Рассеянный склероз: оценка маркера нейропластичности по данным клинико-генетического и биохимического анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Сёмкина Анастасия Александровна

• Сёмкина Анастасия Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Сёмкина Анастасия Александровна

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Рассеянный склероз: важная социальная значимость заболевания

1.2 Клиническая картина заболевания

1.3 Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе

1.4 Эмоциональные расстройства при рассеянном склерозе

1.5 Роль прогностических маркеров при рассеянном склерозе

1.6 Фактор нейропластичности рассеянного склероза: BDNF, структура, функции

1.7 Роль BDNF в аутоиммунном воспалении и нейродегенерации

1.8 Роль полиморфных вариантов гена БОЫЕ на течение экспериментального аутоиммунного энцефалита и рассеянного склероза25

1.9 BDNF и клинические проявления рассеянного склероза

1.10 Влияние препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза на уровни ВШЕ

2 Материалы и методы исследования

2.1 Клинические методы исследования

2.2 Лабораторные методы

2.3 Методы статистической обработки полученных данных

3 Результаты собственного исследования

3.1 Характеристика неврологического статуса

3.2 Анализ влияния полиморфного варианта гена БОЫЕ на клинические особенности рассеянного склероза

3.3 Содержание BDNF в сыворотке крови и цереброспинальной жидкости у больных с рассеянным склерозом

4 Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Приложение А

Приложение Б

Приложение В

Приложение Г

Приложение Д

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рассеянный склероз: оценка маркера нейропластичности по данным клинико-генетического и биохимического анализа»

Актуальность темы исследования

Рассеянный склероз (РС) - хроническое, неуклонно прогрессирующее, инвалидизирующее заболевание, в основе которого лежат процессы аутоиммунной демиелинизации и нейродегенерации. Дебют заболевания приходится на молодой возраст, у большинства пациентов в 20-40 лет. За последние 70 лет заболеваемость РС возросла в 5 раз, что связано как сулучшением диагностики, так и с реальным ростом заболеваемости [Шмидт Т.Е., Яхно Н.Н., 2010; Rovaris M. et al., 2006; Mills R. J., Young C. A., 2011; М.Н. Захарова и соавт., 2018]. На сегодняшний день перспективным подходом к увеличению эффективности лечения РС является учет индивидуальных особенностей организма с целью оценки эффективности фармакотерапии [Шмидт Т.Е., 2012; Бойко А.Н., Столяров И.Д., 2009]. Чёткие критерии формирования групп риска развития РС в настоящее время окончательно не установлены, также, как и прогностические факторы течения рассеянного склероза. Отсюда возникают проблемы и трудности персонализированного ведения пациентов. Патогенез заболевания достаточно хорошо изучен, но имеются некоторые противоречия. Вследствие того, что в основе находятся два патологических процесса: демиелинизации и нейродегенерации, это вызывает вопросы, какой из них является первичный во времени и насколько они взаимосвязаны. В научном сообществе преобладает концепция двухфазной модели РС, где в первой фазе протекают преимущественно процессы воспаления и частично обратимое повреждение аксонов, а во второй фазе преобладает нейродегенерация с гибелью аксонов [Шмидт Т.Е., 2012; Frischer J. M. et al., 2009; Dendrou C. A. et al., 2015; Mahad D. H. et al., 2015; Friese M. A. et al., 2014].

Процессы нейродегенерации выявляются уже на ранних стадиях заболевания и коррелируют с активностью демиелинизации, но клинически не проявляются благодаря нейропластичности. В основе последней находится

влияние нейротрофических факторов. Среди семейства этих факторов наибольшее внимание в научных исследованиях уделяется мозговому нейротрофическому фактору (Brain Derived Neurotrophic Factor, BDNF), так как он оказывает влияние как на демиелинизацию, так и на нейродегенерацию при РС. Имеются данные о повышении уровня BDNF при обострении РС и снижение до уровня здоровых людей в ремиссии, и стойкое снижение при ВПРС [Prokopova B. et al., 2017; Smith P. A. et al., 2018; Mehrpour M. et al., 2015; Ehling R. et al., 2015; Frota E. R. C. et al., 2009]. Одновременно выявлено снижение уровня BDNF у здоровых людей в пожилом возрасте вследствие уменьшения экспрессии нейротрофических факторов. Исходя из этого возникает вопрос, является ли переход из ремиттирующего типа течения рассеянного склероза (РРС) во вторично - прогрессирующее (ВПРС) следствием возрастного снижения выработки нейротрофинов или же воспалительной активности заболевания?

Важной задачей является установление механизмов, влияющих на переход РРС в ВПРС и поиск протективных факторов, оказывающих влияние на замедление прогрессирования заболевания. При этом серьезной проблемой, препятствующей решению этой задачи, является значительная гетерогенность заболевания, многообразие клинических проявлений и различный ответ на лечение препаратами ПИТРС.

До настоящего времени окончательно не доказано, насколько выраженность патологических процессов в центральной нервной системе влияет на скорость и темпы прогрессирования неврологического дефицита. Возможно, нейробиохимические маркеры, в том числе касающиеся вопросов определения маркеров нейродегенерации и нейропластичности, их сопряженность с клиническими проявлениями заболевания и генетическими особенностями каждого конкретного организма могут оказать помощь в прогнозировании течения РС и повлиять на разработку новых схем лечения, которые будут способствовать уменьшению частоты обострений, замедлению прогрессирования заболевания, нарастания инвалидизации, что позволит улучшить качество жизни больных РС. В связи с этим изучение маркеров нейропластичности на

сегодняшний день является актуальным и перспективным, что явилось побудительным мотивом к проведению настоящего исследования.

Степень разработанности темы исследования

Несмотря на то, что ранее проводились исследования относительно содержания уровня BDNF в крови и цереброспинальной жидкости у пациентов с рассеянным склерозом [Sarchielli P. et al., 2002; Caggiula M. et al., 2005; Prokopova B. et al., 2017; Лобзин С. В. и др., 2015; Медведева Е. Л. и др., 2015], имеющиеся данные противоречивы. Активно проводятся генетические исследования полиморфных вариантов генов, связанных с предрасположенностью к заболеванию и влияющих на переход во вторично - прогрессирующее течение [Egan M.F. et al., 2003; Liguori M. et al., 2007; Mero I. L. et al., 2012; Blanco Y. et al., 2006]. Проведенные исследования Mirowska-Guzel и соавторов выявили повышенный риск развития заболевания у носителей генотипа СТ полиморфизма rs6265 гена BDNF в польской популяции [Mirowska-Guzel D. et al., 2008]. Однако на сегодняшний день полиморфные варианты гена BDNF являются недостаточно изученными и полученные данные зачастую противоречат друг другу. Таким образом, актуально изучение полиморфных вариантов гена BDNF и содержания BDNF в сыворотке крови и спинномозговой жидкости в зависимости от клинических особенностей заболевания.

Цель исследования

Изучить клинические проявления рассеянного склероза, генетический полиморфизм и содержание мозгового нейротрофического фактора в зависимости от типа течения, стадии, тяжести заболевания и проводимой терапии на примере популяции пациентов Томской области

Задачи исследования

1. Оценить особенности клинических проявлений РС в зависимости от типа течения, длительности первой ремиссии, среднегодовой частоты обострений, скорости прогрессирования и степени выраженности неврологических нарушений в дебюте заболевания.

2. Исследовать уровень тревоги и депрессии у пациентов с РС в зависимости от пола, возраста, клинических проявлений заболевания.

3. Определить концентрацию BDNF в сыворотке крови больных РС и здоровых лиц контрольной группы и выявить ассоциации концентрации BDNF в сыворотке крови, спинномозговой жидкости с активностью заболевания и скоростью прогрессирования РС и в зависимости от получаемой иммуномодулирующей терапии.

4. Выявить ассоциации полиморфного варианта гена БОЫЕ ге6265 с клинической картиной, типом течения, скоростью прогрессирования, степенью инвалидизации, концентрации BDNF в сыворотке крови.

Научная новизна

В данной работе впервые в Томской области проведена оценка мозгового нейротрофического фактора в зависимости от клинических проявлений рассеянного склероза. Установлено достоверное повышение концентрации BDNF в стадии обострения. Различий между основной группой в стадии ремиссии и группой контроля не выявлено.

Впервые на популяции пациентов с РС Томской области было изучено влияние полиморфного варианта гена БОЫЕ на клинические особенности заболевания и получены новые данные о частотах аллелей и генотипов полиморфного варианта БОЫЕ (ге6265) у пациентов с РС. Выявлена ассоциация генотипа ТТ со стволовыми нарушениями в дебюте заболевания и тенденция к снижению концентрации BDNF в сыворотке крови у данных пациентов.

