Применение остеопластического материала нового поколения при устранении дефектов челюстных костей (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.14, кандидат медицинских наук Мкртчян, Гамлет Ваникович

• Мкртчян, Гамлет Ваникович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мкртчян, Гамлет Ваникович

Введение.

Глава 1. Применение остеопластических материалов в стоматологии для оптимизации репаративного остеогенеза (обзор литературы)

1.1. Современные взгляды на регенерацию костной ткани.

1.2. Роль факторов роста при заживлении костной ткани.

1.3 Основные свойства остеопластических материалов.

1.4. Цитологические аспекты тканевой инженерии в стоматологии.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Методы исследования влияния гелевых остеопластических материалов на жизнеспособность клеток in vitro.

2.1.1. Культура клеток.

2.1.2. Изучение влияния гелевых препаратов на жизнеспособность и пролиферацию клеток.

2.1.3. Методика оценки цитотоксичности тестируемых материалов с помощью МТТ-теста, их влияние на эффективность прикрепления и пролиферации клеток.

2.1.4. Методика оценки остеогенной дифференцировки клеток по интенсивности минерализации и с помощью окраски на щелочную фосфатазу.

2.1.5. Изучение организации клеточного слоя на поверхности тестируемых материалов методом сканирующей электронной микроскопии.

2.1.6. Изображения клеток.

2.2. Методы обследования и хирургического вмешательства.

2.2.1. Характеристика пациентов.

2.2.2. Методы предоперационного и послеоперационного обследования пациентов.

2.2.3. Методики хирургического вмешательства.

2.2.4. Характеристика остеопластических материалов.

2.2.5. Клинические методы оценки течения раневого процесса.

2.2.6. Методика оценки динамики репаративного процесса костной ткани челюстей с помощью прицельной рентгенографии.

2.2.7. Статистическая обработка данных.

Глава 3. Результаты экспериментальных исследований.

Изучение влияния гелевых препаратов на жизнеспособность, рост и дифференцировку мезенхимальных стромальных клеток губчатого вещества альвеолярного отростка челюстей человека.

3.1. Определение токсичности гелевых препаратов.

3.2. Определение влияния гелевых препаратов на пролиферацию клеток.

3.3.Влияние гелевых препаратов на индуцированную остеодифференцировку.

Глава 4. Результаты клинических исследований.

4.1. Оценка клинического течения в раннем послеоперационном периоде.

4.2. Оценка динамики репаративного процесса костной ткани челюстей с помощью прицельной рентгенографии.

4.2.1. Применение остеопластических материалов у пациентов при удалении радикулярных кист и кистогранулем челюстей.

4.2.2. Применение остеопластических материалов при проведении операции синуслифтинг в боковых отделах верхней челюсти.

4.2.3. Изучение регенерации костной ткани методом прицельной рентгенографии при хирургических вмешательствах с заполнением костного дефекта остеопластическим материалом Колапол КП-3.

4.2.4. Изучение регенерации костной ткани методом прицельной рентгенографии при хирургических вмешательствах с заполнением костного дефекта остеопластическим материалом Коллапан Г (гель).

4.2.5. Изучение регенерации костной ткани методом прицельной рентгенографии при хирургических вмешательствах с заполнением костного дефекта остеопластическим материалом нового поколения Индост-гель+.

4.3. Результаты статистического анализа.

Обсуждение результатов исследования и заключение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Применение остеопластического материала нового поколения при устранении дефектов челюстных костей (экспериментально-клиническое исследование)»

В практике стоматологии и челюстно-лицевой хирургии нередко возникает необходимость возмещения костных дефектов челюстей, появляющиеся в результате травм, удаления кист, секвестрэктомии, при костной пластике и т.д. С этой целью используются различные остеопластические материалы, такие как Колапол, Гапкол, Коллапан, Остеопласт, Био-Осс и многие другие, выпускаемые российскими и зарубежными производителями (Полистом, Интермедапатит, РФ; Geistlich, Швейцария; BioTec, Италия др.). Выполнено большое количество экспериментальных и клинических научных работ, в которых обосновывается преимущество и недостатки различных остеопластических материалов (Щепеткин И.А., 1995; Панин А.М., Иванов С.Ю. и соавт., 2000-2006; 2000-2007; Волошин А.И. и соавт., 2000-2008; Десятниченко К.С. и соавт. 2000-2009). Эти материалы различаются скоростью резорбции, остеопластическим потенциалом, а также стоимостью, что имеет большое значение при их широком клиническом применении.

В механизме репаративного эффекта большинства остеопластических материалов основная роль принадлежит их остеокондуктивным свойствам - способности выполнять роль матрицы костеобразования для остеогенных элементов, имеющихся в ближайшем окружении дефекта, что способствует хорошей интеграции с материнской костной тканью дентальных имплантатов, эндопротезов и т.п. Другой их особенностью является способность сорбировать циркулирующие в крови сигнальные молекулы (факторы роста, морфогенетические белки), обладающие свойствами остеоиндукторов - веществ, инициирующих остеогенез посредством активации покоящихся недифференцированных клеток мезенхимального происхождения, стимулируя их пролиферацию, остеогенную дифференцировку, экспрессию внеклеточного матрикса, способного к минерализации.

Сигнальные молекулы, обладающие остеоиндуцирующими свойствами, входят в состав неколлагеновых белков костной ткани (НБК). Среди НБК имеются такие полипептиды, как трансформирующий фактор роста-бета, кислый и основной факторы роста фибробластов, инсулиноподобные факторы роста и другие (Canalis Е., 1984; Fincelman R.D., 1992). К настоящему времени многие из этих факторов выделены в чистом виде и получены генинженерным путем. Каждый из этих факторов выполняет самостоятельную функцию, действуя на процессы хемотаксиса остеогенных клеток, пролиферации, адгезии, дифференцировки, на экспрессию клетками тканеспецифических белков и т.д. Но их конечный эффект определяется совместным, кооперативным действием. Поэтому применение комплекса НБК может оказаться более эффективным, чем использование отдельных факторов (Десятниченко К.С., 1997).

