Равновесие, кинетика и динамика сорбции антрациклиновых антибиотиков на полимерных сорбентах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Тощевикова, Анастасия Юрьевна

• Тощевикова, Анастасия Юрьевна
• кандидат биологических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Тощевикова, Анастасия Юрьевна

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1. Полимерные сорбенты для выделения антибиотиков и других биологически активных веществ.

1.1.1. Полимерные сорбенты гелевого типа.

1.1.2. Макропористые сорбенты.

1.1.3. Гетеросетчатые сорбенты. ^

1.1.4. Макросетчатые сорбенты.

1.1.5. Новые подходы к синтезу сорбентов.

1.2. Основные виды препаративной хроматографии биологически активных веществ.

1.3. Особенности кинетики сорбционных процессов с участием биологически активных веществ.

1.4. Антрациклиновые антибиотики (рубомицин, доксорубицин, карминомицин).

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы.

2.1.1. Физико-химические свойства антрациклиновых антибиотиков.

2.1.2. Физико-химические характеристики полимерных сорбентов.

2.2. Методы.

2.2.1. Определение концентрации антибиотиков методом ВЭЖХ.

2.2.2. Определение концентрации антибиотиков спектрофотометрическим методом.

2.2.3. Определение содержания рубомицина в культуральной жидкости определение активности культуральной жидкости).

2.2.4. Определение полной обменной емкости сорбентов.

2.2.5. Потенциометрическое титрование сорбентов.

2.2.6. Методика постановки равновесных сорбционных экспериментов.

2.2.7. Методика постановки равновесных десорбционных экспериментов.

2.2.8. Методика постановки кинетических сорбционных экспериментов.

2.2.9. Методика постановки динамических сорбционных экспериментов.

Глава 3. Исследование равновесия и кинетики сорбции антрациклиновых антибиотиков.

3.1. Исследование равновесия сорбции антрациклиновых антибиотиков на полимерных сетчатых сорбентах различной структурной организации.

3.2. Особенности кинетики сорбции антрациклиновых антибиотиков на структурно сегрегированных сорбентах.

Глава 4. Анализ динамики сорбции антрациклиновых антибиотиков.

4.1. Динамика сорбции антибиотиков антрациклинового ряда.

4.2. Масштабирование хроматографического процесса и работа с нативным раствором. 115 Выводы. 123 Список литературы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Равновесие, кинетика и динамика сорбции антрациклиновых антибиотиков на полимерных сорбентах»

Повышение требований к качеству лекарственных препаратов приводит к развитию и совершенствованию современных экологически и экономически выгодных методов получения лекарственных субстанций.

Антибиотики являются одной из самых распространенных групп лекарственных средств, которая широко используется в практической медицине. Настоящая работа посвящена исследованию сорбционных систем с участием антибиотиков антрациклинового ряда. Антрациклиновые антибиотики (рубомицин, карминомицин и доксорубицин) широко применяются в клинической практике для лечения раковых заболеваний различной этиологии.

Исследование равновесия, кинетики и динамики сорбции антрациклинов на полимерных сорбентах актуально в теоретическом плане с точки зрения изучения закономерностей взаимодействия органических веществ незначительной молекулярной массы с сетчатыми полимерными системами. Такие взаимодействия моделируют поведение небольших органических молекул в сложных биологических сорбционных системах. С другой стороны, технология получения антибиотиков антрациклинового ряда включает биосинтез и последующую многостадийную экстракционную очистку с использованием большого количества органических растворителей, вследствие чего часто наблюдается разрушение нативной структуры лекарственной субстанции. Это приводит к ухудшению фармакологических свойств антибиотиков. Использование в экстракционных процессах больших объемов органических растворителей экологически небезопасно. Поэтому создание экологически безопасной и экономически выгодной технологии получения антрациклиновых антибиотиков также является актуальной задачей.

Цели и задачи исследования. Целью работы являлось изучение равновесия, кинетики и динамики сорбции антибиотиков антрациклинового ряда на полимерных сетчатых сорбентах и разработка на основе анализа межмолекулярных взаимодействий между сорбентом и сорбатом эффективного хроматографического метода выделения и очистки субстанций антрациклиновых антибиотиков, соответствующих требованиям фармакопейных статей.

Исследование, проведенное в диссертации, включает в себя:

1. Изучение равновесия сорбции антрациклиновых антибиотиков на сорбентах с различной структурной организацией полимерной сетчатой матрицы и анализ межмолекулярных взаимодействий в системе сорбент-сорбат на основе физико-химических характеристик антибиотиков и полимерных материалов.

2. Исследование особенностей кинетики сорбции антрациклиновых антибиотиков на полимерных сорбентах. Анализ математических моделей кинетики сорбции и возможностей применения этих моделей для конкретных сорбционных систем с участием антрациклиновых антибиотиков и гетеросетчатых полиэлектролитов.

3. Исследование динамических параметров сорбции антибиотиков антрациклинового ряда и определение оптимальных физико-химических условий образования резких границ концентрационного фронта целевого компонента. Расчет параметров масштабирования для осуществления процесса выделения и очистки.