Теоретическая и практическая значимость

Полученные нами данные о различии концентрации BDNF в сыворотке крови у пациентов с РС в зависимости от стадии, типа течения, клинических проявлений заболевания дополняют знания о патогенезе данного заболевания и способствуют оптимизации подходов к лечению пациентов. С практической точки зрения, выявленные клинико-генетические ассоциации могут являться основой для дальнейшего изучения механизмов развития РС. Полученные результаты об особенностях распределения частот аллелей и генотипов полиморфного варианта гена БОЫЕ у больных РС дополняют фундаментальные сведения о генетических особенностях этого полиморфного заболевания. С

теоретической точки зрения, данные влияния полиморфного варианта БОЫЕ (^6265) на клинические особенности дебюта заболевания расширяют понимание генетической компоненты заболевания.

Методология и методы исследования

В соответствии с целью и задачами было спланировано и проведено открытое одномоментное сравнительное исследование пациентов с РС.

Исследование состояло из трех основных блоков. Первая часть включала клиническую характеристику заболевания. Во второй части проводилось исследование распределений частот генотипов и аллелей полиморфизма гб6265 гена БОЫЕ в выборке пациентов с РС и группы контроля, а также анализ ассоциаций полиморфизма этого гена с клиническими проявлениями болезни. В третьей части проведен анализ концентрации ВВ№ в сыворотке и ликворе у пациентов в зависимости от клинических проявлений, проводилось сопоставление данных с сывороткой контрольной группы.

Положения, выносимые на защиту:

1. В исследуемой популяции больных рассеянным склерозом в Томской области характерно преобладание ремиттирующего типа течения и умеренной скорости прогрессирования неврологического дефицита, дебют заболевания в молодом возрасте (27 лет) и частое моносимптомное проявление дебюта.

2. Выявлена умеренная положительная корреляция уровня депрессии с уровнем тревоги у пациентов и с дебютом заболевания в более позднем возрасте.

3. У пациентов в стадии обострения концентрация ВВ№ в сыворотке крови достоверно выше, чем в стадии ремиссии, исследуемый показатель в ликворе не отличался в зависимости от стадии заболевания.

4. Выявлена ассоциация генотипа ТТ полиморфного варианта гена БОЫЕ (ге6265) со стволовыми расстройствами в дебюте заболевания и более низкой концентрацией BDNF в сыворотке крови.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи - в журналах, рецензируемых ВАК, из них 3 в изданиях,

цитируемых в международных базах Scopus, 8 тезисов в материалах отечественных и зарубежных конференций.

Степень достоверности и пробация результатов

Апробация исследования состоялась на расширенном заседании кафедры неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

Основные положения и практические рекомендации выполненной работы применяются в педагогической и научной деятельности на кафедре неврологии и нейрохирургии ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России по теме «Демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы». Результаты исследования внедрены в практическую деятельность неврологического отделения клиник ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России.

Основные результаты данного исследования представлены на 2nd Congress of the European academy of neurology (Дания, Копенгаген, 2016); XXI Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Россия, Санкт-Петербург, 2016); XXII Всероссийской конференции «Нейроиммунология. Рассеянный склероз» (Россия, Санкт-Петербург, 2017); Всероссийской научно-практической конференции «Демиелинизирующие заболевания центральной и периферической нервной системы. Редкие и атипичные формы» (Россия, Ярославль, 2017); 26 Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии и нейрохирургии со смежными вопросами организации здравоохранения» (Россия, Томск, 2018); XI Всероссийском съезде неврологов (Россия, Санкт-Петербург, 2019).

Личный вклад автора

Исследование спланировано и проведено автором лично и при непосредственном его участии. Проанализирована имеющаяся литература по данной теме, разработан дизайн исследования, проведено клиническое обследование пациентов, тестирование по опросникам и забор генетического материала и спинномозговой жидкости, выделение ДНК из крови и генотипирование, определение концентрации BDNF в сыворотке крови и ликворе,

проведена статистическая обработка полученных данных. Автором самостоятельно подготовлены статьи, тезисы и доклады на конференциях.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 117 страницах текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 24 таблицами. Список литературы содержит 182 источника, из них 42 отечественных и 140 зарубежных авторов.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Рассеянный склероз: важная социальная значимость заболевания

Рассеянный склероз (РС) является хроническим заболеванием с разнообразной клинической симптоматикой, в патогенезе которого участвуют аутоиммунный и нейродегенеративный компоненты [41].

Распространенность РС во всем мире неоднородная: она является самой высокой в Северной Америке (140 на 100 000 населения) и в Европе (108 на 100 000 населения), а самой низкой - в Восточной Азии (2,2 на 100 000 населения) и в странах Африки к югу от Сахары (2,1 на 100000 населения) [86]. Что касается российской популяции, распространенность варьирует от 25 до 70 случаев на 100 000 населения с тенденцией к повышению в последние годы. Общее увеличение распространенности РС, независимо от возраста, зарегистрировано во всем мире [86]. Что касается Российской Федерации, по данным одних авторов отмечен рост распространенности заболевания у этнически малых групп населения - бурят, якутов, алтайцев, жителей республики Дагестан. Среди славянского населения, проживающего в этих республиках, распространённость РС оказалась значительно ниже, чем в европейской части России, но выше, чем у коренного населения [31]. По данным других авторов, изучающих популяцию Ростовской области и Республики Башкортостан, показатель распространенности за последние 30 лет вырос с 11,8 до 29,8 на 100 000 населения и с 29,0 до 38,0 на 100 000 населения соответственно [5].

Женщины, как правило, страдают в два-три раза чаще, чем мужчины. По данным одного из исследований, проведенного в г. Москве, соотношение мужчин и женщин составило 1:2,6 [6]. В исследовании в Ростовской области и республике Татарстан, среди больных в 2 раза больше женщин, чем мужчин, аналогичные данные получены при изучении популяции Алтайского края [5Ошибка! Источник ссылки не найден.]. За последние 30 лет гендерное соотношение РС изменилось из-за увеличения заболеваемости РС у женщин. Между 1960 и 2005 г.,

соотношение полов увеличилось с 1,68 до 2,45, по данным ОеЬоиуепе М. и соавторов, тем не менее, это изменение с течением времени наблюдалось только для ремиттирующего течения РС, но не отмечалось при прогрессирующем течении [70].

Хотя женщины имеют более высокий риск развития РС, у мужчин с данным диагнозом обычно более агрессивное течение, меньшая степень восстановления после обострений и более быстрое накопление инвалидности [63].

Начало заболевания, как правило, приходится на возрастной диапазон 20-45 лет [41]. По данным исследований, подавляющее большинство случаев дебюта РС - 94 % приходится на 16-50 лет, в 24,5% случаев заболевание начинается между 16 и 25 годами, а в возрасте от 21 года до 45 лет РС манифестирует у 77,4% пациентов [13]. В настоящее время происходит расширение возрастного диапазона дебюта РС за счет детского возраста и пациентов старше 45 лет.

Благодаря препаратам, изменяющим течение заболевания и воздействующим на звенья патогенеза РС, продолжительность жизни пациентов значительно возросла. Исследование SURVIMUS, проведенное во Франции, которое включало 27 603 пациентов с РС, показало, что в течение первых 20 лет заболевания выживаемость была аналогична популяции в целом. Но избыточная смертность была замечена после 20 лет длительности болезни и привела к сокращению продолжительности жизни на 6-7 лет. На самом деле, около 50-70% смертей можно считать связанными с РС, причем РС является либо основной причиной, либо одной из причин. Прогрессирующая инвалидность приводит к серьезным последствиям, которые увеличивают риск смерти, особенно за счет присоединения инфекции [89].

РС считается мультифакториальным заболеванием, значительную роль в котором играет наследственная предрасположенность и факторы окружающей среды. Исследование, проведенное Belbasis и соавторами, на основании опубликованных обзоров и мета- анализов за последние десятилетия, выявило из 44 факторов всего 3, которые показали сильные связи с РС. К данным факторам

относились серопозитивность иммуноглобулина G к ядерному антигену вируса Эпштейн-Барр, инфекционный мононуклеоз и курение [85; 160].

Кроме того, Belbasis и соавторы выявили отсутствие какой-либо связи между определенными факторами риска РС, которые раньше считались значимыми. К таким факторам относились: вакцинация от столбняка, дифтерии, гриппа, БЦЖ, кори, паротита и краснухи, полиомиелита, вируса гепатита B, а также перенесенные операции, травмы и наличие аллергии [85Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Во многих отечественных исследованиях выявлена связь с экологическими факторами, такими как проживание рядом с нефтеперерабатывающими предприятиями, длительный контакт с токсическими веществами [1; 6].

