Межмолекулярные взаимодействия в системе "антибактериальный антибиотик эритромицин - молекулярно импринтированные полимерные сорбенты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат технических наук Гаркушина, Ирина Сергеевна

• Гаркушина, Ирина Сергеевна
• кандидат технических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат технических наук Гаркушина, Ирина Сергеевна

Введение.

Глава 1. Литературный обзор.

1.1 Краткий обзор сорбентов, используемых для выделения антибиотиков.

1.2 Современные подходы к синтезу полимерных сорбентов.

1.2.1 Композитные материалы.

1.2.2 Пелликулярные сорбенты.

1.2.3 Сверхсшитые полимеры.

1.3 Молекулярный импринтинг синтетических полимеров.

1.3.1 Ковалентный импринтинг.

1.3.1.1 Ковалентный импринтинг с эфирами борной кислоты.

1.3.1.2 Ковалентный импринтинг с основанием Шиффа.

1.3.1.3 Ковалентный импринтинг с кеталями и ацеталями.

1.3.2 Импринтинг с прочными ковалентными связями.

1.4 Полуковалентный импринтинг. 22 1.4.1 Импринтинг с защитными спейсерами/разделителями.

1.4.1.1 Карбонильная группа как защитный спейсер.

1.4.1.2 Импринтинг с некарбонильными спейсерами.

1.5 Нековалентный импринтинг.

1.5.1 Нековалентный импринтинг с монофункциональным мономером.

1.5.2 Импринтинг с использованием нескольких мономеров.

1.6 Препаративная хроматография биологически активных 33 веществ.

1.6.1 Основные модификации хроматографии биологически активных веществ.

1.6.2 Высокоэффективная хроматография низкого давления биологически активных веществ.

Глава 2. Материалы и методы.

2.1 Методы определения концентрации эритромицина в растворе.

2.2 Методы исследования сорбентов.

2.3 Методы проведения равновесных, кинетических и динамических экспериментов.

2.4 Полимерные сорбенты, используемые для изучения сорбции эритромицина.

2.5 Эритромицин.

2.6 Метакриловая кислота.

2.7 Диметакрилат этиленгликоля.

2.8 Метилметакрилат.

Глава 3. Результаты и обсуждение.

3.1 Синтез сорбентов молекулярно импринтированных 55 эритромицином.

3.1.1 Синтез метакрилата эритромицина.

3.1.2 Синтез карбоксильных сорбентов, включающих метакрилат эритромицина.

3.2 Изучение физико-химических и электрохимических свойств синтезированных сорбентов.

3.3 Изучение равновесной сорбции эритромицина.

3.3.1 Влияние рН на сорбцию эритромицина сорбентами различных типов.

3.3.2 Изучение изотерм сорбции эритромицина.

3.3.3 Кинетика сорбции эритромицина.

3.3.4 Зависимость кинетики сорбции эритромицина на молекулярно импринтированных сорбентах от заряда матрицы 74 полиэлектролита.

3.4 Обратимость сорбции эритромицина на молекулярно импринтированных сорбентах в статических условиях.

3.5 Динамика сорбции эритромицина.

3.5.1 Влияние структурных особенностей катионитов на характер динамики взаимодействия с эритромицином.

3.5.2 Межмолекулярные взаимодействия эритромицина с полимерными сорбентами в динамических условиях.

3.6 Лабораторная схема выделения эритромицина.

3.7 Масштабирование сорбционного процесса выделения и очистки антибактериального антибиотика эритромицина из нативного раствора. 89 Выводы. 92 Список литературы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Межмолекулярные взаимодействия в системе "антибактериальный антибиотик эритромицин - молекулярно импринтированные полимерные сорбенты»

Появление штаммов микроорганизмов, обладающих высокой резистентностью по отношению к большинству лекарственных препаратов, требуют использования высокоэффективных резервных средств, к числу которых относится антибактериальный антибиотик-макролид - эритромицин. Этот антибиотик включен в перечень «Жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств РФ».

Антибиотик эритромицин обладает широким антибактериальным действием в сочетании с низкой токсичностью. Эритромицин обладает высокой биологической активностью против грамположительных микроорганизмов, таких как гемолитические стрептококки группы A (S. pyogenes), пневмококки (S. pneumoniae), золотистые стафилококки (S. aureus) и др. Вместе с тем, антибиотик практически не действует на грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp., поскольку не проникает через оболочку клеток данных микроорганизмов.

Антимикробное действие эритромицина обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим пептидилтрансферазным центром рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление комплекса пептидил-тРНК (представляющего собой растущую полипептидную цепь) от рибосомы. При этом нарушается цикличность последовательного присоединения полипептидной цепи к пептидилтрансферазному центру и акцепторному аминоацил-тРНК-центру 508-субъединицы. Это приводит к ингибированию реакций транслокации и транспептидации. В результате приостанавливается процесс формирования и наращивания полипептидной цепи. Связывание макролидов с 508-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла.