В последнее время разработаны методики получения резорбируемых остеопластических материалов, содержащих рекомбинантные или выделенные из костной ткани остеоиндуктивные факторы, что позволяет при их имплантации в костный дефект существенно ускорить возмещение последнего новообразованной костной тканью (Me Carthny T.L., Centrella M., 2000; Воложин А.И. с соавт, 2006-2008; Десятниченко К.С. с соавт., 2003-2010).

В связи с развитием клеточно-тканевых технологий в лечении патологий опорно-двигательного аппарата и зубо-челюстной системы в последнее время возникает новый аспект использования остеопластических материалов с остеоиндуктивными свойствами: использование их в качестве подложек для мезенхимальных стволовых клеток при создании тканеинженерных конструкций, которые обеспечивают заполнение костных дефектов в более короткие сроки (Stern R, Frost G.I., Shuster S., 1998; Денисов-Никольский Ю.И. и соавт., 20052006; Татаренко-Козмина Т.Ю., 2007). Однако применение клеточных технологий в медицинской практике еще не нашло широкого применения, в том числе из-за отсутствия достаточной законодательной базы.

Таким образом, актуальной проблемой стоматологии и челюстно-лицевой хирургии является разработка метода оптимизации репаративной регенерации при устранении костных дефектов челюстей с использованием современных остеопластических материалов. На этом основании была сформулирована цель исследования.

Цель исследования.

Обосновать применение остеопластического материала нового поколения с факторами роста Индост-гель+ для оптимизации репаративной регенерации челюстной кости.

Задачи исследования

1. Провести исследование цитотоксических свойств образцов остеопластических материалов Коллапан Г (гель), Индост-гель+ и Индост-гель+ без факторов роста с помощью культуры мезенхимальных стромальных клеток губчатого вещества альвеолярного отростка челюстей человека.

2. Изучить влияние материала Коллапан Г (гель), Индост-гель+ и Индост-гель+ без факторов роста на пролиферацию и дифференцировку мезенхимальных стромальных клеток губчатого вещества альвеолярного отростка челюстей человека.

3. Определить на основании прицельной рентгенографии изменение костных структур челюстей у пациентов после удаления кист, резекции верхушки корня и проведения синуслифтинга в течение 6 месяцев при использовании Коллапана Г, Колапола КП-3 и Индост-гель+.

4. Сравнить динамику заживления костных дефектов в челюстных костях пациентов в послеоперационном периоде при использовании Коллапана Г, Колапола КП-3 и Индост-гель+.

5. Сформулировать рекомендации по применению остеопластических материалов для заполнения дефектов челюсти.

Научная новизна

В лабораторных условиях и в клинике впервые был изучен материал в гелевой форме для заполнения костных дефектов, созданный на основе гранул ортофосфатов кальция с композицией факторов роста. Были установлены его биосовместимость - отсутствие цитотоксичности in vitro и отсутствие воспалительной реакции на его имплантацию in vivo, высокие остеоиндуктивные свойства - способность стимулировать колониеобразование мезенхимальных стромальных клеток и остеогенную дифференцировку последних, а также замещение имплантированного материала in vivo новой сформированной костной тканью.

Практическая значимость

Применение остеопластического материала нового поколения с факторами роста при различных хирургических вмешательствах позволило уменьшить риск послеоперационных осложнений. Использование материала при операциях цистэктомии, резекции верхушки корня и при синуслифтиге ускоряет процесс остерепарации и способствует послеоперационной реабилитации пациентов. Сформулированы показания к клиническому применению остеопластического материала с факторами роста при хирургических стоматологических вмешательствах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Остеопластический материал Индост-гель+, содержащий гелеобразующее вещество, ортофосфаты кальция в гетерофазной форме и композицию неколлагеновых белков зрелой костной ткани, обладающих остеоиндуктивными свойствами при исследовании in vitro не обладает цитотоксичностью, стимулирует колониеобразование мезенхимальных стромальных клеток, не препятствует их остеогенной дифференцировке при культивировании в среде, содержащей дексаметазон и фактор роста фибробластов.

2. Остеопластический материал Индост-гель + при имплантации в костный дефект челюстей обладает высокой биосовместимостью и репаративным потенциалом, может быть рекомендован для практического применения заживления костных дефектов челюстей, возникающих в результате травм, удаления кист, резекции верхушки корня, секвестрэктомии, при костной пластике.

Внедрение

Результаты внедрены в лечебную работу клинико-диагностического центра МГМСУ.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на XXXII и XXXIII ежегодных конференциях молодых ученых МГМСУ, на XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» (РУДН), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Социальные аспекты современной Российской стоматологии: опыт, проблемы, пути решения» (ТГМА), на Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование стоматологической помощи населению Российской Федерации». Диссертация доложена, апробирована и одобрена 10.11.2011 на совместном совещании: кафедры факультетской хирургической стоматологии и имплантологии, кафедры реконструктивной хирургической стоматологии и имплантологии ФПДО и кафедры патологической физиологии стоматологического факультета ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России.

Личное участие автора

Диссертантом была проведена обработка литературных данных по теме диссертации. Автором лично выполнена клиническая часть работы и проведен анализ результатов эксперименталных и клинических исследований.

Список опубликованных работ по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования науки РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения результатов исследования и заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации изложен на 130 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 99 рисунками, содержит выписки из 9 историй болезни. Список литературы состоит из 78 отечественных и 113 иностранных источников.

Заключение диссертации по теме «Стоматология», Мкртчян, Гамлет Ваникович

Выводы.

1. Использованные остеопластические материалы не обладают цитотоксичностью по отношению к мезенхимальным стромальным клеткам человека (статистически достоверных отличий по данным МТТ-теста между контролем и остеопластическими материалами не выявлено), биосовместимы, не вызывают местных иммунных реакций, обладают оптимизирующим воздействием на посттравматическую регенерацию костной ткани, более выраженное у Индост-гель+.

