Закономерности межмолекулярного взаимодействия в системе антибактериальный антибиотик эремомицин - полимерные сорбенты тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.02, кандидат технических наук Полякова, Ирина Валериевна

• Полякова, Ирина Валериевна
• кандидат технических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат технических наук Полякова, Ирина Валериевна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР.

1.1. Структура и свойства полимерных сорбентов для хроматографии биологически активных веществ.

1.1.1. Сорбенты на основе неорганических материалов.

1.1.2. Сорбенты на основе органических материалов.

1.1.2.1. Методы полимеризации, используемые для получения

Ь органических носителей.

1.1.2.2. Сорбенты, синтезированные на основе полисахаридов.

1.1.2.3. Полиакриламидные сорбенты.

1.1.2.4. Сорбенты на основе поливинила.

1.1.2.5. Сорбенты, синтезированные на основе акрилатов и метакрилатов.

1.1.2.6. Сорбенты для перфузионной хроматографии.

1.1.2.7. Мембраны.

1.1.2.8. Монолитные сорбенты.

1.2. Равновесие и кинетика сорбционных процессов.

1.2.1. Равновесие ионообменной сорбции.

1.2.1.1. Пористость, проницаемость и набухание.

1.2.1.2. Избирательность межмолекулярных взаимодействий органических ионов с полимерными сорбентами, изотермы сорбции.

1.2.2. Кинетика сорбции.

1.2.2.1. Диффузионный поток и движущие силы диффузии.

1.2.2.2. Лимитирующие стадии сорбционных процессов.

1.2.2.3. Модель пленки Нернста-Планка.

1.2.2.4. Диффузия внутри зерна ионита (гелевая кинетика).

1.3. Основы препаративного хроматографического разделения многокомонентных смесей.

1.3.1. Динамика сорбции как гетерогенный процесс.

1.3.2. Классификация методов динамики сорбции и хроматографии.

1.3.3. Препаративная хроматография биомолекул.

1.3.3.1. Фронтальный метод сорбции, используемый в препаративной хроматографии биологически активных веществ.

1.3.3.2. Образование резких границ хроматографических зон.

1.3.4. Приемы, используемые в масштабировании колоночной жидкостной препаративной хроматографии.

1.3.4.1. Увеличение объема загружаемого материала.

1.3.4.2. Повторные циклы.

1.3.4.3. Увеличение нагрузки на колонку и многократная подача.

1.3.4.4. Увеличение диаметра колонки.

1.3.4.5. Увеличение размера колонки по константе отношения высоты к диаметру.

2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2.1. Материалы.

2.1.1. Структура и свойства антибактериального антибиотика эремомицина.

2.1.2. Полимерные сорбенты, используемые в работе.

2.1.3. Определение равновесной концентрации эремомицина.

2.1.4. Исследование кислотно-основных свойств сорбентов.

2.1.5. Исследование зависимости равновесных параметров сорбции от рН.

2.1.6. Исследование влияния начальной концентрации антибиотика, ионной силы и диэлектрической постоянной внешнего раствора на равновесные параметры взаимодействия эремомицина с карбоксильными катионитами.

2.1.7. Равновесные десорбционные опыты.

2.1.8. Определение коэффициента распределения эремомицина между подвижной и неподвижной фазами хроматографического носителя.

2.1.9. Методика проведения экспериментов по кинетике взаимодействия эремомицина с полимерными сорбентами.

2.1.10. Математические модели, использованные для обработки и интерпретации экспериментальных данных по кинетике взаимодействия эремомицина с карбоксильными катионитами.

2.1.11. Методики проведения экспериментов по динамике взаимодействия эремомицина с полимерными сорбентами.

2.1.12. Методика проведения ВЭЖХ-анализа эремомицина.

2.1.13. Масштабирование препаративного хроматографического процесса выделения эремомицина из нативного раствора.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3. РАВНОВЕСИЕ И КИНЕТИКА ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЭРЕМОМИЦИНА С ПОЛИМЕРНЫМИ СОРБЕНТАМИ РАЗЛИЧНОЙ СТРУКТУРЫ.

