирована системой биологического синтеза [117], высокоочищенным фракциям природных полисахаридов характерно явление иолидисперсности [185, 190]. Очищенные фракции полисахаридов, как правило, состоят из смеси молекул с разной структурой, формой и размером, поэтому форма хроматографичсской кривой не отражает распределение полидисперсных полисахаридных молекул по молекулярным массам, а расчет средней молекулярной массы и других характеристик молекулярно-массового распределения по хроматографическим данным сопряжен с определенными трудностями [37, 100].

В последние годы для определения молекулярно-массового распределения биополимеров начинает применяться эксклюзионная хроматография с детектором многоуглового лазерного светорассеяния [37, 100]. Данный метод не требует использования аттестованных стандартов полидисперсных молекул, кроме того, использование детектора многоуглового лазерного светорассеяния позволяет в любой точке хроматографической кривой рассчитывать среднюю молекулярную массу высокополидисперсных биомолекул (в том числе полисахаридной природы и их химически модифицированных продуктов), для которых установлено, что из-за особенностей состава положение максимума пика на хромагограмме не характеризует значение средней молекулярной массы биополимера [35, 37, 100]. Данные преимущества метода эксюнозионной хроматографии с детектором

многоуглового лазерного светорассеяния обуславливают перспективность его применения и внедрения для изучения молекулярно-массового распределения биополимеров. В то же время в Российской Федерации данный метод не применяется для анализа качества лекарственных средств белковой и полисахаридной природы, не смотря на то, что все биополимеры нормируются по показателям молекулярно-массового распределения (полисахариды и их химически модифицированные продукты) или молекулярного состава (белки). В случае белковых растворов не определены молекулярные массы и значения полидисперсности фракций полимеров и агрегатов, содержание которых нормируется и служит определяющим показателем качества препаратов на основе альбумина и иммуноглобулинов. В связи с этим разработка и внедрение современных методик определения молекулярных масс белков и характеристик молекулярно-массового распределения полисахаридов является акгуальной задачей.

Цель исследования

Совершенствование методик определения молекулярной массы и характеристик молекулярно-массового распределения в лекарственных средствах на основе биополимеров с помощью эксклюзионной хроматографии с использованием детектора многоуглового лазерного светорассеяния.

Задачи исследования

1. Обоснование необходимости обязательного применения детектора

многоуглового лазерного светорассеивания при анализе полидисперсных

биополимеров на основании исследования молекулярно-массового распределения декстрана (полисахарид) и гидроксиэтилкрахмала

(химически модифицированный полисахарид) с помощью эксклюзионной хроматографии.

2. Валидация методики определения молекулярно-массового распределения в препаратах на основе гидроксиэтилированного крахмала эксклюзионной хроматографией с детектором многоуглового лазерного светорассеяния.

3. Разработка методики определения молекулярной массы и характеристик молекулярно-массового распределения в белковых препаратах с помощью метода эксклюзионной хроматографии с детектором многоуглового лазерного светорассеяния.

4. Определение молекулярных параметров и коэффициентов полидисперсности белковых фракций препаратов Альбумина и Иммуноглобулинов с помощью разработанных методик.

5. Разработка проекта Общей Фармакопейной Статьи «Определение молекулярно-массового распределения в препаратах на основе гидроксиэтилированного крахмала» с целью включения метода в Государственную Фармакопею Российской Федерации.

Научная новизна

1. Экспериментально обоснована необходимость использования детектора многоуглового лазерного светорассеяния в эксклюзионной хроматографии для исследования молекулярно-массового распределения полидисперсных биополимеров.

2. Впервые показано, что высокомолекулярные фракции растворов альбумина (полимеры и агрегаты) обладают полидисперсностыо, что затрудняет их количественное определение хроматографическим методом с применением ультрафиолетового детектора. В растворах иммуноглобулинов выявлена по ли дисперсность у высокомолекулярных фракций.

3. Определены молекулярные массы и среднеквадратичные радиусы молекул высокомолекулярных фракций иммуноглобулинов и альбумина.

Практическое значение

1. Метод эксклюзионной хроматографии с использованием детектора многоуглового лазерного светорассеяния используется в Испытательной лаборатории ФГБУ Гематологического научного центра МЗ РФ для подтверждения соответствия субстанций и кровезаменителей па основе гидроксиэтилкрахмала.

2. Подготовлен для представления в Министерство Здравоохранения Российской Федерации проект Общей Фармакопейной Статьи «Определение молекулярно-массового распределения в препаратах на основе гидроксиэтилированного крахмала» с целью включения метода 1} Государственную Фармакопею Российской Федерации.

3. Разработана методика количественного определения содержания полимеров и агрегатов в белковых препаратах, учитывающая светорассеивание полидисперсных высокомолекулярных фракций.

4. Данные по определению молекулярных масс и размеров олигомеров высокомолекулярных фракций препаратов альбумина можно использовать для разработки методов удаления полимеров и агрегатов из лекарственных форм с помощью нанофильтров.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Влияние структуры применяемых калибровочных стандартов и полидисперсности анализируемых образцов на результаты хроматографического определения средней молекулярной массы (ЭДу) и молекулярно-массового распределения гидроксиэтилированного крахмала с рефрактометрическим детектором;

2. Дополнение хроматографической системы детектором многоуглового лазерного рассеивания позволяет определять молекулярно-массовое распределение гидроксиэтилированного крахмала с надлежащей точностью;

3. Возможность прямого определения диапазонов варьирования молекулярных масс и среднеквадратичных радиусов молекул высокомолекулярных фракций препаратов альбумина и иммуноглобулина.

Апробация работы

Диссертационная работа апробирована 3 октября 2013 года па заседании проблемной комиссии «Проблемы донорства, производства и контроля качества компонентов и препаратов крови» в Федеральном государственном бюджетом учреждении «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на следующих российских и международных конференциях:

1. 7-th International Meeting Plasma Product Biotechnology (Paphos, Cyprus, May 9- 13,2011);

2. 1-ая научно-практическая конференция «Технология и анализ косметических средств и фармацевтических препаратов (Москва, 2011);

3. Международная научно-практическая конференция «Фармацевтические и медицинские биотехнологии» (Москва, 20-22 марта 2012);

4. Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых с международным участием «Вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Епифановские чтения) (Киров, 2-3 октября 2012);

5. 16-ый конгресс с международным участием «Парентеральное и этеральиое нитание» (Москва, 14-15 ноября 2013).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 2 публикации в сборниках статей и 9 тезисов докладов в материалах отечественных и международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы (195 наименования). Работа изложена на 128 страницах, включая 16 рисунков, 31 таблицу и одно приложение.

1. Обзор литературы

1.1. Полидисиерсность биополимеров

Молекулярной массой (ММ) индивидуального соединения называют суммарную массу всех атомов, входящих в химическую молекулу, связь между которыми осуществлена за счет сил главных валентностей [185].

Синтетический или природный высокомолекулярный продукт практически всегда представляет собой смесь молекул с различной ММ в зависимости от условий выделения, очистки или синтеза [185].

Для иолидисперсных смесей макромолекул найденная тем или иным способом ММ всегда будет являться некоторой средней величиной. В зависимости от способа определения средняя ММ может иметь различные значения для одного и того же продукта. Степень расхождения средних значений зависит от методов их определений , а также от степени гюлидисперсности продукта [185].

Наиболее распространенными для характеристики смеси полимергомологов являются три типа средних величин предложенных Лэнсингом и Кремером [69, 183]:

Среднечисловая ММ (МО представляет собой отношение суммарной массы всех молекул (£ММ;), находящихся в смеси, к числу этих частиц

М^ЕМм^/хМь (1)

Среднемассовая ММ (М^,) выражается соотношением:

Му = ХММ2/ 2 \1M-Ni (2)

г-Средпяя ММ (N4) выражается соотношением:

= ЕММ5/ 2 ММ2¡-N1 (3)

Помимо указанных выше средних значений при обработке данных хроматограмм часто используют значение ММ вершины пика (Мр).

Выражения (1-3) могут быть непосредственно использованы для расчета средних ММ [184, 185]. Тем не менее, для их определения используют различные

методы, каждый из которых позволяет определить ту или иную характеристику полимера.

Расхождение между средними значениями ММ, найденными различными методами, является закономерным явлением и обусловлено полидисперспостыо высокомолекулярного продукта, что, в свою очередь, зависит от механизма образования и очистки полимеров [185, 190]. Для смеси полимергомологов средние ММ обычно располагаются в ряд Mw> ОДт ^185] (рис. 1). И лишь для монодисперсного продукта все средние значения ММ равны между собой: Mw —

M

1 о

0.5

0 0

13.0 20.0 22.0 24.0 26.0 22 0

Рисунок 1. Расположение средних ММ на хроматограмме полидисперсных полимеров.

Соотношение средних значений ММ зависит от молекулярпо-массового распределения (ММР), а значит, его можно принять за меру полидиспсрспости. Отношение Mv/Mi наиболее часто используют для характеристики полидисперсности высокомолекулярного продукта [176, 184, 185, 191]. Причем для узкой, монодисперсной фракции полидисперсность не должна превышать 1,1 [185]. Необходимо учитывать, что вследствие ошибки определения средних ММ значение полидисперсности может быть ненадежно в пределах 5% [184].