2. В физиологическом механизме формирования слоя остеогенных клеток из мезенхимальных стромальных клеток на остеопластических материалах in vitro важная роль принадлежит факторам роста и ортофосфатам кальция. На поверхности остеопластических материалов мезенхимальные стромальные клетки сохраняют жизнеспособность и формируют плотный монослой клеток-предшественников (поддержание пролиферативной активности). Выявление щелочной фосфатазы и образование минерализованных костных узелков на поверхности композитов к 21-м суткам культивирования мезенхимальных стромальных клеток (активность щелочной фосфатазы Индост-гель+ 0.407, Индост-гель+ без факторов роста 0.228, Коллапан Г 0.260) доказывает поддержание остеогенной дифференцировки клеток-предшественников и экспрессию матрикса, способного к минерализации.

3. При заполнении костных дефектов челюстей остеопластическими материалами уже через 2 месяца на основании прицельной рентгенографии у 2-х пациентов основной группы (Индост-гель+) наблюдалась восстановленная костная ткань с множественными участками костной плотности; восстановленной костной ткани не определяется, а также восстановленная костная ткань с единичными включениями костной плотности через 2 месяца наблюдалось у большинства пациентов основной и контрольных групп. Через 6 месяцев у 11 пациентов основной группы (Индост-гель+) наблюдалось полное восстановление костной ткани (р=Ю.0005); у большинства пациентов контрольных и основной группы наблюдалась востановленная костная ткань с множественными участками костной плотности.

4. Клиническое применение остеопластического материала Индост-гель+ с факторами роста при операциях цистэктомии, резекции верхушки корня и синуслифтинге позволяет оптимизировать процессы репаративной регенерации. Заполнение костного дефекта после цистэктомии и при синуслифтинге остеопластическим материалом Индост-гель+ приводит к более быстрому восстановлению костной ткани в области дефекта. Влияние на регенерацию костной ткани остеопластических материалов Колапол КП-3 и Коллапан Г менее выражено.

5. При хирургическом лечении периапикальных гранулем и радикулярных кист челюстей при малых (до 10 мм) и средних (от 10 мм до 20 мм) размерах дефекта предпочтительным для использования являются остеопластические материалы в гелевой форме Индост-гель+ и Коллапан Г, при больших (более 20 мм) - остеопластический материал Колапол КП-3.

Практические рекомендации.

1. Показаниями к применению остеопластического материала Индост-гель+ является наличие костных дефектов челюстных костей при проведении различных хирургических вмешательств (цистэктомии, резекция верхушки корня и.т.д.), а также при операции синуслифтинг.

2. Вводить остеопластический материал Индост-гель+ в костный дефект непосредственно из шприца, а при распределении материала в дефекте использовать стерильные инструменты и тщательно пропитать кровью пациента.

3. После удаления радикулярных кист и при резекции верхушки корня, образовавшиеся костные дефекты следует заполнить остеопластическим материалом для стимулирования и ускорения заживления костной ткани.

4. Костные дефекты рекомендуется заполнять остеопластическим материалом Колапол КП-3 на 2/3 объема, а Коллапаном Г и Индост-гель+ на весь объем дефекта, с последующим применением противовоспалительной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мкртчян, Гамлет Ваникович, 2012 год

1. Воложин А.И., Немерюк Д.А., Докторов A.A., Матвейчук И.В., Попов В.К., Рогинский В.В., Краснов А.П. // В кн.: Биомедицинские технологии / Труды НИЦ БМТ ВИЛАР.-1999. -Вып. 12. -М. С.22-27.

2. Воложин А.И., Агапов B.C. и др. Остеопластическая эффективность различных форм гидроксиапатита по данным экспериментально-морфологического исследования // Стоматология. 2000. Т.79, №3. С.4.

3. Воложин А.И., Барер Г.М., Григорьян A.C., Воложина С.А. Корневая паста на основе гидроксиапола фирмы "Полистом" // Вестник стоматологии.- 1996.- N 5(41).- С.З.

4. Воложин А.И., Дьякова C.B., Топольницкий О.З. и др. Клиническая апробация препарата на основе гидроксиапатита в стоматологии // Новое в стоматологии. Специальный выпуск.- 1993.- N 3.- С.29-31.

5. Воложин А.И., Лиханов В.Б., Гаража С.Н. и др. Новые подходы к применению синтетического гидроксиапатита в стоматологии,травматологии и хирургии. Труды научно-практического объединения «Биомедицинские технологии», Вып.5, Москва, 1996. С.27-32.

6. Воложин А.И., Максимовский Ю.М., Князев С.Н. Клиника, патогенез и лечение болезней зубов и тканей пародонта у больных с классической гемофилией // Зубоврачебный вестник.- 1993.- N 3.- С. 13-18.

7. Воложин А.И., Немерюк Д.А., Докторов A.A., Матвейчук И.В., Попов В.К., Рогинский В.В., Краснов А.П. // В кн.: Биомедицинские технологии / Труды НИЦ БМТ ВИЛАР.-1999. -Вып. 12. -М. С.22-27.

8. Воложин А.И., Попов В.К., Краснов А.П. и др. Физико-механические и морфологические характеристики новых композитов на основе сверхвысокомолекулярного полиэтилена и гидроксиапатита. «Новое в стоматологии», 1999, 8. - С.35-43.

9. Воложин А.И., Порядин Г.В. (ред.) Патологическая физиология. Учебник для студентов стоматологических факультетов. Т.1., 480с.

10. Воложин А.И., Порядин Г.В. Патологическая физиология // Москва, Медпресс: 2000, 470 с.

11. Воложин А.И., Сашкина Т.И., Ильин В.К. и соавт. // И-й международный симпозиум ученых и исследователей России и США, выполняющих исследования по программе «НАУКА -НАСА», 1996. - С. 15.

12. Воложин А.И., Филатова Е.С., Петрович Ю.А. и др. Оценка состояния пародонта по химическому составу сред полости рта // Стоматология. -2000.-№1.-С.13-16.

