Разработка и применение ген-активированного остеопластического материала для замещения костных дефектов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Бозо Илья Ядигерович

• Бозо Илья Ядигерович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бозо Илья Ядигерович

ОГЛАВЛЕНИЕ Стр. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ......................................................................4

ВВЕДЕНИЕ.........................................................................................7

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................22

1.1. Актуальность................................................................................22

1.2. Особенности репаративного остеогенеза при использовании ординарных и активированных остеопластических материалов...........................................23

1.2.1. Тканеинженерные остеопластические материалы и их влияние на репаративный остеогенез.........................................................................35

1.2.2. Остеопластические материалы с факторами роста и их влияние на репаративный остеогенез...............................................................47

1.2.3. Ген-активированные остеопластические материалы и их влияние на репаративный остеогенез................................................................50

1.3. Заключение................................................................................59

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................60

2.1. Дизайн исследования.......................................................................60

2.2. Создание прототипов ген-активированных остеопластических материалов........................................................................................60

2.2.1. Характеристика генной конструкции...............................................60

2.2.2. Характеристика матриксов-носителей...............................................61

2.2.3. Совмещение матриксов-носителей и генных конструкций....................62

2.3. Методы оценки цитотоксичности, пролиферативной активности, экспрессии мРНК гена VEGFA, продукции белка VEGF ММСК in vitro под влиянием разработанных ген-активированных остеопластических материалов ......................................................................................................64

2.3.1. Получение культур ММСК человека.................................................64

2.3.2. Оценка цитотоксичности ген-активированных остеопластических материалов.........................................................................................65

2.3.3. Оценка пролиферативной активности клеток под влиянием ген-активированных остеопластических материалов.........................................67

2.3.4. Определение продукции мРНК гена VEGFA культурами ММСК..............67

2.3.5. Определение продукции белка VEGF-A165 культурами ММСК...............70

2.4. Анализ ген-активированных остеопластических материалов in vivo..........72

2.4.1. Имплантация ген-активрованных остеопластических материалов в краниальные дефекты кроликам....................................................................72

2.4.2. Конусно-лучевая компьютерная томография.......................................74

2.4.3. Гистологическое и гистоморфометрическое исследования......................75

2.5. Статистический анализ....................................................................78

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЛАБОРАТОРНОГО ЭТАПА ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ......................................................................................82

3.1. Выбор матриксов-носителей для создания ген-активированных остеопластических материалов.............................................................82

3.2. Цитотоксичность и влияние ген-активированных остеопластических материалов на пролиферативную активность клеток.................................84

3.3. Специфическая активность разработанных ген-активированных остеопластических материалов in vitro...................................................91

3.4. Обсуждение результатов лабораторного этапа исследований...............99

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ IN VIVO И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.................................................................102

4.1. Специфическая активность плазмидной ДНК с геном VEGFA при ортотопической имплантации ген-активированных остеопластических материалов.....................................................................................102

4.2. Особенности влияния ген-активированных остеопластических материалов на репаративный остеогенез и их эффективность в замещении костных дефектов..........................................................................................109

4.2.1. Результаты конусно-лучевой компьютерной томографии...................109

4.2.2. Результаты гистологического анализа.............................................116

4.3. Рекомендации к проведению клинических исследований ген-активированных остеопластических материалов........................................136

4.4. Обсуждение результатов экспериментальных исследований in vivo........138

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................147

ВЫВОДЫ........................................................................................153

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................154

ПРИЛОЖЕНИЯ №1-4.........................................................................156

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................160

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения,

ГСК - гемопоэтическая стволовая клетка,

ДКМ - депротеинизированный ксеногенный костный матрикс,

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота,

ИФА - иммуноферментный анализ,

Кол/Га - матрикс, состоящий из коллагена и гидроксиапатита, КТ - компьютерная томография,

ММСК - мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки,

ОКФ - октакальциевый фосфат,

ПЦР - полимеразная цепная реакция,

РНК - рибонуклеиновая кислота,

РУ - регистрационное удостоверение,

СВФ ЖТ - стромально-васкулярная фракция жировой ткани, ЭПК - эндотелиальные прогениторные клетки, ACTB - ген, кодирующий Р-актин, AKT - протеинкиназа В,

ANG-1 - ангиогенин,

bFGF - основной фактор роста фибробластов,

BMP - костные морфогенетические белки,

COX2 - ген, кодирующий циклооксигеназу 2,

EDTA - этилендиаминтетрауксусная кислота,

EGF - эпидермальный факто роста,

eNO - эндотелиальная синтаза оксида азота,

EPO - ген, кодирующий эритропоэтин,

ERK - киназа, регулирующая внеклеточные сигналы,

FAK - киназа фокальной адгезии;

FDA - Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США,

GDF-5 - фактор роста и дифференцировки-5,

GFP - зеленый флуоресцентный белок,

GMP - надлежащая производственная практика,

GTP - надлежащая тканевая практика,

HGF - гепатоцитарный фактор роста,

HIF-1 - гипоксией индуцированный фактор роста-1,

IGF-1 - инсулиноподобный фактор роста-1,

INGA5 - ген, кодирующий интегрин-а5,

IQR - межквартильный размах,

LMP1, 3 - ген, кодирующий LIM-минерализующий протеин-1, 3, LQ - нижний квартиль, M - среднее значение,

MAPK - митоген-активированная протеинкиназа, Me - медиана,

Nelll - ген, кодирующий Nel-подобный протеин,

NFkb - ядерный фактор каппа b,

NO - оксид азота,

OPG - остеопротегерин,

PBS - фосфатно-солевой буфер,

PDGF - тромбоцитарный фактор роста,

PI3K - фосфоинозитид-3-киназа,

PIP - фосфатидилинозитол дифосфат, PLC^ - фосфолипаза C^, PLC/ - фосфолипаза Cy,

PLGA - со-полимер молочной и гликолевой кислот,

pl- VEGFA - плазмидная ДНК, несущая ген сосудистого эндотелиального фактора роста-А165,

рО2 - парциальное давление кислорода, R - рецептор,

ROI - инструмент «область интереса»,

RUNX2 - Runt-связанный транскрипционный фактор 2,

БОБ-! - фактор стромальных клеток-1, БЯК, КСК, БИВ, БСК - группа адаптерных протеинов, ТОБ-р1 - трансформирующий фактор роста-р1, Ир - верхний квартиль,

УЕОБ - сосудистый эндотелиальный фактор роста, а - стандартное отклонение.

Примечание: в диссертационной работе использованы термины, соответствующие современной международной гистологической номенклатуре [4].

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и применение ген-активированного остеопластического материала для замещения костных дефектов»

Актуальность исследования

Исследования репаративной регенерации костной ткани и возможностей оптимизации восстановительного процесса являются актуальными задачами как фундаментальных медицинских наук, так и различных клинических областей медицины.

В изучение репаративной регенерации и, в частности, репаративного остеогенеза внесли весомый вклад отечественные ученые, заложившие основы для понимания этого процесса. Это, прежде всего, труды А.А. Максимова и его теория «мезенхимального резерва» [202], А.А. Заварзина - основателя эволюционной гистологии (теория параллельных рядов тканевой эволюции) [32], Н.Г. Хлопина, разработавшего концепцию дивергентного развития тканей [15], которая с определенными оговорками может быть применена к учению о дивергентной дифференцировке клеток в ходе онтогенеза, профессоров А.А. Клишова [35], Р.К. Данилова [16, 44], И.А. Одинцовой [41] о репаративном гистогенезе вообще и остеогенезе, в частности, детально описанным В.Г. Гололобовым [11, 12].

Систематизация и анализ накопленных к настоящему времени данных привела к становлению концепции «остеогенной недостаточности» [10], объясняющей, почему стандартные методы лечения пациентов с повреждениями костей скелета далеко не всегда эффективны, а результаты костной пластики, зачастую, трудно прогнозируемы. В целом, фундаментальные труды отечественных ученых-гистологов создали предпосылки для разработки материалов и методов для индукции репаративных процессов в костной ткани, создали условия для формирования современной системы реконструктивно-восстановительного лечения, которая применительно к хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии изложена в трудах Л.А. Кулакова, Т.Г. Робустовой, А.Ю. Дробышева, А.И. Неробеева и др. [29, 37, 45].

Актуальность проблемы подчеркивается тем фактом, что распространенность заболеваний и патологических состояний с вовлечением

костей челюстно-лицевой области, крайне велика. Воспалительные заболевания, онкологическая патология, травмы, врожденные аномалии развития и деформации костей, кисты челюстей и последствия адентии, а также первые этапы их хирургического лечения неизбежно приводят к формированию костных дефектов и (или) участков атрофии альвеолярного отростка верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти [37, 45]. В этой связи, количество пациентов, нуждающихся в реконструктивно-восстановительных операциях на костях скелета, каждый год остается весьма значительным.

1) Травмы черепа (костей лицевого и мозгового черепа).

По официальной статистике Министерства здравоохранения РФ, в 2015 году было зафиксировано 132,7 тыс. травм костей черепа, потребовавших лечения [33]. В 91% случаев травмы были получены лицами трудоспособного возраста (18-45 лет). Абсолютное большинство травм - различные варианты переломов: 70,8% - переломы нижней челюсти, 11,2% - переломы костей крыши черепа, 11% - скуло-орбитального комплекса, 7% - костей носа и верхней челюсти. Около 15% травм костей черепа не требовали оперативного лечения, а 90% операций выполнялись без применения остеопластических материалов. Таким образом, количество оперативных вмешательств с костнопластическим компонентом в данной группе показаний составило не менее 11,3 тыс.

2) Посттравматические дефекты и деформации костей черепа.

Около 11-12% от ранее диагностированных случаев травм костей черепа, особенно переломов средней зоны лица, скуло-орбитального комплекса в дальнейшем сопровождаются развитием посттравматических дефектов и деформаций [213]. В этой связи, ежегодное количество пациентов с данной патологией составляет не менее 15,3 тыс.

3) Воспалительные заболевания с вовлечением костей черепа.

В данную группу отнесены одонтогенный верхнечелюстной синусит, остеомиелит и остеонекроз челюстей. Известно, что около 25% всех верхнечелюстных синуситов являются одонтогенными, на долю которых приходится 7,6-8% от всех случаев воспалительных заболеваний челюстно-

лицевой области [37]. Хронические перфоративные верхнечелюстные синуситы требуют хирургического лечения (щадящая или радикальная верхнечелюстная синусотомия), в том числе с применением остеопластических материалов для пластики оро-антрального сообщения, закрытия «костного окна» - доступа к пазухе.

Кроме того, количество пациентов с хроническими остеомиелитами челюстей (одонтогенный, посттравматический, гематогенный) составляет не менее 5 тыс. в год. При стихании воспалительного процесса, после череды операций по удалению костных секвестров, коррекции иммунного статусу пациентам показаны реконструктивные операции на челюстях.

4) Доброкачественные опухоли и опухолеподобные образования.

Наиболее распространенными опухолеподобными образованиями челюстей являются кисты. Ежегодное количество пациентов с кистами челюстей составляет не менее 9,8 тыс. Доброкачественные опухоли, такие как амелобластома, миксома, одонтома и др., характеризуются редкой встречаемостью, составляя в сумме около 1-2 тыс. в год [37].

5) Злокачественные новообразования головы и шеи, удаление которых требует резекционных вмешательств, включая фрагменты костей черепа.

По данным ежегодного статистического вестника здравоохранения РФ, в 2014 году количество пациентов со злокачественными заболеваниями челюстно-лицевой области (губы, полость рта, глотка) составило 13,5 тыс. человек [33]. Не менее 60% из указанного количества пришлось на злокачественные новообразования полости рта - 8,1 тыс. больных. Из них, по самым минимальным оценкам, в 40% случаев выполнялись операции с удалением участков челюстей -3,2 тыс. вмешательств. С учетом иных локализаций злокачественных новообразований (средняя и верхняя зоны лица - 2,3 тыс., свод черепа - 1,2 тыс., глазница - 1,5 тыс.) общее количество операций с формированием костных дефектов составило не менее 8,7 тыс.

6) Врожденные аномалии и деформации.

В данную группу показаний входят, прежде всего, расщелина альвеолярного отростка верхней челюсти (1:500-750 новорожденных) и различные варианты краниосиностозов (1:1000 новорожденных). Учитывая, что среднее количество новорожденных в год за период с 2013 по 2016 годы составило 1,9 млн, то численность новорожденных только с указанными, наиболее распространенными вариантами врожденных аномалий и деформаций можно оценить на уровне 5,1 тыс. случаев [37, 45].

7) Атрофия альвеолярного отростка верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти.

Костная пластика в данной группе медицинских показаний требуется, главным образом, при имплантологическом лечении пациентов с адентией челюстей. В среднем, установка каждого четвертого дентального имплантата требует костной пластики в связи с атрофией альвеолярного отростка верхней челюсти или альвеолярной части нижней челюсти. Согласно годовому публичному отчету компании Straumann (Германия) - лидера на мировом рынке дентальных имплантатов, - в 2016 году количество официально закупленных и установленных в России дентальных имплантатов составило 47,7 шт. на 10 000 населения [253], что в пересчете в абсолютное значение составляет 685,3 тыс. шт. Таким образом, количество костнопластических операций можно оценить на уровне 170 тыс.

8) Заболевания пародонта.