Относительная шкллл

i\ I w Мр Ми

Время, мин

Для контроля качества высокомолекулярных продуктов по показателю ММР нормируют различные средние ММ и/или их соотношения. Выбор того или иного критерия зависит от используемых методов и методик, а также требований к качеству лекарственных средств, изложенных в соответствующих нормативных документах.

1.2. Требовании к качеству лекарственных средств на основе белков крови и полисахаридов

Контроль качества лекарственных средств и субстанций проводят rio нормативным документам, построенным на основании монографий национальных фармакопей. В Европе установлены единые требования, описанные в Европейской Фармакопее (ЕФ). В Российской Федерации требования изложены в Государственной Фармакопее (ГФ) в общих фармакопейных статьях и фармакопейных статьях, но также допускается использование требований ЕФ. В ряде случаев требования к качеству лекарственных средств изложены в фармакопейных статьях предприятий, которые не являются частью ГФ.

Монографии лекарственных средств на основе белков и полисахаридов включают общие физико-химические разделы (описание, подлинность, рН, количественное определение, прозрачность и цветность), методы определения биологической безопасности (стерильность, пирогенность, токсичность и так далее) и специфические методы, учитывающие строение и функции полимерной молекулы.

В 2010 году в ЕФ 7-ого издания была добавлена монография 1785 «Крахмал гидроксиэтилированный» (ГЭК). В перечень специфических методов контроля, помимо «молекулярно-массового распределения» («molecular weight (Mw) and molecular weight distribution»), вошли «отношение С2/С6» и «молярное замещение» [169].

Лекарственные средства на основе декстранов с номинальной ММ 40, 60 и 70 кД контролируются по нормам, представленным в монографиях ЕФ 0999, 1000 и 1001 соответственно. В данных монографиях в виде специфического метода введено исследование «молекулярно-массового распределения» («molccular-mass

distribution») [169]. В ГФ нет требований к контролю качества ММР в препарат ах декстрана и ГЭК.

В монографиях ЕФ на препараты альбумина, нормального и специфических иммуноглобулинов присутствует раздел «молекулярно-массовое распределение» («molecular size distribution»), в котором изложены требования к процентному содержанию фракции «полимеров и агрегатов» белков [169]. В отечественных фармакопейных статьях предприятий, разработанных на основе соответствующих фармакопейных статей, данный раздел в большинстве случаев называется либо «молекулярные параметры», либо «полимеры и агрегаты» и аналогичен представленному в ЕФ.

Для всех указанных выше монографий одним из общих требований является определение ММР с помощью метода эксклюзионной хроматографии (ЭХ), но природа и нормы данного показателя для полисахаридов и белковых препаратов различны.

1.2.1. Определение молекулярно-массового распределения в препаратах полисахаридов

В клинической практике широкое распространение получили кровезамещающие растворы - группа препаратов, предназначенных для проведения инфузионной терапии [187]. В настоящее время в качестве кровезаменителей на полисахаридной основе наиболее часто используются препараты ГЭК и декстрана. Данные вещества являются синтетическими полимерами, в которых ММР обусловлено особенностями их синтеза и очистки [185].

1.2.1.1. Препараты на основе гидроксиэтилированного крахмала

ГЭК - частично замещенный поли(2-гидроксиэтил) эфир крахмала. Тип данного полимера определяется двумя показателями: средним'значением ММ и числом гидроксиэтильных групп к ангидроглюкозе, выраженным, как молярное замещение. Дополнительным параметром, характеризующим субстанцию, является отношение числа гидроксиэтильных групп, расположенных у С2 атома, к С6 [169].

Первый препарат на основе ГЭК - Hespan® производства фирмы DuPont Pharmaceuticals, США - был выпущен в 1970-х годах [152]. В последствии препараты на основе ГЭК совершенствовались, благодаря варьированию таких физико-химических параметров как ММ и степень молярного замещения полимера. В зависимости от данных характеристик, фирмы-производители выпускают ряд препаратов, список которых представлен в таблице 1 [152J.

Таблица 1.

Выпускаемые коммерческие препараты на основе ГЭК

Препарат Концентрация и растворитель ММ Степень молярного замещения

ГЭК 670/0,75 6% сбалансированный 670 0,75

ГЭК 600/0,70 6% солевой 600 0,70

ГЭК 450/0,70 6% солевой 480 0,70

ГЭК 200/0,62 6% солевой 200 0,62

ГЭК 200/0,50 6% солевой 200 0,50

10% солевой

ГЭК 130/0,42 6% солевой 130 0,42

ГЭК 130/0,42 6% сбалансированный 130 0,42

10% сбалансированный

ГЭК 130/0,40 6% солевой 130 0,40

10% солевой

ГЭК 130/0,40 6% сбалансированный 130 0,40

ГЭК 70/0,50 6% сбалансированный 70 0,50

В России зарегистрированы лекарственные препараты и субстанции с различной номинальной ММ [141]:

• препараты со средней ММ 450 кД;

• препараты со средней ММ 200 кД;

• препараты со средней ММ 130 кД.

Показатель ММР является одной из важнейших характеристик ГЭК, так как определяет фармацевтические свойства лекарственных средств на основе данного полимера. Например, эффективно блокировать потерю альбумина и жидкости из внутрисосудистого пространства в участках повышенной проницаемости стенок капилляров способны только фракции полимеров с ММ 60— 350 кД, в то время как фракции с ММ меньше 55 кД сравнительно быстро выводятся почками [8, 9], а более высокомолекулярные фракции полностью не выводятся из организма в течение одних суток [10, 70, 148, 150, 180]. Фракции, выходящие за рамки этих пределов, не оказывают положительного эффекта, а наоборот - являются «балластом», повышая нагрузку на кровеносную систему и почки. Очевидно, что необходимо контролировать содержание таких «балластных» фракций в готовом препарате [156, 157].

1.2.1.2. Методы определения молекулярно-массового распределения в препаратах на основе гидроксиэтилированного крахмала

Наиболее распространенным методом определения ММР полимеров является ЭХ. В основе определения ММ высокомолекулярного продукта методом ЭХ лежит принцип разделения частиц в соответствии с гидродинамическими радиусами молекул [45, 46] с последующим сопоставлением времени элюции определяемых фракций с значениями, полученными для стандартов. Данный подход позволяет рассчитать основные характеристики ММР. ЭХ - сравнительно быстрый и простой метод [97], поэтому используется в большинстве отечественных нормативных документов (табл. 2).

При определении ММР методом ЭХ необходимо учитывать, что субстанции ГЭК могут различаться по своему качеству. Это обусловлено использованием is производстве ГЭК двух видов растительного сырья: картофельного крахмала или кукурузы восковой спелости [169]. Крахмал, выделенный из картофеля или кукурузы восковой спелости состоит из двух видов молекул: амилозы и амилопектина (рис. 2) [63, 131, 133].

Таблица 2.

Методики контроля качества ММР, изложенные в отечественных

нормативных документах на препараты и субстанции ГЭК

Производитель Препарат/ субстанция Методика № 1 Методика № 2 Меюдика № 3

Вухан Хуст Лайф Сайенс энд Текнолоджи Ко. Лтд, Китай ГЭК 200/0,5 (субстанция) ЭХ с полидисперсной калибровкой по стандарту фирмы - -

Фрезепиус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия ГиперХАЕС ЭХ с полидисперсной калибровкой по стандарту ПЕТА175К* - -

Зерумверк Бернбург АГ, Германия ГЭК 200/0,5 ЭХ с калибровкой по набору стандартов декстрана ЭХ с малоугловым свеюрассеяпием -

ЗАО «Берлин-Фарма», РФ Рефортан, 10% ЭХ с полидисиерсной калибровкой по стандарту ПЕТА175К* - -

ОАО «Фирма Медполимер», РФ Волемкор ЭХ с полидисперсной калибровкой по стандарту НЕТА206К* - -

ОАО «Биосинтез», РФ Плазчастабил 200 ЭХ с калибровкой по набору сшндартов ПЕТА* - -

ООО «Компания Вилана», РФ РеоХЕС ЭХ с малоугловым светорассеянием - -

Б.Браун Медикал АГ, Швейцария Тетраспан ЭХ с полидисперсиой калибровкой по стандарту фирмы ЭХ с калибровкой по набору стандартов декеграна ЭХ с калибровкой по набору стандартов НЕГА*

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия Волювен ЭХ с полидисперсной калибровкой по стандарту НЕТА106К* - -

* - маркировка НЕТА используется для стандартов ГЭК фирмы «Атепсап ро1утег ягапскгТч согрогайоп».