На защиту выносятся следующие положения:

1. Показано, что антрациклиновые антибиотики взаимодействуют с матрицей сорбентов по ион-ионному и гидрофобному механизмам. При сорбции на сорбентах ряда БДМ (метакрилсодержащие катиониты) достигается большая концентрация антибиотика в фазе сорбента, чем при сорбции на сорбентах ряда БДА (акрилсодержащие катиониты). Наиболее селективная сорбция осуществляется на структурно сегрегированном карбоксильном катеоните БДМ-12.

2. Показано, что кинетика взаимодействия антрациклиновых антибиотиков с БДМ-12 носит внутридиффузионный характер. При анализе применимости различных математических моделей для описания кинетических параметров сорбции показана предпочтительность модели бипористого сорбента.

3. Исследовано влияние физико-химических параметров сорбционной среды и структуры сорбента на возникновение и развитие концентрационных колебаний в сорбционных процессах. Показано, что колебания наиболее ярко выражены на сорбентах с малой сорбционной емкостью и поверхностно расположенными ионогенными группами, а также на сорбентах с отчетливо выраженной структурной неоднородностью.

4. Изучено влияние скорости протекания подвижной фазы на обострение границ фронта целевого компонента при фронтальной и элютивной хроматографии. Проведен анализ критериального параметра регулярности режимов динамической сорбции. Оценены интервалы значений оптимальных скоростей протекания мобильной фазы. Показана возможность использования высоких скоростей сорбции при промышленном использовании хроматографического метода выделения и очистки антрациклиновых антибиотиков.

5. Проведен анализ возможностей полной десорбции целевого компонента и предложен оптимальный состав элюирующего раствора, при котором наблюдается образование резких границ концентрационного фронта антрациклинового антибиотика. Предложен одноактный хроматографический метод выделения и очистки антибиотиков антрациклинового ряда из нативного раствора.

Научная новизна работы состоит в том, что в ней впервые:

1. Исследованы равновесные характеристики сорбции антрациклиновых антибиотиков на полимерах с различной структурной организацией сетчатой матрицы. Проведен анализ вкладов ион-ионного и гидрофобного взаимодействия в общее изменение свободной энергии в системе сорбент-сорбат. Сопоставлены равновесные характеристики сорбции рубомицина, доксорубицина и карминомицина в средах с различным значением рН.

2. Изучены кинетические параметры сорбции и проведена адаптация математической модели бипористого сорбента для описания закономерностей сорбции антрациклиновых антибиотиков во времени. Разработана методика расчета кинетических параметров для конкретной сорбционной системы.

3. Исследовано влияние физико-химических свойств сорбционной среды и структуры сорбента на возникновение и развитие концентрационных колебаний.

4. Изучено влияние скорости подвижной фазы на динамические характеристики сорбции. Разработан одноактный хроматографический метод выделения и очистки антибиотиков антрациклинового ряда. Проведено масштабирование хроматографического метода получения рубомицина.

Практическая значимость работы состоит в том, что в работе исследованы сорбционные процессы с участием антрациклиновых антибиотиков, разработка методов выделения и очистки которых является актуальной задачей современной биотехнологии. Нахождение оптимальных физико-химических параметров сорбционного процесса дает возможность использовать хроматографический метод выделения антибиотиков данной группы на производстве.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на 10-й международной конференции студентов и аспирантов "Синтез, исследование свойств, модификация и переработка высокомолекулярных соединений" (Вторые Кирпичниковские чтения, Казань, 2001), на Втором конгрессе молодых ученых "Научная молодежь на пороге XXI века" (Томск, 2001), на 25-й Международной конференции по высокоэффективным жидкофазным разделениям (Голландия, 2001), на Международном симпозиуме по ионному обмену и хроматографии (Воронеж, 2001), на 4-ом Международном симпозиуме "Молекулярный порядок и подвижность полимерных систем" (Санкт-Петербург, 2002), на Международной конференции по препаративной и индустриальной хроматографии "SPICA 2002" (Heidelberg, 2002) и "SPICA 2004" (Aachen, 2004), на Всесоюзных симпозиумах "Структура и динамика молекулярных систем" (Яльчик 2002, 2003), на 3-ем Международном симпозиуме по разделениям в бионауках (Москва, 2003), на 27-ом симпозиуме по высокоэффективным жидкофазным разделениям "HPLC 2003" (Nice, 2003).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 работ.

Объем и структура диссертационной работы.

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка цитируемой литературы (158 ссылок). Работа изложена на 136 страницах и содержит 51 рисунок и 13 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Тощевикова, Анастасия Юрьевна

Выводы.

1. Антрациклиновые антибиотики взаимодействуют с полимерными сорбентами по ион-ионному и гидрофобному механизмам. Наиболее селективная сорбция происходит на структурно сегрегированном карбоксильном катионите БДМ-12. Показано, что максимум поглощения антрациклиновых антибиотиков сорбентом БДМ-12 находится в области нейтральных значений рН, когда в системе сорбент-сорбат реализуются как ион-ионные, так и гидрофобные взаимодействия.