Таким образом, высокая эффективность и строгая избирательность антибактериального действия эритромицина главным образом определяются спецификой межмолекулярных взаимодействий антибиотика с природными рецепторами. Закономерности этих межмолекулярных взаимодействий, которые носят полифункциональный характер, могут быть интерпретированы при моделировании на сорбционных системах, представляющих лекарственную субстанцию и полимерные сорбенты.

Систематическое изучение равновесия, кинетики и динамики сорбции эритромицина полимерными сорбентами различной структурной организации для понимания характера межмолекулярных взаимодействий эритромицина в биологических системах, с одной стороны, является актуальной междисциплинарной проблемой современной биофизики и медицинской биотехнологии, с другой - может явиться основой для создания сорбционного метода выделения высокоочищенной субстанции эритромицина.

Целью исследований являлось изучение равновесия, кинетики и динамики межмолекулярных взаимодействий антибактериального антибиотика эритромицина с полимерными сорбентами, различной структурной организации и разработка сорбционного метода выделения и очистки эритромицина из очищенной культуральной жидкости гриба Saccharopolyspora erythreus («нативный раствор») с сохранением структуры молекулы антибиотика и его биологической активности.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Синтез и исследование физико-химических свойств новых типов полимерных сорбентов молекулярно импринтированных антибиотиком, структурные особенности которых позволяют моделировать пептидилтрансферазный центр 50S субъединицы рибосомы.

2. Исследование природы межмолекулярных взаимодействий в биологических сорбционных системах на примере модельной системы «эритромицин - молекулярно импринтированные сорбенты».

3. Изучение равновесных и кинетических характеристик межмолекулярных взаимодействий эритромицина с молекулярно импринтированными сорбентами.

4. Исследование динамики межмолекулярных взаимодействий эритромицина с молекулярно импринтированными сорбентами.

5. Разработка физико-химических условий одноактного высокоселективного сорбционного процесса выделения эритромицина из очищенной культуральной жидкости гриба Saccharopolyspora erythreus с сохранением структуры антибиотика и биологической активности.

Кандидатская диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных экспериментальных данных и их математической обработки, выводов, списка литературы, включающего 158 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа изложена на 109 страницах, содержит 26 рисунков и 12 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Гаркушина, Ирина Сергеевна

Выводы.

1. Впервые радикальной сополимеризацией метакриловой кислоты, метакрилата эритромицина и диметакрилата этиленгликоля синтезирован систематический ряд селективных молекулярно импринтированных сорбентов обладающих сорбционными центрами близкими по структуре биологическим рецепторам эритромицина. Определены электрохимические и физико-химические свойства синтезированных сорбентов.

2. Показано, что молекулярно импринтированные карбоксильные катиониты наиболее селективно и полифункционально связываются с эритромицином и могут быть использованы для моделирования межмолекулярных взаимодействий эритромицина с пептидилтрансферазным центром 50S субъединицы рибосомы.

3. Изучение равновесия и кинетики сорбции эритромицина импринтированными сорбентами свидетельствует о преимущественно электростатических и гидрофобных межмолекулярных взаимодействиях антибиотика с полимерными сетками.

4. Наиболее эффективным полимерным сорбентом для разработки сорбционного процесса выделения и очистки эритромицина является молекулярно импринтированный катионит БДМ-10. Определены оптимальные физико-химические условия сорбции-десорбции эритромицина, обеспечивающие высокий выход антибиотика с сохранением его нативной структуры.

5. На основании изучения межмолекулярных взаимодействий в системе «эритромицин - молекулярно импринтированный сорбент» разработана схема выделения антибиотика из нативного раствора с использованием синтезированных сорбентов. При помощи безразмерного критерия X проведен расчет параметров масштабирования одноактного динамического хроматографического процесса получения антибиотика.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Гаркушина, Ирина Сергеевна, 2010 год

1. Самсонов Г.В., Тростянская Е.Б., Елысин Г.Э. Ионный обмен: сорбция органических веществ. JL, Химия, 1963. с.335.

2. Иржак В.И., Розенберг Б.А., Ениколопян Н.С. Сетчатые полимеры. М.; Наука, 1979. с.248.

3. Писарев О.А., Ежова Н.М. Современные подходы к конструированию структуры полимерных сорбентов для препаративной хроматографии биологически активных веществ. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2008. Т.8. №4. С.535-552.

4. Писарев О.А., Полякова И.В. Фракционирование биологически активных веществ. Изд-во СПбГПУ. 2009. с. 15.

5. Шатаева JI.K., Кузнецова Н.Н., Елькин Г.Э. Карбоксильные катиониты в биологии. JI. Наука. 1978. с.285.