Амилоза представляет собой а-глюкан, содержащий порядка 99% а(1—>4) и 1% а(1—>6) гликозидных связей [62, 131, 133]. Амилопсктин -высокоразветвлениый полимер, содержащий 95% а(1—>4) и 5% а(1—>6) гликозидных связей [133]. Содержание полисахаридов с различной степенью ветвления в исходном крахмале варьирует в зависимости от используемого сырья. В сладком картофеле содержится порядка 18% амилозы, в обычном картофеле — 20%, а в кукурузе - 28% [140]. По данным [119], крахмал, произведенный из кукурузы, на 98% состоит из амилопектина, а картофельный крахмал - па 75%. С другой стороны, в производстве могут применяв и культуры кукурузы с

содержанием амилозы в составе крахмала 70% и более [140]. Таким образом, степень гетерогенности фармацевтического ТЭК зависит от используемого вида растительного сырья и его сорта.

Рисунок 2. Полимеры, входящие в состав крахмала. Л. Амилопектин Б. Амилоза [152].

Помимо различий в содержании амилозы и амилопектина, для крахмалов, получаемых из картофельного сырья, содержание фосфатов составляет порядка 1000 ррщ, в то время как в кукурузном крахмале фосфаты ни в свободном, ни в связанном виде практически не обнаружены [18]. Ещё одно принципиальное различие заключается в том, что при одинаковой ММ картофельные крахмалы имеют большую характеристическую вязкость, чем кукурузные [124|, что, скорее всего является результатом разницы в степени ветвления [152].

Все вышеперечисленные различия могут влиять па точность определения ММ методом ЭХ с дифференциальным рефрактометром (ЭХ-ДР). Возможно поэтому препараты различаются по предъявляемым к ним требованиям по показателю ММР (табл. 3).

Таблица 3.

Нормы ММР, изложенные в отечественных нормативных документах на

препараты и субстанции ТЭК

Производитель Препарат / субстанция Норма ММР

Средняя ММ, кД ММ 10% низкомолекуляр ной фракции, кД ММ 10% высокомолекуляр ной фракции, кД

Вухан Хуст Лайф Сайенс энд Текнолоджи Ко. Лтд, Кит ай ГЭК 200/0.5 (субстанция) 180,000 - 290,000 не менее 15,000 не более 780,000

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия ГиперХАЕС 190,000-290,000 не менее 13,000 не более 780.000

Зерумверк Бернбург АГ, Германия ГЭК 200/0,5 180,000 - 220,000 требование отсутствует требование отеутств) ет

ЗАО «Берлин-Фарма», РФ Рефортан, 10% 180,000 - 220,000 не менее 15,000 не более 600.000

ОАО «Фирма Медполимер», РФ Волемкор 175,000 - 225,000 не менее 10,000 не более 1.000,000

ОАО «Биосинтез», РФ Плазмастабил 200 175,000 - 225,000 не менее 10,000 не более 1.(ХЮ,000

ООО «Компания Вилана», РФ РеоХЕС 130 115,000- 145,000 требование о гсутствует требование отсут е тв) ет

Б.Браун Медикал АГ, Швейцария Тетраспан 115,000- 145,000 не менее 6,000 не более 800,000

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ, Германия Волювен 110,000- 150,000 не менее 15,000 не более 380,000

Как видно из таблицы 3, требования для препаратов одной группы различаются. На первый взгляд трудно сказать, обусловлено ли это отличие разным качеством субстанций или особенностями анализа, так как при использовании ЭХ, результат сильно зависит от характеристик используемого стандарта и колонки, а также от способа калибровки.

Приведенные выше данные иллюстрируют сложную ситуацию, которая сложилась в нашей стране из-за того, что в Российской Федерации не утверждена фармакопейная статья на ТЭК и контроль качества по показателю ММР осуществляют по различным методам и методикам. При разработке фармакопейной статьи, используемые методы контроля качества должны обладать свойством универсальности, то есть быть применимым для всех препаратов. Наиболее часто при определении ММР в качестве арбитражного метода используют статическое светорассеяние [194], которое позволяет

нивелировать эффект разветвленности [37, 47, 87], то есть исключить влияние состава анализируемого образца на расчет ММ. В настоящее время метод статического светорассеяния реализован в виде детектора многоугловсл о лазерного светорассеяния (МУЛС). Данный прибор не используется в Российской Федерации для определения ММР в препаратах на основе ГЭК.

В литературе описано применение метода ЭХ с детектором статического светорассеяния для определения ММР крахмала [61, 62, 72, 84, 153, 154] и ряда его производных [43, 49, 68, 116]. В 2010 г. в ЕФ была добавлена монография 1785 «Крахмал гидроксиэтилировапный», в которой для определения ММР рекомендуется использовать метод, основанный па сочетании ЭХ с детектором многоуглового лазерного светорассеяния (ЭХ-МУЛС). В настоящее время, официальные требования к ММР для препаратов ГЭК сформулированы только ЕФ (табл. 4). В соответствии с ЕФ нормируют среднемассовую ММ, а также граничные значения ММ для 10% низко- (М^низ) и высокомолекулярной фракций (Мгр }

V1 ВЫС/-

Таблица 4.

Нормы, предъявляемые ЕФ к ММР в субстанциях ГЭК 1169].

Требования ЕФ Номинальная ММ

2- 100 кД 100-300 кД 300-900 кД

И ± 15% от номинального значения

Мгр 1 НИЗ > 10% от номинальной ММ >15кД >15кД

мгр 1 1\м выс < 300% от номинальной ММ < 300% от номинальной ММ < 500% сп-номинал ыюй ММ

Несмотря на широкое применение детектора МУЛС для определения ММ, до сих пор в научной литературе нет практического обоснования применения метода ЭХ-МУЛС для анализа ММР ГЭК. Данная работа в сочетании с валидацией соответствующей методики будет являться основанием для разработки и последующего внедрения фармакопейной статьи в ГФ.

1.2.1.3. Препараты на основе декстрана

Декстран представляет собой гомогенный полисахарид из остатков глюкозы, синтезируемый бактериями [42, 139]. Основная связь между остатками мономера осуществляется за счет а( 1—>6) гликозидных связей, но также могут присутствовать а(1—>2), а(1—>3) и а(1—>4) гликозидные связи, обуславливающие разветвлеиность молекулы данного полимера [85]. Для синтеза фармацевтического декстрана используют бактериальную культуру Leuconostoc mesenteroides [42, 178] штамма 13-512 [42, 169]. Степень и xapaKiep ветвления в значительной степени зависит от штамма используемой бактерии. Например, декстран из Leuconostoc Mesenteroides R-512 F содержит 95% a(l—>6) и 5% a(l—>3) гликозидных связей, а растворимая форма декстрана из Leuconostoc Mesenteroides В-1299 68% a(l-*6), 29% a(l->2) и 3% a(l—>3) [31]. Помимо влияния бактериального штамма на молекулярные характеристики полимера |27, 95, 107, 113], состав и строение декстрана также могут зависеть от условий его синтеза [65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Флегонтов, Павел Алексеевич, 2014 год

Синеок литературы

1. Abramson, N. The interaction between human monocytes and red cells / N. Abramson, AF. Lo Buglio, J.H Jandl, RS. Cotran / The journal of experimental medicine. - 1970. - Vol. 132(6). - P. 1191-1206.

2. Aggregation of therapeutic proteins / edited by Wei Wang, Christopher J. Roberts. - Wiley. - 2010. - P. 484.

3. Ackers, G. K. Molecular Exclusion and Restricted Diffusion Processes in Molecular-Sieve Qiromatography// Biochemistry. — 1964. — Vol. 3. - № 5. - P. 723-730.

4. Ahrer, К Analysis of aggregates of human immunoglobulin G using si/e-exclusion chromatography, static and dynamic Light scattering / K. Ahrer, A Buchacher, G. Ibercr, D. Josik, A. .Tungbaucr // Journal of cliromatography A - 2003. - Vol. 1009, Is. 1-2. - P. 89-96.

5. Ahrer, К Detection of aggregate formation during production of human immunoglobulin G by means of light scattering / 1С Ahrer A. Buchacher, G. Iberer, A Jungbauer // Journal of Chromatography A - 2004. - Vol. 1043(1). - P. 41-46.

6. Ahrer, K. Effects ofultra-/diaffltration conditions on present aggregates in human immunoglobulin G preparations / K. Ahrer ABuchacher, G. 1'ocrer, A Jungbauer // Journal of membrane science. - 2006. - Vol. 274. - P. 108-115.

7. Arakawa, T. Aggregation Analysis of Therapeutic Proteins, Pail 2. Analytical Utracentrifugation and Dynamic Light Scattering / T. Arakawa, J.S. Philo, D. Ejima, К Tsumoto, F. Aisaka // BioProcess International. - 2007. - P. 36-47.

8. Artruson, G. The renal excrection of low molecular weight dcxtran. / G Artruson, К Granath, L. Thoren, G. Wallenius // Acta chirurgica scandinavica. - 1964. - Vol. 127. - P. 543-551.

9. Artuson, G. The renal clearance of dextran of different molecular sixes in nornxil humans / G. Artuson, G. Wallenius // Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. - 1964. Vol. 16. - P. 81-86.