2. Кинетика взаимодействия антрациклиновых антибиотиков со структурно сегрегированным катионитом БДМ-12 носит внутридиффузионный характер. При анализе применимости различных математических моделей для описания кинетических параметров сорбции, была показана предпочтительность модели бипористого сорбента, а также показана невозможность адекватной оценки кинетических характеристик по квазигомогенной модели и по модели "оболочка-ядро".

3. Показано, что сорбционный процесс описывается двумя характерными временами, соответствующими сорбции антибиотика в межглобулярное и внутриглобулярное пространства полимерной сетки. На основании линейной зависимости характерных времен от радиуса зерна сорбента проведена оценка эффективных коэффициентов диффузии.

4. Из экспериментальных данных по изучению возникновения колебаний концентрации на сорбентах различной структуры при неустановившихся режимах следует, что колебания наиболее ярко выражены на сорбентах с малой сорбционной емкостью и поверхностно расположенными ионогенными группами, а также в условиях конкуренции антибиотика и неорганических ионов за сорбционные центры.

5. Полная десорбция с катеонита БДМ-12 достигается при использовании кислого водно-аммониево-спиртового элюента. Проведено масштабирование и показана возможность осуществления одноактного хроматографического метода выделения и очистки антибиотиков при использовании больших скоростей протекания подвижной фазы. Предложена схема выделения и очистки рубомицина из нативного раствора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Тощевикова, Анастасия Юрьевна, 2005 год

1. Хиггинс И., Бест Д., Джонс Дж. Биотехнология.// М.: Мир. 1988. 298с.

2. Самсонов Г.В., Меленевский А.Т. Сорбционные и хроматографические методы физико-химической биотехнологии.// JL: Наука. 1986. 230с.

3. Самсонов Г.В., Тростянская Е.Б., Елькин Г.Э. Ионный обмен. Сорбция органических веществ.//J1.: Наука. 1969. 336с.

4. Leonard М. New packing materials for protein chromatography.// J.Chromatogr. B. 1997. V.699. №1. P.3-27.

5. Buchmeiser M. New synthetic ways for preparation of high-performance liquid chromatography supports.// J.Chromatogr. A. 2001. V.918. №2. P.233-266.

6. Черкасов A.H., Пасечник B.A. Мембраны и сорбенты в биотехнологии.// JL: Химия. 1991.240с.

7. Tsyurupa М.Р., Davankov V.A. Hypercrosslinked polymers: basic principle of preparing the new class of polymeric materials.// Reactive Polymers. 2002. V.53. №2. P. 193-203.

8. Unger K.K. Packing and Stationary Phases In Chromatographic Techniques.// N.Y. 1990. 252p.

9. Писарев O.A., Глазова H.B. Применение новых методов препаративной хроматографии низкого давления для повышения качества лекарственных препаратов.// Сорбционные и хроматографические процессы. 2001. Т.1. №2. С.415-423.

10. Либинсон Г.С. Физико-химические свойства карбоксильных катионитов.// М.: Наука. 1969. 168с.

11. Гельферих Ф. Иониты.// М.: Иностранная литература. 1962. 490с.

12. Либинсон Г.С. Сорбция органических соединений ионитами.// М.: Медицина. 1979. 182с.

13. Шатаева Л.К., Кузнецова Н.Н., Елькин Г.Э. Карбоксильные катиониты в биологии.//Л.: Наука. 1979. 288с.

14. Самсонов Г.В., Дмитренко Л.В., Юрченко B.C. Изучение распределения пор по размерам в ионообменных смолах.// В кн.: Синтез и свойства ионообменных материалов. М.: 1968. С. 169-172.

15. Белая С.Ф., Елькин Г.Э., Самсонов Г.В. Кинетика сорбции стрептомицина карбоксильными ионообменными смолами.// В кн.: Избирательная ионообменная сорбция антибиотиков. JI.: Тр. ЛХФИ, вып.25. 1968. С. 147-163.

16. Клих С.Ф., Кузнецова Н.Н., Елькин Г.Э., Самсонов Г.В. Влияние структуры ионитов на сорбцию эритромицина.// В кн.: Избирательная ионообменная сорбция антибиотиков. Л.: Тр. ЛХФИ, вып.25. 1968. С.37-41.

17. Кильфин Г.Н., Самсонов Г.В. Избирательность сорбции неомицина (мицерина) на сульфо- и карбоксильных катионитах.// В кн.: Избирательная ионообменная сорбция антибиотиков. Л.: Тр. ЛХФИ, вып.25. 1968. С.74-84.

18. Millar J.R., Smith D.G., Kressman T.R. Solvent-modified polymer networks. Styrene-divinylbenzene copolymers made in presence of non-solvating diluents.// J.Chem.Soc. 1965. P.304-310.

19. Millar J.R., Smith D.G., Marr W.E., Kressman T.R.E. Solvent-modified polymer networks. Part II. Effection of structure on cation-exchange kinetics in sulphonated styren-divinylbenzene copolymers.// J. Chem. Soc. 1963. P.2779-2784.

20. Millar J.R., Smith D.G., Marr W.E., Kressman T.R.E. Solvent-modified polymer networks. Part III. Cation-excgange equilibria with some univalent inorganic and organic ions.// J. Chem. Soc. 1964. P.2740-2744.