Основу данной группы показаний составляет хронический пародонтит, частота которого в общей популяции взрослого населения, по данным ВОЗ, составляет 10-15% (с формирование периодонтальных карманов 6 мм и более) [225]. В России численность больных с поражениями пародонта средней и тяжелой степеней, требующих выполнения лоскутных операций с применением остеопластических материалов, составляет около 4,5 млн чел. Однако большинство больных лечение не получают - в структуре причин обращаемости за стоматологической помощью заболевания пародонта занимают около 7%, из которых менее четверти приходятся на пародонтит и пародонтоз средней и

тяжелой степеней. При этом хирургическое лечение в виде лоскутных операций с использованием остеопластических материалов выполняется не более, чем в 20% случаев обращений по поводу пародонтита или пародонтоза средней и тяжелой степеней.

Другой патологией в данной категории являются периимплантиты (воспаление вокруг ранее установленных дентальных имплантатов), а также резорбция костной ткани вокруг дентальных имплантатов по несвязанным с воспалением причинами (например, повышенная нагрузка), которые составляют около 7-8% от числа ежегодно устанавливаемых имплантатов [268], т.е. не менее 45 тыс. случаев в России ежегодно.

Таким образом, в хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии общее количество пациентов, нуждающихся в реконструктивно-восстановительных операциях на костях черепа с применением остеопластических материалов, составляет не менее 330 тыс. в год, абсолютное большинство которых - лица трудоспособного возраста, что увеличивает социальную значимость проблемы.

Учитывая вышеуказанные статистические данные, эффективное лечение пациентов с дефектами костей черепа и атрофией костной ткани челюстей является одной из важнейших задач в практике хирургической стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. В зависимости от параметров утраченных объемов костной ткани, степени морфофункциональных нарушений, соматического статуса пациентов используются различные методы костной реконструкции, которые, при невозможности точного сопоставления костных фрагментов и за исключением дистракционного остеогенеза и протезирования, базируются на применении остеопластических материалов (костная пластика).

По современным представлениям [10], «идеальный» костнозамещающий материал характеризуется рядом свойств:

- остеокондукция - служит своего рода матрицей для образования новой кости в ходе репаративного остеогенеза, направляет ее рост;

- остеоиндукция - индуцирует и поддерживает на высоком уровне активность репаративной регенерации;

- остеoгенность - содержит клеточные источники для остеогенеза;

- остеопротекция - соответствует кости по механическим свойствам.

Единственный материалом, обладающим всеми вышеперечисленными свойствами, является аутогенная костная ткань - «золотой стандарт» костнозамещающих материалов, применимый практически в любой клинической ситуации [27, 37, 45]. В ряде случаев непосредственно в ходе выполнения операции удается получить определенное количество аутогенной костной ткани, которая может быть использована (в том числе при смешивании с другими материалами в различных соотношениях) в костнопластическом этапе той же операции. Однако в большинстве случаев требуется расширение или выполнение дополнительного операционного доступа для получения костного аутотрансплантата нужного объема, что сопряжено с увеличением продолжительности оперативного вмешательства, нанесением дополнительной травмы, увеличением риска осложнений и т.д. Особенно травматичной является эксплантация крупных костных фрагментов, в том числе на «сосудистой ножке», показанных для замещения протяженных (объемных) костных дефектов. Важно, что в случае свободных костных аутотрансплантатов высока доля последующей быстрой резорбции с потерей до 80% первоначального объема [210, 218], а микрохирургическая реконструкция костей скелета характеризуется высоким риском развития несостоятельности сосудистого анастомоза [229].

В этой связи, активно ведутся разработки остеопластических материалов -медицинских изделий в виде гранул, блоков, мембран и т.п., показанных для костной пластики. В России количество одобренных для клинического применения (зарегистрированных) остеопластических материалов составляет около 100. За рубежом, а также на стадиях экспериментальных и клинических исследований их количество в несколько раз больше. Очевидно, что такое многообразие материалов для костной пластики является результатом не только высокой потребности, но и отсутствия среди них универсального медицинского

изделия, эффективного в большинстве клинических ситуаций. Именно остеопластический материал даже в случае правильно составленного плана лечения, оптимальном техническом выполнении операции с применением передовых медицинских технологий, зачастую, может предопределить непредсказуемость и в ряде случаев неудовлетворительность результата лечения [103].

Согласно современной прикладной классификации, основанной на механизме действия, остеопластические материалы разделяются на две категории: ординарные и активированные. Первые не содержат в своем составе биологически активные компоненты, а вторые - характеризуются наличием факторов роста (белки), живых клеток или генных конструкций, кодирующих факторы роста [103]. С позиции данной классификации, абсолютное большинство зарегистрированных в России остеопластических материалов относятся к ординарным, что объясняет их недостаточную эффективность. Они применяются для замещения костных дефектов малых объемов и направленной костной регенерации. Для повышения эффективности ординарных материалов врачи вынуждены выполнять их «импровизированную» активацию, смешивая с кровью пациента, аутокостной крошкой, плазмой, обогащенной тромбоцитами, плазмой, обогащенной факторами роста и др. [103].

Однако протяженные (объемные) костные дефекты, которые характеризуются «остеогенной недостаточностью» [19], требуют более существенных оптимизирующих влияний, усиливающих и поддерживающих активность репаративного остеогистогенеза на высоком уровне вплоть до полного гистотипического восстановления кости. Именно с этой целью в рамках трех различных биомедицинских направлений разрабатываются «активированные» материалы, содержащие помимо ординарного матрикса-носителя - клетки (тканеинженерные изделия), факторы роста (протеин-активированные изделия) или генные конструкции, кодирующие факторы роста (ген-активированные материалы). Любой из трех указанных биологически активных компонентов способен оказать остеоиндуктивное действие [21]. Однако, учитывая недостатки

первых двух направлений (подробнее в главе 1), настоящее исследование посвящено разработке и созданию предпосылок для внедрения в клиническую практику ген-активированных остеопластических материалов.

С учетом вышеизложенного были сформулированы цели и задачи исследования.

Степень разработанности темы исследования

Особенности репаративной регенерации тканей и, в частности, репаративного остеогенеза под действием генных индукторов, влияющих на белок-синтетическую функцию клеток, остаются малоизученными в связи с малым количеством проведенных экспериментальных исследований. При этом, работы, объединяющие в себе комплексную оценку ген-активированных материалов от изготовления до оценки биологического действия in vitro и in vivo единичны.

Цель исследования

Разработать ген-активированный остеопластический материал, состоящий из матрикса-носителя и биологически активного компонента - плазмидной ДНК, несущей ген сосудистого эндотелиального фактора роста-А165 (VEGF-A165); определить биологическое действие ген-активированного материала и влияние на репаративный остеогенез в ортотопических условиях.

Задачи исследования

1. Создать прототипы ген-активированных остеопластических материалов, состоящих из различных матриксов-носителей и плазмидной ДНК с геном VEGFA.

2. Оценить механизм действия генных конструкций (молекул плазмидной ДНК с геном VEGFA) и его реализацию ими в составе ген-активированных остеопластических материалов in vitro.

3. Охарактеризовать биологический эффект генных конструкций в составе ген-активированных остеопластических материалов в ортотопических условиях in vivo.

4. Оценить эффективность разработанных ген-активированных остеопластических материалов в оптимизации репаративного остеогенеза в эксперименте.

Научная новизна

Новизна разработанных в результате исследования технологий и ген-активированных остеопластических материалов подтверждена тремя патентами на изобретение:

- Исаев А.А., Киселев С.Л., Деев Р.В., Бозо И.Я., Филоненко Е.С. Биокомпозит для обеспечения восстановительных процессов после повреждения у млекопитающего, способ его получения (варианты) и применения. Дата приоритета: 29.12.2011. Патент РФ №2519326 от 14.04.2014 (приложение 1), Патент Украины №112450 от 12.09.2016, Патент Европы №2797633 от 30.11.2016, патент США № US 9,730,959 B1 от 15.08.2017.

- Бозо И.Я., Комлев В.С., Дробышев А.Ю., Исаев А.А., Деев Р.В. Способ создания персонализированного ген-активированного имплантата для регенерации костной ткани. Дата приоритета: 10.02.2015. Патент РФ №2597786 от 24.08.2016 (приложение 2).

- Бозо И.Я., Комлев В.С., Исаев А.А., Деев Р.В. Способ получения оптимизированного твердого ген-активированного материала, способ получения твердого матрикса-носителя, оптимизированный твердый ген-активированный материал для регенерации тканей. Дата приоритета: 07.10.2016. Патент РФ №2623171 от 22.06.2017 (приложение 3).

По всем патентам ведется зарубежное патентование: в США, Китае, Японии, Бразилии, Канаде, Мексике, Евразии и др.

Настоящее исследование стало первым в России в рамках создания технологической платформы ген-активированных материалов. Одно из разработанных в рамках исследования медицинских изделий находится на этапе клинических испытаний в рамках государственной регистрации медицинского изделия на основании разрешения на проведение клинических испытаний

№610/2016 от 05 июля 2016 Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения РФ (приложение 4), одобрения Межвузовского комитета по этике (протокол №08-16 от 29.09.2016), Этического совета МЗ РФ в сфере обращения медицинских изделий (заключение №12 от 29.12.2016)). При этом, ОКФ был впервые использован в качестве матрикса-носителя для генных конструкций. Указанные клинические испытания (протокол на сайте clinicaltrials.gov: NCT03076138) стали первыми в мире для данного класса остеопластических материалов.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Полученные в ходе исследования экспериментальные данные о генной индукции ангиогенеза и репаративного остеогенеза расширили представления о возможностях влияния на данные процессы с использованием инструментов и методов геннотерапевтического подхода.

2. Результаты работы сформировали научно-техническую основу биотехнологической платформы для дальнейших исследований и разработок в области ген-активированных остеопластических материалов, что позволит осуществить создание и внедрение других медицинских изделий данного класса, состоящих из иных генных конструкций и матриксов-носителей.

3. Одно из трех разработанных изделий, показавшее высокую репаративную эффективность, находится на этапе внедрения в клиническую практику: пройден первый этап регистрационных действий, проводятся клинические испытания, разрешенные Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения РФ, результаты которых могут позволить начать применение первого в классе ген-активированных материалов медицинского изделия в рутинной клинической практике.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Оптимизированые условия для образования химических связей между матриксом-носителем, содержащим кальций, и плазмидной ДНК позволяют создать единый комплекс - ген-активированный остеопластический материал.

2. Влияние плазмидной ДНК с геном VEGFA, входящей в состав ген-активированных материалов, на культуру ММСК in vitro проявляется в повышении экспрессии гена VEGFA и продукции белка VEGF-A165 при незначительном снижении пролиферативной активности ММСК и отсутствии цитотоксичности.

3. Активизация репаративного остеогенеза обусловлена эндогенной индукцией ангиогенеза в зоне костного дефекта, вызванной повышением продукции клетками реципиентного ложа белка VEGF-A165; оптимизирующее влияние ангиогенеза опосредовано улучшением оксигенации и пополнением пула остеогенных клеток-предшественниц из состава периваскулярного микроокружения и системных источников с индукцией их дифференцировки в остеобластическом направлении.

4. Объем вновь образованной ретикулофиброзной и пластинчатой костной ткани в периферической и центральной зонах костных дефектов у животных экспериментальных групп превышает показатели контрольных групп в связи с выраженным остеоиндуктивным действием ген-активированных остеопластических материалов, благодаря которому они индуцируют образование костного регенерата не только со стороны костных опилов, но и в центре костного дефекта.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности полученных результатов обусловлена использованием адекватных поставленным задачам методов исследования с применением сертифицированного современного оборудования, корректным выполнением статистической обработки полученных данных и воспроизведением результатов в достаточном числе независимых экспериментов. Диссертационная работа не содержит некорректных заимствований.

Основные положения диссертации были представлены и обсуждены 12 сентября 2017 года на совместном заседании кафедр челюстно-лицевой и пластической хирургии; детской челюстно-лицевой хирургии; гистологии, эмбриологии и цитологии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И.

Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол №3 от 12.09.2017).

Основные результаты диссертационного исследования были доложены и обсуждены на международных и российских научных конференциях:

1. 3rd Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -World Congress (5-8 September 2012, Вена, Австрия).

2. 21th Congress of the European Association for Cranio-maxillo-facial Surgery (1115 сентября 2012, Дубровник, Хорватия).

3. Bioceramica and Cells for Reinforcement of Bone: Symposium (18-20 октября 2012, Рига, Латвия).

4. II Минисимпозиум «День стволовой клетки» (24 мая 2013, Киев, Украина).

5. Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -European Chapter 2013 (17-20 июня 2013, Стамбул, Турция).

6. 21st International Congress of Oral and Maxillofacial Surgery (21-24 октября, Барселона, Испания).

7. VI съезд травматологов и ортопедов Армении с международным участием (22-25 мая 2014, Ереван, Армения).

8. Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -European Chapter 2014 (10-13 июня 2014, Генуя, Италия).

9. XXII Congress of the European Association for Cranio-maxillo-facial Surgery (23-26 сентября 2014, Прага, Чехия).

10. ISSCR 2015 annual meeting (24-27 июня 2015, Стокгольм, Швеция).

11. 4rd Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium -World Congress (8-11 сентября 2015, Бостон, США).

12. International Conference: Cell Technologies at the Edge: Research & Practice (CTERP) (6-8 апреля 2016, Санкт-Петербург).