13. Гуревич O.A., Дризе Н.И., Удалов Г.А., Чертков И. JI. Влияние кроветворения на клетки-предшественники стромы костного мозга. — Бюлл. экспер. биол., 1982. №10. С. 115-117.

14. Гуревич O.A., Дризе Н.И., Удалов Г.А., Чертков И.Л. Длительные культуры костного мозга как модель изучения клеток-предшественников кроветворной стромы. — Пробл. гематол., 1982, № 7. С. 7-13.

15. Дедух Н.В. Скелетные ткани. / Н.В. Дедух, Е.Я. Панков // Рук-во по гистологии. СПб.: СпецЛит, 2001.- Т.1.- С. 284-327.

16. Десятниченко К.С., В.К.Камерин Ю.С.Кочетков Л.С.Кузнецова // О роли неколлатеновых белков в минерализации дистракционного регенерата кости. Вопр. Мед. химии. - 1985. - Т. 31. № 6. - С. 107-111

17. Десятниченко К.С. Неколлагеновые белки костной ткани в регуляции скелетного гомеостаза, минерализации и репаративного остеогенеза / Автореф. . докт. дисс. // Челябинск. 1997. - 34 с.

18. Десятниченко К.С., Балдин Ю.П. Экспериментально-теоретические исследования, подтверждающие концепцию Г.А.Илизарова о единстве генеза костной и кроветворной тканей // Гений ортопедии. 1995. - №1. - С.29-32.

19. Десятниченко К.С. Дистракционный остеогенез с точки зрения биохимии и патофизиологии // Гений ортопедии. 1998. - №4. - С. 120-126.

20. Десятниченко К.С., Курдюмов С.Г. Тенденции в конструировании тканеинженерных систем для остеопластики // Клет. Трансплан. Тканев. Инженерия. 2008. - № 2. - С. 62-69.

21. Десятниченко К.С., Леонтьев В.К. Супрамолекулярный комплекс внеклеточного матрикса костной ткани, инициирующий биологическую минерализацию // Вестн. РАМН. 2009. № 8. - С. 40-45

22. Дмитриева Л.А., Зуев В.П., Панкратов A.C. Сравнительная характеристика стимуляторов репаративного остеогенеза в лечении заболеваний пародонта // Стоматология.- 1996.- Т.75, №5. С.31-34.

23. Докторов A.A. Особенности рельефа поверхности трабекуло губчатого вещества позвонков у человека / A.A. Докторов, Ю.И. Денисов-Никольский //Архив анат.- 1982. -Т. 81. № 5. С. 61-70.

24. Жоголев, К.Д. Регуляция остеогенеза и иммуногенеза репаративных процессов / К.Д. Жоголев, В.Ю. Никитин, E.H. Цыган и др. СПб.: ВМедА, 2003. - 136 с.

25. Иванов B.C., Китаев М.И., Тимина В.А. и др.// Современные проблемы заболеваний пародонта. М.,1996. - С.44-47.

26. Иванов С. Ю., Кузнецов Г.В., Чайлахян Р.К., Панасюк А.Ф., Гиллер Л.И., Бизяев А.Ф. // Новое поколение биокомпозиционных материалов для замещения дефектов костной ткани // Новое в стоматологии. 1999. - № 5.-, С. 47-51.

27. Иванов С.Ю., Бизяев А.Ф., Ломакин М.В. Клинические результаты использования различных костнопластических материалов при синуслифтинге // Новое в стоматологии.-1999.- №5. С. 51-56.

28. Иванов С.Ю., Ларионов Е.В., Гиллер Л.И., Бизяев А.Ф., Новиков С. В. Новое поколение биокомпозиционных материалов для замещения дефектов костной ткани // Новое в стоматологии. 1999. - №5. - С.47-51.

29. Иванов-Смоленский А.Г., Гуревич O.A., Самойлова P.C., Чертков И.Л. Происхождение прилипающих клеток в длительных культурах костного мозга. Пробл. гематол., 1982, № 7, С. 25-27.

30. Илизаров Г.А., Палиенко Л.А. Шрейнер A.A. Кроветворная функция костного мозга и ее связь с активностью остеогенеза при репаративной регенерации в условиях удлинения конечности // Онтогенез. 1984. - Т. 15. -№2.-С. 617-623.

31. Истранов Л. П. Изменение структуры коллагена под влиянием ферментов // Кожно-обувная прмышленность. 1975. - №6. - С.44-48.

32. Истранов Л. П. Коллаген и его применение в медицине // М.: Медицина 1976. 228 с.

33. Кондратенко Н.Ф., Чертков И.Л. Стволовые кроветворныее клетки периферической крови мышей. Бюлл. экспер. биол., 1972, № 9. С. 100103.

34. Курдюмов С.Г., Истранов Л.П., Орловский В.П., Воложин А.И. Материалы для репаратовного остеогенеза в имплантологии /Современные проблемы имплантологии. Труды 5-ой Международной конференции. Саратов. 2000. С. 119.

35. Лаврищева, Г.И. Остеопороз/ Г.И. Лаврищева, А.Н. Поляков, В.В. Китаев//БМЭ. 3-е изд. - 1982.-Т. 18. - С. 13-15.

36. Леонтьев В.К., Воложин А.И., Андреев Ю.Н. и др. Применение новых препаратов гидроксиапола и колапола в клинике (первые итоги) // Стоматология.- 1995,- N 5. - С.69-71.

37. Леонтьев В.К., Воложин А.И., Курдюмов С.Г. Гидроксиапол и Колапол в стоматологии // Новое в стоматологии. 1995. №5. С. 32.

38. Мазуров В.И. Химия коллагеновых белков. М.: Медицина. - 1974. -128 с.

39. Меерсон Ф.З., Адаптация, стресс и профилактика // М.: Медицина. -1981.- 160 с.

40. Насонов Е. Л. Проблемы остеопороза: изучение биохимических маркеров костного метаболизма // Клиническая медицина. -1998. № 5. -С. 20-25.