6. Влодавец И.Н., Петри Д.Н., Русанов А.И. Термодинамические условияформирования глобулярно-ретикулярных и целлюлярных конденсационных структур. // Коллоидный Журнал. 1991. Т.53. №2. С.211-215.

7. Тагер А.А., Цилипоткина М.В. и др. Влияние растворителя, в среде которого происходит полимеризация, на пористую структуру «сшитых» сополимеров. // Высокомолекулярные соединения. 1971. Т.13А. №10. С.2370-2379.

8. Мишаева Р.Н., Ежова Н.М. и др. Электрохимические и сорбционные свойства сетчатых сополимеров диметиламиноэтилметакриламида и этилендиметакриламида. // Журнал прикладной химии. 1994. Т.67. №.4. С.613-617.

9. П.Ежова Н.М., Тощевикова А.Ю., Писарев О.А. Структура и свойства полифункциональных сорбентов для ионно-гидрофобной хроматографии биологически активных веществ. // Сорбционные и хроматографические процессы. 2001. Т.1. №5. С. 833-837.

10. Самсонов Г.В., Писарев О.А. Новые принципы препаративной ионообменной хроматографии и их применение для выделения, очистки и суперочистки антибиотиков. // Прикладная биохимия и микробиолигия. 1992. Т.28. №.1. С.5-17.

11. Samsonov G.V., Kuznetsova N.P. Crosslinked polyelectrolytes in biology. // Adv. inPolym. Sci. 1992. V.104. P. 1-50.

12. Вольский B.C., Ежова Н.М., Самсонов Г.В. Влияние сшивающего агента на сорбционную емкость и селективность гетеросетчатых катионитов. // Журнал прикладной химии. 1985. Т.58 №9. С.2133-2136.

13. Ежова Н.М., Меленевский А.Т. Синтез и свойства полимерных сорбентов с поверхностным расположением ионогенных групп. // Журнал прикладной химии. 1994. Т67. Т.П. С. 1850-1854.

14. Самсонов Г.В., Меленевский А.Т. Сорбционные и хроматографические методы физико-химической биотехнологии. JI. Наука. 1986. с.229.

15. Кип К.A., Kunin R. J. The pore structure of macroreticular ion exchange resins. //J. Polymer Sci. Part C: Polym. Simp. 1967. V.16. №3. P.1457-1462.

16. Тагер A.A., Цилипоткина M.B. Пористая структура полимеров и механизм сорбции. // Успехи химии. 1978. Т.47. С. 152-175.

17. Millar J.R., Smith D.G., Marr W.E., Kressman T.R. Solvent-modified polymer networks. // J. Chem.Soc. 1963. V.32. №1. P.218-225.

18. Писарев O.A. , Муравьева Т.Д., Самсонов Г.В. Энергетическая неравноценность карбоксильных групп сшитых гетерогенных полиэлектролитов. //Высокомолек. соед. 1986. Т.28Б. №4. С.262-264.

19. Папукова К.П., Пирогов B.C. и др. Композиционные сорбенты для препаративной хроматографии физиологически активных веществ при низком давлении. // Журнал прикладной химии. 1993. Т.66. №3. С.639-644.

20. Самсонов Г.В., Тищенко Г.А. и др. Кинетика ионного обмена канамицина на бипористых сорбентах Целлосорб-К. // Журнал физической химии. 1988. Т62. №2. С.386-392

21. Тищенко Г.А., Черныш Н.М. и др. Преимущество тонкого слоя в процессах ионного обмена с участием крупных органических ионов. // Коллоидный журнал. 1978. Т.40. №3. С.571-575.

22. Даванков В.А., Рогожин С.В., Цюрупа М.П. Новый подход к созданию равномерно сшитых макросетчатых полистирольных структур. // Высокомолекулярные соединения. Б. 1973. №6. С.463-466.

23. Dickey F.H. The preparation of specific adsorbents. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1949. V.35. №5. P.227-229.

24. Dickey F.H. Specific adsorption. // J. Phys. Chem. 1955. V.59. №8. P.695-707.

25. Pauling L. A theory of the structure and process of formation of antibodies. // J. Am. Chem. Soc. 1940. V.62. №10. P.2643- 2657.

26. Wulff G., Sarhan A. The use of polymers with enzyme-analogous structures for the resolution of racemates. // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972. V.ll. №4. p.341.

27. Arshady R., Mosbach K. Synthesis of substrate-selective polymers by host-guest polymerization. // Die Makromol. Chem. 1981. V.182. №2. P.687- 692.

28. Norrlow O., Glad M., Mosbach K. Acrylic polymer preparations containing recognition sites obtained by imprinting with substrates. // J. Chromatogr. A. 1984. Y.299. P.29-41.