13. XXV Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы стоматологии» (25 марта 2011, Москва).

14. V Всероссийский симпозиум с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии» (17-18 мая 2012, Уфа).

15. V Ежегодный международный симпозиум «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (28 мая 2012, Москва).

16. Первая всероссийская научная конференция молодых ученых медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (6-7 декабря 2012, Москва).

17. III Международная научно-практическая конференция «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (2012, Казань).

18. XIII Международная конференция челюстно-лицевых хирургов и стоматологов «Новые технологии в стоматологии» (14-16 мая 2013, Санкт-Петербург).

19. 6 Ежегодный Международный Симпозиум «Актуальные вопросы генных и клеточных технологий» (2013, Москва).

20. I Национальный Конгресс по регенеративной медицине (4-6 декабря 2013, Москва).

21. X Юбилейный всероссийский съезд травматологов-ортопедов (16-19 сентября 2014, Москва).

22. Всероссийская научная конференция студентов и молодых специалистов «Актуальные вопросы современной медицины: взгляд молодого специалиста» (16 сентября 2015, Рязань).

23. Российско-китайский фестиваль вузовской науки (19-20 ноября 2015, Краснодар).

24. II Национальный конгресс по регенеративной медицине (3-5 декабря 2015, Москва).

25. «Клеточные технологии - практическому здравоохранению 2016» (26-27 октября 2016, Екатеринбург).

26. VII Всероссийский симпозиум с международным участием «Актуальные вопросы тканевой и клеточной трансплантологии».

Представленные на вышеуказанных мероприятиях результаты исследования были отмечены научным сообществом:

1. Диплом лауреата «Конкурса на лучшую инновационную медицинскую технологию по хирургии 2012 года» (II место) по итогам участия в первой всероссийской научной конференции молодых ученых медиков «Инновационные технологии в медицине XXI века» (6-7 декабря 2012, Москва).

2. Включение доклада в ТОП-20 постеров и допуск к очному участию в конкурсе в рамках 4rd Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Symposium - World Congress (8-11 сентября 2015, Бостон, США).

3. Диплом победителя и памятная Юбилейная медаль «95 лет Кубанскому государственному медицинскому университету» по итогам участия в Российско-китайском фестивале вузовской науки (19-20 ноября 2015, Краснодар). Публикации

По теме исследования:

- выдано 3 патента РФ на изобретения; на один из патентов РФ через стадию международной патентной заявки получены патенты Европы, Украины и решение о выдаче патента США;

- опубликовано 12 научных статей, из которых 4 в международных журналах, индексирующихся в Web of Science (наивысший импакт-фактор - 7,145), 6 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России;

- опубликовано 33 тезиса докладов, из которых 21 были представлены на российских и 12 - на зарубежных научных конференциях (доложены на английском языке).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бозо Илья Ядигерович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, И.С. Клинико-экспериментальное обоснование использования комбинированного клеточного трансплантата на основе мультипотентных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани у пациентов с выраженным дефицитом костной ткани челюстей / И.С. Алексеева, А.В. Волков, А.А. Кулаков, Д.В. Гольдшейн // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. -Г VII, № 1. - С. 97-105.

2. Арутюнян, И.В. Роль рецепторов VEGF-A165 в ангиогенезе / И.В. Арутюнян, Е.Ю. Кананыхина, А.В. Макаров // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - ^ VIII, № 1. - С. 12-18.

3. Аснина, С.А. Одонтогенные кисты челюстей / С.А. Аснина // Учебное пособие / под ред. А.Ю. Дробышева. - М. : Практическая медицина, 2012. - 72 а

4. Банин, В.В. Termmologia Histologica. Международные термины по цитологии и гистологии человека с официальным списком русских эквивалентов. Справочное пособие / В.В. Банин, Т.А. Белоусова, В.Л. Быков и др. // Под. ред. В.В. Банина, В.Л. Быкова. - М. : Геотар-медиа, 2009. - 272 с.

5. Банин, В.В. Роль перицитов в механизме новообразования сосудов регенерирующей соединительной ткани / В.В. Банин // Морфология. - 2004. - Т. 125, № 12. - С. 45-50.

6. Бозо, И.Я. Эффективность ген-активированного остеопластического материала на основе октакальциевого фосфата и плазмидной ДНК с геном vegf в восполнении «критических» костных дефектов / И.Я. Бозо, Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев и др. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2015. - № 1. - С. 35-42.

7. Бозо, И.Я. "Фибробласт" - специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимного происхождения? / И.Я. Бозо, Р.В. Деев, Г.П. Пинаев // Цитология. - 2010. - Т. 52, № 2. - С. 99-109.

8. Васильев, А.В. Осложнения при дентальной имплантации / А.В. Васильев. -СПб : «Человек», 2013. - 24 с.

9. Гололобов, В.Г. Заживление множественных огнестрельных переломов в условиях применения препарата даларгин / В.Г. Гололобов, А.К. Дулаев // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. - 2000. - Т. 2, № 11. - С. 33.

10. Гололобов, В.Г. Морфофункциональная организация, реактивность и регенерация костной ткани / В.Г. Гололобов, А.К. Дулаев, Р.В. Деев и др. - СПб : ВМедА, 2006. - 47 а

11. Гололобов, В.Г. Регенерация костной ткани при заживлении огнестрельных переломов / В.Г. Гололобов. - СПб. : Петербург XXI, 1997. - 160 с.

12. Гололобов, В.Г. Скелетные ткани и органы / В.Г. Гололобов, Н.В. Дедух, Р.В. Деев // Руководство по гистологии, 2 издание. СПб : СпецЛит, 2011. - Т. 1. -С 238-322.

13. Гололобов, В.Г. Стволовые стромальные клетки и остеобластический клеточный дифферон / В.Г. Гололобов, Р.В. Деев // Морфология. - 2003. - Т. 123, № 1. - С. 9-19.

14. Григорян, А.С. Возможные молекулярные механизмы функционирования плазмидных конструкций, содержащих ген VEGF / А.С. Григорян, К.Г. Шевченко // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. -Г. VI, № 3. - С. 2428.

15. Данилов, Р.К. Вклад гистологов ВМедА в развитие учения о тканях (к 140-летию кафедры гистологии и эмбриологии Военно-медицинской академии) / Р.К. Данилов, Б.А. Григорян, В.Г. Гололобов и др. // Морфология. - 2009. - Т. 135, № 2. - С. 99-102.

16. Данилов, Р.К. Гистогенетические основы раневого процесса / Р.К. Данилов, В.Г. Гололобов, Б.А. Григорян и др. // Морфология. - 2009. - Т. 136, № 4. - С. 4748.

17. Деев, Р.В. Посттравматическая регенерация костной ткани при трансплантации культуры костно-мозговоых стромальных клеток (экспериментальное исследование) : дисс. ... канд. мед. наук. / Р.В. Деев. - СПб: Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, 2006. - 126 с.

18. Деев, Р.В. Эволюция костнопластических материалов / Р.В. Деев, И.Я. Бозо // Сборник тезисов V Всероссийского симпозиума с международным участием / под ред. проф. Э.Р. Мулдашева. - Уфа: «Башкортостан», 2012. - С. 130-132.

19. Деев, Р.В. Эффективность применения гена VEGF165 в комплексном лечении пациентов с хронической ишемией нижних конечностей 2А-3 стадии / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.Д. Мжаванадзе и др. // Ангиология и сосудистая хирургия.

- 2014. - Т. 20, № 2. - С. 38-48.

20. Деев, Р.В. Судьба пересаженных в костную рану мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток / Р.В. Деев, И.Я. Бозо, Н.В. Цупкина и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2010. - Т. 5, № 3. - С. 2526.

21. Деев, Р.В. Ординарные и активированные остеопластические материалы / Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев, И.Я. Бозо // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2015. - №1. - С. 51-69.

22. Деев, Р.В. Создание и оценка биологического действия ген-активированного остеопластического материала, несущего ген VEGF человека / Р.В. Деев, А.Ю. Дробышев, И.Я. Бозо и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2013. - Т. 8, № 3. - С. 78-85.

23. Деев, Р.В. Пути развития клеточных технологий в костной хирургии / Р.В. Деев, А.А. Исаев, А.Ю. Кочиш и др. // Травматология и ортопедия России. - 2008.

- Т. 1, № 47. - С. 65-75.

24. Деев, Р.В. Отдаленные результаты применения pl-VEGF165 при хронической ишемии нижних конечностей вследствие облитерирующего атеросклероза / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2015. - № 4. - С. 43-49.

25. Деев, Р.В. Результаты применения гентерапевтического препарата «Неоваскулген» у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей: 1 год наблюдений / Р.В. Деев, Р.Е. Калинин, Ю.В. Червяков и др. // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. - 2011. - Т. 6, № 4. - С. 20-25.

26. Деев, Р.В. Тканеинженерный эквивалент кости: методологические основы создания и биологические свойства / Р.В. Деев, Н.В. Цупкина, И.Я. Бозо и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 1. - С. 6267.

27. Деев, Р.В. Результаты трансплантации культуры аутогенных стромальных клеток костного мозга в область краевого дефекта длинных трубчатых костей / Р.В. Деев, Н.В. Цупкина, Д.Е. Иванов и др. Травматология и ортопедия России. -2007. - № 2. - С. 57-63.

28. Дробышев, А.Ю. Клинико-экспериментальное обоснование применения биокомпозиционных материалов при костно-восстановительных операциях на челюстях : автореф. дисс. . д-ра. мед. наук / А.Ю. Дробышев. - М. : МГМСУ, 1999. - 46 с.

29. Дробышев, А.Ю. Современные представления о диагностике и реконструктивно-восстановительном лечении пациентов с посттравматическими дефектами и деформациями костей лицевого скелета / А.Ю. Дробышев, И.В. Кобзева, Л.Х. Дубина и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2012. - Т. V, № 1. - С. 181-185.

30. Дробышев, А.Ю. Клиническое исследование применения тканеинженерной конструкции на основе аутологичных стромальных клеток из жировой ткани у пациентов с дефицитом костной ткани в области альвеолярного отростка верхней челюсти и альвеолярной части нижней челюсти / А.Ю. Дробышев, К.А. Рубина, В.Ю. Сысоева и др. // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2011. - Т. IV, № 4. - С. 764-772.

31. Дыбан, А.П. Стволовые клетки в экспериментальной и клинической медицине / А.П. Дыбан, П.А. Дыбан // Медицинский академический журнал. -2002. - Т. 2, № 3. - С. 3-24.

32. Заварзин, А.А. Очерки эволюционной гистологии крови и соединительной ткани / А.А. Заварзин. - М. : Медгиз, 1945. - Вып. 1. - 291 с.

33. Здравоохранение в России 2015: статистический сборник / Федеральная служба государственной статистики (Росстат). - М, 2015. - 174 с.

34. Зорин, В.Л. Сравнительный анализ остеогенного потенциала мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток слизистой оболочки полости рта и костного мозга / В.Л. Зорин, А.И. Зорина, И.И. Еремин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2014. - Т!Х, №1. - С. 5057.

35. Клишов, А.А. Гистогенез и регенерация тканей / А.А. Клишов. - Л. : «Медицина: Ленингр. отд-ние», 1984. - 232 с.

36. Коржевский, Д.Э. Морфологическая диагностика: подготовка материала для морфологического исследования и электронной микроскопии: руководство / Д.Э. Коржевский, Е.Г. Гилерович, О.В. Кирик и др. // Под ред. Э.Д. Коржевского. СПб : СпецЛит, 2013. - 127 с.

37. Кулаков, Л.А. Хирургическая стоматология и челюстно-лицевая хирургия. Национальное руководство / под ред. Л.А. Кулакова, Т.Г. Робустовой, Л.И. Неробеева. - М. : «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 928 с.

38. Лекишвили, М.В. Основные свойства деминерализованных костных аллоимплантатов, изготавливаемых в тканевом банке ЦИТО / М.В. Лекишвили, С.С. Родионова, В.К. Ильина и др. // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. - 2007. - № 3. - С. 80-86.

39. Микроскопическая техника: руководство для врачей и лаборантов / Под ред. Д.С. Саркисова, Ю.Л. Перова. - М. : «Медицина», 1996. - С. 544.

40. Мураев, А.А. Изучение биологических свойств нового остеопластического материала на основе недеминерализованного коллагена, содержащего фактор роста эндотелия сосудов, при замещении костных дефектов / А.А. Мураев, С.Ю. Иванов, А.А. Артифексова и др. // Современные технологии в медицине. - 2012. -№ 1. - С. 21-26.

41. Одинцова, И.А. Структурные взаимоотношения клеток в ходе эмбрионального и репаративного гистогенеза / И.А. Одинцова, М.Н. Чепурненко, Р.В. Деев // Морфологические ведомости. - 2004. - № 1-2. - С. 115.

42. Осепян, И.А. Аутотрансплантация костномозговых фибробластов в травматологии и ортопедии / И.А. Осепян, Р.К. Чайлахян, Е.С. Гарибян и др. // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 1988. - № 5. - С. 56.

43. Осепян, И.А. Лечение несращений, ложных суставов, дефектов длинных трубчатых костей трансплантацией аутологичных костномозговых фибробластов, выращенных in vitro и помещенных на спонгиозных костный матрикс / И.А. Осепян, Р.К. Чайлахян, Е.С. Гарибян и др. // Ортопедия, травматология и протезирование. - 1982. - № 9. - С. 59.

44. Руководство по гистологии / под. ред. Р.К. Данилова. - СПб: «Спецлит», 2012. - Т.1. - 832 с.