Безусловно, большую роль играет генетическая предрасположенность, что подтверждается высоким риском РС, при наличии заболевания у близких родственников [Ошибка! Источник ссылки не найден.4; 21; 35]. Нaибoлee изучeнным гeнeтичecким фактором при РС являются пoлимopфныe варианты гeнoв HLA-cиcтeмы (Human Leukocyte Antigen - антигены лeйкoцитoв чeлoвeкa) [29]. Также выявлена взаимосвязь генов цитокинов IL-7RA, IL-1P и IL-1RA с риском заболевания [29; 39]. В последнее время проводятся крупномасштабные полногеномные исследования (GWAS - genome-wide association studies), которые выявляют аллельные варианты в различных локусах.

Вероятно, генетическая предрасположенность влияет на заболеваемость РС, а средовые факторы на фенотипические особенности заболевания.

1.2 Клиническая картина заболевания

РС обладает выраженной клинической гетерогенностью. Наиболее частыми группами симптомов являются пирамидные (до 90%), чувствительные (80%), стволовые и мозжечковые (80%), тазовые (80%), зрительные (до 70%),

когнитивные (70%), аффективные нарушения (до 90%), реже встречаются пароксизмальные и экстрапирамидные симптомы [32].

К наиболее частым зрительным нарушениям относится оптический неврит, часто являющийся первым проявлением дебюта РС, который характеризуется односторонним снижением зрения различной выраженности и болью за глазным яблоком. Субклиническое поражение зрительного нерва встречается у пациентов с РС до 65% случаев [41].

Что касается чувствительных расстройств, характерны парастезии, которые носят кратковременный характер, симптом Лермитта. Проводниковые расстройства чувствительности, в том числе глубокой боли, нередко встречаются при данном заболевании.

Пирамидная симптоматика представлена центральными парезами, с разной выраженностью повышения мышечного тонуса. Спастичность, с одной стороны, мешает пациентам при повседневных движениях и вызывает болевые ощущения, с другой стороны, при снижении силы в конечностях, помогает при ходьбе, компенсируя мышечную слабость.

Стволовые расстройства проявляются при поражении кортиконуклеарных путей к ядрам III, IV, V, VI, VII, XII пар нервов. Самыми частыми симптомами являются глазодвигательные нарушения в виде межъядерной офтальмоплегии, нистагма, пареза взора, тригеминальная невралгия (которая у данной группы пациентов встречается значительно чаще, чем в целом в популяции) [41], нарушение глотания встречается на более поздних стадиях заболевания.

Так как часто очаги демиелинизации находятся в черве и полушариях мозжечка, встречаются координаторные нарушения, тяжело поддающиеся коррекции, имеющие плохое прогностическое значение и рано приводящие к инвалидизации пациента.

Тазовые расстройства у пациентов с РС часто представлены детрузорно -сфинктерной диссинергией, гиперактивным или гипоактивным мочевым пузырем и связаны с двусторонней демиелинизацией пирамидных и ретикулоспинальных

трактов в спинном мозге [32]. Тазовые нарушения часто встречаются через несколько лет после начала заболевания, но иногда проявляются в дебюте.

В рамках данного обзора отдельного внимания заслуживают эмоциональные и когнитивные нарушения, которые так часто встречаются при РС.

1.3 Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе

В 1877 году Шарко заметил, что у пациентов с РС наблюдается «заметное ослабление памяти, представления формируются медленно, интеллектуальные и эмоциональные способности притуплены» [71]. В настоящее время когнитивные нарушения затрагивают по данным разных авторов, от 40% пациентов с РС [78] до 72-92% [3; 19]. Такой широкий диапазон показателей, вероятно, связан как с различием в выборках, гендерных особенностях и возрасте пациентов, течением болезни, использованием различных шкал для оценки когнитивной функции, наличием эмоциональных расстройств - тревоги, депрессии, а также проводимой терапии ПИТРС и флуктуации симптоматики. Последние 30 лет когнитивная дисфункция при РС считалась встречающейся почти исключительно на поздних стадиях заболевания и у пациентов с высокой степенью инвалидизации. Сейчас признано, что когнитивные нарушения могут возникать на разных этапах заболевания [73; 94], хотя прослеживается связь с увеличением стажа заболевания и степени инвалидизации [3; 48]. Более того, данные расстройства выявлены у пациентов с клинически изолированным синдромом [102] и радиологически изолированным синдромом [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. По данным Ра^ш М. и соавторов, снижение когнитивной функции может быть единственным признаком обострения заболевания [118]. У пациентов с рассеянным склерозом в структуре когнитивных нарушений могут быть затронуты все компоненты, но чаще всего страдает скорость обработки информации (20-50% пациентов обследованных пациентов), рабочая и эпизодическая память (33-65%), исполнительные функции (17-19%), зрительно-

пространственные способности (до 25%) и внимание (12-25%) [100]. Исполнительные функции представляют собой сложную область, которая включает целенаправленное поведение для адаптации к изменениям и требованиям окружающей среды, в том числе планирование, принятие решений, рабочую память. РС обычно диагностируется в наиболее продуктивный период жизни пациента, и когнитивные нарушения предполагают серьезное влияние на поведение пациента, социальное функционирование, адаптивные стратегии и глубокие функциональные ограничения, влияющие на повседневную жизнь и трудоспособность.

В большой выборке из более тысячи пациентов с различными типами течения, когнитивные нарушения были обусловлены увеличением возраста и инвалидизации, но не связаны с продолжительностью заболевания [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Основные механизмы когнитивного повреждения, возможно, связаны с воспалительными и нейродегенеративными изменениями в головном мозге, включая структуры серого и белого вещества [136]. В одном из исследований, с участием группы пациентов с легкой инвалидизацией до 4 баллов по шкале БОББ, выявлены в 40% случаев когнитивные нарушения и обнаружено влияние атрофии головного мозга на внимание и скорость обработки информации [33]. В другом исследовании, на достаточно большой и разнородной выборке пациентов - 695 человек, когнитивные нарушения были диагностированы у 92% и у некоторых пациентов наблюдались в дебюте заболевания при минимальной степени инвалидизации

[19].

Значительное влияние на когнитивные нарушения также оказывают сопутствующие психиатрические и соматические расстройства, такие как сахарный диабет, гипертоническая болезнь, дисфункция щитовидной железы.

Распространенность депрессии у пациентов с РС колеблется от 20 до 40% [172]. Депрессия имеет как прямое, так и косвенное влияние на когнитивные функции, замедляя скорость обработки информации, и способствует дефициту внимания, снижая трудоспособность и качество жизни этой группы пациентов

[126]. Так как психоэмоциональные нарушения поддаются коррекции, то считаются модифицируемыми факторами риска когнитивных нарушений.

1.4 Эмоциональные расстройства при рассеянном склерозе

Депрессия при РС является самым частым аффективным синдромом. По данным разных авторов, она встречается у 37-54% пациентов, примерно 25% из них нуждаются в наблюдении у психиатра [Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Подтверждением того, что депрессия может быть самостоятельным симптомом РС, является значительно большая ее частота при данной патологии, чем в популяции и при других тяжелых неврологических заболеваниях.

По данным Patten и соавторов большое депрессивное расстройство является наиболее распространенным психическим расстройством, связанным с РС, с предполагаемой годовой распространенностью в 15% и частотой до 25%, зарегистрированной среди людей в возрасте 18-45 лет, что примерно в пять раз больше, чем в целом у населения [Ошибка! Источник ссылки не найден.9]. Почти 50% всех пациентов с РС испытывают клинически значимый депрессивный эпизод после установления диагноза в течение своей жизни [91]. Такие эпизоды часто недооценивают. Одна из причин отсутствия выявления заключается в том, что типичные симптомы, включая усталость, плохую концентрацию внимания, дефицит памяти и бессонницу, могут присутствовать при отсутствии депрессии у людей с активным РС. Кроме того, типичные депрессивные симптомы, включая апатию, социальную отстраненность, чувство бесполезности, чувство вины и плохую самооценку, встречаются реже, чем симптомы расстройства или раздражительности у пациентов с РС и сопутствующим депрессивным расстройством [91].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сёмкина Анастасия Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алифирова, В.М. Анализ факторов риска развития рассеянного склероза в Томской области / В.М. Алифирова, М.А. Титова // Неврологический журнал. - 2012. - Т. 17, № 3. - С. 20-22.

2. Алифирова, В.М. Клиническая характеристика рассеянного склероза в Томской области / В.М. Алифирова, М.А. Титова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - № 2. - С. 50-51.

3. Алифирова, В.М. Когнитивные нарушения у больных рассеянным склерозом / В.М. Алифирова, Ю.Ю. Орлова, Н.Ф. Мусина // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 62-66.

4. Алифирова, В.М. Эпидемиологические показатели рассеянного склероза в Томской области и их динамика за последние 30 лет / В.М. Алифирова, М.А. Титова // Бюллетень сибирской медицины. - 2012. - Т. 11, № 3. - С. 132-134.