29. Wulff G., Vesper R., Grobe-Einsler R., Sarhan A. Enzyme-analogue built polymers: 4. On the synthesis of polymers containing chiral cavities and their use for the resolution of racemates. // Die Makromol. Chem. 1977. V.178. №10. P.2799-2816.

30. Kugimiya A., Matsui J., Takeuchi Т., Yano K., Muguruma H., Elgersma A.V., Karube I. Recognition of sialic-acid using molecularly imprinted polymer. // Anal. Lett. 1995. V.28. №13. P.2317-2323.

31. Kugimiya A., Matsui J., Abe H., Aburatani M., Takeuchi T. Synthesis of castasterone selective polymers prepared by molecular imprinting. // Anal. Chim. Acta. 1998. V.365. №1-3. P.75- 79.

32. Gao S.H., Wang W., Wang B.H. Building fluorescent sensors for carbohydrates using template-directed polymerizations. // Bioorg. Chem. 2001. V.29. №5. P.308-320.

33. Wang W., Gao S.H., Wang B.H. Building fluorescent sensors by template polymerization: the preparation of a fluorescent sensor for d-fructose. // Org. Lett. 1999. V.l. №8. P.1209- 1212.

34. Bossi A., Piletsky S.A., Piletska E.V., Righetti P.G., Turner A.P.F. Surface-grafted molecularly imprinted polymers for protein recognition. // Anal. Chem. 2001. V.73. №21. P.5281- 5286.

35. Wulff G. Selective binding to polymers via covalent bonds—the construction of chiral cavities as specific receptor-sites. // Pure Appl. Chem. 1982. V.54. №11. P.2093- 2102.

36. Alexander С., Smith C.R., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Imprinted polymers as protecting groups for regioselective modification of polyfunctional substrates. //J. Am. Chem. Soc. 1999. V.121. №28. P.6640-6651.

37. Wulff G., Best W., Akelah A. Enzyme-analogue built polymers: 17. Investigations on the racemic resolution of aminoacids. // React. Polym. Ion Exch. Sorb. 2. 1984. №3. P. 167-174.

38. Shea K.J., Dougherty Т.К. Molecular recognition on synthetic amorphous surfaces—the influence of functional group positioning on the effectiveness of molecular recognition. // J. Am. Chem. Soc. 1986. V.108. №5. P. 1091-1093.

39. Shea K.J., Sasaki D.Y. On the control of microenvironment shape of functionalized network polymers prepared by template polymerization. // J. Am. Chem. Soc. 1989. V.lll. №9. P.3442-3444.

40. Shea K.J., Sasaki D.Y. An analysis of small-molecule binding to functionalized synthetic polymers by C-13 CP/MAS NMR and FT-IR spectroscopy. //J. Am. Chem. Soc. 1991. V.l 13. №11. P.4109-4120.

41. Wulff G., Wolf G. Zur Chemie von Hafitgruppen, VI. Uber die Eignung verschiedener Aldehyde und Ketone als Haffcgruppen fur Monoalkohole. // Chem. Ber. 1986. V. 119. №6. P. 1876- 1889.

42. Damen J., Neckers D.C. On the memory of synthesized vinyl polymers for their origins. // Tetrahedron Lett. 1980. V.21. №20. P.1913-1916.

43. Damen J., Neckers D.C. Memory of synthesized vinyl polymers for their origins. // J. Org. Chem. 1980. V.45. №8. P.1382- 1387.

44. Damen J., Neckers D.C. Stereoselective synthesis via a photochemical template effect. // J. Am. Chem. Soc. 1980. V.l02. №9. P.3265-3267.

45. Shea K.J., Thompson E.A. Template synthesis of macromolecules. Selective functionalization of an organic polymer. // J. Org. Chem. 1978. V.43. №21. P.4253-4255.

46. Shea K.J., Thompson E.A., Pandey S.D., Beauchamp P.S. Template synthesis of macromolecules. Synthesis and chemistry of functionalised macroporous polydivinylbenzene. // J. Am. Chem. Soc. 1980. V.l02. №9. P. 3149-3155.

47. Bystrom S.E., Boerje A., Akermark B. Selective reduction of steroid 3- and 17-ketones using lithium aluminum hydride activated template polymers. // J. Am. Chem. Soc. 1993. V.l 15. №5. P.2081- 2083.

48. Sellergren В., Andersson L. Molecular recognition in macroporous polymers prepared by a substrate-analog imprinting strategy. // J. Org. Chem. 1990. V.55. №10. P.3381- 3383.

49. Cheong S.H., McNiven S., Rachkov A.E., Levi R., Yano K., Karube I. Testosterone receptor binding mimic constructed using molecular imprinting. // Macromolecules 1997. V.30. №5. P.1317- 1322.