3.1. Исследование факторов, влияющих на кислотные свойства карбоксильных катеонитов.

3.1.1. Влияние степени пересеченности полимерных сорбентов на кислотность карбоксильных катионитов.

3.2. Исследование равновесных параметров взаимодействия эремомицина с полимерными сорбентами различной структуры.

3.2.1. Влияние степени ионизации катионитов на сорбцию эремомицина.

3.2.2. Влияние начальной концентрации эремомицина, ионной силы и диэлектрической постоянной внешнего раствора на равновесные параметры взаимодействия эремомицина с карбоксильными катионитами.

3.2.3. Изучение изотерм сорбции эремомицина на сорбентах с различной структурой.

3.3. Исследование кинетических параметров взаимодействия эремомицина с полимерными сорбентами различной структуры.

3.3.1. Влияние размера частиц на кинетические параметры взаимодействия эремомицина с карбоксильными катионитами группы БДМ и выбор математической модели для интерпретации экспериментальных данных.

3.3.2. Определение размера сорбционного слоя катионитов группы БДМ для эремомицина. Исследование неравномерного характера распределения антибиотика на данных сорбентах при различных физико-химических условиях.

4. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИНАМИКИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЭРЕМОМИЦИНА

С КАРБОКСИЛЬНЫМ КАТИОНИТОМ БД М-12.

4.1. Выбор элюента для осуществления фронтальной десорбции эремомицина с карбоксильного катионита БДМ-12.

4.2. Исследование влияния скорости десорбции на режим десорбции.

4.3. Исследование влияния высоты хроматографической колонки на протекание динамического сорбционного процесса.

4.4. Исследование влияния скорости подачи раствора эремомицина на колонку на динамику взаимодействия антибиотика с катионита БДМ-12.

4.5. Влияние ионной силы на динамику десорбции эремомицина на катеоните БДМ-12.

4.6. Масштабирование процесса хроматографического выделения эремомицина.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Закономерности межмолекулярного взаимодействия в системе антибактериальный антибиотик эремомицин - полимерные сорбенты»

Совершенствование лечебно-диагностических процессов является наиболее актуальной задачей в области медицинских наук. Решение данной задачи связано с использованием высокоэффективных лекарственных средств, к числу которых относятся антибиотики нового поколения. В настоящее время они являются важнейшими противоопухолевыми и антибактериальными средствами, широко используемыми в практической медицине.

Антибактериальный антибиотик эремомицин - новый представитель группы полициклических гликопептидов, для которой характерна высокая бактерицидная активность в отношении грамположительных бактерий, а также медленная адаптация к ним микроорганизмов. Являясь структурным аналогом известного антибактериального антибиотика ванкомицина, эремомицин по химиотерапевтическим свойствам превосходит его в 2-10 раз, и, одновременно, менее токсичен.

Связывание эремомицина с бактериальной клеткой представляют собой сложный спектр физико-химических сорбционных взаимодействий цвиттериона антибиотика с клеточной стенкой бактерии. Аминосахара инициируют первичное связывание и участвуют в формировании гидрофобного кармана, ингибирующего рост бактериальной клетки. Кроме того, углеводы значительно улучшают растворимость эремомицина в воде. Атом хлора в N-концевой части гептапептида стабилизирует этот участок и способствует прочности комплекса антибиотик -фрагмент D-Ala-D-Ala пептидогликана микробной клеточной стенки. Исследование химиотерапевтической эффективности эремомицина показало значительное снижение антимикробной активности продуктов деградации антибиотика по сравнению с его нативной структурой.

Так как в настоящее время в основе технологии получения эремомицина лежит биосинтез с последующей многостадийной экстракционной очисткой с использованием органических растворителей, то часто наблюдается разрушение нативной структуры лекарственной субстанции, что приводит к ухудшению фармакологических свойств эремомицина.

Поэтому создание щадящей технологии получения и очистки эремомицина, максимально сохраняющего свою нативную структуру и, следовательно, обладающего высокой химиотерапевтической эффективностью, является актуальной задачей. Данная задача связана с систематическим изучением закономерностей физико-химического поведения органического цвиттериона эремомицина в модельных сорбционных системах, а также с экспериментальным выбором характеристик последних по принципу их подобия природным сорбционным системам - клеточным стенкам бактерий.