21. Муравьева Т.Д. Синтез, струюура и свойства гетеросетчатых сорбентов на основе акриловых кислот: Канд. дисс. Л. 1989.

22. Кузнецова Н.П., Рожецкая И.М., Москвичев Б.В. и др. Карбоксильные сетчатые полиэлектролиты как сорбенты для выделения биологически активных веществ.// Высокомолек. соед. 1976. Т18А. № 2. С.355-360.

23. Писарев О.А., Муравьева Т.Д., Самсонов Г.В. Энергетическая неравноценность карбоксильных групп сшитых гетерогенных полиэлектролитов.// Высокомолек. соед. 1986. Т.28Б. №4. С.262-264.

24. Samsonov G.V., Elkin G.E. Sorption and chromatography of organic ions.// In: Marinsky J. A.; Marcus J. (eds) Ion Exchange and Solvent Extraction. Dekker.Inc.N.Y.Bals. 1985. V.9. P.211-301.

25. Селезнева A.A., Дубинина H.A., Бабенко Г.А. и др. Особенности сорбции белков карбоксильными катионитами.// Коллоидн. Журн. 1975. Т.37. №6. С. 11381142.

26. Самсонов Г.В., Кузнецова H.H., Юрченко B.C. и др. О структуре и проницаемости биосорбента "КМТ-М'7/Высокомолек. соед. 1979. Т.21Б. №4. С.244-248.

27. Самсонов Г.В., Селезнева A.A. Проницаемость карбоксильных катеонитов для белков и ферментов//Хим.-фарм. ж. 1981. №7. С.77-85.

28. Кузнецова Н.П., Мишаева Р.Н., Кузнецова H.H. и др. Исследование неоднородности структуры карбоксильных сетчатых полиэлектролитов методом потенциометрического титрования.// Высокомолек. соед. 1980. Т.22Б. №11. С.874-877.

29. Писарев O.A., Добродумов A.B., Муравьева Т.Д. и др. Вторичная пористость и состояние воды в гетеросетчатых карбоксильных электролитах.// Высокомолек. соед. 1987. Т.28Б. №1. С. 14-16.

30. Гаврилова H.H., Пирогов B.C., Морозова А.Д. и др. Исследование взаимосвязи структуры сетчатых полиэлектролитов основного типа и кинетики взаимодействия их с органическими ионами.// ЖПХ. 1981. Т.54. №5. С. 1190-1192.

31. Ваншейдт A.A., Динабург В.А., Генендер K.M. и др. Способ получения монофункциональных ионообменных смол.// Авт.свид. СССР №168427. Бюл.изобр. 1965. № 4. С.59.

32. Динабург В.А., Самсонов Г.В., Генендер K.M., Пасечник В.А. и др. Синтез и изучение свойств макросетчатых ионообменных смол с N, N'-алкилендиметакриламидами в качестве сшивающих агентов.// ЖПХ. 1968. Т.41. №4. С.891-897.

33. Краковяк М.Г., Ануфриева Е.В., Готлиб Ю.Я. и др. Реакционная способность и внутримолекулярная подвижность макромолекул в растворе.// ДАН СССР. Т.224 №4. С.873-876.

34. Kalghatgi K., Horvath C. Rapid peptide mapping by high-performance liquid chromatography.// J.Chromatogr.A 1988. V.443. №2. P.343-354.

35. Rodrigues A. Permeable packihg and perfusion chromatography in protein separation.// J. Chromatogr.B 1997. V.699. №1. P.47-61.

36. Chen H., Horvath C. High-speed high performance liquid chromatography of peptides and proteins.// J. Chromatogr A. 1995. V.705. №1. P.4-20.

37. Boshetti E. Advanced sorbents for preparative protein separation purposes// J. Chromatogr.A 1994. V.658. .№2. P.207-236.

38. Unger K.K. Packing and Stationary Phases In Chromatographic Techniques.// N.Y. 1990. 252p.

39. Ezhova N.M., Garcushina I.S., Toshchevikova A.Y., Polyakova I.V., Pisarev

40. O.A. The new approach to constructing of the grain network polymers with ionogenic groups on surface layer.// 4-th International Symposium "Molecular Order and Mobility in Polymer Systems. 2002. C.32.

41. Davankov V.A., Tsyurupa M.P. Structure and properties of porous hypercrosslinked polystyrene sorbents Styrosorb.// Pure and Appl. Chem. 1989. V.61. №11. P.l881-1888.

42. Davankov V.A., Tsyurupa M.P. Structure and properties of hypercrosslinked polystyrene the 1st representative of a new class of polymer networks.// Reactive Polymers. 1990. V.13. №1. P.27-42.

43. Белякова Л.Д., Василевская O.B., Цюрупа М.П., Даванков В.А.

44. Адсорбционные и хроматографические свойства полимерных сорбентов типа «Стиросорб».// ЖФХ. 1995. Т.69. №4. С.696-700.

45. Белякова Л.Д., Василевская О.В., Цюрупа М.П., Даванков В.А.