41. Ньюман У., Ньюман М. Минеральный обмен кости.- М. Издательство иностранной литературы, 1961.-164 с.

42. Панин A.M. Биокомпозиционные остеопластические материалы. Применение и перспективы развития // Сб. статей. Стоматология XXI века. Н. Новгород.-2003.- С. 146-148.

43. Панин A.M. Новое поколение остеопластических маиериалов (разработка, лабораторно-клиническое обоснование, клиническое внедрение) // Диссертация докт. мед. наук.- М., 2003.- 211с.

44. Подрушняк Е. П., Лизун О. H.// Вестн. АМН СССР. 1990. № 1. С. 37.

45. Ревелл П.А. Патология кости: Пер. с англ.- М.Медицина, 1993.- 368с.

46. Родионова Н.В. Функциональная морфология клеток в остеогенезе // Киев: Наукова думка. 1989. - 192 с.

47. Родионова Н.В. Функциональная морфология клеток в остеогенезе // Киев: Наукова думка. 1999. - 192 с.

48. Родионова // Руководство по остеопорозу. — М.: Бином. Лаборатория знаний, 2003.-С. 182-195.

49. Рожинская Л.Я. Остеопенический синдром при заболеваниях эндокринной системы и постменопаузальныи остеопороз (патогенетические аспекты диагностика и лечение): Дис. .докт. мед. наук.-М., 2001.-318 с.

50. Серов В.В., Шехтер А.Б. Соединительная ткань. М.- Медицина.-1981.-124с.

51. Слуцкий Л.И. Биохимия соединительной ткани в норме и при патологии. Л., Медицина. - 1969. - 375с.

52. Ушаков А.И., Иванов С.Ю., Гончаров И.Ю. Применение композиционного препарата МК-9М при хирургических операциях на альвеолярных отростках челюстей // Новое в стоматологии. 1997. - №5. - С.32-34.

53. Фриденштейн А.Я., Лалыкина К.С. Индукция костной ткани и остеогенные клетки-предшественники. — М.: Медицина, 1973. — 220с.

54. Фриденштейн А.Я., Лурия Е.А. Клеточные основы кроветворного микроокружения. М.: Медицина, 1980. - 210 с.

55. Хенч Л., Джонс Д. Биоматериалы, искусственные органы и инжиниринг тканей // Техносфера.-М.- 2007. С.111-122.

56. Чертков И.Л., Гуревич О.А., Удалов Г.А. Изучение клеток, переносящих кроветворное микроокружение, с помощью гетеротопной трансплантации костного мозга. — В кн.: Роль стволовых клеток в лейкозо- и канцерогенезе. Киев, 1977. С. 16—18.

57. Чертков И.Л., Фриденштейн А.Я. Клеточные основы кроветворения. — М.: Медицина, 1977. 270 с.

58. Щепеткин И.А. Остеокластическая резорбция кости. // Успехи совр. биол. 1994; 116(4). С. 474-492.

59. Щепёткин И. А. // Успехи современной биологии. -1994. -Т. 114. -№ 4. -С. 454-465.

60. Щепеткин И.А. Кальцийфосфатные материалы в биологических средах // Усп. совр. биол. 1995. - Т.115. - Вып. 1. - С. 58-73.

61. Anderson R.W., Sharp J.G. Evaluation of monolayer, liquid, gelfoam sponge and artficially capillary culture systems for the study of hematopoiesis. — Exp. Hematol., 1981, vol. 9. P. 187—196.

62. Andrew J.G. Platelet-derived growth factor expression in normally healing human fractures / J.G. Andrew, J.A. Hoyland, A.J. Freemont, D.R. Marsh // Bone. — 1995. — Vol. 16. — P.455-460.

63. Bagambisa F.B., Joos U .//Biomaterials, 1990. V. 11. P. 50.

64. Barnes G.L. Growth factor regulation of fracture repair / G.L. Barnes, P.J. Kostenuick, L.C. Gerstenfeld, T.A. Einhorn // J. Bone Miner Res. — 1999. — Vol. 14. — P.1805-1815.

65. Bentoey S.A., Knutsen. T., Whang-Peng J. The origin of the hematopoietic microenvironment in continous bone marrow culture. — Exp.Hematol.,1982, vol. 10. P. 367-372.

66. Bizios R. // Biotechnol. and Bioengng. 1994. V. 43. P. 582.

67. Black B.S., Gher M.E., Sandifer J.B., Gucini S.E., Richardson AC. Comparative study of collagen and ePTFE membranes in the treatment of human class II furcation defects // J Periodontology.- 1994.- Vol.65. P.598-604.

68. Bonnick S.L., Shulman L. Monitoring osteoporosis therapy: bone mineral density, bone turnover markers, or both? // Am. J. Med. — 2006 Apr. — № 119(4 Suppl 1).-P. 25-31.

69. Boyde A., Osteoconduction in large macroporous hydroxyapatite ceramic implants: evidence for a complementary integration and disintegration mechanism // Bone. 1999.-Vol.6. - P. 579-589.

70. Bourgue W.T. Expression of four growth factors during fracture repair / W.T. Bourgue, M. Gross, B.K. Hall // Int J. Dev. Biol. — 1993. — Vol. 37. — P.573-579.

71. Bowes G. Crosslinking of Collage // J. Appl. Chem.- 1965-Vol.l5. P. 296304.

72. Brook I.M., Craig G.T., Lamb D.J. // Biomaterials. 1991. V. 12. P. 179.

73. Buns C.E. Periodontology 13 years of GTR: A report on the 70th annual meeting of the German Society for Periodontology // Schweiz.Monatschr.Zahnmed. - 1995. - Vol.105, № 11. - P.1469-1472.

74. Canalis E. Local bone growth factors // Calcif. Tiss. Int. 1984. - Vol.101. -No 6. - P.632-634.

75. Canalis E., Bone-relatedgrowh factors // Triangle. 1988. - Vol. 23. - P. 1119.

76. Canalis E. Effects of platelet-derived growth factor on bone formation in vitro / Canalis E., McCarthy T.L., Centrella M. // J. Cell Physio. — 1989. — Vol. 140. — P.530-537.