Целью работы являлось изучение закономерностей равновесия, кинетики и динамики межмолекулярных взаимодействий в модельных сорбционных системах с участием антибактериального антибиотика эремомицина и полимерных сорбентов и разработка на этой основе физико-химических условий осуществления эффективного хроматографического метода получения антибиотика с высокой нативной антибактериальной активностью.

Для реализации указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследование закономерностей межмолекулярного взаимодействия в системе антибактериальный антибиотик эремомицин - полимерные сорбенты различного типа и структуры на основе представлений о физико-химических взаимодействиях антибиотика с пептидогликаном бактериальной клетки.

2. Изучение равновесных и кинетических параметров сорбции эремомицина с полимерными сорбентами в условиях, при которых реализуется полифункциональные взаимодействия, обеспечиваемые нативной структурой антибиотика. Исследование физико-химических условий специфического равновесного межфазного переноса эремомицина в растворе биополимеров и его зависимости от кинетического фактора.

3. Исследование динамики межмолекулярного взаимодействия эремомицина с карбоксильными катионитами. Определение оптимальных физико-химических условий образования резких границ концентрационного профиля антибиотика.

4. Разработка физико-химических условий одноактного высокоселективного препаративного динамического процесса выделения эремомицина, при котором сохраняется его нативная структура. Расчет параметров масштабирования.

Данная диссертационная работа состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Глава I представляет собой литературный обзор, в котором на основании проведенных научных исследований как отечественных, так и зарубежных ученых дано краткое описание физико-химических свойств сорбентов, используемых в хроматографии БАВ и способов их получения, а также области применения этих сорбентов. Кроме того, в данной главе описаны виды хроматографических сорбционных методов, а также ключевые равновесные, кинетические и динамические параметры межмолекулярных взаимодействий в сорбционных системах, включающих БАВ. В главе II представлена экспериментальная часть, в которой описаны материалы и методы, использованные при проведении данной диссертационной работы. Раздел диссертации "Результаты и обсуждение" состоит из двух глав. Эти главы (III и IV) включают в себя результаты, полученные при исследовании равновесно -кинетических и динамических параметров взаимодействия эремомицина с полимерными сорбентами различной молекулярной структуры, а также их обсуждение. Выводы являются изложением основных полученных результатов, представляющих интерес в области исследования межмолекулярных взаимодействий в сложных сорбционных системах. Список литературы отражает научные источники, к которым обращался автор данной диссертационной работы в ходе исследований и анализа полученных экспериментальных данных.

Заключение диссертации по теме «Биофизика», Полякова, Ирина Валериевна

6. Результаты работы показывают, что использованные модельные сорбционные системы достаточно адекватны природным системам и могут использоваться при исследовании других биологических объектов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат технических наук Полякова, Ирина Валериевна, 2004 год

1. Хиггннс И., Бест Д., Джонс Дж. // Биотехнология. М.: Мир. 1988. 298 с.

2. Бердникова Т.Ф., Ломакина Н.Н., Олсуфьева Е.Н. и др. Структура и антимикробная активность продуктов частичной деградации антибиотика эремомицина. // Антибиотики и химиотерапия. 1991. Т.36. № 6. С.28-31.

3. Braznikova M.G. Eremomycin: a new polyciclic glycopeptide antibiotic. // Chem. and Biotech.of Biological. Active Natural Products. 4th Int. Conf., Budapest. 1987. P. 169 -186.

4. Гаузе Г.Ф., Бражникова М.Г., Лайко A.B. Структура и физико-химические свойства антибактериального антибиотика эремомицина. // Антибиотики и мед. биотехнология. 1987. Т.32. № 8. С.571-576.

5. Г.В.Самсонов, А.Т.Меленевский. Сорбционные и хроматографические методы физико-химической биотехнологии. // Л.:Наука. 1986. 230 с.

6. Самсонов Г.В., Тростянская Е.Б., Елькин Г.Э. Ионный обмен. Сорбция органических веществ. // Л.: «Наука». 1969. 336 с.