46. Адсорбционные и хроматографические свойства микросферических полимерных сорбентов типа «Стиросорб».// ЖФХ. 1996. Т.70. №8. С. 1476-1481.

47. Кейлеманс А. Хроматография газов.// М.: Наука. 1959. 320с.

48. Березкин В.Г. Хроматография: перспективы развития.// Росс. хим. журн. 2000. № 1.С. 115-122.

49. Адам Н.К. Физика и химия поверхностей.// M.-JI.: Гостехиздат. 1947. 332с.

50. Брунауэр С. Адсорбция газов и паров.// М.: ИЛ. 1948. 244с.

51. Райди Э.К. Химия поверхностных явлений.//Л.: ОНТИ. 1936. 157с.

52. Салдадзе К.М., Пашков А.Б., Титов B.C. Ионообменные высокомолекулярные соединения.//М.: Госхимиздат. 1960. 356с.

53. Jungbauer A. Preparative chromatography of biomolecules.// J.Chromatogr.A 1993. V.693. №1. P.3-16.

54. Писарев O.A., Самсонов Г.В. Влияние кинетической селективности сорбции эремомицина на концентрирование компонентов в хроматографических зонах.// Прикл. биохим. и микробиол. 1997. Т.ЗЗ. №4. С.363-366.

55. Писарев О.А., Юнышева С.Г., Самсонов Г.В. Фронтально-вытеснительная хроматография мелиттина на сетчатых полимерных ионитах.// Прикл. биохим. микробиол. 1998. Т.34. №5. С.480-484.

56. Калиничев А.И. Нелинейная теория многокомпонентной динамики сорбции и хроматографии.// Усп.химии. 1996. Т.65. №2. С.103-125.

57. Ghose S., Cramer S.M. Characterization and modeling of monolithic stationary phases: application to preparative chromatography.// J. Chromatogr.A. 2001. V.928. №1. P.13-23.

58. Gallant S.R., Cramer S.M. Productivity and operating regimes in protein chromatography using low-molecular-mass displacersy/J. Chromatogr.A. 1997. V.771. №1. P.9-22.

59. Tugcu N., Deshmukh R.R., Sanghvi Y.S., Cramer S.M. Displacement chromatography of anti-sense oligonucleotide and proteins using saccharin as a non-toxic displacer.//Reactive Polymers. 2003. V.54. № 1. P.37-47.

60. Золоторев П.П., Кокотов Ю.А., Елькин Г. Э. Кинетика и динамика ионного обмена.//М.: Наука. 1992. 322с.

61. Samsonov G.V., Pisarev О.А. High Capacity Reversible Sorption and Effective Chromatographic Preparative Bioseparation at Low Pressure.// Isolation & Purification. 1996. V.2. №1. P.93-102.

62. Писарев O.A., Кручина-Богданов И.В., Глазова H.B., Быченкова О.В.

63. Кинетическое регулирование селективности сорбции в жидкостной хроматографии низкого давления.// ДАН. 1998. Т.362. №3. С.362-365.

64. Писарев О.А., Кручина-Богданов И.В. Кинетически селективное разделение веществ новое развитие хроматографического метода.// ДАН. 1998. Т.362. №1. С.61-65.

65. Кокотов Ю.А., Золоторев П.П., Елькин Г. Э. Теоретические основы ионного обмена. Сложные ионообменные системы.// JL: Химия. 1986. 280с.

66. Тимофеев Д.П. Кинетика адсорбции.// М.: АН СССР. 1962. 252с.

67. HelfTerich F.G. Theory of multicomponent chromatography. A state- of the- art-report.// J. Chromatogr A. 1986. V.373. №1. P.45-60.

68. Генеди А.Ш., Самсонов Г.В. Особенность проницаемости сульфокатионитов в процессе ионного обмена тетрациклина.// В кн.: Избирательная ионообменная сорбция антибиотиков. Тр. ЛХФИ, вып. 25. 1968. С. 164-170.

69. Boyd G.E., Adamson A.W., Myers L.S. The exchange adsorption of ions from aqueous solutions by organic ceolits. II. Kinetics.// J.Amer.Chem.Soc. 1947. V.69. P.2836-2848.

70. Туницкий H.H., Каминский В.А., Тимашев С.Ф. Методы физико-химической кинетики.// М.: Химия. 1972. 197с.

71. Лыков A.B. Теория теплопроводности.// М.: Гос. изд. техн.-теорет. лит. 1952. 392с.

72. Polyakova I.V., Kolikov V.M., Pisarev O.A. Mass Transfer Effects in Preparative Chromatography of Antibacterial Antibiotic Eremomycin on Polymeric Sorbents.// J.Chrom.A. 2003. V.1006. №2. P.251-260.

73. Рогинский C.3. Адсорбция и катализ на неоднородных поверхностях.// М.: АН СССР. 632с.

74. Золотарев П.П. Проблемы дифференциального массопереноса и сорбции в микронеоднородных материалах.// ЖФХО. Т.62. №4. С. 106-111.

75. Мамлеев В.Ш., Золоторев П.П., Гладышев П.П. Неоднородность сорбентов.// Алма-ата.: Наука. 1989.287с.