77. Capello W.N., Bauer T.W. Hydroxyapatite In Orthopaedic Surgery. In Cameron HU, ed. Bone Implant Interface // Mosby Year Book, Inc. St. Louis. 1994.-P.191-202.

78. Chertkov J.L., Gurevitch O.A, Udalov G.A. Role of bone marrow stroma in hemopoietic stem cell regulation. — Exp. Hematol., 1980, vol. 8. P. 770-778.

79. Cheung H., Mechanism of Crosslinking of Proteins by Glutaraldehyde II. Reaction with Monomeric and Polymeric Collagen.- Connective Tissue Research. -1982. -Vol.10. P.201-16.

80. Clark R. Wound repair. Overview and general considerations. In: The molecular and cellular biology of wound repair // Clark RAF, editor.- New York: Plenum Press.-1996. P. 1-50

81. Crltchlow M.A. The effect of exogenous transforming growth factor-beta 2 on healing fractures in the rabbit / M.A. Crltchlow, Y.S. Bland, D.E. Ashhurst // Bone. — 1995. — Vol. 16. — P.521-527.

82. Daculci G., LeGeros R.Z., Heughebaert M., Barbieux J. // Calcif. Tissue Interaat. 1990. V. 46. P. 20.

83. Damien C.J., Parsons J.R. Bone graft and bone graft substitutes: A review of current technology and applications // J Apple Biomech. 1991.-Vol.2.-P. 187-208.

84. De Balso A.M. Collagen gel in osseous defects Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 1976. Nov; 42.5:652-9. P.23-28.

85. De Bruijn J.D., Klein C.P., de Groot K., van Blitterswijk C.A. // J. Biomed. Materials Res. -1992. -V. 26. P. 1365-1371.

86. Dexter T.M. Haemopoiesis in long-term bone marrow cultures. — Acta haemat. (Basel), 1979, vol. 62. P. 299-305.

87. Dexter T.M., Spooncer E., Toksoz D., Lajtha L.G. The role of cells and their products in the regulation of in vitro stem cell proliferation and granulocyte development. — J. Supramol. Struct., 1980, vol. 13. P.513-524.

88. Drummond et al. Guided tissue regeneration in managing an incisor with a labially fused supernumerrary: case report // Pediatr.Dent. 1995. - Vol.17, № 4. -P.379-385.

89. Ducheyne P., Beight J., Cuckler J., Evans B., Rodin S. // Biomaterials. 1990. V. 11. P.531.

90. Dukas L. et al. In elderly men and women treated for osteoporosis a low creatinme clearance of <65 ml/min is a risk factors of falls and fractures // Osteoporosis Int. 2005. - № 16. - P. 1683-1690.

91. Egdahl R.N. Meguid N.M., Aun F. et al. The importance of endocrine responses to shock and trauma // Crit. Care med. 1977. - N 6. - P. 257-263.

92. Einhorn TA (1998) The cell and molecular biology of fracture healing. Clin Orthop Relat Res Suppl. 355S:S7-S21.

93. Fincelman R.D. Growth factors in bones and teeth // CDA J. 1992 - Vol. 20. -No 12. -P.23-29.

94. Franceschi R.T. Biological approaches to bone regeneration by gene therapy / R.T. Franceschi // J. Dent Res. 2005. — Vol. 84, №12. — P. 1093-1103.

95. Fredenstein A., Latzinik N., Grosheva A., Gorskaya U. // Exper. Hematol. 1982. V. 10. P. 217.

96. Friess W. Collagen—biomaterial for drug delivery Eur J Pharm Biopharm 1998 Mar; 45.2.113-36.

97. Ganeles J., Listgarten M. A., Evian C. I. // J. Periodontol. 1986. V. 57. P. 133.

98. Garnero P., Piperno M., Gineyts S. Contribution of bone mineral density and bone turnover markers to the estimation of risk of osteoporotic fracture in postmenopausal women // J. Musculoskelet Neuronal Interact. — 2004 Mar. — №4(1). —P. 50-63.

99. Gerstenfeld L.C. Developmental aspects of fracture healing and the use of pharmacological agents to alter healing / L.C. Gerstenfeld, T.A. Einhorn // J. Musculoskel Neuron Interact. — 2003. — Vol. 3, N4. — P.297-303.

100. Giannoudis PV, Einhorn TA, Schmidmaier G, Marsh D (2008) The diamond concept open questions. Injury 39S2:S5-S8

101. Goldring M.B. Goldring S.R. Sceletal tissue response to cytokines // Clin. Orthop. 1994. - N 258. - P. 245-278.

102. Gupta D. Bridgining läge defects with a xenograft composited with autologous bone marrow // Int. Orthop. 1982.- Vol.6.- P.79-85.

103. Huang Z, Nelson ER, Smith RL, Goodman SB (2007). The sequential expression profiles of growth factors from osteoprogenitors to osteoblasts in vitro. Tissue Eng 13:2311-2320

104. Ishikawa K., Eanes E.D.// J. Dental Res. 1993. V. 72. P. 474.

105. Jackson R.L., S.J. Busch, and A.D. Cardin. 1991. Glycosaminoglycans: Molecular properties, protein interactions, and role in physiological processes II Physiol. Rev.-1993. -Vol. 71. -P. 481-539.

106. Jahnsen J. et al. Bone mineral density in patients with inflammatory bowel disease: a population-based prospective two-year follow-up study // Scand J. Gastroenterol. 2004, Feb. - bl. 39(2). - P. 145-153.

107. Jarcho M. Tissue cellular and subcellular events at a bone-ceramic hydroxilapatite interface // J.Bioeng.-1977.-Vol.l-79p.

108. Joyce M.E. Transforming growth facter-beta in the regulation of the repair / M.E. Joyce, S. Jingushi, M.E. Boliander // Orthop. Clin. North. Am. — 1990.1. Vol.21. —P. 199-209.