5. Бахтиярова, К.З. Рассеянный склероз в Республике Башкортостан и Ростовской области: сравнительная эпидемиологическая характеристика / К.З. Бахтиярова, З.А. Гончарова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 2-2. - С. 5-9.

6. Бойко, А.Н. Достижения в изучении проблем рассеянного склероза (обзор) / А.Н. Бойко, Е.И. Гусев // Доктор.ру. - 2012. - № 5. - С. 9-15.

7. Влияние генетических факторов на фенотипическую экспрессию рассеянного склероза / Д.С. Коробко, Н.А. Малкова, Е.В. Булатова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 2-2. - С. 10-16.

8. Глатирамера ацетат (Копаксон) в лечении рассеянного склероза. Результаты длительного применения: возникающие вопросы и направления дальнейших исследований / А.В. Переседова, И.А. Завалишин, Л.С. Адарчева и др. // Нервные болезни. - 2012. - № 4. - С. 26-30.

9. Гомазков, О.А. Нейротрофины: терапевтический потенциал и концепция «минипептидов» / О.А. Гомазков // Нейрохимия. - 2012. - Т. 29, № 3. -С. 189-199.

10. Гончарова, З.А. Социально-экономические аспекты, качество жизни и нейропсихологические особенности больных рассеянным склерозом в Ростовской области / З.А. Гончарова, В.А. Балязин, О.Ю. Титова // Кубанский научный медицинский вестник. - 2010. - Т. 121, № 7. - С. 50-54.

11. Исследование полиморфизма гена мозгового нейротрофического фактора у лиц с депрессивными и коморбидными серднечно-сосудистыми заболеваниями / М.В. Шмиголь, Л.А. Левчук, Е.В. Лебедева и др. // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 5-2. - С. 388-392.

12. Касаткин, Д.С. Место препаратов первой линии в лечении рассеянного склероза / Д.С. Касаткин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2016. - Т. 116, № 12. - С. 145-151.

13. Клинико-эпидемиологические особенности больных рассеянным склерозом в Курской области / В.Б. Ласков, Е.А. Логачева, Е.Е. Третьякова, М.А. Гриднев // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2017. - Т. 9, № 1. - С. 55-60.

14. Клинико-эпидемиологическое исследование рассеянного склероза в городе Уфе / Е.Б. Иванова, К.З. Бахтиярова, О.В. Заплахова, Я.Р. Шарафутдинова // Практическая медицина. - 2017. - № 1. - С. 88-91.

15. Клиническая характеристика рассеянного склероза в тюменской популяции / С.А. Сиверцева, Н.С. Кандала, С.А. Ефанова и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2011. - № 3-1. - С. 166-169.

16. Клиническая эпидемиология рассеянного склероза в Москве. Описательная эпидемиология на примере популяции одного из округов города / А.Н. Бойко, Т.М. Кукель, М.А. Лысенко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - Т. 113, № 10-2. - С. 8-14.

17. Клиническая эпидемиология рассеянного склероза в Москве. Современные клинико-демографические особенности на примере популяции одного из округов города / А.Н. Бойко, Т.М. Кукель, М.А. Лысенко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - Т. 114, № 2-2. -С. 10-15.

18. Когнитивная дисфункция и течение нейродегенеративного процесса у больных рассеянным склерозом / М.О. Шацкова, Г.А. Сташук, В.Ю. Лиждвой, С.В. Котов // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2018. - Т. 118, № 8-2. - С. 29-34.

19. Когнитивные нарушения при рассеянном склерозе / В.А. Куташов, О.В. Ульянова, Т.Ю. Хабарова, А.В. Будневский // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2016. - Т. 12, № 2. - С. 267-270.

20. Лобзин, С.В. Мозговой нейротрофический фактор (BDNF) в качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе (РС) / С.В. Лобзин, В.И. Головкин, И.И. Кула // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. Социальные, гуманитарные, медико-биологические науки. - 2015. - Т. 17, № 1-3.

- С. 774-777.

21. Маслова, Н.Н. Эпидемиология рассеянного склероза в Смоленской области / Н.Н. Маслова, А.М. Пысина // Бюллетень сибирской медицины. - 2008.

- Т. 7, № 5-1. - С. 236-238.

22. Медведева, Е.Л. Изучение количественного содержания мозгового нейротрофического фактора в сыворотке у пациентов с рассеянным склерозом, ранее не получавших иммуномодулирующую терапию / Е.Л. Медведева // Пермский медицинский журнал. - 2015. - Т. 32, № 1. - С. 56-60.

23. Мозговой и цилиарный нейротрофические факторы у больных рассеянным склерозом / Т.Н. Трушникова, Е.Л. Медведева, Т.В. Байдина, М.А. Данилова // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2014. -Т. 114, № 10-2. - С. 33-36.

24. Патогенетические и клинические особенности рассеянного склероза / Т.В. Байдина, Е.М. Куклина, Т.Н. Трушникова и др. // Пермский медицинский журнал. - 2016. - Т. 33, № 4. - С. 17-22.

25. Патогенетическое лечение рассеянного склероза: настоящее и будущее / А.Н. Бойко, И.Д. Столяров, Т.В. Сидоренко и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - Т. 109, № 7-2. - С. 90-99.

26. Патофизиологические основы восстановления высших корковых функций / М.Ю. Ефимова, Н.Е. Иванова, Т.М. Алексеева и др. // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 3. - С. 183.

27. Первично-прогрессирующий рассеянный склероз: современное состояние проблемы своевременной постановки диагноза / Е.В. Попова, А.Н. Бойко, М.А. Барабанова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 10-2. - С. 35-40.

28. Поиск оптимальной патогенетической терапии рассеянного склероза: возможность повысить приверженность больных терапии, не снижая ее эффективности / Е.В. Попова, К.В. Новикова, Н.В. Хачанова и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2017. - Т. 117, № 10-2. - С. 48-52.

29. Полиморфизм генов HLA DRB2 и генов цитокинОВ IL-1B, IL-1RA и их влияние на возникновение и течение рассеянного склероза / А.В. Субботин, А.Н. Глушков, Е.Г. Арефьева и др. // Медицина в Кузбассе. - 2004. - Т. 3, № 2. -С. 18-22.

30. Распространенность и факторы риска рассеянного склероза в популяции Алтайского края / И.В. Смагина, Ю.Н. Игнатова, С.А. Ельчанинова, А.С. Федянин // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - Т. 10, № 2. - С. 39-43.

31. Распространенность рассеянного склероза в мире (обзорная статья) / З.Б. Пажигова, С.М. Карпов, П.П. Шевченко, Н.И. Бурнусус // Международный журнал экспериментального образования. - 2014. - № 1-2. - С. 78-82.

32. Рассеянный склероз: вопросы диагностики и лечения : практическое руководство для врачей / под ред. М.Н. Захаровой, А.А. Абрамова, Л.Ш. Аскарова и др. - Москва : Медиа Менте, 2018. - 240 с.

33. Связь атрофии головного мозга и когнитивных нарушений у пациентов с рассеянным склерозом / Е.И. Каирбекова, Н.А. Тотолян, Г.С. Макшаков и др. // Практическая медицина. - 2014. - Т. 78, № 2. - С. 45-47.

34. Связь распространенности рассеянного склероза с экологическими особенностями территорий Алтайского края / С.А. Ельчанинова, И.В. Смагина,

B.М. Раевских, В.М. Алифирова // Известия Алтайского государственного университета. - 2011. - Т. 71, № 3-2. - С. 15-18.

35. Семейный рассеянный склероз в Томской области / В.М. Алифирова, М.А. Титова, Е.В. Терских и др. // Журнал неврологии и психиатрии им.

C.С. Корсакова. - 2016. - Т. 116, № 10-2. - С. 6-9.

36. Смагина, И.В. Рассеянный склероз в Алтайском крае: результаты проспективного эпидемиологического исследования / И.В. Смагина, Е.Ю. Ельчанинова, С.А. Ельчанинова //Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2019. - Т. 119, № 2-2. - С. 7-11.

37. Социально-экономические градиенты поведенческих факторов риска в российской популяции (по результатам исследования ЭССЕ-РФ) / А.В. Концевая, С.А. Шальнова, Ю.А. Баланова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2015. - Т. 14, № 4. - С. 59-67.

38. Столяров, И.Д. Атрофия головного мозга и эффективность препаратов патогенетической терапии при рассеянном склерозе / И.Д. Столяров, А.М. Петров, М.В. Вотинцева // Нервные болезни. - 2017. - № 4. - С. 10-15.

39. Фаворова, О.О. Рассеянный склероз как полигенное заболевание: современное состояние проблемы / О.О. Фаворова, О.Г. Кулакова, А.Н. Бойко // Генетика. - 2010. - Т. 46, № 3. - С. 302-313.