50. Joshi V.P., Karode S.K., Kulkarni M.G., Mashelkar R.A. Novel separation strategies based on molecularly imprinted adsorbents. // Chem. Eng. Sci. 1998. V.53. №13. P.2271—2284.

51. Joshi V.P., Karmalkar R.N., Kulkarni M.G., Mashelkar R.A. Effect of solvents on selectivity in separation using molecularly imprinted adsorbents: separation of phenol and bisphenol A. // Ind. Eng. Chem. Res. 1999. V.38. №11. P.4417-4423.

52. Wendland M.S., Zimmerman S.C. Synthesis of cored dendrimers. // J. Am. Chem. Soc. 1999. V.121. №6. P.1389- 1390.

53. Schultz L.G., Zhao Y., Zimmerman S.C. Synthesis of cored dendrimers with internal cross-links. // Angew. Chem. Int. Ed. 2001. Y.40. №10. P.1962-1966.

54. Zimmerman S.C., Wendland M.S., Rakow N.A., Zharov I., Suslick K.S. Synthetic hosts by monomolecular imprinting inside dendrimers. // Nature 2002. V.418. №6896. P.399-403.

55. Lubke M., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. A novel approach to the molecular imprinting of polychlorinated aromatic compounds. // J. Am. Chem. Soc. 1998. V.120. №51. P.13342- 13348.

56. Khasawneh M.A., Vallano P.T., Remcho V.T. Affinity screening by packed capillary high performance liquid chromatography using molecular imprinted sorbents: II. Covalent imprinted polymers. // J. Chromatogr. A. 2001. V.922. №1-2. P.87-97.

57. Katz A., Davis M.E. Molecular imprinting of bulk microporous silica. // Nature. 2000. V.403. №6767. P.286-289.

58. Graham A.L., Carlson C.A., Edmiston P.L. Development and characterization of molecularly imprinted sol-gel materials for the selective detection of DDT. // Anal. Chem. 2002. V.74. №2. P.458-^67.

59. Ki C.D., Oh C., Oh S.G., Chang J.Y. The use of a thermally reversible bond for molecular imprinting of silica spheres. // J. Am. Chem. Soc. 2002. V.l24. №50. P.14838-14839.

60. Percival C.J., Stanley S., Braithwaite A., Newton M.I., McHale G. Molecular imprinted polymer coated QCM for the detection of nandrolone. // Analyst. 2002. V.127. №8. P.1024-1026.

61. Petcu M., Cooney J., Cook C., Lauren D., Schaare P., Holland P. Molecular imprinting of a small substituted phenol of biological importance. // Anal. Chim. Acta. 2001. V.435. №1. P.49- 55.

62. Joshi V.P., Kulkarni M.G., Mashelkar R.A. Molecularly imprinted adsorbents for positional isomer separation. // J. Chromatogr. A. 1999. V.849. №2. P.319-330.

63. Patel A., Fouace S., Steinke J.H.G. Enantioselective molecularly imprinted polymers via ring-opening metathesis polymerization. // Chem. Commun. 2003. №1. P.88-89.

64. Patel A., Fouace S., Steinke J.H.G. Novel stereoselective molecularly imprinted polymers via ring-opening metathesis polymerization. // Anal. Chim. Acta. 2004. V.504. №1. P.53- 62.

65. Hwang C.C., Lee W.C. Chromatographic characteristics of cholesterol-imprinted polymers prepared by covalent and non-covalent imprinting methods. // J. Chromatogr. A. 2002. V.962. №1-2. P.69- 78.

66. Petcu M., Schaare P.N., Cook С.J. Propofol-imprinted membranes with potential applications in biosensors. // Anal. Chim. Acta. 2004. V.504. №1. P.73- 79.

67. Flores A., Cunliffe D., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Imprinted polymers prepared by aqueous suspension polymerization. // J. Appl. Polym. Sci. 2000. V.77. №8. P.1841- 1850.

68. Perez N., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Molecularly imprinted nanoparticles prepared by core-shell emulsion polymerization. // J. Appl. Polym. Sci. 2000. V.77. №8. P.1851- 1859.

69. Klein J.U., Whitcombe M.J., Mulholland F., Vulfson E.N. Template-mediated synthesis of a polymeric receptor specific to amino acid sequences. // Angew. Chem. Int. Ed. 1999. V.38. №13-14. P.2057-2060.

70. Kirsch N., Alexander C., Lubke M., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Enhancement of selectivity of imprinted polymers via post-imprinting modification of recognition sites. //Polymer. 2000. V.41. №15. P.5583-5590.

71. Kirsch N., Alexander C., Davies S., Whitcombe M.J. Sacrificial spacer and non-covalent routes toward the molecular imprinting of «poorly-functionalized» N-heterocycles. // Anal. Chim. Acta. 2004. V.504. №1. P.63-71.