7. Leonard М. New packing materials for protein chromatography. // J.Chromatogr. B. 1997. V.699. № 1. P.3-27.

8. Buchmeiser M. New synthetic ways for the preparation of high-performance liquid chromatography supports. // J. Chromatogr. A. 2001. V.918. № 2. P. 233-266.

9. Afeyan N.B., Fulton S.P., Gordon N.F. and al. Perfusion chromatography: an approach to purifying biomolecules. // J. Chromatogr. A. 1990. V.8. № 2. P.203-206.

10. Petro M., Berek D., Gemeiner P. Dextran-grafted silica gel for high-performance size-exlusion chromtography of proteins. // J. Chromatogr. A. 1994. V.665. № 1. P.37- 45.

11. Novae L, Berek D. Structural inhomogeneities in wide pore silica gels. // J. Chromatogr. A. 1994. V.665. № 1. P. 33-36.

12. Dunlap C.J., Carr P.W., McCormic A.V. // Chromatographic 1996. V.42. № 2. P.273.

13. Sun L., Annen M.J., Lorenazano-Porras F., Carr P.W. Synthesis of porous zirconia » spheras for HPLC by polymerization induced colloid aggregation (PICA). // J.Colloid.1.terface Sci. 1994. V.163. № 2. P.464-473.

14. Candau F., Leong Y.S., Pouyet G., Dawans F. Microlatex in a continuous oil phase and its use. // Ger. Offen. DE. 1983 (3,312, 711) 21 p.

15. Гельферих Ф. //Иониты. M.: Изд-во иностр.лит. 1962.490 с.

16. Kitchener J.A. // Ion exchange resins. L. - N.Y. 1957. 109 p.

17. Ласкорин Б.Н., Ионишани П.Г., Никульская Г.Н. и др. Синтез новых ионитов. //В кн. Ионообменные сорбенты в промышленности. М. 1971. С.21-31.

18. Ваншейдт АА., Динабург В.А., Генендер К.М. и др. Способ получения монофункциональных ионообменных смол. // Авт.свид. СССР № 168427. Бюл. изобр. 1965. №4. С.59.

19. Динабург В.А., Самсонов Г.В., Генендер К.М., Пасечник В.А. и др. Синтез и изучение свойств макросетчатых ионообменных смол с N, N'-алкилендиметакриламидами в качестве сшивающих агентов. // ЖПХ. 1968. Т.41. №4. С.891-897.

20. Millar J.R., Smith D.G., Kressman T.R. Solvent-modified polymer networks. Styrene-divinylbenzene copolymers made in presence of non-solvating diluents. // J.Chem.Soc. 1965 (Jan.). P.304-310.

21. Шатаева Л.К., Кузнецова H.H., Елькин Г.Э. Карбоксильные катиониты в биологии. // Л.: Наука. 1979. 288 с.

22. Gustavsson Р.Е., Larsson P.O. Superporous agarose, a new material for chromatography. // J. Chromatogr. A.1996. V.734. № 2. P.231-240.

23. Hjerten S., Mohammad J., Nakazato K. Improvment in flow properties and pH stabillity of compressed continuous polymer beads for high-performance liquid chromatography. //J.Chromatogr. A. 1993. V.646. № 2. P.121-128.

24. Liao J.L., Zhang R. Simple approach to eliminating caused by the presence of salts. // J.Chromatogr. A. 1994. V.684. № l. P. 143-148.

25. Seubert A., Klingenberg A. Sulfoacylated macroporous polystyrene-divinylbenzene: a new type of cation exchanger for the analysis of multivalent metal cations. // J.Chromatogr. A 1997. V.782. № 2. P.149-157.

26. Murakami R., Hachisako H.,Yamada K., Motozato Y. Gel permeation chromatographic properties of poly(vinyl alcohol) gel particles prepared by freezing and thrawing. // J. Chromatogr. A. 1994. V.678. № 2. P.180 -182.

27. Arshady R., Basata M., Corain B. Et al. Preparation of isociano polymer supports and their complexes with catalytically relevant transition metal centers. // J. Mol. Catal. 1989. V. 53. №1. Ill -128.