76. Золоторев П.П. Развитие бидисперсной сорбционно кинетической модели микронеоднородных сред.// ЖФХ. 1996. Т.70. №4. С.583-590.

77. Золоторев П.П., Дубинин М.М. Об уравнениях, описывающих внутреннюю диффузию в гранулах адсорбента.// ДАН СССР. 1973. Т.210. №1. С. 136-139.

78. Ruckenstein Е., Vaidyanathan A.S., Youngquist G.R. Sorption by solids with bidisperse pore structures.// Chem.Eng. Sei. 1971. V.26. №9. P.1305-1318.

79. Эфендиев A.A., Карагедов C.C., Попков Ю.М. и др. Механизм диффузии ионов меди в карбоксильных ионообменниках, находящихся в водородной форме.// Высокомолек. соединения. 1987. Т.29Б. №2. С. 127-131.

80. Bhatia S.K. Transport in bidisperce adsorbents: significance of the macroscopic adsórbate flux.// Chem. Eng. Sei. 1997. V.52. №8. P. 1377-1386.

81. Ping Li, Arup К., SenGupta. Intraparticle diffusion during selective ion exchange with a macroporous exchanger.// React. Polymers. 2000. V.44. №2. P.273-287.

82. Wang K., Qiao S., Hu X., Do D.D. Discrimination of Adsorption Kinetic Models for the Description of Hydrocarbon Adsorption in Activated Carbon.// Adsorption. 2001. V.7. №1. P.51-63.

83. Helfferich F.G Models and physical reality in ion-exchange Kinetics.// React. Pol. 1990. V.13.№.2. P.191-194.

84. Граник В.Г. Основы медицинской химии.// М.: Вузовская книга. 2001. 384с.

85. Комов Д.В., Рощин Е.В., Гуртовая И.Б. Лекарственное лечение первичного и метастатического рака печени.// М.: Триада-Х. 2002. 158с.

86. Красильников Н.А., Кореняко А.И. Бактерицидное вещество актиномицетов. //Микробиология. 1939. Вьш.8. С.673-685.

87. Brockmann Н. Anthracyclinone und Anthracycline.// Fortschr. Chem. Org. Naturs. 1963. V.21.№1. C.121-124.

88. Di Marco A., Gaetani H., Dorigotti L. et al. Daunomycin: a new antibiotic with antitumor activity.// Cancer Chemother. Rep. 1964. V.38. P.3138-3140.

89. Tong C. L., Lim P., Gudman L. Indentity of rubidomycin and daunomycin.// Pharm. Sci. 1967. V.56. P.1691-1692.

90. Бражникова М.Г., Константинова H.B., Помозкова B.A. и др. Физико-химические свойства противоопухолевого антибиотика рубомицина, образуемого Act. coeruleorubidus.//Антибиотики. 1966. Т.П. №9. С.763-766.

91. Гаузе Г.Ф. Биохимические механизмы действия противоопухолевых антибиотиков в связи с проблемой изыскания новых активных препаратов// Вести. АМН СССР. 1965. №1. С.46-52.

92. Гаузе Г.Ф., Дудник Ю.В. Противоопухолевые антибиотики.// М.: Медицина. 1987. 176с.

93. Arcamone F., Casinelli G., Fantini G. et al. Adriamycin, 14-hydroxydaunomycin, a new antitumor antibiotic from S. peucetius van caesius.// Biotechn. Bioengin. 1969. V.ll. №8. P.l 101-1110.

94. Arcamone F. Doxorubicin. Anticancer antibiotic.// N.Y.: Acad. Press. 1981. 369p.

95. Гаузе Г.Ф., Свешникова M.A., Ухолина P.C. и др. Образование противоопухолевого антибиотика карминомицина культурой Actinomadura carminata sp. nov.// Антибиотики. 1973. Т. 18. №8. С.675-678.

96. Гаузе Г.Ф., Терехова Л.П., Максимова Т.С. и др. Новый продуцент карминомицина Streptomyces cremeospinus sp. nov.// Антибиотики. 1975. Т. 20. №5. С.389-392.

97. Бражникова М.Г., Збарский В.Б., Кудинова М.К. и др. Новый противоопухолевый антрациклин карминомицин.// Антибиотики. 1973. Т. 18. №8. С.678-681.

98. Шорин В.А., Баженов B.C., Авербух JI.A. Противоопухолевая активность компонентов карминомицинового комплекса.// Антибиотики. 1977. Т.22. №1. С. 6974.

99. Шорин В.А., Бажанов B.C., Авербух JI.A. и др. Противоопухолевая активность нового антибиотика карминомицина.// Антибиотики. 1983. Т. 18. №8. С.681-684.

100. Гольдберг JI.E., Вертоградова Т.П., Филиппосьянц С.Т. и др. Токсичность и фармакологические свойства компонентов карминомицинового комплекса.// Антибиотики. 1976. Т.21. №5. С.416-422.

101. Гольдберг JI.E., Филиппосьянц С.Т., Кунрат И.А. и др. Изучение токсичности, фармакокинетики и фармакодинамики нового противоопухолевого антибиотика карминомицина.// Антибиотики. 1974. Т. 19. №1. С.57-62.