40. Шмидт, Т.Е. Нейродегенерация при рассеянном склерозе и нейропротективное действие глатирамера ацетата (обзор литературы) / Т.Е. Шмидт // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - Т. 112, № 9-2. - С. 123-128.

41. Шмидт, Т.Е. Рассеянный склероз : руководство для врачей / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. - 6-е изд. - Москва : МЕДпресс-информ, 2017. - 280 с.

42. Эпидемиология рассеянного склероза в Алтайском крае / И.В. Смагина, Ю.Н. Личенко, А.С. Федянин, С.А. Ельчанинова // Неврологический журнал. - 2010. - Т. 15, № 1. - С. 24-27.

43. A close correlation between plasma and serum levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in healthy volunteers / R. Yoshimura, A. Sugita-Ikenouchi, H. Hori et al. // Int. J. Psychiatry Clin. Pract. - 2010. - Vol. 14, N 3. - P. 220-222.

44. A large-scale study of anxiety and depression in people with Multiple Sclerosis: a survey via the web portal of the UK MS Register [Electronic resource] / K.H. Jones, D.V. Ford, P.A. Jones et al. // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, N 7. - URL: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0041910.

45. A novel polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene associated with late-onset Alzheimer's disease / H. Kunugi, A. Ueki, M. Otsuka et al. // Mol. Psychiatry. - 2001. - Vol. 6, N 1. - P. 83-86.

46. Accelerated dendritic development of rat cortical pyramidal cells and interneurons after biolistic transfection with BDNF and NT4/5 / M.J. Wirth, A. Brun, J. Grabert et al. // Development. - 2003. - Vol. 130, N 23. - P. 5827-5838.

47. Activation of p75NTR by proBDNF facilitates hippocampal long-term depression / N.H. Woo, H.K. Teng, C.J. Siao et al. // Nat. Neurosci. - 2005. - Vol. 8, N 8. - P. 1069-1077.

48. Age and disability drive cognitive impairment in multiple sclerosis across disease subtypes / L. Ruano, E. Portaccio, B. Goretti et al. // Mult. Scler. - 2017. - Vol. 23, N 9. - P. 1258-1267.

49. Alteration of CD39+Foxp3+ CD4 T cell and cytokine levels in EAE/MS following anti-CD52 treatment / A.B. Pant, Y. Wang, D.W. Mielcarz et al. // J. Neuroimmunol. - 2017. - Vol. 303. - P. 22-30.

50. Altered production of brain-derived neurotrophic factor by peripheral blood immune cells in multiple sclerosis / S. Yoshimura, H. Ochi, N. Isobe et al. // Mult. Scler. - 2010. - Vol. 16, N 10. - P. 1178-1188.

51. Association between BDNF val66 met genotype and episodic memory / E. Dempster, T. Toulopoulou, C. McDonald et al. // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. - 2005. - Vol. 134B, N 1. - P. 73-75.

52. Association of MRI metrics and cognitive impairment in radiologically isolated syndromes / M.P. Amato, B. Hakiki, B. Goretti et al. // Neurology. - 2012. -Vol. 78, N 5. - P. 309-314.

53. Association studies of multiple candidate genes for Parkinson's disease using single nucleotide polymorphisms / Y. Momose, M. Murata, K. Kobayashi et al. // Ann. Neurol. - 2002. - Vol. 51, N 1. - P. 133-136.

54. Baquet, Z.C. Early striatal dendrite deficits followed by neuron loss with advanced age in the absence of anterograde cortical brain-derived neurotrophic factor / Z.C. Baquet, J.A. Gorski, K.R. Jones // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24, N 17. - P. 42504258.

55. Barde, Y.A. Help from within for damaged axons / Y.A. Barde // Nature. -1997. - Vol. 385, N 6615. - P. 391-393.

56. Barde, Y.A. Purification of a new neurotrophic factor from mammalian brain / Y.A. Barde, D. Edgar, H. Thoenen // EMBO J. - 1982. - Vol. 1, N 5. - P. 549553.

57. Basal serum levels and reactivity of nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor to standardized acute exercise in multiple sclerosis and controls / S.M. Gold, K.H. Schulz, S. Hartmann et al. // J. Neuroimmunol. - 2003. - Vol. 138, N 1-2. - P. 99-105.

58. BDNF A196G and C270T gene polymorphisms and susceptibility to multiple sclerosis in the Polish population. Gender differences / D. Mirowska-Guzel, A. Mach, G. Gromadzka et al. // J. Neuroimmunol. - 2008. - Vol. 193, N 1-2. - P. 170172.

59. BDNF and gp145trkB in multiple sclerosis brain lesions: neuroprotective interactions between immune and neuronal cells? / C. Stadelmann, M. Kerschensteiner, T. Misgeld et al. // Brain. - 2002. - Vol. 125, Pt. 1. - P. 75-85.

60. BDNF rs6265 polymorphism methylation in Multiple Sclerosis: A possible marker of disease progression [Electronic resource] / V. Nociti, M. Santoro, D. Quaranta et al. // PLoS One. - 2018. - Vol. 13, N 10. - URL: http: //dx.plos.org/ 10.1371/j ournal .pone.0206140.

61. Benedict, R.H. Correlating brain atrophy with cognitive dysfunction, mood disturbances, and personality disorder in multiple sclerosis / R.H. Benedict, D.A. Carone, R. Bakshi et al. // J. Neuroimaging. - 2004. - Vol. 14, N 3, Suppl. - P. 36S-45S.

62. Borodinova, A.A. Differences in the Biological Functions of BDNF and proBDNF in the Central Nervous System / A.A. Borodinova, S.V. Salozhin // Neuroscience and Behavioral Physiology. - 2017. - Vol. 47, N 3. - P. 251-265.

63. Bove, R. Sexual disparities in the incidence and course of MS / R. Bove, T. Chitnis // Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 149, N 2. - P. 201-210.

64. Brain-derived neurotrophic factor gene delivery in an animal model of multiple sclerosis using bone marrow stem cells as a vehicle / T.K. Makar, C.T. Bever, I.S. Singh et al. // J. Neuroimmunol. - 2009. - Vol. 210, N 1-2. - P. 40-51.

65. Brain-derived neurotrophic factor in patients with multiple sclerosis / P. Sarchielli, L. Greco, A. Stipa et al. // J. Neuroimmunol. - 2002. - Vol. 132, N 1-2. -P. 180-188.

66. Brain-derived neurotrophic factor is increased in atopic dermatitis and modulates eosinophil functions compared with that seen in nonatopic subjects / U. Raap, C. Goltz, N. Deneka et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115, N 6. - P. 1268-1275.

67. Brain-derived neurotrophic factor prevents the death of motoneurons in newborn rats after nerve section / M. Sendtner, B. Holtmann, R. Kolbeck et al. // Nature. - 1992. - Vol. 360, N 6406. - P. 757-759.

68. Carrigan, N. The impact of health anxiety in Multiple Sclerosis: a replication and treatment case series / N. Carrigan, L. Dysch, P.M. Salkovskis // Behavioural and cognitive psychotherapy. - 2018. - Vol. 46, N 2. - P. 148-167.

69. Castren, E. The role of BDNF and its receptors in depression and antidepressant drug action: reactivation of developmental plasticity / E. Castren, T. Rantamaki // Developmental neurobiology. - 2010. - Vol. 70, N 5. - P. 289-297.

70. Change of demographic data over time in multiple sclerosis. The Lyon Multiple Sclerosis Cohort experience: Part I: sex ratio / M. Debouverie, S. Vukusic, C. Ritleng et al. // Multiple Sclerosis Journal. - 2008. - Vol. 14, N 1, Suppl. - P. 63.

71. Charcot, J.M. Lectures on the Diseases of the Nervous System: Delivered at La Salpetriene / J.M. Charcot. - New Sydenham Society, 1881. - Vol. 2. - 544 p.

72. Cognition in multiple sclerosis: State of the field and priorities for the future / J.F. Sumowski, R. Benedict, C. Enzinger et al. // Neurology. - 2018. - Vol. 90, N 6. - P. 278-288.

73. Cognitive impairment and its relation with disease measures in mildly disabled patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: baseline results from the Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis (COGIMUS) study / F. Patti, M.P. Amato, M. Trojano et al. // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15, N 7. - P. 779-788.

74. Cohen-Cory, S. Effects of brain-derived neurotrophic factor on optic axon branching and remodeling in vivo / S. Cohen-Cory, S.E. Fraser // Nature. - 1995. - Vol. 378, N 6553. - P. 192.

75. Correlation between serum brain-derived neurotrophic factor level and an in vivo marker of cortical integrity / U.E. Lang, R. Hellweg, F. Seifert et al. // Biol. Psychiatry. - 2007. - Vol. 62, N 5. - P. 530-535.