10. Asskali, F. The accumulation of different substituted 1 HIS following repeated infusions in healthy volunteers / F. Asskali, IT horsier // Anasthesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin, Schmcrxtherapie: AINS. - 1999. Vol. 34(9). - P. 537-541.

11. Atmeh, R. F. Albumin aggregates: hydrodynamic shape and physico-chemical properties / I. M Arafa, M. Al-Khateeb // Jordan Journal of Chemistry. - 2007. - Vol. 2. - P. 169-182

12. Aucouturier, P. Distribution of IgG subclass levels in normal adult sera as detennined by a competitive enzyme immunoassay using monoclonal antibodies / P. Aucouturier, S. JVfounir, J.-L. Preud'home // Diaguostical immunology. - 1985. - Vol. 3. - P. 191-196.

13. Bagger, HL. Solute effects on the irreversible aggregation of serum albumin / ITL. Bagger, L.IT Ogendal, P. Westh // Biophysical Chemcstiy.

- 2007. - Vol. 130, Is. 1-2. - P. 17-25.

14. Barackman, J. Evaluation of on-line high-per 1 bmancc size-cxclusion chromatography, differential relractometiy and multi-angle laser light scattering analysis for the monitoring of the oligomeric state of human immunodeficiency virus vaccine protein antigen / J. Barackman, I. Prado, C. Karunatikikc / Journal of chromatography A. - 2004. - Vol. 1043, Is. 1.

- P. 57-64.

15. Benoit, H. On the effcct of branching and polydispersity on the angular distribution of the light scattered by gaussian coils / IT. Benoit // Journal polymer science. - 1953. - Vol. 11, Is. 5. - P. 507-510

16. Bhagavantam, S. Scattering of light and the Raman etTect / S. Bhagavantam. - Anclhra; Andhra University, 1942. - 329 p.

17. Billmayer, F. Dissymmetiy of Molecular Light Scattering in Polymethyl Methaciylates / F. Billinayer, C. Than / Journal of the American chemical society. - 1955. - Vol. 77, Is. 18. - P. 4763-4767.

18. Blennow, A The distribution of covalently bound phosphate in the starch granule in relation to starch crystallinity / A. Blennow, A.M. Bay-SmidL, C.E. Olsen, B.L. Moller // International journal of biological macromolecules. - 2000. - Vol. 27, Is. 3. - P. 211-218.

19. Brahma, A. Characterization of a dimeric unfolding intermediate of bovine serum albumin under mildly acidic condition / A. Bnihma, C. Mandal, D. Bhattacharyya // Biochimica et Biophysica Acta - 2005. -Vol. 1751, Is. 2. - P. 159- 169.

20. Braun, A Protein aggregates seem to play a key role among the parameters influencing the antigenicity of interferon alpha (IFN-alpha) in nonnal and transgenic mice / A Braun, L. Kwee, MA Labovv, J. Alsenz // Pharmaceutical research. - 1997. - Vol. 14{10). - P. 1472-1478.

21. Bucciantini, M Inherent toxicity of aggregates implies a common mechanism for protein misfolding diseases / M. Bucciantini, L. Giannoni, F. Chiti, F. Baroni, L. Fomiigli, J. Zurdo, N. Taddei, G Ramponi, CM. Dodson, M Stefani //Nature. - 2002. - Vol.416. - P. 507-511.

22. Buchner, J. Alternatively folded states of an immunoglobulin / J. Buclincr, M Renner, IT. Lilie, FL-J. Hinz, R Jaenicke, T. Kieihaber, R. Rudolph // Biochemistry. - 1991. - Vol. 30, Is. 28. - P.6922-6929.

23. Carpenter, J.F. Inhibition of stress-induced aggregation of protein therapeutics / J.F. Carpenter, B.S. Kendrick, B.S. Chang, MC. Manning, T.W. Randolph // Methods in Enzymology. - 1999. - Vol. 309. - P. 236255.

24. Carter, D.C. Structure of serum albumin / D.C. Guter, .I.X. I lo // Advances in protein chemistry. - 1994. - Vol. 45. - P. 153- 203.

25. Casassa, E. Eight Scattering from Very Long Rod-Like Particles and ¿in Application to Polymerized Fibrinogen / E. Casassa // llie journal of chemical physics. - 1955. - Vol. 23. - 596-597.

26. Chen, M-FI Method for detennining the amylose content, molecular weights, and weight- and molar-based distributions of degree of polymerization of amylose and fine-structure of amy]epoetin / M-II Chen, Bergman CJ. // Carbohydrate Polymers. - 2007. - Vol. 69, Is. 3. -P. 562-578.

27. Coté, G.L. Some structural features of an insoluble a-D-glucan Irom a mutant strain of Leuconostoc mesenteroides NRRL B-1355 ' Cî.L. Coté, J.A Ahlgren, MR Smith // Journal of industrial microbiology and biotechnology. - 1999. - Vol. 23, Is. 1. - P. 656-660.

28. Dcbye, P. Light Scattering in Solutions / P. Debye // Journal of applied physics. - 1944. - Vol. 15, Is. 4. - P. 338-443.

29. Debye P. Molecular-weight determination by light scattering / P. 1 Xiwe // The Journal of physical chemistry. - 1947. - Vol. 51, Is. 1. - P. 18-32..

30. Demeule, B. Characterization of protein aggregation: the case of a therapeutic immunoglobulin / B. Demeule, M.J. Lawrence, Al7. I>ake, R. Gumy, T. Arvinte // Biochimica et biophisica Acta. - 2007. - Vol. 1774(1).-P. 146-153.

31. Dois, M Properties of soluble and insoluble dcxtransucrases from Leuconostoc mesenteroides NRRL B-1299 / M Dois, M. Rcmaud-Simeon, RM Willemot, M Vignon, P.F. Monsan// Applied biochcmistiy and biotechnology. - 1997. - Vol. 62. - P. 47-59.

32. Doty, P. Light scattering in protein solutions / P. Doty, J.T. fxlsall // Advanced in protein chemistry. - 1951. - Vol. 6. — P. 35-121.

33. Edsall, J.T. Light scattering in solutions of proteins and oilier large molecules / J.T. Edsall, W.G. Dandliker // Fortschritte der Chemischen Forschung. - 1951. - Vol. 2. - P. 1-56.

34. Einstein, A. Theorie der Opaleszenz von homogenen Flüssigkeiten und Flüssigkeitsgemischen in der Nähe des kritischen Zustandes / A. Einstein // Annalen der Physik. - 1910. - Vol. 338, Is. 16. - P. 1275-12C)8.

35. Folta-Stogniew, E. Etetennination of molecular masses of proteins in solution: implementation of an I IPLC Size Exclusion chromatography and laser light scattering service in a core laboratory / E. Folta-Stognicw, RFC. Williams / Journal of biomolecular techniques. - 1999. - Vol. 10(2). - P. 51-63.

36. Flory, P.J. Principles of polymer chemistry / P.J. Flory. - New York: Cornell University press. - 1953. - 672 p.

37. Gaborieau, M. Size-exclusion chromatography (SEC) of branched polymers and polysaccharides / M Gaborieau, P. Castignolles // Analitycal and bioanalitycal chemistry. - 2011. - Vol. 399(4). - P. 14131423.

38. Geiduschek, E.P. Application of light scattering to biological systems deoxyribonucleic acid and the muscle proteins / E.P. Geiduschck, A IToltzer // Advances in Biological and medical physics. - 1958. - Vol. 6. -P. 431-551

39. Gellis, S.S. Chemical, clinical and immunological studies of die products of human plasma fractionation. XXXVI. Inactivation of the virus of homologous serum hepatitis in solutions of normal human scrum albumin by means of heat / S.S. Gellis, J.R Neefe, J. Jr. Stokes, L.E. Strong, C.A Janeway, G. Scatchard// The Journal of Clinical investigation. - 1948. -Vol. 27, Is. 2. - P. 239-244.

40. Gill, S.T. Calculation of protein extinction coefficients lrom amino acid sequence data / S.T. Gill, P.TI von Hippel // Analytical biochcmistiy. -1989. - Vol. 182(2). - P. 319-326.

41. Glycoproteins of blood cells and plasma / Ed. by G.A. Jamieson, T.J. Grccnwalt. - Toronto: J.B. Iippincott company, 1971. — 307 p.

42. Gomez de Segura, A. Modulating the Synthesis of Dextran with the Acccptor Reaction Using Native and Encapsulated Etextransucrases / A. Gomez de Segura, M. Alcalde, N. Lopez-Cortes, F. J. Plou, A. Ballestcros // Food Technology and biotechnology. - 2004. - Vol. 42(4). - P. 337342.

43. Gosch, C.I. Molar Mass Distribution and Size of Hydroxyethyl Starch Fractions Obtained by Continuous Polymer Fractionation / C.I. Gosch, T. Flaase, B.A Wolf, W.-M Kulicke// Starch - Starke. - 2002. - Vol. 54, Is. 9. P. 375-384

44. Goto, Y. Effects of ammonium sulphate on the unfolding iuid refolding of the variable and constant fragments of the immunoglobulin light chain / Y. Goto, N. Ichimura, K. Hamaguchi // Biochemistry. - 1988. - Vol. 27(5). -P. 1670-1677.