109. Kato T. Single local injection of recombinant fibroblast growth tactor-2 stimulates healing of segmental bonedefects in rabbits / T. Kato, H. Kawpjuchi, K. Hanada et al. // J. Orthop. Res. — 1998. — Vol. 16. — P.654^ 659.

110. Klein A.A. Biodégradation behavior of various calcium phosphates // J. Biomaterials Res.- 1983.-Vol.17. -P.769-784.

111. LeGeros R,Z., Daculsi G., Orly I., Gregoire M., Heughebaert M., Gineste M., Kijkowska R. // Bone bonding biomaterials. Reed heasthcare communins / Eds Ducheyne P. et al. Hague: Leiderdorp, 1992. P.201.

112. LeGeros R.Z., Zheng R., Kijkowska R., Fan D., LeGeros J.P. // Characterization and performance of calcium phosphate coatings for implants / Eds Horowitz E., Parr J. E. Philadelphia: American Soc. test. And materials.1993. P. 28-34.

113. Lieberman J.R. Current concepts review the role of growth factors in the repair of bone / J.R. Lieberman, A. Daluiski, T.A. Einnorn // J. Bone Jt Surg.2002. — Vol. 84-A, №6. — P. 1032-1044.

114. Lind M. Transforming growth factor-beta enhances fracture healing in rabbit tibiae / M. Lind, B. Schumacker, K. Soballe et al. // Acta Orthop. Scand. — 1993. — Vol. 64. — P.553-556.

115. Lord B. I., Wright E. G. Sources of haemopoietic stem cell proliferation: stimulators and inhibitors. -Blood Cells. 1980. -V. 6. - P. 581-593.

116. Lynch S., Marx R., Genco R. Tissue Engeneering. Application in Maxillofacial Surgery and Periodontics // Quintessence Publ. Co. Ink. -Chicago. 1999. - P. 285.

117. Malizos K.M., Papatheodorou L.K. The healing potential of the periosteum. Molecular aspects. 2005. Injury 36S:S13-S19.

118. Marra P.G., Campbell P.G., DiMilla P.A., Kumta P., Mooney M.P. J. Szem, Novel Three Dimensional Biodegradable Scaffolds for Bone Tissue Engineering // Materials Research Society Fall Meeting.- 1998.-P. 125-138.

119. Matton L. The History of Injectable Biomaterials and the Biology of Collagen // Aesthetic Plastic Surgery.- 1985.-№ 9. -P. 133-140.

120. Mc Carthny T.L., Centrella M. Links among growth factors, hormones, and nuclear factors with essential roles in bone formation // Crit. Rev. Oral Med. -2000. V. 11. - No 4. - P.409-422.

121. McGadey J., A tetrazolium method for non-specific alkaline phosphatase // Histochemie 23, 1970. - P. 180-184.

122. Meinel L. Localized insulin-like growth factor I delivery to enhance new bone formation / L. Meinel, E. Zoidis, J. Zapf // Bone. — 2003. — Vol. 33. — P.660-672.

123. Nakamura T. Recombinant human basic fibroblast growth factor accelerates fracture healing by enhancing callus r-smodeling in experimental dog tibial frac'ure / T. Nakamura, V. Hara, M. Tagawa // J. Bone Miner Res. — 1998.1. Vol. 13. —P.942-943.

124. Nash T.J. Effect of platelet-derived growth factor on tibial osteotomies in rabbit / T.J. Nash, C.R. Howlett, C. Martin et al. // Bone. — 1994. — Vol.5.1. P.203-208.

125. Nelson S.R. Evalution of new high performance calcium polyphosphate bioceramics as bone graft materials // J. Oral Maxilofac. Surg.- 1993.-Vol.51.12.-P. 1363-71.

126. Nenonen A., Cheng S., Ivaska K.K. et al. Serum TRACP 5b Is a Useful Marker for Monitoring Alendronate Treatment: Comparison With Other

127. Markers of Bone Turnover // J. Bone Miner. Res. 2005. - № 20(8). — P. 1804—1812.

128. Nielsen H.M. Local injection of TGF-beta increases the strength of tibial fractures in the rat / H.M. Nielsen, T.T. Andreessen, T. Ledet, H. Oxlund // Acta Orthop. Scand. — 1994. — Vol. 65. — P.37-41.

129. Noda M. In vivo stimulation of bone formation by transforming growth factor-beta. Endocrinology / M. Noda, J.J. Camlere // 1989. -Vol. 124. — P.2991-2994.

130. Nyman S., Lindhe J., Karring T., Rylander H. New attachment formation by guided tissue regeneration // J.Clin.Periodontol. 1982. .- Vol.9. - P.290-296.

131. Ohgushi H., Okumura M., Tamai S. // J. Biomed. Materials Res. -1990.- V. 24. -P. 1563-1569.

132. Ohgushi H., Okumura M., Yoshikawa T., Inoue K., Senpuku K., Tamai S. // J. Biomed. Materials Res. 1992. V. 26. P. 885.

133. Ohgushi H., Okumura M., Yoshikawa T., Senpuku T., Inoue K., Tamai S., Shors E.C. // Proc. 4th internal sympos. on ceramics in medicine. V. 4: Bioceramics / Eds Bondield W. et al. L., 1991. P. 213.

134. Oliver T. Histological Studies of Subcutaneous and Intraperitoneal Implants of Trypsin-Prepared Dermal Collagen Allografts in the Rat // Clinical Orthopaedics and Related Research .- 1976.-Vol. 115.P.291-302.

135. Ono I., Ohura T., Murata M., Yamaguchi H., Ohnuma Y., Kuboki Y. // Plastic and Reconstruct. Surg. 1992. V. 90. P. 870.

136. Parsons J., Bioceramics: Materials Characteristics Versus. Osteoconductive Composite Grouts for Ortopedic Use // Ann. N Y Acad. Sciences.- 1988.-Vol.523. P. 190.