76. Correlations between peripheral blood mononuclear cell production of BDNF, TNF-alpha, IL-6, IL-10 and cognitive performances in multiple sclerosis patients / A.K. Patanella, M. Zinno, D. Quaranta et al. // J. Neurosci. Res. - 2010. - Vol. 88, N 5. - P. 1106-1112.

77. Dendrou, C.A. Immunopathology of multiple sclerosis / C.A. Dendrou, L. Fugger, M.A. Friese // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - Vol. 15, N 9. - P. 545-558.

78. Depression and anxiety in multiple sclerosis. A clinical and MRI study in 95 subjects / M. Zorzon, R. de Masi, D. Nasuelli et al. // J. Neurol. - 2001. - Vol. 248, N 5. - P. 416-421.

79. Depression and quality of life in multiple sclerosis / S. Fruehwald, H. Loeffler-Stastka, R. Eher et al. // Acta Neurol. Scand. - 2001. - Vol. 104, N 5. - P. 257-261.

80. Depression in multiple sclerosis: effect of brain derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and disease perception / M. Santoro, V. Nociti, C. De Fino et al. // Eur. J. Neurol. - 2016. - Vol. 23, N 3. - P. 630-640.

81. Differential effects of Th1, monocyte/macrophage and Th2 cytokine mixtures on early gene expression for glial and neural-related molecules in central nervous system mixed glial cell cultures: neurotrophins, growth factors and structural proteins / R.P. Lisak, J.A. Benjamins, B. Bealmear et al. // J. Neuroinflammation. -2007. - Vol. 4. - P. 30.

82. Distribution of brain-derived neurotrophic factor in rats and its changes with development in the brain / R. Katoh-Semba, I.K. Takeuchi, R. Semba, K. Kato // J. Neurochem. - 1997. - Vol. 69, N 1. - P. 34-42.

83. Early cognitive impairment along with decreased stress-induced BDNF in male and female patients with newly diagnosed multiple sclerosis / B. Prokopova, N. Hlavacova, M. Vlcek et al. // J. Neuroimmunol. - 2017. - Vol. 302. - P. 34-40.

84. Effect of glatiramer acetate (Copaxone) on the immunophenotypic and cytokine profile and BDNF production in multiple sclerosis: a longitudinal study / Y. Blanco, E.A. Moral, M. Costa et al. // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. 406, N 3. - P. 270-275.

85. Environmental risk factors and multiple sclerosis: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses / L. Belbasis, V. Bellou, E. Evangelou et al. // Lancet. Neurol. - 2015. - Vol. 14, N 3. - P. 263-273.

86. Epidemiology of multiple sclerosis / E. Leray, T. Moreau, A. Fromont, G. Edan // Rev. Neurol. (Paris). - 2016. - Vol. 172, N 1. - P. 3-13.

87. Epigenetic and epistatic interactions between serotonin transporter and brain-derived neurotrophic factor genetic polymorphism: insights in depression / Z.M. Ignacio, G.Z. Reus, H.M. Abelaira, J. Quevedo // Neuroscience. - 2014. - Vol. 275. - P. 455-468.

88. Estrogen-BDNF interactions: implications for neurodegenerative diseases / F. Sohrabji, D.K. Lewis // Front. Neuroendocrinol. - 2006. - Vol. 27, N 4. - P. 404414.

89. Excess mortality in patients with multiple sclerosis starts at 20 years from clinical onset: data from a largescale French observational study [Electronic resource] / E. Leray, S. Vukusic, M. Debouverie et al. // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, N 7. - URL: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0132033.

90. Feinstein, A. Multiple sclerosis and depression / A. Feinstein // Mult. Scler. - 2011. - Vol. 17, N 11. - P. 1276-1281.

91. Feinstein, A. The neuropsychiatry of multiple sclerosis / A. Feinstein // Can. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 49, N 3. - P. 157-163.

92. Fingolimod inhibits brain atrophy and promotes brain-derived neurotrophic factor in an animal model of multiple sclerosis / P.A. Smith, C. Schmid, S. Zurbruegg et al. // J. Neuroimmunol. - 2018. - Vol. 318. - P. 103-113.

93. Foster, A.Y. Axoglial interactions in myelin plasticity: Evaluating the relationship between neuronal activity and oligodendrocyte dynamics / A.Y. Foster, H. Bujalka, B. Emery // Glia. - 2019. - Vol. 67, N 11. - P. 2038-2049.

94. Frequency of cognitive impairment dramatically increases during the first 5 years of multiple sclerosis / F. Reuter, W. Zaaraoui, L. Crespy et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2011. - Vol. 82, N 10. - P. 1157-1159.

95. Friese, M.A. Mechanisms of neurodegeneration and axonal dysfunction in multiple sclerosis / M.A. Friese, B. Schattling, L. Fugger // Nat. Rev. Neurol. - 2014. -Vol. 10, N 4. - P. 225-238.

96. Functional role of brain-derived neurotrophic factor in neuroprotective autoimmunity: therapeutic implications in a model of multiple sclerosis / R.A. Linker, D.H. Lee, S. Demir et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133, Pt. 8. - P. 2248-2263.

97. Glatiramer acetate induces a Th2-biased response and crossreactivity with myelin basic protein in patients with MS / M. Chen, B. Gran, K. Costello et al. // Mult. Scler. - 2001. - Vol. 7, N 4. - P. 209-219.

98. Glatiramer acetate-specific T-helper 1- and 2-type cell lines produce BDNF: implications for multiple sclerosis therapy. Brain-derived neurotrophic factor / T. Ziemssen, T. Kumpfel, W.E. Klinkert et al. // Brain. - 2002. - Vol. 125, Pt. 11. - P. 2381-2391.

99. Gold, S.M. Depression and immunity: inflammation and depressive symptoms in multiple sclerosis / S.M. Gold, M.R. Irwin // Immunol. Allergy Clin. North Am. - 2009. - Vol. 29, N 2. - P. 309-320.

100. Grzegorski, T. Cognitive impairment in multiple sclerosis-a review of current knowledge and recent research / T. Grzegorski, J. Losy // Rev. Neurosci. -2017. - Vol. 28, N 8. - P. 845-860.

101. Harbo, H.F. From genes to characteristics of multiple sclerosis / H.F. Harbo, I.L. Mero // Acta Neurol. Scand. Suppl. - 2012. - N 195. - P. 76-83.

102. Hippocampal microstructural damage correlates with memory impairment in clinically isolated syndrome suggestive of multiple sclerosis / V. Planche, A. Ruet, P. Coupé et al. // Mult. Scler. - 2017. - Vol. 23, N 9. - P. 1214-1224.

103. Horch, H.W. BDNF release from single cells elicits local dendritic growth in nearby neurons / H.W. Horch, L.C. Katz // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5, N 11. - P. 1177-1184.

104. Human and murine lymphocyte neurotrophin expression is confined to B cells / A.E. Edling, T. Nanavati, J.M. Johnson, V.K. Tuohy // J. Neurosci. Res. - 2004. - Vol. 77, N 5. - P. 709-717.

105. Identification of cells in rat brain and peripheral tissues expressing mRNA for members of the nerve growth factor family / P. Ernfors, C. Wetmore, L. Olson, H. Persson // Neuron. - 1990. - Vol. 5, N 4. - P. 511-526.

106. Impact of aerobic training on immune-endocrine parameters, neurotrophic factors, quality of life and coordinative function in multiple sclerosis / K.H. Schulz, S.M. Gold, J. Witte et al. // J. Neurol. Sci. - 2004. - Vol. 225, N 1-2. - P. 11-18.

107. Impact of glatiramer acetate on paraclinical markers of neuroprotection in multiple sclerosis: A prospective observational clinical trial / R. Ehling, F. Di Pauli, P. Lackner et al. // J. Neuroimmunol. - 2015. - Vol. 287. - P. 98-105.

108. Improvement in disability after alemtuzumab treatment of multiple sclerosis is associated with neuroprotective autoimmunity / J.L. Jones, J.M. Anderson, C.L. Phuah et al. // Brain. - 2010. - Vol. 133, Pt. 8. - P. 2232-2247.

109. Incidence and prevalence of multiple sclerosis in Europe: a systematic review [Electronic resource] / E. Kingwell, J.J. Marriott, N. Jetté et al. // BMC Neurol. -2013. - Vol. 13. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3856596.

110. Increased brain-derived neurotrophic factor expression in white blood cells of relapsing-remitting multiple sclerosis patients / A. Gielen, M. Khademi, S. Muhallab et al. // Scand. J. Immunol. - 2003. - Vol. 57, N 5. - P. 493-497.

111. Increased plasma levels of brain derived neurotrophic factor (BDNF) after multiple sclerosis relapse / E.R. Frota, D.H. Rodrigues, E.A. Donadi et al. // Neurosci. Lett. - 2009. - Vol. 460, N 2. - P. 130-132.