45. Grubisic, Z A universal calibration for gel penneation chromatography / Z Grubisic, P. Rempp, FI. Benoit // Journal of polymer science. Pail 13: polymer physics. - 1996. - Vol. 34, Is. 10. - P. 1707-1713.

46. Grubisic, Z A universal calibration for gel pen neat ion chromatography / Z Grubisic, P. Rempp, H. Benoit // Journal of polymer science. Part 13: polymer letters. - 1967. - Vol. 5, Is. 9. - P. 753-759.

47. Guillaneuf, Y. Using apparent molecular weight from SEC in controlled/living polymerization and kinetics of polymerization / Y. Guillaneuf, P. Castignolles // Journal of polymer science part A: polymer chemistry. - 2008. - Vol. 46, Is. 3. - P. 897-911.

48. Hawc, A Online fluorescent dye detection method for the characterization of immunoglobulin G aggregation by size exclusion chromatography and asymmetrical flow field flow fractionation / A Hawc, W. Friess, M. Sutter, W. Jislcoot // Analytical Biochemistry. - 2008. - Vol. 378, Is. 2. -P. 115-122.

49. Fleins, D. Characterization of Acetyl Starch by Means of NMR Spectroscopy and SLC/MALLS in Comparison with Hydrox) ethyl Starch / D. Heins, W.-M. Kulicke, P. Käuper, II. Thielking // Starch - Starke. -1998. - Vol. 50, Is. 10. - P. 431-437.

50. Henneling, S. Structure immunogenicity relationships of therapeutic proteins / S. Ficrmeling, D.J. Crommelin, H. Schellckens, W. Jiskoot // Pharmaceutical research. - 2004. - Vol. 21(6). - P. 897-903.

51. Flilfenbaus, J. Strategy for testing established human plasma protein manufacturing procedures for their ability to inactivate or eliminate I IfV / J. Hilfenbaus, IT Geiger, J. Lemp, C.L. Flung // Journal of Biological Standartization. - 1987. - Vol. 15, Is. 3. - P. 251-263.

52. IToltzer, A Interpretation of the angular distribution of the light scattered by a polydisperse system of rods / A IToltzer / Journal of potymcr science. - 1955. - Vol. 17, Is. 85. - P. 432-434.

53. Ffonda, C. Studies on thennal aggregation of Bovine serum albumin as a drug carrier / C. Honda, H Kamizono, T. Samejima, K Fndo // Chemical & phannaceutical bulletin (Tokio). - 2000. - Vol. 48(4). - P. 464-466.

54. Plowink, R. Zusammenhang zwischen viscosimetrisch und osmotisch bestimmten Polymerisationsgraden bei Hochpolymcren / II. Howink // Journal für Praktische Chemie. - 1940. - Vol. 157, Is. 1-3. - P. 15-18.

55. Huggins, ML. Molecular Weights of High Polymers / ML. I luggins // Industrial and engineering chemistry. - 1943. - Vol. 35(9). - P. 980-986.

56. Instructions 44887 IgM Fragmentation Kit. - Thermo Scientific Pierce, 2010. - P. 9.

57. Instructions. Extinction coefficients. - Pierce Biotechnology, 2002. - P. 3.

58. Instructions. Astra V online help. Version 5.3.4. - Wyatt technology' corporation, 2008.

59. Jensen, L. B. Identification and Removal of Polymer-and Aggrcgate-Fonning Proteins in Human Plasma Albumin Preparations / E. 13. Jensen, J. Dam, B. Teisner // Vox sanguinis. - 1994. - Vol. 67. - №. 2. - P. 125131.

60. Jocks, T. Absolute Molar Mass Characterisation / T. jocks, 13. Roessner // G.I.T. Laboratory Journal. - 2008. - Vol. 12. - P. 40-43.

61. Juna, S. Characterisation of nonnal com starch using asymmetrical flow field-flow fractionation / S. Juna, A Huber // Starch - Starke. - 2012. -Vol. 64, Is. 1. - P. 18-26.

62. Juna, S. DcteiiTiination of molar mass distribution of tapirca starch using asymmetrical flow field flow fractionation / S. Juna, A Hubcr // Starch -Starke. - 2012. - Vol. 64, Is. 2. - P. 87-96.

63. Juna, S. Translational dilfusion coefficients and hyclrodynamic radii of nonnal com starch in aqueos media from asymmetrical flow field-Qow fractionation experiments [Электронный ресурс] / S. Juna, A Huber // diffusion-fuiTdiurientals.org. — 2011. — № 15. - Режим jociyna: hitp://vvuw. uni -

leipzig.de/di t fusion/pdf/vol un ie 15/di if fui id 15(2( ) 11 )7.rx If

64. Kendrick, B.S. Online Size-exclusion high perfonnancc liquid chromatography light scattering and differential refractomctiy methods to detennine degree of polymer conjugation to proteins and protein-protein or protein-ligand association states / B.S. Kendrick, B.A Kervvin, B.S.

Chang, J.S. Philo // Analytical biochemistry. - 2001. - Vol. 299(2). - P. 136-146.

65. Kirn, D. Dcxtran molecular size and degree of branching as a (unction of sucrose concentration, pi I, and temperature of reaction of Lcuconostoc mesenteroides B-512FMCM dextransucrase / D. Kim, J.F. Robyt, S.Y. Lee, J.H Lee, Y.M Kim// Carbohydrate Research. - 2003. - Vol. 338, Is. 11.-P. 1183-1189.

66. Kranz, T. Gel chromatography applied to quantitation of components of IgG preparations / T. Kranz, G. Guthohrlein, K.FI Schmidt, T. I Iofstrctter // Developments in biological standardization. - 1979. - Vol. 44. — P. 1931.

67. Krull, I.S. Confonnational studies of bovine alkaline phosphatase in hydrophobic interaction and size-exclusion chromatography with linear diode atray and low-angle laser light scattering detection/ I.S. Krull, 11.11. Stuting, S.C. Krzysko // Journal of Chromatography A. - 1988. - Vol. 442. - P. 29-52.

68. Kulicke, W.-M Characterization of Hydroxyethyl Starch by Polymer Analysis for Use as a Plasma Volume Expander / W.-M. Kulicke, 13. Roessncr, W. Kull // Starch - Starke. - 1993. - Vol. 45, Is. 12. - P. 445450.

69. Lansing, W.D. Molecular Weight Analysis of Mixtures by Sedimentation Equilibrium in the Svedberg Otracentrifuge / W.D. I rinsing, E.O. Kraeirer // Journal of the American chemical society. - 1935. - Vol. 57, Is. 7. - P. 1369-1377.

70. Lehmann, G. Pharmacokinetics of HES (70/0,5) following repeated infusions / G. Lehmann, F. Asskali, FL Forster // Transfusion medicine and hermtherapy. - 2003. - Vol. 30. - P. 72-77.

71. Li, G. Application of hanging drop technique to optimize human IgG formulations / G. Li, P.C. Kasha, S. Late, AK Banga // Journal of pharmacy and phanracology. - 2010. - Vol. 62. - P. 125-131.

72. Lin, AH-M Interference Prevention in Size-Exclusion Chromatographic Analysis of Debranched Starch Glucans by Aqueous System / A.H.-M. Lin, Y.-H Chang, W.-B. Chou, T.-J. Lu // Journal of agricultural and food chemistry. - 2011. - Vol. 59(11). - P. 5890-5898.

73. Lindstrom, P. The effect of heat treatment on bovine immunoglobulins / P. Lindstrom, M Paulsson, T. Nylander, U. Elofsson // Milchwisscnschaft. -1994. -Vol. 49. - P. 67-71.

74. Long, X A novel method for study of the aggregation of protein induced by metal ion aluminum (III) using resonance Rayleigh scattering technique / X Long, C. Zhang, J. Cheng, S. Bi // Spcctrochirnica Acta Part A Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2008. - Vol. 69, is. l.-P. 71-77.

75. Mandell, G. Mandell, Douglas and Bennetts' principles and practice of infectious diseases, 7-th edition / G. Mandell, J. Bennett, R. Dolin. - New York: Churchill Livingstone, 2009. - 4320 p.

76. Maezawa, S. Monitoring of the elution from a high-perfonnance gel chromatography column by a spectrophotometer, a low-angle laser light scattering photometer and a precision differentia! refractometer as a versatile way to dctemiine protein molecular weight / S. Maezawa, T. Takagi // Journal of Chromatography A - 1983. - Vol. 280. - P. 124-130.

77. Manning, MC. Stability of protein phannaceuticals / M.C. Manning, K Patel, R.T. Borchard// Pharmaceutical research. - 1989. - № 6(11). - P. 903-917.

78. Martsev, S.P. Thermodynamic and functional characterization of a stable IgG confonner obtained by renaturation from a partially structured low

pH-induced state / S.P. Martscv, Z.I. Kravchuk, A.P. Vlasov, G.V. Lyakhnovich // FEBS letters. - 1995. - Vol. 361, Is. 2-3. - P. 173-175.