72. Arshady R., Mosbach K. Synthesis of substrate-selective polymers by host-guest polymerization. // Die Makromol. Chem. 1981. V.182. №2. P.687- 692.

73. Norrlow О., Glad M., Mosbach К. Acrylic polymer preparations containing recognition sites obtained by imprinting with substrates. // J. Chromatogr. B. 1984. V.299. №1. P.29- 41.

74. Spivak D.A., Shea K.J. Investigation into the scope and limitations of molecular imprinting with DNA molecules. // Anal. Chim. Acta. 2001. V.435. №1. P.65-74.

75. Kim H., Guiochon G. Thermodynamic studies on the solvent effects in chromatography on molecularly imprinted polymers. 1. Nature of the organic modifier. // Anal. Chem. 2005. V.77. №6 P.1708-1717.

76. Kim H., Kaczmarski K., Guiochon G. Thermodynamic analysis of the heterogenous binding sites of molecularly imprinted polymers. // J. Chromatogr. A. 2006. V.1101. №1-2. P.136-152.

77. Ramstrom O., Nicholls I.A., Mosbach K. Synthetic peptide receptor mimics: highly stereoselective recognition in non-covalent molecularly imprinted polymers. // Tetrahedron: Asymmetry. 1994. V.5. №4. P.649- 656.

78. Kempe M., Mosbach K. Separation of amino acids, peptides and proteins on molecularly imprinted stationary phases. // J. Chromatogr. A. 1995. V.691. №1-2. P.317-323.

79. Titirici M.M., Sellergren B. Peptide recognition via hierarchical imprinting. // Anal. Bioanal. Chem. 2004. V.378. №8. P.1913-1921.

80. Vlatakis G., Andersson L.I., Muller R., Mosbach K. Drug assay using antibody mimics made by molecular imprinting. // Nature. 1993. V.361. №6413. P.645- 647.

81. Andersson L.I. Application of molecular imprinting to the development of aqueous buffer and organic solvent based radioligand binding assays for (S)-propranolol. // Anal. Chem. 1996. V.68. №1. P.l 11 117.

82. Andersson L.I., Muller R., Vlatakis G., Mosbach K. Mimics of the binding-sites of opioid receptors obtained by molecular imprinting of enkephalin and morphine. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995. V.92. №11. P.4788- 4792.

83. Mayes A.G., Andersson L.I., Mosbach K. Sugar binding polymers showing high anomeric and epimeric discrimination obtained by noncovalent molecular imprinting. // Anal. Biochem. 1994. V.222. №2. P.483- 488.

84. Fischer L., Mueller R., Ekberg В., Mosbach K. Direct enantioseparation of p-adrenergic blockers using a chiral stationary phase prepared by molecular imprinting. //J. Am. Chem. Soc. 1991. V.113. №24. P.9358- 9360.

85. Suedee R., Songkram C., Petmoreekul A., Sangkunakup S., Sankasa S., Kongyarit N. Direct enantioseparation of adrenergic drugs via thin-layer chromatography using molecularly imprinted polymers. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1999. V.19. №3-4. P.519- 527.

86. Matsui J., Doblhoff-Dier O., Takeuchi T. 2-(Trifluoromethyl) acrylic acid: a novel functional monomer in non-covalent molecular imprinting. // Anal. Chim. Acta. 1997. V.343. №1. P.l- 4.

87. Matsui J., Takeuchi T. A molecularly imprinted polymer rod as nicotine selective affinity media prepared with 2-(trifluoromethyl)acrylic acid. // Anal. Commun. 1997. V.34. №7. P. 199-200.

88. Matsui J., Nicholls I.A., Takeuchi T. Molecular recognition in cinchona alkaloid molecular imprinted polymer rods. // Anal. Chim. Acta. 1998. V.365. №1-3. P.89- 93.

89. Andersson L., Sellergren В., Mosbach K. Imprinting of amino acid derivatives in macroporous polymers. // Tetrahedron Lett. 1984. V.25. №45. P.5211-5214.

90. Dunkin I.R., Lenfeld J., Sherrington D.C. Molecular imprinting of flat polycondensed aromatic molecules in macroporous polymers. // Polymer. 1993. V.34.№1.P.77- 84.

91. Kugimiya A., Kuwada Y., Takeuchi T. Preparation of sterol-imprinted polymers with the use of 2-(methacryloyloxy)ethyl phosphate. // J. Chromatogr. A. 2001. V.938. №1-2. P.131- 135.

92. Kempe M., Mosbach K. Direct resolution of naproxen on a non-covalently molecularly imprinted chiral stationary phase. // J. Chromatogr. A. 1994. V.664. №2. P.276- 279.

93. Kempe M., Mosbach K., Fischer L. Chiral separation using molecularly ' imprinted heteroatomic polymers. // J. Mol. Recognit. 1993. V.6. №1. P.25-29.