112. Increased Serum Brain-derived Neurotrophic Factor in Multiple Sclerosis Patients on Interferon-P and Its Impact on Functional Abilities / M. Mehrpour, F.H. Akhoundi, M. Delgosha et al. // Neurologist. - 2015. - Vol. 20, N 4. - P. 57-60.

113. Interferon-beta induces brain-derived neurotrophic factor in peripheral blood mononuclear cells of multiple sclerosis patients / P.H. Lalive, S. Kantengwa, M. Benkhoucha et al. // J. Neuroimmunol. - 2008. - Vol. 197, N 2. - P. 147-151.

114. Interferon-beta therapy up-regulates BDNF secretion from PBMCs of MS patients through a CD40-dependent mechanism / D. Azoulay, K. Mausner-Fainberg, N. Urshansky et al. // J. Neuroimmunol. - 2009. - Vol. 211, N 1-2. - P. 114-119.

115. Interplay Between Age and Neuroinflammation in Multiple Sclerosis: Effects on Motor and Cognitive Functions / A. Musella, A. Gentile, F.R. Rizzo et al. // Front Aging Neurosci. - 2018. - Vol. 10. - P. 238.

116. Intrathecal IgM synthesis predicts the onset of new relapses and a worse disease course in MS / L.M. Villar, J. Masjuan, P. González-Porqué et al. // Neurology. - 2002. - Vol. 59, N 4. - P. 555-559.

117. Investigating the role of brain-derived neurotrophic factor in relapsing-remitting multiple sclerosis / M. Liguori, F. Fera, M.C. Gioia et al. // Genes. Brain Behav. - 2007. - Vol. 6, N 2. - P. 177-183.

118. Isolated cognitive relapses in multiple sclerosis / M. Pardini, A. Uccelli, J. Grafman et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2014. - Vol. 85, N 9. - P. 10351037.

119. Kappa free light chains: diagnostic and prognostic relevance in MS and CIS [Electronic resource] / S. Presslauer, D. Milosavljevic, W. Huebl et al. // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, N 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/pmid/24651567.

120. Katon, W. The association of depression and anxiety with medical symptom burden in patients with chronic medical illness / W. Katon, E.H. Lin, K. Kroenke // Gen. Hosp. Psychiatry. - 2007. - Vol. 29, N 2. - P. 147-155.

121. Kneebone, I.I. Symptoms of depression in older adults with multiple sclerosis (MS): comparison with a matched sample of younger adults / I.I. Kneebone, E.C. Dunmore, E. Evans // Aging. Ment. Health. - 2003. - Vol. 7, N 3. - P. 182-185.

122. Korostil, M. Anxiety disorders and their clinical correlates in multiple sclerosis patients / M. Korostil, A. Feinstein // Mult. Scler. - 2007. - Vol. 13, N 1. - P. 67-72.

123. Ksiazek-Winiarek, D.J. Neural Plasticity in Multiple Sclerosis: The Functional and Molecular Background [Electronic resource] / D.J. Ksiazek-Winiarek, P. Szpakowski, A. Glabinski // Neural. Plast. - 2015. - Vol. 2015. - URL: https://dx.doi.org/10.1155/2015/307175.

124. Lesion pattern in patients with multiple sclerosis and depression / D. Berg, T. Supprian, J. Thomae et al. // Mult. Scler. - 2000. - Vol. 6, N 3. - P. 156-162.

125. Lessmann, V. Mechanisms, locations, and kinetics of synaptic BDNF secretion: an update / V. Lessmann, T. Brigadski // Neurosci. Res. - 2009. - Vol. 65, N 1. - P. 11-22.

126. Lester, K. The association of illness severity, self-reported cognitive impairment, and perceived illness management with depression and anxiety in a multiple sclerosis clinic population / K. Lester, L. Stepleman, M. Hughes // J. Behav. Med. - 2007. - Vol. 30, N 2. - P. 177-186.

127. Loss of huntingtin-mediated BDNF gene transcription in Huntington's disease / C. Zuccato, A. Ciammola, D. Rigamonti et al. // Science. - 2001. - Vol. 293, N 5529. - P. 493-498.

128. Mahad, D.H. Pathological mechanisms in progressive multiple sclerosis / D.H. Mahad, B.D. Trapp, H. Lassmann // Lancet Neurology. - 2015. - Vol. 14, N 2. -P. 183-193.

129. Major depression in multiple sclerosis: a population-based perspective / S.B. Patten, C.A. Beck, J.V. Williams et al. // Neurology. - 2003. - Vol. 61, N 11. - P. 1524-1527.

130. Matrix metalloproteinase-9 and matrix metalloproteinase-2 as biomarkers of various courses in multiple sclerosis / Y. Benesova, A. Vasku, H. Novotna et al. // Mult. Scler. - 2009. - Vol. 15, N 3. - P. 316-322.

131. Mechanisms of action of glatiramer acetate in multiple sclerosis / O. Neuhaus, C. Farina, H. Wekerle, R. Hohlfeld // Neurology. - 2001. - Vol. 56, N 6. -P. 702-708.

132. Mills, R.J. The relationship between fatigue and other clinical features of multiple sclerosis / R.J. Mills, C.A. Young // Mult. Scler. 2011. - Vol. 17, N 5. - P. 604-612.

133. Modulation of autoimmune demyelination by laquinimod via induction of brain-derived neurotrophic factor / J. Thone, G. Ellrichmann, S. Seubert et al. // Am. J. Pathol. - 2012. - Vol. 180, N 1. - P. 267-274.

134. Molecular cloning and expression of brain-derived neurotrophic factor / J. Leibrock, F. Lottspeich, A. Hohn et al. // Nature. - 1989. - Vol. 341, N 6238. - P. 149-152.

135. Molecular pharmacodynamics of new oral drugs used in the treatment of multiple sclerosis / L. di Nuzzo, R. Orlando, C. Nasca, F. Nicoletti // Drug. Des. Devel. Ther. - 2014. - Vol. 8. - P. 555-568.

136. Multiple sclerosis and cognition: synaptic failure and network dysfunction / M. Di Filippo, E. Portaccio, A. Mancini, P. Calabresi // Nat. Rev. Neurosci. - 2018. -Vol. 19, N 10. - P. 599-609.

137. Multiple sclerosis prevalence in the United States commercially insured population / P. Dilokthornsakul, R.J. Valuck, K.V. Nair et al. // Neurology. - 2016. -Vol. 86, N 11. - P. 1014-1021.

138. Multiple sclerosis relapses and depression / P. Moore, C. Hirst, K.E. Harding et al. // J. Psychosom. Res. - 2012. - Vol. 73, N 4. - P. 272-276.

139. N-acetylaspartate and neurofilaments as biomarkers of axonal damage in patients with progressive forms of multiple sclerosis / A. Trentini, M. Comabella, M. Tintore et al. // J. Neurol. - 2014. - Vol. 261, N 12. - P. 2338-2343.

140. Neural Plasticity in Multiple Sclerosis: The Functional and Molecular Background [Electronic resource] / D.J. Ksiazek-Winiarek, P. Szpakowski, A. Glabinski et al. // Neural. Plast. - 2015. - Vol. 2015. - URL: https://dx.doi.org/10.1155/2015/307175.

141. Neurofilament light and heavy subunits compared as therapeutic biomarkers in multiple sclerosis / J. Kuhle, C. Malmeström, M. Axelsson et al. // Acta Neurol. Scand. - 2013. - Vol. 128, N 6. - P. e33-36.

142. Neurohumoral Markers that Predict the Efficiency of Pharmacologic Therapy of Depressive Disorders / L. Levchuk, N. Vyalova, G. Simutkin et al. // Neurochemical Journal. - 2017. - Vol. 11, N 2. - P. 185-187.

143. Neuroinflammation drives anxiety and depression in relapsing-remitting multiple sclerosis / S. Rossi, V. Studer, C. Motta et al. // Neurology. - 2017. - Vol. 89, N 13. - P. 1338-1347.

144. Neuronal release of proBDNF / J. Yang, C.J. Siao, G. Nagappan et al. // Nat. Neurosci. - 2009. - Vol. 12, N 2. - P. 113-115.

145. Neuroplasticity of the sensorimotor neural network associated with walking aid training in people with multiple sclerosis / B.W. Fling, D.N. Martini, E. Zeeboer et al. // Mult. Scler. Relat. Disord. - 2019. - Vol. 31. - P. 1-4.

146. Neuroprotective and anti-inflammatory mechanisms are activated early in optic neuritis / A. Tsakiri, S. Ravanidis, R. Lagoudaki et al. // Acta Neurol. Scand. -2015. - Vol. 131, N 5. - P. 305-312.