79. Matejtsehuk, P. Production of human albumin solution. A continually developing colloid / P. Matejtsehuk, C.H Dash, E.W. Gascoigue // British journal of anaesthesia - 2000. - Vol. 85, Is. 6. - P. 887-895.

80. Matsushita, S. Recombinant human serum albumin dimer 1ms high blood circulation activity and low vascular penmeability in comparison with native human serum albumin / S. Matsushita, V.T. Chuang, M. Kanaxavva, S. Tanase, K. Kawai, T. Maruyama, A Suenaga, M Otagiri // Pharmaceutical research. - 2006. - Vol. 23(5). - P.882-891.

81. McClelland, D.B.L. Safety of human albumin as a constituent of biologic therapeutic products / D.B.L. McClelland // Transfusion. - 1998. - Vol. 38, Is. 7. - P. 690-699.

82. Militello, V.M Aggregation kinetics of bovine serum albumin studied by FflR and spectroscopy and light scattering / V.M Militello, C. Casarino, A Emanuele, A Giostra, F. Pull ara, M Leone // Biophysical chemistry. — 2004,- Vol. 107(2).-P. 175-187.

83. Militello, V.M Conformational changes involved in thermal aggregation processes of bovine serum albumin / V.M Militello, V. Vetri, M. Ix'one // Biophysical chemistry. - 2003. - Vol. 105(1). - P. 133- 141.

84. Millard, MM Light-Scattering Molecular Weights and Intrinsic Viscosities of Processed Waxy Maize Starches in 90% Dimethyl Sulfoxide andPEO / MM Millard, F.R Dintzis, J.L. Willett, J. Klavons // Carbohydrates. - 1997. - Vol. 74, № 5. - P. 687-691.

85. Monsan, P. Plomopolysaccharides from lactic acid bacteria / P. Monsan, S. Bozonnet, C. Albenne, G. Joucla, R. M Wîllemot, M. Remaud-Simcon // International dairy journal. - 2001. - Vol. 11, Is. 9. - P. 675-685.

86. Murphy, В. M Protein instability following transport or storage on diy ice / В. M Murphy, S. Swarts, В. M Mueller, P. van der Geer, M.C. Manning, M. I. Fitchmun // Nature methods. - 2013. -Vol. 10, № 4. - C. 278-279.

87. Netopilik, M Polystyrene-equivalent molecular weight versus true molecular weight in size-exclusion chromatography / M. Netopilik, P. Kratochvil // Polymer. - 2003. - Vol. 44, Is. 12. - P. 3431-3436.

88. Nikolayenko, I.V. Preparation of highly purified human IgG, IgM and IgA for immunization and immunoanalysis / I.V. Mkolaycnko, О.У. Galkin, N.I. Grabchenko, MY. Spivak // 0<rainica bioorganica Acta 2. -2005. Vol. 3,№ 2.-P. 3-11.

89. Nilsson, K. Measurement and control of quality determining properties of clinical dextrans / К Nilsson // Developments in biological standardization - 1980. - Vol. 48. - P. 169-177.

90. Olesen, H. Gel filtration of albumin on sephadex G-200 in urea / IT Olesen, P.O. Pedersen// Acta chemica scandinawica - 1968. - Vol. 22(5). - P. 1386-1394.

91. Oliva A Measurement of uncertainty in peptide molecular weight detennination using size-exclusion chromatography with multi-angle laser light scattering detection and matrix-assi sted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry / A Oliva, J.B. Farina, M I Jabres // Analytica chimica acta - 2004. - Vol. 512, Is. 1. - P. 103-110.

92. Ouano, AC. Gel-permeation chromatography: X Molecular weight detection by low-angle laser light scattering / A.C. Ouano, W. Kaye //Journal of polymer science. Part A polymer chemistry. - 1974. - Vol. 12, Is. 6.-P. 1151-1162.

93. Passwell, J.IT Increased prostaglandin production by human monocytes after membrane receptor activation / J.H Passwell, J.-M. I>ayer, E. Merler // The journal of immunology - 1979. - Vol. 123(1). - P. 115-120.

94. Passwell, J. The effect of Fc fragments of TgG on human mononuclear cell responses / J. Passwell, F.S. Rosen, E. Merler // Celluar immunology. -1980. - Vol. 52, Is. 2. - 395-403.

95. Paul, F. Acceptor reaction of a highly purified dextransucrase with maltose and oligosaccharides. Application to the synthesis of controllcd-molecular-weight dextrans / F. Paul, E. Qriol, D. Auriol, P. Monsan // Carbohydrate research. - 1986. - Vol. 149, Is. 2. - P. 433-441.

96. Peters, T.Jr. Serum albumin / T. Peters Jr. // Advances in protein Chemistry. - 1985. - Vol. 37. - P. 161-245.

97. Philo, J.S. Is any measurement method optimal for all aggregate sizes and types? / J.S. Philo // TheAAPS Journal. - 2006. - Vol. 8(3). - P. 564-571.

98. Pieters, J.B. Inhaled anesthetics promote albumin dimerization through reciprocal exchange of subdomains / J.B. Pieters, E.E. Fibuch, J.D. Eklund, N.W. Seidler // Biochemistry research international. - 2010. -Vol. 2010. - P. 1-7.

99. Podzimek, S. The use of GPC coupled with a multiangle laser light scattering photometer for the characterization of polymers. On the dctennination of molecular weight, size and branching / S. Podzimek / Journal of Applied Polymsr Science. - 1994. - Vol. 54, Is. 1. - P. 91-103.

100. Podzimek, S. Light scattering, size exclusion chromatography and asymmetric flow field flow fractionation powerful tools for the characterization of polymers, proteins and nanoparticles / S. Podzimek. - Wiley, 2011. - 359 p.

101. Poszwinski, P. Prevention of thermal denaturation of serum albumin by sodium caprylate / Poszwinski P., Zakrzewski K., May Z // Acta Biochimica Polonica - 1960. - Vol. 7. - 115-126.

102. Production of plasma proteins for therapeutic use / Ed by J. Bcrtolini, N. Goss, J. Curling. - Wiley, 2013. - 512 p.

103. Putzeys, P. The scattering of light in protein solutions / P. Putxeys, J. Brosteaux// Transactions of the Faradey society. - 1935. - Vol. 31. - P. 1314-1325.

104. Rayleigh (Strutt, J.W.) On the light from the sky, its polarization and colour: Scientific papers. Vol. 1 / Rayleigh (J.W. Strutt). - Canxiridgc: University press, 1899. - P. 87-96.

105. Rayleigh (Strutt, J.W) On the electromagnetic theory of light / Rayleigh (J.W. Strutt) // The Philosophical Magazine. - 1881. - Vol. 12. - P. 81101.

106. Rayleigh (Strutt, J.W.) On the transmission of light through an atmosphere containing small particles in suspension and on the origin of the blue of the sky/ Rayleigh (J.W. Strutt) // The Philosophical Magazine. - 1899. - Vol. 47. - 375-384.

107. Remaud, M Molecular Weight Characterization and Structural Properties of Controlled Mblecular Weight Dcxtrans Synthesized by Acceptor Reaction using Highly Purified Dextransucrase / M Remaud, K Paul, P. Monsan, A Heyraud, M Rinaudo // Journal of carix>hydrate chemistry. -1991. - Vol. 10. - P. 861-876.

108. Rescic, J. Osmotic pressure, small-angle X-ray and dynamic light scattering studies of human serum albumin in aqueous solution / J. Rescic, V. Vlachy, A Jamnik, O. Clatter // Journal of colloid and interface science. - 2001. - Vol. 239, Is. 1. - P. 49-57.

109. Reviewer guidance: validation of chromatographic methods. Center lor drug evaluation and research: of. text. - ODER, 1987. - 33 p.

110. Ricchelli, F. Aggregation/fibrillogenesis of recombinant human prion protein and Gerstmann - Straussler - Scheinker disease peptides in the presence of metal ions / F. Ricchelli, R Buggio, D. IDrago, M Salmona, G. Forloni, A Negro, G. Tognon, P. Zatta// Biochemistry. - 2006. - Vol. 45, Is. 21.-P. 6724 - 6732.

111. Ring, J. Anaphylactoid reactions due to non-immune conplex serum protein aggregates / J. Ring, J. Seifert, F. Jesch, W. Brendel // Monographs in allergy. - 1977. - Vol. 12. - P. 27-35.

112. Ring, J. Anaphylactoid reactions to infusions of plasma protein and human serum albumin: role of aggregated proteins and of stabilisera added during production / J. Ring, W. Stephan, W. Brendel // Clinical allergy. - 1979. - Vol. 9(1). - P. 89-97.

113. Robyt, J.F. Mechanisms in The Glucansucrase Synthesis of Polysaccharides and Oligosaccharides from Sucrose / J.F. Robyt // Advances in carbohydrate chemistry and biochemistry. - 1995. Vol. 51. -P. 133-168.