102. Шепелевцева Н.Г., Белова И.П., Вертоградова Т.П. и др. Сравнительное изучение кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков рубомицина, карминомицина и дигидрокарминомицина в опытах на белых мышах.// Антибиотики. 1978. Т.23. №1. С.78-87.

103. Шорин В.А., Бажанов B.C., Авербух JI.A. Противоопухолевая активность антибиотика карминомицина при пероральном применении.// Антибиотики. 1976. Т.21. №11. С.1005-1007.

104. Baker L.H., Kessel D.H., Comis R.L. American experience with carminomycin.// Cancer Treat. Rep. 1979. V.63. №5. P.899-902.

105. Reich S.D., Crooke S.T. Carminomycin.// In: Anthracyclines: Current status and new developments. Crooke S. Т., Reich. S. D. (eds). N.Y.: Acad. Press. 1980. P.296-313.

106. Блохин H.H., Переводчикова Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний.// М.: Медицина. 1984. 303с.

107. Противоопухолевый антибиотик карминомицин и его применение в клинике// под ред. Гаузе Г.Ф. М.: Медицина. 1980. 102с.

108. Merski J.A., Daskal Y., Crooke S.T. et al. Acute ultrastructural effects of the antitumor antibiotic carminomycin on nucleoli of rat tissues.// Cancer Res. 1979. V.39. №4. P. 1239-1244.

109. Гольдберг JI.E., Вертоградова Т.П., Филиппосьянц С.Т. и др. Влияние карминомицина на организм животных при многократном пероральном введении.// Антибиотики. 1978. Т.23. №7. С.611-617.

110. Брикенштейн В.Х., Баранов Е.П. Механизм взаимодействия даунорубицина с ДНК.//Антибиотики. 1985. Т.ЗО. №2. С.90-96.

111. Брикенштейн В.Х., Баранов Е.П., Питина Л.Р. и др. Влияние молекулярной структуры соединений антрациклинового ряда на их интеркаляцию в ДНК.// Биоорган, химия. 1985. Т. 18. №7. С.934-937.

112. Chaires J.B. Equilibrium studies on the interaction of daunomycin with deoxypolynucleotides.// Biochemistry. 1983. V.22. №18. P.4204-4211.

113. Graves D.E., Krugh T.R. Adriamycin and daunorubicin bind in a cooperative manner to deoxyribonucleic acid.// Biochemistry. 1983. V.22. №16. P.3941-3947.

114. Schwartz H.S. Mechanism of selective cytotoxicity of adriamycin, daunomycin and related anthracyclines.// In: Molecular aspects of anticancer drug action. Neidle S., Waring M.J. (eds). London: The Mac Millan Press. 1983. P.93-125.

115. Тренин A.C. Исследование репарации повреждений ДНК, вызываемых противоопухолевым антибиотиком карминомицином.// Вести. АМН СССР. 1981. №5. С.71-75.

116. Pommier Y., Schwartz R.E., Kohn K.W., Zwelling L.A. Formation and rejoining of deoxyribonucleic acid double-strand breaks induced in isolated cell nuclei by antineoplastic intercalating agents.// Biochemistry. 1984. V.23. №14. P.3194-3201.

117. Tewey K.M., Chen G.L., Nelson E.M., Liu L.F. Intercalative antitumor drugs interfere with the breakage reunion reaction of mammalian DNA topoisomerase II.// J.Biol.Chem. 1984. V.259. №14. P.9182-9187.

118. Zwelling L.A., Kerrigan D., Michaels S. Cytotoxicity and DNA strand breaks by 5-iminodaunorubicin in mouse leukemia L1210 cells: Comparison with adriamycin and 4-(9-acridinylamino-methanesulfon-m-anisidide.// Cancer Res. 1982. V.42. №7. P.2687-2691.

119. Myers C.E., Gianni L., Simone C.B. et al. Oxidative destruction of erythrocyte ghost membranes catalyzed by the doxorubicin-iron complex.// Biochemistry. 1982. V.21. №8. P.1707-1713.

120. Промышленный регламент на получение рубомицина гидрохлорида ПО "Мосмедпрепараты" им. Л.Я. Карпова (1972-1985гг.).

121. Писарев О.А., Кручина-Богданов И.В., Глазова Н.В. Эффект кинетической селективности и инверсия выхода хроматографических зон. //ЖФХ. 1999. Т.73. №3. С.364-367.

122. Писарев О.А., Кручина-Богданов И.В., Глазова Н.В. и др.

123. Хроматографическое разделение биологически активных веществ в кинетически селективных режимах динамики сорбции. //ЖФХ. 1999. Т.73.№9. С.1634-1637.

124. Войта J., Beijnen J.H., Bult A., Underberg W.J.M. Anthracycline antitumor agents. A review of physicochemical, analytical and stability properties.// Pharmac. Weekblad. Sci. Edition. 1986. V.8. №1. P. 109-133.

125. Exborg S. Extraction of daunorubicin and doxorubicin and their hydroxyl metabolites; self-association in aqueous solution.// J. Pharm. Sci. 1978. V.67. №5. P.782-785.