147. Neuropsychiatric syndromes of multiple sclerosis / R. Murphy, S. O'Donoghue, T. Counihan et al. // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2017. - Vol. 88, N 8. - P. 697-708.

148. Neurotrophic factors and clinical recovery in relapsing-remitting multiple sclerosis / M. Caggiula, A.P. Batocchi, G. Frisullo et al. // Scand. J. Immunol. - 2005. -Vol. 62, N 2. - P. 176-182.

149. Neurotrophic factors in relapsing remitting and secondary progressive multiple sclerosis patients during interferon beta therapy / M. Caggiula, A.P. Batocchi, G. Frisullo et al. // Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118, N 1. - P. 77-82.

150. Oral treatment with laquinimod augments regulatory T-cells and brain-derived neurotrophic factor expression and reduces injury in the CNS of mice with experimental autoimmune encephalomyelitis / R. Aharoni, R. Saada, R. Eilam et al. // J. Neuroimmunol. - 2012. - Vol. 251, N 1-2. - P. 14-24.

151. Pathological laughter and crying: a link to the cerebellum / J. Parvizi, S.W. Anderson, C.O. Martin et al. // Brain. - 2001. - Vol. 124, Pt. 9. - P. 1708-1719.

152. Petereit, H.F. Effect of immunomodulatory drugs on in vitro production of brain-derived neurotrophic factor / H.F. Petereit, H. Lindemann, S. Schoppe // Multiple Sclerosis Journal. - 2003. - Vol. 9, N 1. - P. 16-20.

153. Preservation of gray matter volume in multiple sclerosis patients with the Met allele of the rs6265 (Val66Met) SNP of brain-derived neurotrophic factor / R. Zivadinov, B. Weinstock-Guttman, R. Benedict et al. // Hum. Mol. Genet. - 2007. -Vol. 16, N 22. - P. 2659-2668.

154. Production of brain-derived neurotrophic factor by mononuclear cells of patients with multiple sclerosis treated with glatiramer acetate, interferon-beta 1a, and high doses of immunoglobulins / P. Sarchielli, M. Zaffaroni, A. Floridi et al. // Mult. Scler. - 2007. - Vol. 13, N 3. - P. 313-331.

155. Progressive increase in incidence and prevalence of multiple sclerosis in Newcastle, Australia: a 35-year study / M.H. Barnett, D.B. Williams, S. Day et al. // J. Neurol. Sci. - 2003. - Vol. 213, N 1-2. - P. 1-6.

156. Prosperini, L. Beyond clinical changes: Rehabilitation-induced neuroplasticity in MS / L. Prosperini, M.D. Filippo // Multiple Sclerosis Journal. -2019. - Vol. 25, N 10. - P. 1348-1362.

157. Reduced brain-derived neurotrophic factor in prefrontal cortex of patients with schizophrenia / C.S. Weickert, T.M. Hyde, B.K. Lipska et al. // Mol. Psychiatry. -2003. - Vol. 8, N 6. - P. 592-610.

158. Secondary progressive multiple sclerosis: current knowledge and future challenges / M. Rovaris, C. Confavreux, R. Furlan et al. // Lancet Neurol. - 2006. - Vol.

5, N 4. - P. 343-354.

159. Serum and plasma BDNF levels in major depression: a replication study and meta-analyses / L. Bocchio-Chiavetto, V. Bagnardi, R. Zanardini et al. // World J. Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 11, N 6. - P. 763-773.

160. Smoking and multiple sclerosis: an updated meta-analysis [Electronic resource] / A.E. Handel, A.J. Williamson, G. Disanto et al. // PLoS One. - 2011. - Vol.

6, N 1. - URL: http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0016149.

161. Temporal trends in multiple sclerosis prevalence and incidence in a large population / D.L. Rotstein, H. Chen, A.S. Wilton et al. // Neurology. - 2018. - Vol. 90, N 16. - P. e1435-e1441.

162. The balance of pro-inflammatory and trophic factors in multiple sclerosis patients: effects of acute relapse and immunomodulatory treatment / S. Lindquist, S. Hassinger, J.A. Lindquist, M. Sailer // Mult. Scler. - 2011. - Vol. 17, N 7. - P. 851866.

163. The BDNF val66met polymorphism affects activity-dependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function / M.F. Egan, M. Kojima, J.H. Callicott et al. // Cell. - 2003. - Vol. 112, N 2. - P. 257-269.

164. The BDNF-Val66Met polymorphism: implications for susceptibility to multiple sclerosis and severity of disease / S. Lindquist, B.H. Schott, M. Ban et al. // J. Neuroimmunol. - 2005. - Vol. 167, N 1-2. - P. 183-185.

165. The brain-derived neurotrophic factor val66met polymorphism and variation in human cortical morphology / L. Pezawas, B.A. Verchinski, V.S. Mattay et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24, N 45. - P. 10099-10102.

166. The brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism, hippocampal volume, and cognitive function in geriatric depression / S. Benjamin,

D.R. McQuoid, G.G. Potter et al. // Am. J. Geriatr. Psychiatry. - 2010. - Vol. 18, N 4. -P. 323-331.

167. The changing face of multiple sclerosis: Prevalence and incidence in an aging population / C. Solaro, M. Ponzio, E. Moran et al. // Mult. Scler. - 2015. - Vol. 21, N 10. - P. 1244-1250.

168. The effect of depression, BDNF gene val66met polymorphism and gender on serum BDNF levels / E. Ozan, H. Okur, C. Eker et al. // Brain Res. Bull. - 2010. -Vol. 81, N 1. - P. 61-65.

169. The Goldman Consensus statement on depression in multiple sclerosis / Goldman Consensus Group // Mult Scler. - 2005. - Vol. 11, N 3. - P. 328-337.

170. The impact of age, weight and gender on BDNF levels in human platelets and plasma / M. Lommatzsch, D. Zingler, K. Schuhbaeck et al. // Neurobiol. Aging. -2005. - Vol. 26, N 1. - P. 115-123.

171. The increasing prevalence of multiple sclerosis in New Zealand / S. Alla, J. Pearson, L. Debernard et al. // Neuroepidemiology. - 2014. - Vol. 42, N 3. - P. 154160.

172. The link between multiple sclerosis and depression / A. Feinstein, S. Magalhaes, J.F. Richard et al. // Nat. Rev. Neurol. - 2014. - Vol. 10, N 9. - P. 507517.

173. The relation between brain MRI lesions and depressive symptoms in multiple sclerosis / Y. Benesova, I. Niedermayerova, M. Mechl, P. Havlikova // Bratisl. Lek. Listy. - 2003. - Vol. 104, N 4-5. - P. 174-176.

174. The relation between inflammation and neurodegeneration in multiple sclerosis brains / J.M. Frischer, S. Bramow, A. Dal-Bianco et al. // Brain. - 2009. - Vol. 132, Pt. 5. - P. 1175-1189.

175. The risk of smoking on multiple sclerosis: a meta-analysis based on 20,626 cases from case-control and cohort studies / P. Zhang, R. Wang, Z. Li et al. // Peer J. -2016. - Vol. 4. - P. e1797.

176. The structures of the neurotrophin 4 homodimer and the brain-derived neurotrophic factor/neurotrophin 4 heterodimer reveal a common Trk-binding site /

R.C. Robinson, C. Radziejewski, G. Spraggon et al. // Protein. Sci. - 1999. - Vol. 8, N 12. - P. 2589-2597.

177. Thoenen, H. Neurotrophins and neuronal plasticity / H. Thoenen // Science. - 1995. - Vol. 270, N 5236. - P. 593-598.

178. Use of Cannabinoids for Spasticity and Pain Management in MS [Electronic resource] / H. Chohan, A.L. Greenfield, V. Yadav, J. Graves // Curr. Treat Options Neurol. - 2016. - Vol. 18, N 1. - URL: https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs11940-015-0385-y.

179. Väcära§, V. Brain-derived neurotrophic factor levels under chronic natalizumab treatment in multiple sclerosis. A preliminary report / V. Väcära§, Z.Z. Major, A.D. Buzoianu // Neurol. Neurochir. Pol. - 2017. - Vol. 51, N 3. - P. 221226.

180. Validation of kappa free light chains as a diagnostic biomarker in multiple sclerosis and clinically isolated syndrome: A multicenter study / S. Presslauer, D. Milosavljevic, W. Huebl et al. // Mult. Scler. - 2016. - Vol. 22, N 4. - P. 502-510.

181. Variant brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons / Z.Y. Chen, P.D. Patel, G. Sant et al. // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24, N 18. - P. 4401-4411.

182. Yuan, Y. Upregulation of the BDNF/TrKB pathway promotes epithelial-mesenchymal transition, as well as the migration and invasion of cervical cancer / Y. Yuan, H.Q. Ye, Q.C. Ren // Int. J. Oncol. - 2018. - Vol. 52, N 2. - P. 461-472.