28. Kalghatgi K., Horvath C. Rapid peptide mapping by high-performance liquid chromatography. //J.Chromatogr. A 1988. V.443. № 2. P.343-354.

29. Lloyd L.L.,Warner F.P. Preparative high-performance liquid chromatography on an unique high-speed macroporous resin. // J. Chromatogr. 1990. V.512. № 2. P.365-376.

30. Torre M-, Cohen M.E., Corzo N. and al. Perfusion liquid chromatography of whey proteins. // J. Chromatogr. A. 1996. V.729. № 1. P.99-111.

31. Regnier F.I., Chicz R.M. Ion-exchange chromatography. // Chromatogr. Sci. 1990. V.51. №.1. P. 77-92.

32. Buchmeister M.R., Sinner F. //Austrian Pat.Appl. A960/99 (310599).

33. Calmon C., Kressman T.R.E. Ion exchangers in organic and biochemistry. // N.Y. 1957. 76lp.

34. Самсонов Г.В. Сорбция и хроматография антибиотиков. // M.-JL: АН СССР. 1960. 176 с.

35. Тагер А.А. Растворы высокомолекулярных соединений. // M.-JL: Госхимиздат. 1951.208 с.

36. Либинсон Г.С. Физико-химические свойства карбоксильных катионитов. // АН СССР. М.: Наука. 1969. 112 с.

37. Либинсон Г.С., Савицкая Е.М., Брунс Б.П. // Высокомол. Соед. 1960. №2. С.1500.

38. Самсонов Г.В., Веденеева В.В. Обмен анионов пенициллина с другими анионами в неводных растворах. // Труды ЛХФИ. 1962. №15. С.81-93.

39. Ваггег R.V., Falconer D. Ion-exchange in felspathoids as a solid state reaction. // Proc.Roy.Soc. 1956. V. 236A. P.227-249.

40. Gregor H.P., Belle J., Marcus R.A. Studies on ion-exchange resins. Selectivity coefficients on quaternary base anion exchange resins toward univalent anions. // J.Amer.Chem.Soc. 1955. V.77. P.2713-2719.

41. Bean R.S., Shepherd W.C., Kay R.E. and al. Spectral changes a cationic dye due to interaction with macromolecules. III. Stoichiometry and mechanism of complexing reaction. // J.Phys.Chem. 1965. V.69. P.4365-4379.

42. Kokotob Ю.А., Золотарев П.П., Елькин Г.Э. Теоретические основы ионного обмена. //Л.: Химия. 1986. 281 с.

43. Helfferich F. Ion-exchange kinetics. Experimental test of the theory of particle -diffusion-controlled ion exchange. // J.Phys. Chem. 1962. V.66. P. 39-44.

44. Helfferich F., Plesset M.S. Ion-exchange kinetics non-linear diffusion problem. // J.ChemJPhys. 1958. V. 28. P.418-424.

45. Кричевский И.Р. Понятия и основы термодинамики. // М.: Химия. 1970. 439 с.

46. Helfferich F.G., Models and physical realities in ion-exchange kinetics. // Reactive polymers. 1990. №. 13. P.191-194.

47. Храмцов Ю.И., Николаев Н.И. О диффузии в ионите при изменении объема. Теория и практика сорбционных процессов. // Воронеж. 1975. Вып.10. С.5-9.

48. Кузьминых В.А., Шамрицкая И.П., Мелешко В.П. Кинетика ионообмена на карбоксильных катионитах из растворов высокой концентрации при изменении объема ионита. // Теория и практика сорбционных процессов. Воронеж. 1975. Вып. 10. С. 10-14.

49. Николаев Н.И., Эфендиев А.А., Шахтахтинская А.Т. Кинетика сорбции ионов меди комплексообразующими карбоксильными ионообменниками. //ДАН СССР. 1977. Т.236. №2. С.398-401.

50. Lu Ya., Bulow М. Analysis of Diffusion in Hollow Geometries. // Adsorption. 2000. № 6. P. 125 136.

51. Pereira C.J., Hegedus L. Extrudat und Katalysator mit einer hohen geometritischen Oberflache. // EP 0, 141. 997 Al, EP 0,141, 998 Al, W.R. Grace & Co. 1985.