114. Rowc, E.S. Equilibrium and kinetics of the denaturation of a homogenous human immunoglobulin light chain / E.S. Rowe, C. Tan ford // Biochemistry. - 1973. - Vol. 12(24). - P. 4822-4827.

115. Sandin S. Structure and Flexibility of Individual Immunoglobulin G Molecules in Solution / S. Sandin, L.-G. Ofverstedt, A.-C. Wikstrom, O. Wrange, U. Skoglund// Structure, - 2004. - Vol. 12. - P. 409-415.

116. Sarazin, D. Structural study of fractionated hydroxyethyl-amylopectin in aqueous solution / D. Sarazin, J.H. Franois, C. Verwaerde, G. Flèche // Journal of Applied Polymer Science. - 1992. - Vol. 46, Is. 4. - P. 715724.

117. Schulz, G.E. Principles of Protein Structure / G.E. Schulz, R.I1. Schirmer. - Springer Advanced Texts in Chemistiy, 1979. -314p.

118. Shimba, N. Comparative thcnrxxlynamic analyses of the Fv, Fab and Fab fragments of anti-dansyl mouse monoclonal antibody / N. Shimba, 11 Torigoe, IT Takahahi, K Masuda, I. Shimada, Y. Arata, A. Sarai // FEBS letters. - 1995. - Vol. 360, Is. 3. - P. 247-250.

119. Singh, N. Morphological, tiiennal and rheological properties of' starches from different botanical sources / N. Singh, J. Singh, L. Kaur, N.S. Sodhi, B.S. Gill // Food chemistry. - 2003. - Vol. 81, Is. 2. - P. 219-231.

120. Sjekloca, L. A study of the ultrastructure of Fragile-X-relatcd proteins / I Sjekloca, P.V. Konarev, J. Eccleston, I.A. Taylor , D.I. Svergun, A. Pastorc / The biochemical journal. - 2009. - Vol. 419(2). - P. 347-357.

121. Smoluchowski, M Molekular-kinetische Theorie der Opaleszenz von Gasen im kritischen Zustande, sowie einiger verwandter Erscheinungen / M Smoluchowski // Annaien der Physik. - 1908. - Vol. 330, Is. 2. - P. 205-226.

122. So Renne, N.P. Disruption of Üie tryptophan binding site in the human serum albumin dimer / N.P. Sollenne, H-L. Wu, G.E. Mains // Archives of biochemistry and biophysics. - 1981. - Vol. 207, Is. 2. - P. 264-269.

123. Some, D. Light-scattering-based analysis of biomolecular interactions / D. Some // Biophysical Reviews. - 2013. - Vol. 5, Is.2. - P. 147-158.

124. Sommermeycr, K. Differences in chemical structures between waxy maize- and potato-starch-based hydroxyethyl starch volume therapeutics / K. Sommenneyer, F. Cech, R. Schossow // Transfusion alternatives in transfusion medicine. - 2007. - Vol. 9, Is. 3. - P. 127-133.

125. Stacey, KA Light scattering in physical chemistiy / Stacey EC.A - New York: Academic press, 1956. - 230 p.

126. Staudinger, H. Über hochpolymere Verbindungen, 33. Mitteilung: Beziehungen zwischen Viscosität und Molekulargewicht bei Polystyrolen / H Staudinger, W. I leuer // Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft (A and B Series). - 1930. - Vol. 63, Is. 1 - P. 222-234.

127. Stokrova, S. Protein interactions. XXXIV. Differentiation of components of heated human serum albumin solutions / S. Stokrova, .1. Sponar //Cöllection of Czechoslovak chemical communications. - 1962. - Vol. 27, Is. 11.-P.2516-2526.

128. Stuart, HA Die Physik der Flochpolymeren / HA Stuart. - SpringerVerlag, 1953. - 712 p.

129. Stuting, ITH Complete on-line detennination of biopolymer molecular weigjht via Wgji-perfonnance liquid chromatography coupled to low-angle laser light scattering, ultraviolet, and differential refractive index detection / Stuting HIT Knill I. S. / Analytical chemistiy. - 1990. - Vol. 62(19). - P. 2107-2114.

130. Su, R Multilevel Structural Nature And Interactions Of Bovine Serum Albumin During Heat-Induced Aggregation Process / R Su, W. Qi, Z. I le, Y. Zhang, F. Jin // Food hydrocolloids. - 2008. - Vol. 22, Is. 6. - P. 9951005.

131. Taggart, P. Starch: Plandbook of Hydrocolloids, 2nd Edition / G Phillips, P.A. Williams. - Cambridge: Woodhead Publishing Ltd, 2009. - P. 108140.

132. Technical handbook Antibody production and purification guide. Version 2. - Thenno Scientific Pierce, 2010. - P. 78.

133. Tester, RF. Starch: Biopolymers Vol. 6 / S. De Baets, E..T. Vandamme, A Steinbüchel. - Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH, 2002. - P. 388389.

134. Tischenko, V.M A themxxlynamic study of cooperative structures in rabbit imixiunoglobulin G / V.M Tischenko, V.P. Zav'yalow, G.A Medgyesi, S.A Potekhin, P.L. Privalov // European journal of biochemistry. - 1982. - Vol. 126(3). - P. 517-521.

135. Urien, S. Characterization of discrete classes of binding sites of human scrum albumin by application of thermodynamic principles / S. Urien, P. Nguyen, S. Berlioz, F. Bree, F. Vacherot, J.P. Tillement // Biochem J. -1994. - Vol. 302. - P. 69-72.

136. URL: hllp:/Ailbuniirr.c)rty'4'cat id 4.

137. URL: littp://\w\v.mii|>)l\niier.cx)m/diidc.html.

138. URL: http://\\\\v\x1ironiU(>graph\online.C()ni'lcgc/l Imh~Rcso1ut.it n-Characteri/al ion-t »1-1 tydroxvcth\ iS' Arti cl eSt anc iarc 1 'At i cl e'det ai1/645119.

139. URL: http://elib.Iisn. by/haniO c/123456789 T4630.

140. URL: hltp://\\\\w.iIu).or^

141. URL: http:/'/a"ts.rosmin/drav.ru.

142. URL: http://vwwv.vvyatt.eu/index.php.

143. URL:

httpy/wvw.seiwationsxii.U^ohbit^cseiiCC.cx^nilVcxIiicLsl IP1 ( Column^' 1 jvM xle/Sizcl Ixcl i isioi v'Wal erSc )1 ubl el>1 Mixers.

144. URL: www, pharmacosi nos.q >m

145. URL: http://w\\w.siaimakMch.cxmij1ire-scicncc/pr(>tec)i nievOHtcii cl iromat oiiraphv /mw-i rt- trkci-s.ht ml

146. Vallet, L. Gel filtration on Sephadex G200 for the control of preparations of human immunoglobulin / L. Vallet // Developments in biological standardization. - 1979. - Vol. 44. - P. 3-11.

147. Vermeer, AW.P. The thermal stability of irmiunoglobulin: unfolding and aggregation of a multi-domain protein / AW.P. Vermeer, W. Norde // Biophysical journal. - 2000. - Vol. 78, Is. 1. - P. 394-404.

148. Wailzanger, J. Pharmacokinetics and tolerability of a new H1:S specifications (130/0,42) after single-dose infusion of 6% or 10% solutions in healthy volunteers / J. Wailzanger, F. Bepperling, G. Pabst, J. Opitz, M Muller, J.F. Baron // Clinical drug investigation. - 1998. - Vol. 16, Is. 2.-P. 151-160.

149. Wang, W. Instability, stabilization and formulation of liquid protein phanraceuticals / W. Wang // International journal of phannaceutics. -1999. - Vol. 185, Is. 2. - P. 129- 188.

150. Weidler, B. IPharmacokinetic parameters as criteria for clinical use of ITES preparations / B. Weidler, B. von Bcamann, K. Sommermeyer, R. Lohmann, J. Peil, G. Hempclmann // Arzncimitlcl-Forschiing. - 1991. Vol. 41(5). - P. 494-498.

151. Wen, J. SEC with on-line light scattering, absorbance, refractive index detectors for studying proteins and their interactions / J. Wen, T. Arakawa, S J. Philo // Analytical Biochemistry. - 1996. - Vol. 240. - P. 155-166.

152. Westpal, M Hydroxyethyl starches. Different products - di flercnt effects / M. Westpal // Anesthesiology. - 2009. - Vol. 111. - P. 187-202.

153. You, S.G. Molecular Characterization of Wheat Amylopectins by MuUiangle Laser Light Scattering Analysis / S.G You, ML Ficdorowicz, S.-T. Lim// Cereal chemistiy. - 1999. - Vol. 76, № 1. - P. 116-121.

154. You, S.G. Molecular Characterization of Com Starch Using an Aqueous PIPSEC-MALLS-RI System Under Various Dissolution and Analytical Conditions / S.G. You, S.-T. Lim// Cereal chemistry. - 2000. - Vol. 77, № 3. - P. 303-308.