45. Хирургическая стоматология : 4-е изд. переработаное и дополненное / под ред. проф. Т.Г. Робустовой. - М. : «Издательство Медицина», 2010. - 688 с.

46. Чеканов, А.В. Количественный эффект повышения остеоиндуктивности материала за счет включения в него рекомбинантного морфогенетического белка кости rhBMP-2 / А.В. Чеканов, И.С. Фадеева, В.С. Акатов и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - T. 7, № 2. - С. 75-81.

47. Швальб, П.Г. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIb-III фаза клинических исследований) / П.Г. Швальб, А.В. Гавриленко, Р.Е. Калинин и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т. 6, № 3. - С. 76-83.

48. Щепкина, Е.А. Трансплантация аутогенных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток на деминерализованном костном матриксе при лечении ложных суставов длинных трубчатых костей / Щепкина Е.А., Кругляков П.В., Соломин Л.Н. и др. // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - T. 2, № 3. - С. 67-74;

49. Abdelaal, M.M. BMP-9-transduced prefabricated muscular flaps for the treatment of bony defects / M.M. Abdelaal, S.S. Tholpady, J.D. Kessler et al. // J Craniofac Surg. - 2004. - Vol. 15, № 5. - P. 736-741.

50. Aenlle, K.K. Hepatocyte growth factor and p38 promote osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells / K.K. Aenlle, K.M. Curtis, B.A. Roos et al. // Mol Endocrinol. - 2014. - Vol. 28, № 5. - P. 722-730.

51. Akiyama, I. Bone morphogenetic protein 7 increased vascular endothelial growth factor (VEGF)-a expression in human granulosa cells and VEGF receptor expression in endothelial cells / I. Akiyama, O. Yoshino, Y. Osuga et al. // Reprod Sci. - 2014. - Vol. 21, № 4. - P. 477-482.

52. Al Hadi, H. Hyperbaric oxygen therapy suppresses osteoclast formation and bone resorption / H. Al Hadi, G.R. Smerdon, S.W. Fox // J Orthop Res. - 2013. - Vol. 31, № 11. - P. 1839-1844.

53. Amable, P.R. Protein synthesis and secretion in human mesenchymal cells derived from bone marrow, adipose tissue and Wharton's jelly / P.R. Amable, M.V. Teixeira, R.B. Carias et al. // Stem Cell Res. Ther. - 2014. - Vol. 5, № 2. - P. 53.

54. Animal Welfare Act. - 2013. - Режим доступа: https: //www.nal. usda. gov/awic/animal-welfare-act.

55. Anitua, E. Perspectives and challenges in regenerative medicine using plasma rich in growth factors / E. Anitua, M.H. Alkhraisat, G. Orive // J Control Release. -2012. - Vol. 157, № 1. - P. 29-38.

56. Atluri, K. Gene-Activated Titanium Surfaces Promote In Vitro Osteogenesis / K. Atluri, J. Lee, D. Seabold et al. // Int J Oral Maxillofac Implants. - 2017. - Vol. 32, № 2. - P. e83-e96.

57. Baboo S., Cook P.R. "Dark matter" worlds of unstable RNA and protein. Nucleus. - 2014. - Vol. 5, № 4. - P. 281-286.

58. Backstrom, K.C. Response of induced bone defects in horses to collagen matrix containing the human parathyroid hormone gene / K.C. Backstrom, A.L. Bertone, E.R. Wisner et al. // Am J Vet Res. - 2004. - Vol. 65, № 9. - P. 1223-1232.

59. Bai, Y. Effects of combinations of BMP-2 with FGF-2 and/or VEGF on HUVECs angiogenesis in vitro and CAM angiogenesis in vivo / Y. Bai, Y. Leng, G. Yin et al. // Cell Tissue Res. - 2014. - Vol. 356, № 1. - P. 109-121.

60. Baltzer, A.W. Genetic enhancement of fracture repair: healing of an experimental segmental defect by adenoviral transfer of the BMP-2 gene / A.W. Baltzer, C. Lattermann, J.D. Whalen et al. // Gene Ther. - 2000. - Vol. 7, № 9. - P. 734-739.

61. Bandyopadhyay, A. Genetic analysis of the roles of BMP2, BMP4, and BMP7 in limb patterning and skeletogenesis / A. Bandyopadhyay, K. Tsuji, K. Cox et al. // PLoS Genet. - 2006. - № 2. - P. e216.

62. Barradas, A.M. Osteoinductive biomaterials: current knowledge of properties, experimental models and biological mechanisms / A.M. Barradas, H. Yuan, C.A. van Blitterswijk et al. // Eur Cell Mater. - 2011. - № 21. - P. 407-429

63. Barradas, A.M. Molecular mechanisms of biomaterial-driven osteogenic differentiation in human mesenchymal stromal cells / A.M. Barradas, V. Monticone, M. Hulsman et al. // Integr Biol (Camb). - 2013. - Vol. 5, № 7. - P. 920-931.

64. Beckmann, R. New from old: relevant factors for fracture healing in aging bone / R. Beckmann, M. Tohidnezhad, P. Lichte et al. // Orthopade. - 2014. - Vol. 43, № 4. -P. 298-305.

65. Berendsen, A.D. How vascular endothelial growth factor-A (VEGF) regulates differentiation of mesenchymal stem cells / A.D. Berendsen, B.R. Olsen // J Histochem Cytochem. - 2014. - Vol. 62, № 2. - P. 103-108.

66. Bertone, A.L. Adenoviral-mediated transfer of human BMP-6 gene accelerates healing in a rabbit ulnar osteotomy model / A.L. Bertone, D.D. Pittman, M.L. Bouxsein et al. // J Orthop Res. - 2004. - Vol. 22, № 6. - P. 1261-1270.

67. Bessa, P.C. Bone morphogenetic proteins in tissue engineering: the road from laboratory to the clinic. Part I - Basic concepts / P.C. Bessa, M. Casal, R.L. Reis // J Tiss Engin Reg Med. - 2008. - Vol. 2, № 1. P. 1-13.

68. Betz, V.M. Healing of segmental bone defects by direct percutaneous gene delivery: effect of vector dose / V.M. Betz, O.B. Betz, V. Glatt et al. // Hum Gene Ther. - 2007. - Vol. 18, № 10. - P. 907-915.

69. Betz, V.M. An expedited approach for sustained delivery of BMP-7 to bone defects using gene activated fragments of subcutaneous fat / V.M. Betz, O.B. Betz, T. Rosin et al. // J Gene Med. - 2016. - Vol. 18, № 8. - P. 199-207.

70. Bhatt, R.A. Bone graft substitutes / R.A. Bhatt, T.D. Rozental // Hand Clin. -2012. - Vol. 28, № 4. - P. 457-468.

71. Bhattacharya, R. Distinct role of PLCbeta3 in VEGF-mediated directional migration and vascular sprouting / R. Bhattacharya, J. Kwon, X. Li et al. // J. Cell Sci. -2009. - Vol. 122, № 7. - P. 1025-1034.

72. Bhattacharya, R. Intracrine VEGF Signaling Mediates the Activity of Prosurvival Pathways in Human Colorectal Cancer Cells / R. Bhattacharya, X.C. Ye, R. Wang et al. // Cancer Res. - 2016. - Vol. 76, №10. - P. 3014-24.

73. Bhattarai, G. Gene delivery of c-myb increases bone formation surrounding oral implants / G. Bhattarai, Y.H. Lee, M.H. Lee et al. // J Dent. Res. - 2013. - Vol. 92, № 9. - P. 840-845.

74. Boden, S.D. Use of recombinant human bone morphogenetic protein-2 to achieve posterolateral lumbar spine fusion in humans: a prospective, randomized clinical pilot trial: 2002 Volvo Award in clinical studies / S.D. Boden, J. Kang, H. Sandhu et al. // Spine 2002. - Vol. 27: 2662-73.

75. Bozo, I.Y. World's First Clinical Case of Gene-Activated Bone Substitute Application / I.Y. Bozo, R.V. Deev, A.Y. Drobyshev et al. // Case Rep Dent. - 2016. -№ 2016. - P. 8648949.

76. Breitbart, A.S. Gene-enhanced tissue engineering: applications for bone healing using cultured periosteal cells transduced retrovirally with the BMP-7 gene / A.S. Breitbart, D.A. Grande, J. Mason et al. // Ann Plast Surg. - 1999. - Vol. 42, № 5. - P. 488-495.

77. Bright, C. In vivo evaluation of plasmid DNA encoding OP-1 protein for spine fusion / C. Bright, Y.S. Park, A.N. Sieber et al. // Spine (Phila Pa 1976). - 2006. - Vol. 31, № 19. - P. 2163-2172.

78. Brown, M.L. Delayed fracture healing and increased callus adiposity in a C57BL/6J murine model of obesity-associated type 2 diabetes mellitus / M.L. Brown, K. Yukata, C. Farnsworth et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 6. - P. e99656.

79. Buemi, M. Erythropoietin: pleiotropic actions / M. Buemi, V. Donato, D. Bolignano // Recenti Prog Med. - 2010. - Vol. 101, № 6. - P. 253-267.

80. Burgazli, K.M. The effects of different types of statins on proliferation and migration of HGF-induced Human Umbilical Vein Endothelial Cells , № HUVECs) / K.M. Burgazli, K.L. Bui, M. Mericliler et al. // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2013. -Vol. 17, № 21. - P. 2874-2883.

81. Burkus, J.K. Anterior lumbar interbody fusion using rhBMP-2 with tapered interbody cages / J.K. Burkus, M.F. Gornet, C. Dickman et al. // J Spinal Disord Tech. -2002. - Vol. 15, № 5. - P. 337-349.

82. Cao, L. Experimental repair of segmental bone defects in rabbits by angiopoietin-1 gene transfected MSCs seeded on porous ß-TCP scaffolds / L. Cao, X. Liu, S. Liu et al. // J Biomed Mater Res B Appl Biomater. - 2012. - Vol. 100, № 5. - P. 1229-1236.

83. Carragee, E.J. A critical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 trials in spinal surgery: emerging safety concerns and lessons learned / E.J. Carragee, E.L. Hurwitz, B.K. Weiner // Spine. - 2011. - Vol. 11, № 6. - P. 471-491.

84. Chang, P.C. Adenovirus encoding human platelet-derived growth factor-B delivered to alveolar bone defects exhibits safety and biodistribution profiles favorable for clinical use / P.C. Chang, J.A. Cirelli, Q. Jin et al. // Hum Gene Ther. - 2009. - Vol. 20, № 5. - P. 486-496.

85. Chang, P.C. Dual delivery of PDGF and simvastatin to accelerate periodontal regeneration in vivo / P.C. Chang, A.S. Dovban, L.P. Lim et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34, № 38. - P. 9990-9997.

86. Chang, S.C. Large-scale bicortical skull bone regeneration using ex vivo replication-defective adenoviral-mediated bone morphogenetic protein-2 gene-transferred bone marrow stromal cells and composite biomaterials / S.C. Chang, T.M. Lin, H.Y. Chung et al. // Neurosurgery. - 2009. - Vol. 65, № 6 Suppl. - P. 75-81.

87. Chen, G. TGF-ß and BMP signaling in osteoblast differentiation and bone formation / G. Chen, C. Deng, Y.P. Li // Int J Biol Sci. - 2012. - Vol. 8, № 2. - P. 272288.

88. Chen, G. Combined use of mesenchymal stromal cell sheet transplantation and local injection of SDF-1 for bone repair in a rat non-union model / G. Chen, T. Fang, Y. Qi et al. // Cell Transplant. - 2016 Feb 15. - Epub ahead of print.

89. Chen, J.C. rhBMP-4 gene therapy in a juvenile canine alveolar defect model / J.C. Chen, S.R. Winn, X. Gong et al. // Plast Reconstr Surg. - 2007. - Vol. 120, № 6. - P. 1503-1509.

90. Chen, X. Nuclear factor-KB modulates osteogenesis of periodontal ligament stem cells through competition with ß-catenin signaling in inflammatory microenvironments / X. Chen, C. Hu, G. Wang et al. // Cell Death Dis. - 2013. - № 4. - P. e510.

91. Cheng, S.L. MSX2 promotes osteogenesis and suppresses adipogenic differentiation of multipotent mesenchymal progenitors / S.L. Cheng, J.S. Shao, N. Charlton-Kachigian et al. // J Biol Chem. - 2003. - Vol. 278, № 46. - P. 45969-45977.

92. Chiapasco, M. Bone augmentation procedures in implant dentistry / M. Chiapasco, P. Casentini, M. Zaniboni // Int J Oral Maxillofac Implants. - 2009. - № 24, Suppl. - P. 237-59.

93. Christopher, M.J. Suppression of CXCL12 production by bone marrow osteoblasts is a common and critical pathway for cytokine-induced mobilization / M.J. Christopher, F. Liu, M.J. Hilton et al. // Blood. - 2009. - Vol. 114, № 7. - P. 13311339.

94. Ciurea, A.V. Genetics of craniosynostosis: review of the literature / A.V. Ciurea, C. Toader // J Med Life. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 5-17.

95. Cohen, M.M. Jr. Biology of RUNX2 and Cleidocranial Dysplasia / M.M. Cohen // J Craniofac Surg. - 2013. - Vol. 24, № 1. - P. 130-133.