52. Seki Y., Ose S., Kodama H. Manufacture of Microporous Ceramic Articles. II Jpn. Kokai Tokkio JP 01, 172,238. Agency of Industrial Sciences and Technology. 1989.

53. Horwath C.G., Preiss B.A., Lipsky S.R Fast liquid chromatoraphy: an investigation of operating parameters and separation on nucleotides on pellicular ionexchangers. // Analit.Chem. 1967. V. 39. P. 1422-1428.

54. Kirkland I.I. High-speed liquid chromatography with controlled-surface-porosity support. //J.Chromatogr.Sci. 1969. V. 7. P.361-372.

55. Horvath C.G. Pellicular ion exchange resins in chromatography. // In: Ion exchange and solvent extraction. New York. 1973. V. 5. P.207-261.

56. Самсонов Г.В., Елькин Г.Э., Воробьева В.Я. Смешанная кинетика сорбции окситетрациклина сульфокатионитами с непроницаемым ядром. // ЖФХ. 1973. Т.47. №6. С. 1542-1544.

57. Елькин Г.Э., Самсонов Г.В. Кинетика и динамика сорбции ионитами с поверхностным сорбирующим слоем. Иониты и ионный обмен. // Ленинград. 1975. С.102-107.

58. Белая С.Ф., Огороднова И.М., Коломейцев О.П. и др. Кинетика десорбции лизина из ионитов с поверхностным сорбирующим слоем. // ЖПХ. 1978. Т.51. №5. С.1006-1010.

59. Кокотов Ю.А., Пасечник В.А. Равновесие и кинетика ионного обмена. // Л.: Химия. 1970. 336 с.

60. Туницкий Н.Н. Диффузия и случайные процессы. // Новосибирск. 1970. 116 с.

61. Рачинский B.B. Введение в общую теорию динамики сорбции и хроматографии. //АН СССР. М.: Наука. 1964.135 с.

62. Адам Н.К. Физика и химия поверхностей. // M.-J1.: Гостехиздат. 1947. 332 с.

63. Брунауэр С. Адсорбция газов и паров. // М.: ИЛ. 1948. 244 с.

64. Райди Э.К. Химия поверхностных явлений. // Л.: ОНТИ. 1936. 157 с.

65. Салдадзе К.М., Пашков А.Б., Титов B.C. Ионообменные высокомолеклярные соединения. // М.: Госхимиздат. 1960. 356 с.

66. Colowik S.P., Kaplan N.O. Methods in Enzymology. // N.Y. Academic Press. 1955. V. 1.987 p.

67. Sivaram P., Deutscher M.P. Free fatty acids associated with the high molecular weight aminoacyl tRNa synthetase complex influence. Its structure and function. // J.Biol. Chem. 1990. V. 265. P.5774-5779.

68. Blanche C., Collins P. A chromatography system for use in development and scale-up of pharmaceutical biomolecules. // Am. Lab. 1988. №20. P.126-135.

69. Jungbauer A. Preparative chromatography of biomolecules. // J. Chromatogr. A. 1993. V. 693. №1. P.3-16.

70. Обзор чехословацких материалов для химии. //Под редакцией О. Микеша. Прага:ЛАХЕМА. 1989. 22 с.

71. Бреслер С.Е., Егоров А.И. Хроматография, ее теория и применение. // АН СССР. М. 1960.

72. Samsonov G.V., Pisarev О.A. High Capacity Reversible Sorption and Effective Chromatographic Preparative Bioseparation at Low Pressure. // Isolation & Purification. 1996. № 2. P.93-102.

73. Samsonov G.V. Ion Exchange Sorption and Preparative Chromatography of Biologically Active Molecules. // Plenum Press Co. N.Y. London. 1986.

74. Писарев O.A., Кручина-Богданов И.В., Глазова H.B., Быченкова О.В. Кинетическое регулирование селективности сорбции в жидкостной хроматографии низкого давления. //ДАН. 1998. V. 362. № 3. С.365-367.

75. Fulton S., Gordon N.F., Afean N.D. Large-scale processing and high throughput perfusion chromatography. // Biotechnology. 1992. V.10. P.635-639.