137. Patt H.M., Malonev M.A., Flannery M.L. Hematopoietic microenvironment transfer by stromal fibroblasts derived from bone marrow varying in cellularity. — Exp. Hematol., 1982, vol. 10. P. 738—742.

138. Phillips A.M. (2005) Overview of the fracture healing cascade. Injury 365:S5-S7.

139. Puleo D.A., Bizios R. // J. Biomed. Materials Res. 1992. V. 26. P. 291.

140. Putnam A.J., Mooney D.J. Tissue engineering using synthetic extracellular matrices //Nature Med. 1996.-№2.-P.824-826.

141. Rahemtulla F. Proteoglycans of oral tissues // Critical Reviews in Oral Biology and Medicine. 1992.- Vol. 3. - P. 135-162.

142. Reddi A.H. Implant-stimulated interface reactions during collageous bone matrix-induced bone formation // Biomed.Mater.Res. 1985. -Vol. 19.3. -P.233-9.

143. Reddi A.H., Weintroub S., Muthukumaran N. Biological principles of bone induction // Orthop. Clin. N Amer. 1987. - №18. -P. 207-212.

144. Reddi A.H. Role of morphogenetic proteins in skeletal tissue engineering and regeneration // Nat Biotechnol. 1998. -Vol. 16.3. - P.247-52.

145. Rosier R.N. The potential role of transforming growth factor beta in fracture healing / R.N. Rosier, R.J. O'Keefe, D.G. Hicks // Clin. Orthop. — 1998. — Vol. 355. — (Suppl) — S.294-300.

146. Salama R: Xenogeneic bone grafting in humans // Clin Orthop. 1983.-№174. -P.113.

147. Sarkar S., Reginster J.Y., Crans G.G. et al. Relationship between changes in biochemical markers of bone turnover and BM D to predict vertebral fracture risk//J. Bone Miner. Res. — 2004. — № 19(3). — P. 394-401.

148. Sautier J.M., Nefusi J.R., Forest N. // Biomaterials. 1992. V. 13. P. 400.

149. Schmitt J.M. Bone morphogenetic proteins: an update on basic biology and clinical relevance / J.M. Schmitt, K. Hwang, S.R. Winn, J.O. Hollinger // J. Orthop. Res. — 1999. — Vol. 17. — P.269-278.

150. Scott I. C. Bone Morphogenetic Protein-1 Processes Probiglycan // J. Biol. Chem.- 2000.-Vol.275.39.-P. 30504-30511.

151. Serre C.M., Palillard M., Chavassieux P., Boivin G. // Biomaterials. 1992. V. 14. P. 97.

152. Soballe K., Hansen E.S., Brockstedt-Rasmussen H., Hjortdal V.E., Juhl G. I., Pedersen C.M., Hvid I., Bunger C. // J. Arthroplasty. 1991. V. 6. P. 307.

153. Sodek J.A. comparison of the rates of synthesis and turnover of collagen and non-collagen proteins in adult rat periodontal tissues and skin using a micro-assay.- Archives of Oral Biology.-1977.-№22.-P.655-665.

154. Spector M. Basic principles of tissue engineering // Tissue Engineering. Applications in maxillofacial surgtry and periodontics. Quintessence Publishing Co, Inc. - 1999. - P. 3-16.

155. Stern R, Frost GI, Shuster S, Shuster V, Hall J, Wong T, Gacunda P. "Hyaluronic acid ami skin". Cosm &Toil, 1998; 113: 43-48.

156. Tatsuo S., Kohsuke O., Kanako S., Ken-Ichi M. // J. Oral Maxillofacial Surg. 1993.-Vol.3.-P. 12-16.

157. Tofe A.J., Watson B.A., Cheung H.S. // Characterization and performance of calcium phosphate coatings for implants / Eds Horowitz E., Parr J.E. Philadelphia: Amer. Soc. test, and materials, 1993. P. 10.

158. Trippel S.B. Growth factors as therapeutic agents / S.B. Trippel // Instr. Course Lect. — 1997. — Vol. 46. — P.473-476.

159. Tuominen T. Bovine bone implant with bovine bone morphogenetic protein in healing a canine ulnar defect / T. Tuominen, T. Jamsa, J. Tuukkanen et al. // International Orthopaedics (SICOT). — 2001. — Vol. 25. — P. 5-8 Original paper.

160. Urist M.R. Bone: formation by autoinduction / M.R. Urist // Science. — 1965. — Vol. 150. — P.893-899.

161. Vega D., Maalouf N.M., Sakhaee K. The role of RANK/RANKL/OPG: clinical implications // J. Clin. Endocrin.&Metabolism. 2007. - sept. 25.

162. Veis A. Collagen fibrillar structure in mineralized and nonmineralized tissues // Curr Opin Solid State Mater Sci.- 1997.-Vol. 2.-P.370-378.

163. Yannas I.V., Burke J. Design of an artificial skin: basic design principles // J Biomed Matr Res. 1980. -Vol. 14. -P. 65.

164. Weaver C.M. et al. Quntibication of biochemical markers of bone turnover by kinetic measure of bone formation and resorption in young females // J.Bone Miner.Res. 1997. - Vol.12, № 10. -P.714-720.

165. Williams N; Jackson H., Rabellino E.M. Proliferation and differentiation of normal granulopoietic cells in continuous bone marrow cultures.—J. Cell. Physiol. 1980, Vol.102, - P. 287-295.

166. Winn S.R. Gene therapy approaches for modulating bone regeneration / S.R. Winn, Y. Hu, C. Sfeir, J.O. Hollinger // Adv Drug Deliv Rev. — 2000. — Vol. 42. —P.121-138.

167. White A.P. Clinical applications of BMP-7/OP-1 in fractures, nonunios and spinal fusion / A.P. White, A.R. Vaccaro, J.A. Hall et al. // International Orthopaedics (SICOT). — 2007. — Vol. 31. — P.735-741.

168. Wlodarski K.H., Kobus M. // Arch, immunol. et therap. exptl. 1992. V. 40. P. 83.