94. Piletsky S.A., Piletskaya E.V., Elgersma A.V., Yano K., Karube I., Parhometz Y.P., Elskaya A.V. Atrazine sensing by molecularly imprinted membranes. // Biosens. Bioelectron. 1995. V.10. №9-10. P.959- 964.

95. Simon R.L., Spivak D.A. Performance analysis of molecularly imprinted polymers for carboxylate and aminophosphate templates using commercially available basic functional monomers. // J. Chromatogr. B: Biomed. Sci. Appl. 2004. V.804. №2. P.203-209.

96. Ju J.Y., Shin C.S., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Imprinted polymers as tools for the recovery of secondary metabolites produced by fermentation. // Biotechnol. Bioeng. 1999. V.64. №2. P.232-239.

97. Ju J.Y., Shin C.S., Whitcombe M.J., Vulfson E.N. Binding properties of an aminostyrene based polymer imprinted with glutamylated monascus pigments. //Biotechnol. Tech. 1999. V.13. №10. P.665-669.

98. Mathew J., Buchardt O. Molecular imprinting approach for the recognition of adenine in aqueous medium and hydrolysis of adenosine 5'-triphosphate. // Bioconjug. Chem. 1995. V.6. №5. P.524-528.

99. Tanabe K., Takeuchi Т., Matsui J., Ikebukuro K., Yano K., Karube I. Recognition of barbiturates in molecularly imprinted copolymers using multiple hydrogen bonding. // J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995. №22. P.2303- 2304.

100. Yano K., Tanabe K., Takeuchi Т., Matsui J., Ikebukuro K., Karube I. Molecularly imprinted polymers which mimic multiple hydrogen bonds between nucleotide bases. // Anal. Chim. Acta. 1998. V.363. №2-3. P.lll -117.

101. Yu C., Ramstrom O., Mosbach K. Enantiomeric recognition by molecularly imprinted polymers using hydrophobic interactions. // Anal. Lett. 1997. V.30. №12. P.2123-2140.

102. Pap Т., Horvai G. Characterization of the selectivity of a phenytoin imprinted polymer. // J. Chromatogr. A. 2004. V.l034. №1-2. P.99-107.

103. Hilal N., Kochkodan V., Al-Khatib L., Busca G. Characterization of molecularly imprinted composite membranes using an atomic force microscope. // Surf. Interface Anal. 2002. V.33. №8. P.672-675.

104. Piletsky S.A., Piletska E.V., Karim K., Freebairn K.W., Legge C.H., Turner A.P.F. Polymer cookery: influence of polymerization conditions on the performance of molecularly imprinted polymers. // Macromolecules. 2002. V.35. №19. P.7499- 7504.

105. Sreenivasan K. Imparting cholesterol recognition sites in radiation polymerised poly(2-hydroxyethyl methaciylate) by molecular imprinting. // Polym. Int. 1997. V.42. №2. P. 169- 172.

106. Kugimiya A., Takeuchi Т., Matsui J., Ikebukuro K., Yano K., Karube I. Recognition in novel molecularly imprinted polymer sialic acid receptors in aqueous media. // Anal. Lett. 1996. V.29. №7. P.1099- 1107.

107. Turkewitsch P., Wandelt В., Darling G.D., Powell W.S. Fluorescent functional recognition sites through molecular imprinting. A polymer-based fluorescent chemosensor for aqueous cAMP. // Anal. Chem. 1998. V.70. №10. P.2025-2030.

108. Ramstrom O., Andersson L.I., Mosbach K. Recognition sites incorporating both pyridinyl and carboxy functionalities prepared by molecular imprinting. // J. Org. Chem. 1993. V.58. №26. P.7562- 7564.

109. Meng Z.H., Wang J.F., Zhou L.M, Wang Q.H., Zhu D.Q. High performance cocktail functional monomer for making molecule imprinting polymer. // Anal. Sci. 1999. V.15. №2. P.141- 144.

110. Pietrzyk A., Wiley R., McDaniel D. Base strength of monovinylpyridines. // J. Org. Chem. 1957. V.22. №1. P.83- 84.

111. Yu C., Mosbach K. Insights into the origins of binding and the recognition properties of molecularly imprinted polymers prepared using an amide as the hydrogen-bonding functional group. // J. Mol. Recognit. 1998. V.ll. №1-6. P.69- 74.

112. Sibrian-Vazquez M., Spivak D.A. Molecular imprinting made easy. // J. Am. Chem. Soc. 2004. V.126. №25. P.7827- 7833.

113. De Vault D. The Theory of Chromatography. // J. Amer. Chem. Soc. 1943. V.65. №2. P.532-540.

114. Писарев O.A., Самсонов Г.В., Сучкова Г.С. Селективная сорбция и обратимая десорбция органического аниона сетчатыми карбоксильными катионитами. // Прикладная биохимия и микробиология. 1997. Т.ЗЗ. №3. С.257-261.