76. Johansson B.L., Ahnsberg. Column lifetime of Superose-6 at 37°C and basic pH. // J.Chromatogr. A. 1986. V. 351. № 2. P.136-139.

77. Snyder L.R., Cox G.B. Preparative and process-scale HPLC. A quantitative picture for isocratic separations. // LC and GC. 1988. V. 6. P.894-909.

78. Ghodbane S., Gulochon G. Optimization of concentration overload in preparative liquid chromatography. //J.Chromatogr. A.1988. V. 444. № 2. P.275-291.

79. Dolan J.W. Mobile phase proportioning problems: a case study. // LC and GC. 1988. V. 7. P. 18-24.

80. Cox G.B., Antele P.E., Snyder L.R. Preparative separation of peptide and protein samples by high-performance liquid chromatography with gradient elution. Experimenyal examples compared with theory. // J.Chromatogr. A. 1988. V.444. № 2. P.325-344.

81. Golay M.J.E. Frit profiles for packed chromatographic column terminations. // J.Chromatogr. A. 1982. V.240. № 2. P.l80-183.

82. Schmuck M.N., Gooding K.N., Gooding D.L. Analysys of proteins with new, mildly hydrophobic high-performance liquid chromatography packing materials. // J. Liq. Chromatogr. A. 1984. V.296. № 1. P.107-114.

83. Гаузе Г.Ф., Бражникова М.Г., Ломакина H.H. и др. Модификация эремомицина по аминным группам. // Антибиотики и химиотер. 1989. Т.34. № 5. С.348 -352.

84. Кобрин М.Б., Федорова Г.Б., Катруха Г.С. Исследование процесса дегликозилирования некоторых антибиотиков ванкомициновой группы. // Антибиотики и химиотер. 1988. Т.ЗЗ. № 5. С. 331 -335.

85. Harris С.М., Cannan R., Kopeska H. et al. The role of the chlorine substituents in the antibiotic vancomycin; preparation and characterization of mono- and didechlorovancomycin. // J.Am. Chem. Soc. 1985. V.107. № 23. P. 6652 6658.

86. Лурье А.А. Сорбенты и хроматографические носители. // М.: Химия. 1972. 320 с.

87. Davankov V.A., Tsurupa М.Р. Structure and properties of porous hypercrosslinked polystyrene sorbents "Styrosorb". // Pure and Appl.Chem. 1989. V.61. № 10. P. 1881 -1888.

88. Gregor H.P., Luttinger L.B., Loeble E.M. Titration of polyacrylic acid with quaternary ammonium basis. // J.Amer.Chem.Soc. 1954. V. 76. P. 5879 5880.

89. Либинсон Г.С. Сорбция органических соединений ионитами. // М.: Медицина. 1979. 182 с.

90. Самоснов Г.В., Писарев О.А., Муравьева Т.Д. и др. Новый подход к препаративной хроматографии низкого давления и суперочистка антибиотиков антрациклиновой группы. // Доклады АН СССР. 1991. Т.319. № 12. С.408 412.

91. Альтшулер Г.Н. Исследование в области термодинамики обмена органических ионов на синтетических ионитах. // Автореф. докт. Дисс. Томск. 1974. 26 с.

92. Полякова И.В., Коликов В.М., Писарев О. А. Особенности сорбции эремомицина карбоксильными катеонитами. //ЖПХ. 2002. Т.75, № 4, с. 549-553.

93. Писарев О.А., Добродумов А.В., Денисов В.М. и др. Вторичная пористость и состояние воды в гетеросетчатых карбоксильных полиэлектролитах. // Высокомолекуляр. соединения. 1987. Т.29Б. №1. С.4 8.

94. Писарев О.А., Самсонов Г.В., Богданова Л.П. Ионно-гидрофобное взаимодействие эремомицина с сетчатыми структурно сегрегированными биосорбентами. //ЖПХ. 1993. Т.66. №12. С.2825 -2828.

95. Богданов А.П., Каверзнева Е.Д., Рассулин Ю.А. и др. Синтез и некоторые свойства катеонита КБ-51-2, пригодного для выделения и очистки протеаз. // АН СССР. Сер.хим. 1969. № 2. С.469 -473.