96. Cokic, B.B. Nitric oxide and hypoxia stimulate erythropoietin receptor via MAPK kinase in endothelial cells / B.B. Cokic, V.P. Cokic, S. Suresh et al. // Microvasc Res. - 2014. - № 92: 34-40.

97. Colciago, A. In Vitro Effects of PDGF Isoforms , № AA, BB, AB and CC) on Migration and Proliferation of SaOS-2 Osteoblasts and on Migration of Human Osteoblasts / A. Colciago, F. Celotti, L. Casati et al. // Int J Biomed Sci. - 2009. - Vol. 5, № 4. - P. 380-389.

98. Coultas, L. Endothelial cells and VEGF in vascular development / L. Coultas, K. Chawengsaksophak, J. Rossant // Nature. - 2005. - Vol. 438, № 7070. - P. 937-945.

99. Cucchiarini, M. Direct rAAV SOX9 administration for durable articular cartilage repair with delayed terminal differentiation and hypertrophy in vivo / M. Cucchiarini, P. Orth, H. Madry // J Mol Med (Berl). - 2013. - Vol. 91, № 5. - P. 625-636.

100. D' Alimonte, I. Vascular endothelial growth factor enhances in vitro proliferation and osteogenic differentiation of human dental pulp stem cells / D' I. Alimonte, E. Nargi, F. Mastrangelo et al. // J Biol Regul Homeost Agents. - 2011. - Vol. 25, № 1. -P. 57-69.

101. Deev, R.V. pCMV-vegf165 Intramuscular Gene Transfer is an Effective Method of Treatment for Patients With Chronic Lower Limb Ischemia / R.V. Deev, I.Y. Bozo, N.D. Mzhavanadze et al. // J Cardiovasc Pharmacol Ther. - 2015. - Vol. 20, № 5. - P. 473-482.

102. Deev, R. Angiogenic non-viral gene transfer: from ischemia treatment to bone defects repair / R. Deev, A. Drobyshev, I. Bozo et al. // J Tissue Eng Regen Med. -2014. - Vol. 8, № Suppl1. - P. 64-65.

103. Deev, R.V. Ordinary and Activated Bone Grafts: Applied Classification and the Main Features / R.V. Deev, A.Y. Drobyshev, I.Y. Bozo et al. // Biomed Res Int. - 2015. - № 2015. - P. 365050.

104. Deng, Y. In vitro osteogenic induction of bone marrow stromal cells with encapsulated gene-modified bone marrow stromal cells and in vivo implantation for orbital bone repair / Y. Deng, H. Zhou, C. Yan et al. // Tissue Eng. Part A. - 2014. -Vol. 20, № 13-14. - P. 2019-2029.

105. Die, X. Construction of a recombinant adenovirus co-expressing bone morphogenic proteins 9 and 6 and its effect on osteogenesis in C3H10 cells / X. Die, Q. Luo, C. Chen et al. // Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2013. - Vol. 33, № 9. - P. 1273-1279.

106. Dimar, J.R. Clinical and radiographic analysis of an optimized rhBMP-2 formulation as an autograft replacement in posterolateral lumbar spine arthrodesis / J.R. Dimar, S.D. Glassman, J.K. Burkus et al. // J Bone Joint Surg Am. - 2009. - № 91. - P. 1377-1386.

107. Duan, C. Adenovirus-mediated transfer of VEGF into marrow stromal cells combined with PLGA/TCP scaffold increases vascularization and promotes bone repair in vivo / C. Duan, J. Liu, Z. Yuan et al. // Arch Med Sci. - 2014. - Vol. 10, № 1. - P. 174-181.

108. Elangovan, S. The enhancement of bone regeneration by gene activated matrix encoding for platelet derived growth factor / S. Elangovan, S.R. D'Mello, L. Hong et al. // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35, № 2. - P. 737-747.

109. Epstein, N.E. Complications due to the use of BMP/INFUSE in spine surgery: The evidence continues to mount / N.E. Epstein // Surg Neurol Int. - 2013. - Vol. 4, № Suppl 5. - P. S343-52.

110. Evans, C.H. Gene delivery to bone / C.H. Evans // Adv Drug Deliv Rev. - 2012. - Vol. 64, № 12. - P. 1331-1340.

111. Fagiani, E. Angiopoietins in angiogenesis / E. Fagiani, G. Christofori // Cancer Lett. - 2013. - Vol. 328, № 1. - P. 18-26.

112. Fang, J. Stimulation of new bone formation by direct transfer of osteogenic plasmid genes / J. Fang, Y.Y. Zhu, E. Smiley et al. // PNAS USA. - 1996. - Vol. 93, № 12. - P. 5753-5758.

113. Farré-Guasch, E.Human maxillary sinus floor elevation as a model for bone regeneration enabling the application of one-step surgical procedures / E. Farré-Guasch, H.J. Prins, J.R. Overman et al. // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 1. - P. 69-82.

114. Feichtinger, G.A. Sonoporation increases therapeutic efficacy of inducible and constitutive BMP2/7 in vivo gene delivery / G.A. Feichtinger, A.T. Hofmann, P. Slezak et al. // Hum Gene Ther Methods. - 2014. - Vol. 25, № 1. - P. 57-71.

115. Félix Lanao, R.P. Physicochemical properties and applications of poly, № lactic-co-glycolic acid) for use in bone regeneration / R.P. Félix Lanao, A.M. Jonker, J.G. Wolke et al. // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 4. - P. 380-390.

116. Ferreira, E. Sustained and promoter dependent bone morphogenetic protein expression by rat mesenchymal stem cells after BMP-2 transgene electrotransfer / E. Ferreira, E. Potier, P. Vaudin et al. // Eur Cell Mater. - 2012. - Vol. 24: 18-28.

117. Folkman, J. Isolation of a tumor factor responsible for angiogenesis / J. Folkman, E. Merler, C. Abernathy et al. // J Exp Med. - 1971. - Vol. 133, № 2. - P. 275-288.

118. Friedenstein, A.J. Precursors for fibroblasts in different populations of hematopoietic cells as detected by the in vitro colony assay method / A.J. Friedenstein, U.F. Deriglasova, N.N. Kulagina et al. // Exp. Hematol. - 1974. - № 2. - P. 83-92.

119. Friedman, M.S. Osteogenic differentiation of human mesenchymal stem cells is regulated by bone morphogenetic protein-6 / M.S. Friedman, M.W. Long, K.D. Hankenson // J. Cell Biochem. - 2006. - Vol. 98, № 3. - P. 538-554

120. Gao, X. Mechanisms of action of angiogenin / X. Gao, Z. Xu // Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai) . - 2008. - Vol. 40, № 7. - P. 619-624.

121. Geiger, F. Vascular endothelial growth factor gene-activated matrix (VEGF165-GAM) enhances osteogenesis and angiogenesis in large segmental bone defects / F. Geiger, H. Bertram, I. Berger et al. // J Bone Miner Res. - 2005. - Vol. 20, № 11. - P. 2028-2035.

122. Gene therapy clinical trials worldwide. - 2017. - Режим доступа: http: //www.abedia.com/wiley/years .php.

123. Giovannini, R. Comparison of different types of ceramic hydroxyapatite for the chromatographic separation of plasmid DNA and a recombinant anti-rhesus D antibody / R. Giovannini, R. Freitag // Bioseparation. - 2000. - Vol. 9, № 6. - P. 359-368.

124. Glassman, S.D. RhBMP-2 versus iliac crest bone graft for lumbar spine fusion: a randomized, controlled trial in patients over sixty years of age / S.D. Glassman, L.Y. Carreon, M. Djurasovic et al. // Spine (Phila Pa 1976) . - 2008. - Vol. 33, № 26. - P. 2843-2849.

125. Glienke, J. Differential gene expression by endothelial cells in distinct angiogenic states / J. Glienke, A.O. Schmitt, C. Pilarsky et al. // Eur J Biochem. - 2000. - Vol. 267, № 9. - P. 2820-2830.

126. Goel, H.L. VEGF targets the tumour cell / H.L. Goel, A.M. Mercurio // Nat Rev Cancer. - 2013. - Vol. 13, № 12. - P. 871-882.

127. Goldman, H. The infrabony pocket: classification and treatment / H. Goldman, D. Cohen // J Periodontology. - 1958. - № 29. - P. 272.

128. Guo, X. Bone regeneration with active angiogenesis by basic fibroblast growth factor gene transfected mesenchymal stem cells seeded on porous beta-TCP ceramic scaffolds / X. Guo, Q. Zheng, I. Kulbatski et al. // Biomed Mater. - 2006. - Vol. 1, № 3. - P. 93-99.

129. Han, D. Repair of bone defect by using vascular bundle implantation combined with Runx II gene-transfected adipose-derived stem cells and a biodegradable matrix / D. Han, J. Li // Cell Tissue Res. - 2013. - Vol. 352, № 3. - P. 561-571.

130. Han, D. Ectopic osteogenesis by ex vivo gene therapy using beta tricalcium phosphate as a carrier / D. Han, X. Sun, X. Zhang et al. // Connect Tissue Res. - 2008. -Vol. 49, № 5. - P. 343-350.

131. Hanai, J. Interaction and functional cooperation of PEBP2/CBF with Smads. Synergistic induction of the immunoglobulin germline Calpha promoter / J. Hanai, L.F. Chen, T. Kanno et al. // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, № 44. - P. 31577-31582.

132. Heldin, C.H. TGF-beta signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins / C.H. Heldin, K. Miyazono, P. ten Dijke // Nature. - 1997. - Vol. 390, № 6659. - P. 465-471.

133. Herzog, D.P. Cell communication in a coculture system consisting of outgrowth endothelial cells and primary osteoblasts / D.P. Herzog, E. Dohle, I. Bischoff et al. // Biomed Res Int. - 2014. - № 2014. - P. 320123.

134. Hollawell, S.M. Allograft cellular bone matrix as an alternative to autograft in hindfoot and ankle fusion procedures / S.M. Hollawell // J Foot Ankle Surg. - 2012. -Vol. 51, № 2. - P. 222-225.

135. Holloway, J.L. Modulating hydrogel crosslink density and degradation to control bone morphogenetic protein delivery and in vivo bone formation / J.L. Holloway, H. Ma, R. Rai et al. // J Control Release. - 2014. - № 191. - P. 63-70.

136. Number of all-listed procedures for discharges from short-stay hospitals, by ICD-9-CM code, sex, age, and geographic region: United States. - 2010. - Режим доступа: http://www.cdc.gov/nchs/data/nhds/10Detaileddiagnosesprocedures/2010det 10 alllisted procedures.pdf

137. Effectiveness and Safety of Method of Maxilla Alveolar Process Reconstruction Using Synthetic Tricalcium Phosphate and Autologous MMSCs. - 2014. - Режим доступа:

https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02209311?term=NCT02209311&rank=1.

138. Hu, W.W. Virus immobilization on biomaterial scaffolds through biotin-avidin interaction for improving bone regeneration / W.W. Hu, Z. Wang, P.H. Krebsbach // J Tissue Eng Regen Med. - 2016. - Vol. 10, № 2. - P. E63-E72.

139. Illich, D.J. Concise review: induced pluripotent stem cells and lineage reprogramming: prospects for boneregeneration / D.J. Illich, N. Demir, M. Stojkovic et al. // Stem Cells. - 2011. - Vol. 29, № 4. - P. 555-563.

140. Ishihara, A. Comparative efficacy of dermal fibroblast-mediated and direct adenoviral bone morphogenetic protein-2 gene therapy for bone regeneration in an equine rib model / A. Ishihara, L.J. Zekas, S.E. Weisbrode et al. // Gene Ther. - 2010. -Vol. 17, № 6. - P. 733-744.

141. Itaka, K. Bone regeneration by regulated in vivo gene transfer using biocompatible polyplex nanomicelles / K. Itaka, S. Ohba, K. Miyata et al. // Mol Ther. -2007. - Vol. 15, № 9. - P. 1655-1662.

142. Ito, H. Remodeling of cortical bone allografts mediated by adherent rAAV-RANKL and VEGF gene therapy / H. Ito, M. Koefoed, P. Tiyapatanaputi et al. // Nat Med. - 2005. - Vol. 11, № 3. - P. 291-297.

143. Jin, Q. Engineering of tooth-supporting structures by delivery of PDGF gene therapy vectors / Q. Jin, O. Anusaksathien, S.A. Webb et al. // Mol Ther. - 2004. - Vol. 9, № 4. - P. 519-526.

144. Jin, Q.M. Gene therapy of bone morphogenetic protein for periodontal tissue engineering / Q.M. Jin, O. Anusaksathien, S.A. Webb et al. // J Periodontol. - 2003 Feb. - Vol. 74, № 2. - P. 202-213.

145. Jonason, J.H. Post-translational Regulation of Runx2 in Bone and Cartilage / J.H. Jonason, G. Xiao, M. Zhang et al. // J Dent Res. - 2009. - № 88. - P. 693-703.

146. Jung, Y. Regulation of SDF-1 (CXCL12) production by osteoblasts. - Vol. a possible mechanism for stem cell homing / Y. Jung, J. Wang, A. Schneider et al. // Bone. - 2006. - Vol. 38, № 4. - P. 497-508.

147. Kan, I. Integral therapeutic potential of bone marrow mesenchymal stem cells / I. Kan, E. Melamed, D. Offen // Curr Drug Targets. - 2005. - Vol. 6, № 1. - P. 31-41.