155. Yu, MW. Interaction between various polymerized human albumins and hepatitis В surface antigen / MW. Yu, J.S. Finlayson, J.W.-K. Shih // Journal of virology. - 1985. - Vol. 55(3). - P. 736-743

156. Zikria, B.A Flydroxyethyl starch macromoleculcs reduce myocardial reperfusion injury / B.A Zikria, C. Subbarao, MC. Oz, S.J. Popilkis, R. Sachdev, P. Chauhan, PIP. Freeman, T.C. King // Archives of surgery. -1990. - Vol. 125(7). - P. 930-934.

157. Zikria, B.A Macromolecules reduce abnormal microvascular penni ability in rat limb ischemia-reperfusion injury / B.A Zikria, C. Subbarao, M.C. Oz, S.T. Shih, P.F. McLeod, R. Sachdev, H.P. Freeman, MA 1 lardy // Critical care medicine. - 1989. - Vol. 17(12). - P. 1306-1309.

158. Zimm, B.FI Molecular Iheoiy of the Scattering of Light in Fluids / 13.11. Zimm// Journal of chemical physics. - 1945. - Vol. 13, Is. 4. - P. 141146

159. Zimm, B.H The Scattering of Light and the Radial Distribution Function of High Polymer Solutions / B.H Zimm// Journal of chemical physics. -1948.-Vol. 16, Is. 12.-P. 1093-1100.

160. Аналитические методы белковой химии / перевод с английского под редакцией и с предисловием В.Н. Орехович. - Москва: издательство иностранной литературы, 1963. - 643 с.

161. Бёккер 10. Хроматография. Инструментальная аналитика: методы хроматографии и капиллярного электрофореза / Ю. Бёккер. - М.: Техносфера, 2009. -472 с.

162. Варченко, В. Некоторые особенности определения параметров молекулярно-массового распределения декстранов по Европейской Фармакопее / В. Варченко, И. Дидух, Т. Герасимчук, А. Козлов, А. Коробов, М. Левин // Вюник фармакологи I фармацп. - 2003. - №11. -С. 45-49.

163. Варченко, В. Некоторые проблемы определения молскулярно-массового распределения в декстране 40 и лекарственных препаратах на его основе при помощи эксклюзионной хромаготрафии по АИД, действующим на Украине / В. Варченко, И. Дидух, Т. Герасимчук, Д. Козлов, М. Левин // Вшник фармакологи I фармацн. - 2003. - №9. -С. 25-30.

164. Варченко, В.Г. Вопросы обеспечения качества инфузиоиных растворов промышленного производства: обсуждение примера / В.Г. Варченко, C.B. Сур, И.В. Пилипенко // Провизор. - 2003. - №24. - С. 9-11.

165. Власов, А.П. Пенативные конформационные состояния иммуноглобулинов: термодинамический и функциональный анализ IgG кролика / А.П. Власов, З.И. Кравчук, СЛ. Марчев // Биохимия. -1996.-Т. 61, Вып. 2.-С. 212-236.

166. Волькенштейн, М.В. Молекулярная оптика / М.В. Волькеншгейн. -Москва-Ленинград: ГИТТЛ, 1951.-745 с.

167. Государтсвенная Фармакопея СССР. 11-е издание. - Медицина, 1984. -360 с.

168. Душкин, A.B. Гель-хроматографическое и токсикологическое исследование механохимических превращений водорастворимых полисахаридов / А. В. Душкин, Е. С. Метелева, Т. Г. Толст икона, А. В. Павлова, М. В. Хвостов // Химико-фармацевтический журнал. —

2012. - Т. 46. - №. 10. - С. 53-56.

169. Европейская Фармакопея, 8-е издание: офиц. текст. — Совет Европы.

2013.

170. Жибурт, Е.Б. Особенности национального обеспечения инфекционной безопасности препаратов крови / Е.Б. Жибурт, Е. А.

Клюева, М. Н. Губанова, Е. А. Шестаков //Вестник Росздравнадзора. - 2010. - № 2. - С. 64-66.

171. Жоли, М. Физическая химия денатурации белков / М. Жоли. -Москва: Мир, 1968. - 364 с.

172. Карякин, A.B. тез. докл. 16 конгресса с международным участием Парентеральное и энтеральное питание / A.B. Карякин, 1I.A. Флегонтов, С.Г. Бексаев // М. 2013. - С. 26.

173. Колбовский, Ю.Я. К вопросу о влиянии иолидисперсности па светорассеяние. Часть 1 / Ю.Я. Колбовский // Высокомолекулярные соединения. - 1960. - Т. 1. - С. 85-88.

174. Колбовский, Ю.Я. К вопросу о влиянии полидисперсности па светорассеяние. Часть 2 / Ю.Я. Колбовский // Высокомолекулярные соединения. - 1960. - Т. 6. - С. 825-828.

175. Колбовский, Ю.Я. К вопросу о влиянии полцдисперсностп па светорассеяние. Часть 3 / Ю.Я. Колбовский // Высокомолекулярные соединения. - 1960. - Т. 8. - С. 1154-1157.

176. Коршак, В.В. Введение к изучению высокомолекулярных соединений / В.В. Коршак, С.Р. Рафиков. - Москва: издательство АН СССР, 1946.- 178 с.

177. Леонтьев, Д.А. Фармакопейные аспекты методики определения молекулярно-массового распределения в субстанции дскстран 40 и готовом лекарственном препарате «Реополиглюкин» / Д.А. Леонтьев, А.И. Гризодуб, Ю.В. Подпружников, Л.В. Иванов // Фармаком. -2004.-№ 1.-С. 1-20.

178. Ляйман, О.М. Разработка государсвтенного стандарта качества на противошоковый кровезаменитель «декстран^О, раствор для инфузий»: Качество, эффективность, безопасность средств трансфузионной и инфузионной терапии. Сборник трудов службы

государственного контроля / под редакцией академика Л.И. Воробьева и проф. В.П. Панова. - М.: Агар, 2005. - 280 с.

179. Методические рекомендации. Руководство для предприятий фармацевтической промышленности. - М.: Спорт и культура, 2007. -190 с.

180. Молчанов, И.В. Современные тенденции в разработке и применении коллоидных растворов в интенсивной терапии [Электронный ресурс] / И.В. Молчанов, B.JI. Михельсоп, // Вестник интенсивной терапии -2001. - №3. - режим доступа: hü р:/'/niev 1. п ismcdsiTV. а н п'рто! »kl i 1i icaparci it ei • piFgek/lendhlm

181. Нормативный документ № П N011843/01. Пстаглобип, иммуноглобулин человека нормальный [IgG I IgA + lgM|, раствор для инфузий.

182. Препараты крови: инструктивно-методические материалы по контролю и производству / под редакцией С.П. Буренкова. - М.: ВНИИМИ, 1976.-384 с.

183. Пшенкина, H.H. Структура альбумина и транспорт лекарств / H.H. Пшенкина // Медицинский академический журнал. - 2011. - Т. 11,-С. 3-15.

184. Рафиков, С.Р. Введение в физико-химию растворов полимеров / С.Р. Рафиков, В.П. Будтов, Ю.Б. Монаков. - Москва: Наука, 1978. - 328 е.

185. Рафиков, С.Р. Методы определения молекулярных весов и полидисперсности высокомолекулярных соединений / С.Р. Рафиков, С.А. Павлова, И.И. Твердохлебова. - М.: Издательство академии наук СССР, 1963.-334с.

186. Руководство по работе с модулем ГПХ Мультихром для Windows. -Амперсенд, 2005.

187. Сельчук, В.Ю. Плазмозамещающие препараты на основе гидрокснэтилированных крахмалов h их клиническое применение / В.Ю. Сельчук, М.П. Никулин, С.С. Чистяков // Русский медицинский журнал. - 2006. - №14. - С. 1023-1028.

188. Фармакопейная статья 42-0122-04. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Государственный стандарт качества лекарственных средств. Альбумин, раствор для инфузий 5, 10, 20%.

189. Фармакопейная статья 42-3874-99. Министерство здравоохранения Российской Федерации. Фармакопейный государственный комитет. Физико-химические, химические, физические и иммунохимичсские методы контроля медицинских иммунобиологических препаратов.

190. Цветков, В.Н Структура макромолекул в растворах / В.Н. Цветков, В.Б. Эскин, С.Я. Френкель. - Москва: Наука, 1964. - 720с.

191. Шварц, М. Анионная полимеризация / М. Шварц. - Москва: Мир, 1971.-670 с.

192. Штаудингер, Г. Высокомолекулярные органические соединения / Г. Штаудингер. - Л.: ОТНИ, 1935. - 548 с.

193. Эпштейн, H.A. Оценка пригодности (валидация) ВЭЖХ методик в фармацевтическом анализе / H.A. Эпштейн // Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38, №4. - С. 40-56.

194. Эскин, В.Е. Рассеяние света растворами полимеров / В.Е. Эскин -М.: Наука, 1973. - 352с.

195. Эскин, В.Е. Светорассеяние как метод исследования полимеров / В.Е. Эскин // Успехи физических наук. - 1964. - Г. 82, вып. 4. - С. 649702.