96. Polyakova I.V., Kolikov V.M., Pisarev О.А. Mass Transfer Effects in Preparative Chromatography of Antibacterial Antibiotic Eremomycin on Polymeric Sorbents. // J.Chrom.A. 2003. V. 1006. № 2. P.251-260.

97. Gregor H.P., Hamilton M.J., Becker J. at al. Ion-exchange resins titration capacity and swelling of methacrylic acid resins. // J.Phys.Chem. 1955. V.59. 874-881.

98. Gregor H.P., Hamilton M.J., Oza R.J., Berstein F. Ion-exchange resins. Selectivity coefficients of methacrylic acid resins toward alcalimetal cations. // J. Phys. Chem. 1956. V. 60. P. 263-267.

99. Табидзе 3.C., Яхонтова Л.Ф., Брунс Б.П. и др. //Пласт, массы. 1963. №3. С.ЗЗ.

100. Gregor Н.Р. Gibbs-Donnan equilibria in ion-exchange resin systems. // J.Amer.Chem.Soc. 1951. V. 73. P. 642-650.

101. Гурьянова E.H., Гольдштейн И.П., Ромм И.П. // Донорно-акцепторная связь. М.: 1973.

102. Кранов К.С., Воробьева Н.К., Годнее И.Н. и др. // Физическая химия. Строение вещества. Термодинамика. М.: Высшая школа. 2001. 512 с.

103. Писарев О. А., Муравьева Т.О., Самсонов Г.В. Энергетическая неравноценность ионогенных групп сшитых гетерогенных полиэлектролитов. // Высокомолек. соед. 1986. Т. 28 Б. № 4. с 262 264

104. Самсонов Г.В., Писарев О.А. Новые принципы препаративной ионообменной хроматографии и их применение для выделения, очистки и суперочистки антибиотиков. // Прикл.биохимия и микробиол. 1992. Т.28. № 1. С.5-7.

105. D. J.Greenland, RH.Laby, J.P.Quirk. Adsorption of amino acids and peptides by montmorillonite and illite cation exchange and proton transfer. // Trans. Faraday Soc. 1965. V.61. P.2013-2023.

106. M. Seno, T. Yamabe. Ion-exchange behavior of some neutral amino acids. //Chem. Soc. Japan, 1960. V.33. P. 1532-1536.

107. Селезнева А.А., Дубинина Н.И, Лукницкая О.Ф. и др. Особенности сорбции белков карбоксильными катионитами. // Коллоид, журн. 1975. Т.37. №6. С. 1138 -1142.

108. Kirkland I.I. // Modern size-exclusion liquid chromatography. Practice of gel permeation and gel filtration chromatography. N.Y. 1979. 476 c.

109. Яскович Г.А., Кознева Е.П., Елькин Г.Э. и др. Кинетика сорбции дезоксирибонуклеазы Actinomyces Streptomycini из нативного раствора карбоксильным катионитом КМТ. // Хим.-фармацевт.журн. 1974. Т. 8. №10. С.47 -51.

110. Елькин Г.Э., Бабенко Г.Э., Селезнева А.А. и др. Кинетика сорбции белков ионообменными смолами. Сорбция химотрипсиногена карбоксильными катионитами. // Коллоид, журн. 1972. Т. 34. № 2. С. 208 212.

111. Тощевикова А.Ю., Писарев O.A., Полякова И.В. и др. Автоколебательные процессы сорбции антибиотика на полимерных карбоксильных катионитах. // Структура и динамика молекулярных систем. Сб. статей. Яльчик. 2002. С. 172-175.

112. Полякова И.В., Тощевикова А.Ю., Писарев О.А. Динамика взаимодействия антибактериального антибиотика эремомицина с карбоксильным катионитом БДМ-12 // Структура и динамика молекулярных систем. Сб. статей. Яльчик. 2003. С. 236.

113. Елькин Г.Э. Концепция регулярности режима сорбции в теории и практике ионного обмена органических ионов. // Межвузовский сборник: Ионный обмен и инометрия. 1990. Вып.7. С.3-15.