148. Kang, H.J. Radiographic and Histologic Evaluation of a Bone Void that Formed After Recombinant Human Bone Morphogenetic Protein-2-Mediated Sinus Graft Augmentation: A Case Report / H.J. Kang, C.M. Jun, J.H. Yun // Int J Periodontics Restorative Dent. - 2016. - № 36 Suppl. - P. s151-8.

149. Kang, Q. Characterization of the distinct orthotopic bone-forming activity of 14 BMPs using recombinant adenovirus-mediated gene delivery / Q. Kang, M.H. Sun, H. Cheng et al. // Gene Ther. - 2004. - Vol. 11, № 17. - P. 1312-1320.

150. Kang, X. Experimental study on chitosan/allogeneic bone powder composite porous scaffold to repair bone defects in rats / X. Kang, Z. Zhao, X. Wu et al. // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2016. - Vol. 30, № 3. - P. 298-302.

151. Kasten, P. The effect of two point mutations in GDF-5 on ectopic bone formation in a beta-tricalciumphosphate scaffold / P. Kasten, I. Beyen, D. Bormann et al. // Biomaterials. - 2010. - №. - P. 3878-3884.

152. Kawada S. Hyperbaric hyperoxia accelerates fracture healing in mice / S. Kawada, E. Wada, R. Matsuda et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 8. - P. e72603.

153. Kayal, R.A. Diminished bone formation during diabetic fracture healing is related to the premature resorption of cartilage associated with increased osteoclast activity / R.A. Kayal, D. Tsatsas, M.A. Bauer et al. // J Bone Miner Res. - 2007. - Vol. 22, № 4. - P. 560-568.

154. Keeney M. The ability of a collagen/calcium phosphate scaffold to act as its own vector for gene delivery and to promote bone formation via transfection with VEGF, № 165) / M. Keeney, J.J. van den Beucken, P.M. van der Kraan et al. // Biomaterials. -2010. - Vol. 31, № 10. - P. 2893-2902.

155. Kerr, E.J. The use of osteo-conductive stem-cells allograft in lumbar interbody fusion procedures: an alternative to recombinant human bone morphogenetic protein /

E.J. Kerr, A. Jawahar, T. Wooten et al. // J Surg Orthop Adv. - 2011. - Vol. 20, № 3. -P. 193-197.

156. Khurana, S. SMAD signaling regulates CXCL12 expression in the bone marrow niche, affecting homing and mobilization of hematopoietic progenitors / S. Khurana, A. Melacarne, R. Yadak et al. // Stem Cells. - 2014. - Vol. 32, № 11. - P. 3012-3022.

157. Kim, B.S. Improvements of osteoblast adhesion, proliferation, and differentiation in vitro via fibrin network formation in collagen sponge scaffold / B.S. Kim, J.S. Kim, J. Lee // J Biomed Mater Res A. - 2013. - Vol. 101, № 9. - P. 2661-2666.

158. Kim, B.S. Enhanced bone healing by improved fibrin-clot formation via fibrinogen adsorption on biphasic calcium phosphate granules / B.S. Kim, J. Lee // Clin Oral Implants Res. - 2015. - Vol. 26, № 10. - P. 1203-1210.

159. Kim, M.J. Encapsulation of bone morphogenic protein-2 with Cbfa1-overexpressing osteogenic cells derived from human embryonic stem cells in hydrogel accelerates bone tissue regeneration / M.J. Kim, J.S. Park, S. Kim et al. // Stem Cells Dev. - 2011. - Vol. 20, № 8. - P. 1349-1358.

160. Kimelman-Bleich, N. Targeted gene-and-host progenitor cell therapy for nonunion bone fracture repair / N. Kimelman-Bleich, G. Pelled, Y. Zilberman et al. // Mol Ther. - 2011. - Vol. 19, № 1. - P. 53-59.

161. Kleinschmidt, K. Enhanced reconstruction of long bone architecture by a growth factor mutant combining positive features of GDF-5 and BMP-2 / K. Kleinschmidt, F. Ploeger, J. Nickel et al. // Biomaterials. - 2013. - Vol. 34, № 24. - P. 5926-5936.

162. Knight, M.N. Mesenchymal Stem Cells in Bone Regeneration / M.N. Knight, K.D. Hankenson // Adv. Wound Care (New Rochelle). - 2013. - Vol. 2, № 6. - P. 306316.

163. Koch, F.P. A prospective, randomized pilot study on the safety and efficacy of recombinant human growth and differentiation factor-5 coated onto ß-tricalcium phosphate for sinus lift augmentation / F.P. Koch, J. Becker, H. Terheyden et al. // Clin Oral Implants Res. - 2010. - Vol. 21, № 11. - P. 1301-1308.

164. Koch, S. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors / S. Koch, L. Claesson-Welsh // Cold Spring Harb Perspect Med. - 2012. - Vol. 2, № 7. - P. a006502.

165. Koh, J.T. Combinatorial gene therapy with BMP2/7 enhances cranial bone regeneration / J.T. Koh, Z. Zhao, Z. Wang et al. // J Dent Res. - 2008. - Vol. 87, № 9. -P. 845-849.

166. Komlev, V.S. Bioceramics composed of octacalcium phosphate demonstrate enhanced biological behavior / V.S. Komlev, S.M. Barinov, I.I. Bozo et al. // ACS Appl Mater Interfaces. - 2014. - Vol. 6, № 19. - P. 16610-16620.

167. Kuroda, S. Regeneration of bone- and tendon/ligament-like tissues induced by gene transfer of bone morphogenetic protein-12 in a rat bone defect / S. Kuroda, N. Goto, M. Suzuki et al. // J Tissue Eng. - 2010. - № 2010. - P. 891049.

168. Kuroda. Y. A pilot study of regenerative therapy using controlled release of recombinant human fibroblast growth factor for patients with pre-collapse osteonecrosis of the femoral head / Y. Kuroda, R. Asada, K. So et al. // Int Orthop. - 2016. - Vol. 40, № 8. - P. 1747-1754.

169. Kuznetsov, S.A. Circulating skeletal stem cells / S.A. Kuznetsov, M.H. Mankani, S. Gronthos et al. // J Cell Biol. - 2001. - Vol. 153, № 5. - P. 1133-1140.

170. Lai, Q.G. Adipose-derived stem cells transfected with pEGFP-OSX enhance bone formation during distraction osteogenesis / Q.G. Lai, S.L. Sun, X.H. Zhou et al. // J Zhejiang Univ Sci B. - 2014. - Vol. 15, № 5. - P. 482-490.

171. Lamplot, J.D. BMP9 signaling in stem cell differentiation and osteogenesis / J.D. Lamplot, J. Qin, G. Nan et al. // Am J Stem Cells. - 2013. - Vol. 2, № 1. - P. 1-21.

172. Larsson, S. Anti-osteoporosis therapy and fracture healing / S. Larsson, N.L. Fazzalari // Arch Orthop Trauma Surg. - 2014. - Vol. 134, № 2. - P. 291-297.

173. Lattanzi, W. Ex vivo-transduced autologous skin fibroblasts expressing human Lim mineralization protein-3 efficiently form new bone in animal models / W. Lattanzi, C. Parrilla, A. Fetoni // Gene Ther. - 2008. - Vol. 15, № 19. - P. 1330-1343.

174. Lauzon, M.A. Bone repair: new developments in growth factor delivery systems and their mathematical modeling / M.A. Lauzon, E. Bergeron, B. Marcos et al. // J Control Release. - 2012. - Vol. 162, № 3. - P. 502-520.

175. Levi, B. Regulation of human adipose-derived stromal cell osteogenic differentiation by insulin-like growth factor-1 and platelet-derived growth factor-alpha / B. Levi, A.W. James, D.C. Wan et al. // Plast Reconstr Surg. - 2010. - Vol. 126, № 1. -P. 41-52.

176. Li, B. The Effect of CXCL12 on Endothelial Progenitor Cells: Potential Target for Angiogenesis in Intracerebral Hemorrhage / B. Li, W. Bai, P. Sun et al. // J Interferon Cytokine Res. - 2015. - Vol. 35, № 1. - P. 23-31.

177. Li, B.C. Treatment of rabbit femoral defect by firearm with BMP-4 gene combined with TGF-beta1 / B.C. Li, J.J. Zhang, C. Xu et al. // J Trauma. - 2009. - Vol. 66, № 2. - P. 450-456.

178. Li, C. Potential of Mesenchymal Stem Cells by Adenovirus-Mediated Erythropoietin Gene Therapy Approaches for Bone Defect / C. Li, J. Ding, L. Jiang et al. // Cell Biochem Biophys. - 2014. - Vol. 70, № 2. - P. 1199-1204.

179. Li, J. Transplantation of Cbfa1-overexpressing adipose stem cells together with vascularized periosteal flaps repair segmental bone defects / J. Li, Q. Zhao, E. Wang et al. // J Surg Res. - 2012. - Vol. 176, № 1. - P. e13-20.

180. Li, J.Z. Different osteogenic potentials of recombinant human BMP-6 adeno-associated virus and adenovirus in two rat strains / J.Z. Li, H. Li, G.R. Hankins et al. // Tissue Eng. -2006. - Vol. 12, № 2. - P. 209-219.

181. Li, R. Effect of cell-based VEGF gene therapy on healing of a segmental bone defect / R. Li, D.J. Stewart, H.P. von Schroeder et al. // J Orthop Res. - 2009. - Vol. 27, № 1. - P. 8-14.

182. Li, X. Guided bone regeneration at a dehiscence-type defect using chitosan/collagen membranes in dogs / X. Li, X. Wang, Y. Miao et al. // Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. - 2014. - Vol. 49, № 4. - P. 204-209.

183. Liu, F. Evaluation of BMP-2 gene-activated muscle grafts for cranial defect repair / F. Liu, R.M. Porter, J. Wells et al. // J Orthop Res. - 2012. - Vol. 30, № 7. - P. 1095-1102.

184. Liu, J. Temporally controlled multiple-gene delivery in scaffolds: a promising strategy to enhance bone regeneration / J. Liu, L. Xu, Y. Li et al. // Med Hypotheses. -2011. - Vol. 76, № 2. - P. 173-175.

185. Liu, J.Z. Co-expression of human bone morphogenetic protein-2 and osteoprotegerin in myoblast C2C12 / J.Z. Liu, Y.Y. Hu, Z.L. Ji // Zhongguo Xiu Fu Chong Jian Wai Ke Za Zhi. - 2003. - Vol. 17, № 1. - P. 1-4.

186. Liu, T.M. Transcriptional regulatory cascades in Runx2-dependent bone development / T.M. Liu, E.H. Lee // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 3. -P. 254-263.

187. Liu, X. Vascularized bone tissue formation induced by fiber-reinforced scaffolds cultured with osteoblasts and endothelial cells / X. Liu, G. Zhang, C. Hou et al. // Biomed Res Int. - 2013. - № 2013. - P. 854917.

188. Liu, Y. Intracellular VEGF regulates the balance between osteoblast and adipocyte differentiation / Y. Liu, A.D. Berendsen, S. Jia et al. // J Clin Invest. - 2012. -Vol. 122, № 9. - P. 3101-3113.

189. Lu, C.H. Recent progresses in gene delivery-based bone tissue engineering / C.H. Lu, Y.H. Chang, S.Y. Lin et al. // Biotechnol Adv. - 2013. - Vol.31, № 8. - P. 16951706.

190. Lu, S.S. The osteoinductive properties of Nell-1 in a rat spinal fusion model / S.S. Lu, X. Zhang, C. Soo et al. // Spine. - 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 50-60.

191. Lü, Y.M. Experimental study of repairing femoral bone defects with nHA/RHLC/PLA scaffold composite with endothelial cells and osteoblasts in canines / Y.M. Lü, L.M. Cheng, G.X. Pei et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 93, № 17. - P. 1335-1340.

192. Lutz, R. Bone regeneration after topical BMP-2-gene delivery in circumferential peri-implant bone defects / R. Lutz, J. Park, E. Felszeghyet al. // Clin Oral Implants Res. - 2008. - Vol. 19, № 6. - P. 590-599.

193. Ma, X.N. Research progress in cytokines and signaling pathways for promoting pulmonary angiogenesis and vascular development / X.N. Ma, Q.P. Li, Z.C. Feng // Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. - 2013. - Vol. 15, № 9. - P. 800-805.

194. Marini, M. Expression and localization of VEGF receptors in human fetal skeletal tissues / M. Marini, E. Sarchielli, M. Toce et al. // Histol Histopathol. - 2012. - Vol. 27, № 12. - P. 1579-1587.

195. Marquez-Curtis, L.A. Enhancing the migration ability of mesenchymal stromal cells by targeting the SDF-1/CXCR4 axis / L.A. Marquez-Curtis, A. Janowska-Wieczorek // Biomed Res Int. - 2013. - № 2013. - P. 561098.

196. Marquez-Curtis, L.A. Mesenchymal stromal cells derived from various tissues: Biological, clinical and cryopreservation aspects / L.A. Marquez-Curtis, A. Janowska-Wieczorek, L.E. McGann et al. // Cryobiology. - 2015. - Vol. 71, № 2. - P. 181-197.

197. Mastrangelo, F. A comparison of bovine bone and hydroxyapatite scaffolds during initial bone regeneration: an in vitro evaluation / F. Mastrangelo, R. Quaresima, A. Grilli et al. // Implant Dent. - 2013. - Vol. 22, № 6. - P. 613-622.