115. Писарев О.А., Кручина-Богданов И.В. Кинетически селективное разделение веществ новое развитие хроматографического метода. // ДАН. 1998. Т.362. №1. С.61-65.

116. Писарев О.А., Кручина-Богданов И.В., Глазова Н.В., Быченкова О.В. Кинетическое регулирование селективности сорбции в жидкостной хроматографии низкого давления. // ДАН. 1998. Т.362. №3. С.362-365.

117. Helfrich F., Klein G. Multicomponent Chromatography. 1970. p.342.

118. Золотарев П.П., Кокотов Ю.А., Елькин Г.Е. Кинетика и динамика ионного обмена. М.: Наука. 1992. с.322.

119. Cramer S.M., Subramanian G. Recent advances in the theory and practice of displacement chromato graphy. // Sep. Purif. Methods. 1990. №19. P.31-91.

120. Pisarev O.A. Effective tandem low pressure chromatographic systems for isolation and superpurification of biologically active substances. // Separation and Analysis of Proteins Peptides and Polynucleatides (ISPPP-96). Luxemburg. 1996. P.23-24.

121. Писарев O.A., Кручина-Богданов И.В., Глазова H.B. Эффект кинетической селективности и инверсия выхода хроматографических зон. //Ж. физ. хим. 1999. Т.73. №3. С.364-367.

122. Герольд М. Антибиотики. М.: Медицина. 1966. с.406.

123. Гров Д.С., Рендалл В.А. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков. М.: Медгиз. 1958. с.257.

124. McGuire J.M., Bunch P.L., Anderson R.C. Ilotycin, a new antibiotic. // Antibiotics and Chemotherapy. 1952. №2. P.281-283.

125. Фармакопейная статья ФС 42 3577-98.

126. Полянский Н.Г., Горбунов Г.В., Полянская H.JI. Методы исследования ионитов. М.: Химия. 1976. с.207.

127. Davankov V.A., Tsyurupa М.Р. Structure and properties of porous hypercrosslinked polystyrene sorbents Styrosorb. // Pure and Appl.Chem. 1989. V.61. №11. P. 1881-1888.

128. Цюрупа М.П. Структура и свойства полимерных сорбентов на основе сверхсшитого полистирола. Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук. Москва,1988.

129. Самсонов Г.В., Писарев О.А., Муравьева Т.Д. Химическая стабильность и набухание гетеросетчатых полимеров на основе акриловой и метакриловой кислот и диметакрилата этиленгликоля. // Высокомолекулярные соединения. 1992. Т.ЗЗБ. №3. С.59-62.

130. Mazzei Т., Mini E., Novelli A. et al. Chemistry and mode of action of macrolides. //J. Antimicrob. Chemotherapy. 1993. №31. P. 1-9.

131. Vanuffel P., Cocito C. Mechanism of action of streptogramins and macrolides. // Drugs. 1996. Y.51. №1. P.20-30.

132. Hofheinz W. und Grisebach H. Die Fettsauren von Streptomyces erythreus and Streptomyces halstedii. // Z. Naturforsch. 1965. V.20B. №1. P.43-53.

133. Haight Т.Н. and Finland M. Laboratory and clinical studies on erythromycin. //NewEngl. J. Med. 1952. V.247. №7. P.227.

134. Kaipanen W. and Faine S. Toxicity of erythromycin. // Nature. 1954. V.174. №4438. P.969.

135. Hobson D.H. Activity of erythromycin against Staphylococcus Aureus. // Brit. Med. J. 1954. V.l. №4856. P.236.

136. Меленевский A.T., Демин А.А. и др. Кинетика сорбции физиологически активных веществ на полимерных композиционных сорбентах типа Целлосорб. // Журнал физической химии. 1988. Т.62. №8. С.2138-2141.

137. Самсонов Г.В., Тищенко Г.А. и др. Кинетико-динамические закономерности сорбции канамицина карбоксильными катионитами. // Коллоидный журнал. 1976. Т.38. №2. С.393-396.

138. Липатов Ю.С. Физико-химические основы наполнения полимеров. М.: Химия. 1991. с.237.

139. Ezhova N.M., Pisarev O.A., Garcushina I.S. The new chromatographic supports with ionogenic groups on surfase layer. // «100 Years of Chromatography» 3rd Int.Symposium on Separations in BioSciencies. SBS 2003. Moscow. P. 240.г

140. Ribeiro M.H.L., Ribeiro I.A.C. Recovery of erythromycin from fermentation broth by adsorption onto neutral and ion-exchange resins. //Separation and Purification Technology. 2005. V.45. №2. P.232-239.