126. Barthelemy-CIavey V., Maurizot J.C., Dimicoli J.L., Sicard P. Self-association of daunorubicin.// FEBS Lett. 1974. V.46. №1. P.5-10.

127. Menozzi M., Valentini L., Vannini E., Arcamone F. Self-association of doxorubicin and related compounds in aqueous solution.// J. Pharm. Sci. 1984. V.73. №5. P.766-770.

128. Иониты.// Черкассы: НПО "Пластмассы". 1980. 32с.

129. Ионообменные материалы для процессов гидрометаллургии, очистки сточных вод и водоподготовки.// под ред. Ласкорина Б.Н. //М.: ВНИИХТ. 1985. 208с.

130. Лурье А.А. Хроматографические материалы.// М.: Химия. 1978. 440с.

131. Gregor Н.Р., Luttinger L.B., Loeble Е.М. Titration of polyacrylic acid with quaternaiy ammonium basis.//J.Amer.Chem.Soc. 1954. Y.76. P.5879-5880.

132. Gregor H.P. Gibbs-Donnan equilibria in ion-exchange resin systems.// J.Amer.Chem.Soc. 1951. V.73. P.642-650.

133. Писарев O.A., Добродумов A.B., Денисов B.M. и др. Вторичная пористость и состояние воды в гетеросетчатых карбоксильных полиэлектролитах.// Высокомолекуляр. соединения. 1987. Т.29Б. №1. С.4-8.

134. Писарев O.A., Самсонов Г.В., Богданова Л.П. Ионно-гидрофобное взаимодействие эремомицина с сетчатыми структурно сегрегированными биосорбентами.// ЖПХ. 1993. Т.66. №12. С.2825-2828.

135. Богданов А.П., Каверзнева Е.Д., Рассулин Ю.А. и др. Синтез и некоторые свойства катионита КБ-51-2, пригодного для выделения и очистки протеаз.// АН СССР. Сер.хим. 1969. № 2. С.469 -473.

136. Селезнева АЛ., Дубинина Н.И., Лукницкая О.Ф. и др. Особенности сорбции белков карбоксильными катионитами.// Коллоид, журн. 1975. Т.37. №6. С. 11381142.

137. Kirkland I.I. Modem size-exclusion liquid chromatography. Practice of gel permeation and gel filtration chromatography.// N.Y. 1979. 476p.

138. Polyakova I.V., Kolikov V.M., Pisarev O.A. Mass Transfer Effects in Preparative Chromatography of Antibacterial Antibiotic Eremomycin on Polymeric Sorbents.// J.Chrom.A 2003. V.1006. №2. P.251-260.

139. Полякова И.В., Коликов В.М., Писарев O.A. Особенности сорбции эремомицина карбоксильными катеонитами.//ЖПХ. 2002.1.15. №4. С.549-553.

140. Писарев O.A., Муравьева Т.Д., Самсонов Г.В. Энергетическая неравноценность карбоксильных групп сшитых гетерогенных полиэлектролитов.// Высокомолек. соед. 1986. Т.28Б. №4. С.262-264.

141. Кузнецова Н.П., Мишаева Р.Н., Гудкин JI.P. и др. Потенциометрическое титрование и конформационные переходы в карбоксильных сетчатых полиэлектролитах.// Высокомолек. соед. 1978. Т.20А. №3. С.629-635.

142. Чернова И.А., Погодина Т.Е., Шатаева JI.K. и др. Электронная микроскопия гетерогенных карбоксильных катионитов.// Высокомолек. соед. 1980. Т.22А. №11. С.2403-2410.

143. Ануфриева Е.В., Кузнецова Н.П., Краковяк М.Г. и др. Внутримолекулярная подвижность в сетчатых полимерных системах.// Высокомолек.соед. 1977. Т.19А. №1. С. 102-106.

144. Агеев Е.П. Колебания проницаемости и селективности в системе асимметричная мембрана из поливинилтриметилсилана изопропанол - вода.// Коллоидн. ж. 1987. Т.49. № 1. С. 126-129.

145. Матвеева М.В., Селеменев В.Ф., Карпов С.И.// Теория и практика сорбционных процессов. Воронеж. 1999. Вып.24. С.54.

146. Рачинский В.В., Гарнецкий В.А. Теория динамики ионного обмена. XI. Условия образования и инверсии фронтальных хроматограмм.// ЖФХ. 1968. Т.42. №8. С.2005-2011.

147. Рачинский В.В. Введение в общую теорию динамики сорбции и хроматографии.//М.: "Наука". 1964. 137с.

148. Елькин Г.Э. Концепция регулярности режима сорбции в теории и практике ионного обмена органических ионов.// Межвузовский сборник. Ионный обмен и ионометрия. 1990. Вып.7. С.3-15.

149. Самсонов Г.В. Сорбция и хроматография антибиотиков.// M.-JI.: АН СССР. 1960. 176с.

150. Глазова Н.В., Елькин Г.Э., Рудометова Н.В. Оптимизация ионообменных процессов с использованием ПЭВМ.// СПХФИ. 1993. 19с.