198. Matsubara, T. BMP2 regulates Osterix through Msx2 and Runx2 during osteoblast differentiation / T. Matsubara, K. Kida, A. Yamaguchi et al. // J Biol Chem. -2008. - Vol. 283, № 43. - P. 29119-29125.

199. Matsuda, T. The effect of hyperbaric oxygenation on bone in spontaneously hypertensive rats / T. Matsuda, Y. Hasegawa, Y. Kataoka et al. // Acta Orthop Scand. -1993. - Vol. 64, № 1. - P. 41-43.

200. Matsumoto, T. VEGF receptor-2 Y951 signaling and a role for the adapter molecule TSAd in tumor angiogenesis / T. Matsumoto, S. Bohman, J. Dixelius et al. // EMBO J. - 2005. - Vol. 24, № 13. - P. 2342-2353.

201. Matsumoto, K. Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours / K. Matsumoto, M. Ema // J Biochem. - 2014. - Vol. 156, № 1. - P. 1-10.

202. Maximow, A.A. Bindegewebe und blutbildende Gewebe / A.A. Maximov // Handb. d. mikr. Anat. d. Menschen, herausgegeb., von W. Möllendorff. - Berlin, 1927. - Bd 2, T. 1. - S. 232-549.

203. Mayr, H.O. Microporous calcium phosphate ceramics as tissue engineering scaffolds for the repair of osteochondral defects: biomechanical results / H.O. Mayr, J. Klehm, S. Schwan et al. // Acta Biomater. - 2013. - Vol. 9, № 1. - P. 4845-4855.

204. Mayr-Wohlfart, U. Vascular endothelial growth factor stimulates chemotactic migration of primary human osteoblasts / U. Mayr-Wohlfart, J. Waltenberger, H. Hausser et al. // Bone. - 2002. - Vol. 30, № 3. - P. 472-477.

205. McKay, W.F. A comprehensive clinical review of recombinant human bone morphogenetic protein-2 , № INFUSE Bone Graft) / W.F. McKay, S.M. Peckham, J.M. Badura // Int Orthop. - 2007. - Vol. 31, № 6. - P. 729-734.

206. McMahon, M.S. Bone morphogenic protein 3 signaling in the regulation of osteogenesis / M.S. McMahon // Orthopedics. - 2012. - Vol. 35, № 11. - P. 920.

207. Mellado, M. Chemokine signaling and functional responses: the role of receptor dimerization and TK pathway activation / M. Mellado, J.M. Rodriguez-Frade, S. Manes et al. // Annu Rev Immunol. - 2001. - № 19. - P. 397-421.

208. Menendez, M.I. Direct delayed human adenoviral BMP-2 or BMP-6 gene therapy for bone and cartilage regeneration in a pony osteochondral model / M.I. Menendez, D.J. Clark, M. Carlton et al. // Osteoarthritis Cartilage. - 2011. - Vol. 19, № 8. - P. 1066-1075.

209. Merlo, G.R. Multiple functions of Dlx genes / G.R. Merlo, B. Zerega, Paleari L. et al. // Int J Dev Biol. - 2000. - Vol. 44, № 6. - P. 619-626.

210. Mertens, C. Early bone resorption after vertical bone augmentation—a comparison of calvarial and iliac grafts / C. Mertens, C. Decker, R. Seeberger et al. // Clin Oral Implants Res. - 2013. - Vol. 24, № 7. - P. 820-825.

211. Miller, S. How smoking can hinder fracture healing / S. Miller // Emerg Nurse. -2014. - Vol. 22, № 4. - P. 28-30.

212. Mladenovic, Z. In vitro study of the biological interface of Bio-Oss: implications of the experimental setup / Z. Mladenovic, A. Sahlin-Platt, B. Andersson et al. // Clin Oral Implants Res. - 2013. - Vol. 24, № 3. - P. 329-335.

213. Mokal, N.J. Secondary correction of post-traumatic craniofacial deformities / N.J. Mokal, M.F. Desai // J Craniofac Surg. - 2014. - Vol. 25, № 5. - P. 1658-1664.

214. Nakamura, T. The discovery of hepatocyte growth factor , № HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine / T. Nakamura, S. Mizuno // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. - 2010. - Vol. 86, № 6. - P. 588-610.

215. Neman, J. Lineage mapping and characterization of the native progenitor population in cellular allograft / J. Neman, V. Duenas, C.M. Kowolik et al. // Spine. -2013. - Vol. 13, № 2. - P. 162-174.

216. Neve, A. In vitro and in vivo angiogenic activity of osteoarthritic and osteoporotic osteoblasts is modulated by VEGF and vitamin D3 treatment / A. Neve, F.P. Cantatore, A. Corrado et al. // Regul Pept. - 2013. - № 184. - P. 81-84.

217. Niederberger, E. Proteomics and NF-kB: an update / E. Niederberger, G. Geisslinger // Expert Rev Proteomics. - 2013. - Vol. 10, № 2. - P. 189-204.

218. Niederhagen, B. Mandibular reconstruction with a free avascular iliac crest transplant / B. Niederhagen, D. Hültenschmidt, K. Krumholz et al. // Fortschr Kiefer Gesichtschir. - 1994. - № 39. - P. 76-78.

219. Okubo, Y. Preclinical study of recombinant human bone morphogenetic protein-2: application of hyperbaric oxygenation during bone formation under unfavourable condition / Y. Okubo, K. Bessho, K. Fujimura et al. // Int J Oral Maxillofac Surg. -2003. - Vol. 32, № 3. - P. 313-317.

220. Olsson, A.K. VEGF receptor signalling - in control of vascular function / A.K. Olsson, A. Dimberg, J. Kreuger et al. // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2006. - Vol. 7, № 5. -P. 359-371.

221. Otto, F. Cbfa1, a candidate gene for cleidocranial dysplasia syndrome, is essential for osteoblast differentiation and bone development / F. Otto, A.P. Thornell, T. Cromptonetal // Cell. - 1997. - Vol. 89, № 5. - P. 765-771.

222. Palioto, D.B. Effects of enamel matrix derivative and transforming growth factor-ß1 on human osteoblastic cells / D.B. Palioto, T.L. Rodrigues, J.T. Marchesan et al. // Head Face Med. - 2011. - № 7. - P. 13.

223. Pan, H. A novel peptide-modified and gene-activated biomimetic bone matrix accelerating bone regeneration / H. Pan, Q. Zheng, S. Yang et al. // J Biomed Mater Res A. - 2014. - Vol. 102, № 8. - P. 2864-2874.

224. Park, J.B. Effects of the combination of fibroblast growth factor-2 and bone morphogenetic protein-2 on the proliferation and differentiation of osteoprecursor cells / J.B. Park // Adv Clin Exp Med. - 2014 - Vol. 23, № 3. - P. 463-467.

225. Pelegrine, A.A. Repair of critical-size bone defects using bone marrow stromal cells: a histomorphometric study in rabbit calvaria. Part I: use of fresh bone marrow or bone marrow mononuclear fraction / A.A. Pelegrine, A.C. Aloise, A. Zimmermann et al. // Clin Oral Implants Res. - 2014. - Vol. 25, № 5. - P. 567-572.

226. Petersen, P.E. Strengthening the prevention of periodontal disease: the WHO approach / P.E. Petersen, H. Ogawa // J Periodontol. - 2005. - № 76. - P. 2187-2193.

227. Peshavariya, H.M. Transforming growth factor-ß1 requires NADPH oxidase 4 for angiogenesis in vitro and in vivo / H.M. Peshavariya, E.C. Chan, G.S. Liu et al. // J Cell Mol Med. - 2014. - Vol. 18, № 6. - P. 1172-1183.

228. Phillips, J.E. Glucocorticoid-induced osteogenesis is negatively regulated by Runx2/Cbfa1 serine phosphorylation / J.E. Phillips, C.A. Gersbach, A.M. Wojtowicz et al. // J Cell Sci. - 2006. - Vol. 119, № Pt 3. - P. 581-591.

229. Pitak-Arnnop, P. Fibular flap for mandibular reconstruction: are there old tricks for an old dog? / P. Pitak-Arnnop, A. Hemprich, K. Dhanuthai et al. // Rev Stomatol Chir Maxillofac Chir Orale. - 2013. - Vol. 114, № 1. - P. 15-18.

230. Qu, D. Angiogenesis and osteogenesis enhanced by bFGF ex vivo gene therapy for bone tissue engineering in reconstruction of calvarial defects / D. Qu, J. Li, Y. Li et al. // J Biomed Mater Res A. - 2011. - Vol. 96, № 3. - P. 543-551.

231. Reichert, J.C. Synergistic effect of Indian hedgehog and bone morphogenetic protein-2 gene transfer to increase the osteogenic potential of human mesenchymal stem cells / J.C. Reichert, J. Schmalzl, P. Prager et al. // Stem Cell Res Ther. - 2013. - Vol. 4, № 5. - P. 105.

232. Rivera, J.C. Beyond osteogenesis: an in vitro comparison of the potentials of six bone morphogenetic proteins / J.C. Rivera, C.A. Strohbach, J.C. Wenke et al. // Front Pharmacol. - 2013. - № 4. - P. 125.

233. Roberts, T. Cleidocranial dysplasia: a review of the dental, historical, and practical implications with an overview of the South African experience / T. Roberts, L.

Stephen, P. Beighton // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. - 2013. - Vol. 115, № 1. - P. 46-55.

234. Rose, T. Ex-vivo gene therapy with BMP-4 for critically sized defects and enhancement of fracture healing in an osteoporotic animal model / T. Rose, H. Peng, A. Usas et al. // Unfallchirurg. - 2005. - Vol. 108, № 1. - P. 25-34.

235. Rundle, C.H. Retroviral-based gene therapy with cyclooxygenase-2 promotes the union of bony callus tissues and accelerates fracture healing in the rat / C.H. Rundle, D.D. Strong, S.T. Chen et al. // J Gene Med. - 2008. - Vol. 10, № 3. - P. 229-241.

236. Sai, Y. Basic fibroblast growth factor is essential to maintain endothelial progenitor cell phenotype in TR-BME2 cells / Y. Sai, T. Nishimura, M. Muta et al. // Biol Pharm Bull. - 2014. - Vol. 37, № 4. - P. 688-693.

237. Samee, M. Bone morphogenetic protein-2 (BMP-2) and vascular endothelial growth factor (VEGF) transfection to human periosteal cells enhances osteoblast differentiation and bone formation / M. Samee, S. Kasugai, H. Kondo et al. // J Pharmacol Sci. - 2008. - Vol. 108, № 1. - P. 18-31.

238. Saran, U. Role of angiogenesis in bone repair / U. Saran, S. Gemini Piperni, S. Chatterjee // Arch Biochem Biophys. - 2014. - № 561. - P. 109-17.

239. Savaridas, T. Do bisphosphonates inhibit direct fracture healing? A laboratory investigation using an animal model / T. Savaridas, R.J. Wallace, D.M. Salter et al. // Bone Joint J. - 2013. - Vol. 95-B, № 9. - P. 1263-1268.

240. Schek, R.M. Delivery and protection of adenoviruses using biocompatible hydrogels for localized gene therapy / R.M. Schek, S.J. Hollister, P.H. Krebsbach // Mol Ther. - 2004. - Vol. 9, № 1. - P. 130-138.

241. Seamon, J. Adenoviral Delivery of the VEGF and BMP-6 Genes to Rat Mesenchymal Stem Cells Potentiates Osteogenesis / J. Seamon, X. Wang, F. Cui et al. // Bone Marrow Res. - 2013. - № 2013. - P. 737580.

242. Seol, Y.J. Osteogenic effects of bone-morphogenetic-protein-2 plasmid gene transfer / Y.J. Seol, K.H. Kim, Y.J. Park et al. // Biotechnol Appl Biochem. - 2008. -Vol. 49, № Pt 1. - P. 85-96.

243. Shaw, R.J. Osteomyocutaneous deep circumflex iliac artery perforator flap in the reconstruction of midface defect with facial skin loss: a case report / R.J. Shaw, J.S. Brown // Microsurgery. - 2009. - Vol. 29, № 4. - P. 299-302.

244. Shen, F.H. Systemically administered mesenchymal stromal cells transduced with insulin-like growth factor-I localize to a fracture site and potentiate healing / F.H. Shen, J.M. Visger, G. Balian et al. // J Orthop Trauma. - 2002. - Vol. 16, № 9. - P. 651-659.

245. Sheng, M.H. Role of Osteocyte-derived Insulin-Like Growth Factor I in Developmental Growth, Modeling, Remodeling, and Regeneration of the Bone / M.H. Sheng, K.H. Lau, D.J. Baylink // J Bone Metab. - 2014. - Vol. 21, № 1. - P. 41-54

246. Sheyn, D. Gene-modified adult stem cells regenerate vertebral bone defect in a rat model / D. Sheyn, I. Kallai, W. Tawackoli et al. // Mol Pharm. - 2011. - Vol. 8, № 5. -P. 1592-1601.

247. Shim, J.B. A study of a three-dimensional PLGA sponge containing natural polymers co-cultured with endothelial and mesenchymal stem cells as a tissue engineering scaffold / J.B. Shim, R.F. Ankeny, H. Kim et al. // Biomed Mater. - 2014. -Vol. 9, № 4. - P. 045015.

248. Shiozawa, Y. Erythropoietin couples hematopoiesis with bone formation / Y. Shiozawa, Y. Jung, A.M. Ziegler et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, № 5. - P. e10853.

249. Shu, B. BMP2, but not BMP4, is crucial for chondrocyte proliferation and maturation during endochondral bone development / B. Shu, M. Zhang, R. Xie et al. // J Cell Sci. - 2011. -№ 124. - P. 3428-3440.

250. Sloan, A. The effects of smoking on fracture healing / A. Sloan, I. Hussain, M. Maqsood et al. // Surgeon. - 2010. - Vol. 8, № 2. - P. 111-116.

251. Song, K. Construction of adeno-associated virus system for human bone morphogenetic protein 7 gene / K. Song, N. Rao, M. Chen et al. // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2008. - Vol. 28, № 1. - P. 17-21.

252. Srouji, S. Lentiviral-mediated integrin a5 expression in human adult mesenchymal stromal cells promotes bone repair in mouse cranial and long-bone defects / S. Srouji, D. Ben-David, O. Fromigue et al. // Hum Gene Ther. - 2012. - Vol. 23, № 2. - P. 167-172.

253. Stine, K.C. Cisplatin inhibits bone healing during distraction osteogenesis / K.C. Stine, E.C. Wahl, L. Liu et al. // J Orthop Res. - 2014. - Vol. 32, № 3. - P. 464-470.

254. Straumann AG Annual Report 2016. - 2016. Режим доступа: http://annualreport.straumann.com/en/discover/annualreport/2016.html

255. Strohbach, C.A. LMP-1 retroviral gene therapy influences osteoblast differentiation and fracture repair: a preliminary study / C.A. Strohbach, C.H. Rundle, J.E. Wergedal et al. // Calcif Tissue Int. - 2008. - Vol. 83, № 3. - P. 202-211.

256. Subramanian, I.V. AAV-2-mediated expression of IGF-1 in skeletal myoblasts stimulates angiogenesis and cell survival / I.V. Subramanian, B.C. Fernandes, T. Robinson et al. // J Cardiovasc Transl Res. - 2009. - Vol. 2, № 1. - P. 81-92.

257. Sun, M. Effects of allogenous periosteal-derived cells transfected with adenovirus-mediated BMP-2 on repairing defects of the mandible in rabbits / M. Sun, W. Tan, K. Wang et al. // J Oral Maxillofac Surg. - 2013. - Vol. 71, № 10. - P. 17891799.

258. Suzuki, R. Cyclic tensile force up-regulates BMP-2 expression through MAP kinase and COX-2/PGE2 signaling pathways in human periodontal ligament cells / R. Suzuki, E. Nemoto, H. Shimauchi // Exp Cell Res. - 2014. - Vol. 323, № 1. - P. 232241.

259. Suzuki, Y. BMP-9 induces proliferation of multiple types of endothelial cells in vitro and in vivo / Y. Suzuki, N. Ohga, Y. Morishita et al. // J Cell Sci. - 2010. - Vol. 123, № Pt 10. - P. 1684-1692.

260. Takahashi, T. Overexpression of Runx2 and MKP-1 stimulates transdifferentiation of 3T3-L1 preadipocytes into bone-forming osteoblasts in vitro / T. Takahashi // Calcif Tissue Int. - 2011. - Vol. 88, № 4. - P. 336-347.

261. Tarkka, T. Adenoviral VEGF-A gene transfer induces angiogenesis and promotes bone formation in healing osseous tissues / T. Tarkka, A. Sipola, T. Jämsä et al. // J Gene Med. - 2003. - Vol. 5, № 7. - P. 560-566.

262. Tashiro, K. Signal sequence trap: a cloning strategy for secreted proteins and type I membrane proteins / K. Tashiro, H. Tada, R. Heilker et al. // Science. - 1993. - Vol. 261, № 5121. - P. 600-603.

263. Tombran-Tink, J. Osteoblasts and osteoclasts express PEDF, VEGF-A isoforms, and VEGF receptors: possible mediators of angiogenesis and matrix remodeling in the bone / J. Tombran-Tink, C.J. Barnstable // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. -Vol. 316, № 2. - P. 573-579.

264. Tsuji, K. BMP2 activity, although dispensable for bone formation, is required for the initiation of fracture healing / K. Tsuji, A. Bandyopadhyay, B.D. Harfe et al. // Nat Genet. - 2006. - № 38. - P. 1424-1429.

265. Tsuji, K. BMP4 is dispensable for skeletogenesis and fracture-healing in the limb / K. Tsuji, K. Cox, A. Bandyop adhyay et al. // J Bone Joint Surg Am. - 2008. - № 90 Suppl. - P. 14-18.

266. Tu, Q. Osterix overexpression in mesenchymal stem cells stimulates healing of critical-sized defects in murine calvarial bone / Q. Tu, P. Valverde, S. Li et al. // Tissue Eng. - 2007. - Vol. 13, № 10. - P. 2431-2440.

267. Urist, M.R. Bone: formation by autoinduction / M.R. Urist // Science. - 1965. -Vol. 150, № 698. - P. 893-899.

268. Valente, N.A. Peri-implant disease: what we know and what we need to know / N.A. Valente, S. Andreana // J Periodontal Implant Sci. - 2016. - Vol. 46, № 3. - P. 136-151.

269. Virk, M.S. Influence of short-term adenoviral vector and prolonged lentiviral vector mediated bone morphogenetic protein-2 expression on the quality of bone repair in a rat femoral defect model / M.S. Virk, A. Conduah, S.H. Park et al. // Bone. - 2008. - Vol. 42, № 5. - P. 921-931.

270. Virk, M.S. Biologic adjuvants for fracture healing / M.S. Virk, J.R. Lieberman // Arthritis Res Ther. - 2012. - Vol. 14, № 6. - P. 225.

271. Wallmichrath, J.C. Epidermal growth factor , № EGF) transfection of human bone marrow stromal cells in bone tissue engineering / J.C. Wallmichrath, G.B. Stark, U. Kneser et al. // J Cell Mol Med. - 2009. - Vol. 13, № 8B. - P. 2593-2601.

272. Wan, L. EPO promotes bone repair through enhanced cartilaginous callus formation and angiogenesis / L. Wan, F. Zhang, Q. He et al. // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 7. - P. e102010.

273. Wang, S. Bioactive and biodegradable silica biomaterial for bone regeneration / S. Wang, X. Wang, F.G. Draenert et al. // Bone. - 2014. - № 67. - P. 292-304.

274. Wang, Z. Clinical evaluation of ß-TCP in the treatment of lacunar bone defects: a prospective, randomized controlled study / Z. Wang, Z. Guo, H. Bai et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2013. - Vol. 33, № 4. - P. 1894-1899.

275. Ward, S.G. T lymphocytes on the move: chemokines, PI 3-kinase and beyond / S.G. Ward // Trends Immunol. - 2006. - Vol. 27, № 2. - P. 80-87.

276. Wegman, F. Osteogenic differentiation as a result of BMP-2 plasmid DNA based gene therapy in vitro and in vivo / F. Wegman, A. Bijenhof, L. Schuijff et al. // Eur Cell Mater. - 2011. - № 21. - P. 230-242.

277. Wehrhan, F. Critical size defect regeneration using PEG-mediated BMP-2 gene delivery and the use of cell occlusive barrier membranes - the osteopromotive principle revisited / F. Wehrhan, K. Amann, A. Molenberg et al. // Clin Oral Implants Res. -2013. - Vol. 24, № 8. - P. 910-920.

278. Wen, Q. Pro-osteogenic effects of fibrin glue in treatment of avascular necrosis of the femoral head in vivo by hepatocyte growth factor-transgenic mesenchymal stem cells / Q. Wen, C. Zhou, W. Luo, et al. // J Transl Med. - 2014. - № 12. - P. 114.

279. Wong, V.W. Vasculogenic cytokines in wound healing / V.W. Wong, J.D. Crawford // Biomed Res Int. - 2013. - № 2013. - P. 190486.

280. Woo, E.J. Adverse events reported after the use of recombinant human bone morphogenetic protein 2 / E.J. Woo // J Oral Maxillofac Surg. - 2012. - Vol. 70, № 4. -P. 765-767.

281. Woodward, J. Regulation of haematopoietic progenitor cell proliferation and survival: The involvement of the osteoblast / J. Woodward // Cell Adh Migr. - 2010. -Vol. 4, № 1. - P. 4-6.

282. Wu, Y. Effects of vascular endothelial cells on osteogenic differentiation of noncontact co-cultured periodontal ligament stem cells under hypoxia / Y. Wu, H. Cao, Y. Yang et al. // J Periodontal Res. - 2013. - Vol. 48, № 1. - P. 52-65.

283. Xue, D. Do bisphosphonates affect bone healing? A meta-analysis of randomized controlled trials / D. Xue, F. Li, G. Chen et al. // J Orthop Surg Res. - 2014. - № 9. - P. 45.

284. Yang, L. Effects of adenoviral-mediated coexpression of bone morphogenetic protein-7 and insulin-like growth factor-1 on human periodontal ligament cells / L. Yang, Y. Zhang, R. Dong et al. // J Periodontal Res. - 2010. - Vol. 45, № 4. - P. 532540.

285. Yang, K. ß-Tricalcium phosphate/poly, № glycerol sebacate) scaffolds with robust mechanical property for bone tissue engineering / K. Yang, J. Zhang, X. Ma et al. // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2015. - № 56. - P. 37-47.

286. Yang, Y.Q. The role of vascular endothelial growth factor in ossification / Y.Q. Yang, Y.Y. Tan, R. Wong et al. // Int J Oral Sci. - 2012. - Vol. 4, № 2. - P. 64-68.

287. Yano, M. Smad7 inhibits differentiation and mineralization of mouse osteoblastic cells / M. Yano, Y. Inoue, T. Tobimatsu // Endocr J. - 2012. - Vol. 59, № 8. - P. 653662.

288. Yoshida, A. Runx2 and Runx3 are essential for chondrocyte maturation, and Runx2 regulates limb growth through induction of Indian hedgehog / A. Yoshida, H. Yamamoto, T. Fujita et al. // Gen. Devel. - 2004. - Vol. 18, № 8. - P. 952-963.

289. Yun, Y.R. Administration of growth factors for bone regeneration / Y.R. Yun, J.H. Jang, E. Jeon et al. // Regen Med. - 2012. - Vol. 7, № 3. - P. 369-385.

290. Zakaria, S.M. Nanophase hydroxyapatite as a biomaterial in advanced hard tissue engineering: a review / S.M. Zakaria, S.H. Sharif Zein, M.R. Othman et al. // Tissue Eng Part B Rev. - 2013. - Vol. 19, № 5. - P. 431-441.

291. Zhang, M. SDF-1 expression by mesenchymal stem cells results in trophic support of cardiac myocytes after myocardial infarction / M. Zhang, N. Mal, M. Kiedrowski et al. // FASEB J. - 2007. - Vol. 21, № 12. - P. 3197-3207.

292. Zhang, W. VEGF and BMP-2 promote bone regeneration by facilitating bone marrow stem cell homing and differentiation / W. Zhang, C. Zhu, Y. Wu et al. // Eur Cell Mater. - 2014. - № 27. - P. 1-11.

293. Zhang, Y. Delivery of PDGF-B and BMP-7 by mesoporous bioglass/silk fibrin scaffolds for the repair of osteoporotic defects / Y. Zhang, N. Cheng, R. Miron et al. // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № 28. - P. 6698-6708.

294. Zhang, Y. In vitro and in vivo evaluation of adenovirus combined silk fibroin scaffolds for bone morphogenetic protein-7 gene delivery / Y. Zhang, W. Fan, L. Nothdurft et al. // Tissue Eng Part C Methods. - 2011. - Vol. 17, № 8. - P. 789-797.

295. Zhang, Y. Synthesis and inflammatory response of a novel silk fibroin scaffold containing BMP7 adenovirus for bone regeneration / Y. Zhang, C. Wu, T. Luo et al. // Bone. - 2012. - Vol. 51, № 4. - P. 704-713.

296. Zhao, D.M. Effect of vascular endothelial growth factor 165 gene transfection on repair of bone defect: experiment with rabbits / D.M. Zhao, J.F. Yang, S.Q. Wu et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2007. - Vol. 87, № 25. - P. 1778-1782.

297. Zhao, Z. Healing cranial defects with AdRunx2-transduced marrow stromal cells / Z. Zhao, Z. Wang, C. Ge et al. // J Dent Res. - 2007. - Vol. 86, № 12. - P. 1207-1211.

298. Zhou, Z. Neogenin regulation of BMP-induced canonical Smad signaling and endochondral bone formation / Z. Zhou, J. Xie, D. Lee et al. // Dev Cell. - 2010. - № 19. - P. 90-102.

299. Zhu, F. The transcription factor osterix (SP7) regulates BMP6-induced human osteoblast differentiation / F. Zhu, M.S. Friedman, W. Luo et al. // J Cell Physiol. -2012. - Vol. 227, № 6. - P. 2677-2685.

300. Zorin, V.L. Octacalcium phosphate ceramics combined with gingiva-derived stromal cells for engineered functional bone grafts / V.L. Zorin, V.S. Komlev, A.I. Zorina et al. // Biomed Mater. - 2014. - Vol. 9, № 5. - P. 055005.

301. Zou, D. Blood vessel formation in the tissue-engineered bone with the constitutively active form of HIF-1a mediated BMSCs / D. Zou, Z. Zhang, J. He et al. // Biomaterials. - 2012. - Vol. 33, № 7. - P. 2097-2108.