РАННЯЯ СТАДИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Нанчикеева, Майра Латыповна

• Нанчикеева, Майра Латыповна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Нанчикеева, Майра Латыповна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология гипертонической болезни (ГБ).

1.2. Поражение почек при ГБ.

1.3.Морфогенез поражения почек при ГБ - гипертоническая нефропатия (ГНП).

1.4. Патогенез ГНП.

1.4.1. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе ГНП.

1.4.2. Ангиогенные факторы роста при ГБ.

1.5. Современные критерии поражения почек при ГБ.

I. 5.1. Роль микроальбуминурии (МАУ) в оценке ГНП.

1.5.1.1. МАУ и сердечно-сосудистые факторы риска (ФР).

1.5.2. Значение скорости клубочковой фильтрации как критерия ГНП.

1.6. Связь поражения почек и органов сердечно-сосудистой системы при ГБ - рено-кардио-васкулярные взаимоотношения.

1.6.1. Ультразвуковая диагностики поражения почек и других органов-мишеней - сердца и общих сонных артерий при ГБ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАННЯЯ СТАДИЯ ПОРАЖЕНИЯ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ: КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ, ПРИНЦИПЫ ПРОФИЛАКТИКИ.»

Гипертоническая болезнь (ГБ) - широко распространенное заболевание, частота которого составляет около 40% среди взрослого населения России. По данным сводных статистик ГБ занимает одно из ведущих мест в спектре причин терминальной почечной недостаточности у больных на диализе [Бикбов Б.Т., Томилина Н.А., 2009; Amit X. et al., 2001; Segura J. et al., 2004], что делает проблему изучения патологии почек, связанную с артериальной гипертензией, чрезвычайно актуальной.

Согласно современным представлениям центральным звеном развития гипертонической нефропатии (ГНП) является неиммунное поражение почечных сосудов [Intengan H.D. et al. 2000; Ochodnicky Р. et al., 2006]. Высокая гипертензия через гемодинамические факторы (напряжение сдвига и круговой стресс) активирует/повреждает почечные эндотелиоциты, вызывая их дисфункцию. Дисфункция эндотелия внутрипочечных сосудов в сочетании с метаболическими нарушениями, оксидативным стрессом, нейро-гуморальной активацией потенцируют ишемию ткани почки и фиброангиогенез, которые реализуются через патологическую активацию локально почечного ангиотензина II и опосредованную им гиперпродукцию трансформирующего фактора роста-Pi (TGF-Pi), ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I). Связанная с фиброангиогенезом структурно-функциональная перестройка - дезадаптивное ремоделирование микрососудистого русла почки, запустевание внутриклубочковых и перитубулярных капилляров с усилением ишемии, составляют патофизиологическую основу гипертонической сосудистой нефропатии (ГНП). С другой стороны, почки, поврежденные гипертензией, сами могут продуцировать факторы, усиливающие повреждение системного сосудистого русла, и создавать условия для вовлечения других органов-мишеней ГБ -сердца, центральных и периферических сосудов и связанных с этим осложнений (ССО) [Кутырина И.М., 2006; Amann R. et al., 2006]. Тесная связь сердечно-сосудистых заболеваний и поражения почек через артериальную гипертензию послужила предпосылкой для создания понятия рено-кардио-васкулярного континуума на основе общности механизмов органного повреждения при ГБ, в первую очередь эндотелиальной дисфункции [Мухин. Н.А., Фомин В.В., 2007; 2002; госсаН С. ег а1., 2006].

В свете указанной концепции уточнение гемодинамических и молекулярно-клеточных путей развития ранней стадии ГНП приобретает первостепенное значение для определения более эффективных мер патогенетического воздействия на течение болезни в целом. Но именно ранняя стадия поражения почек при ГБ остается недостаточно изученной: окончательно не определены критерии ранней стадии ГНП, не оценена информативность методов ее диагностики и мониторирования, не разработаны меры профилактики этой формы сосудистой нефропатии. Между тем реальным путем первичной профилактики ГНП может быть установление и устранение спектра модифицируемых факторов риска ГНП, а также применение средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина-П - основной мишени нефропротективной стратегии на современном этапе.

Цель исследования:

Охарактеризовать раннюю стадию поражения почек при гипертонической болезни - гипертоническую нефропатию (ГНП), определить методы ее диагностики, обосновать пути эффективной нефропротекции для предупреждения прогрессирования ГНП и других органов-мишеней.

Задачи исследования:

1. Изучить спектр факторов риска гипертонической болезни, в том числе популяционные (метаболические) и эндогенные - асимметричный диметиларгинин (АДМА) и гомоцистеин, определить среди них диагностически значимые для развития поражения почек. Оценить частоту и сроки возникновения ГНП среди больных ГБ с разной длительностью заболевания в зависимости от степени артериальной гипертензии (АГ).

2. Определить клинические критерии ранней стадии ГНП на основании изучения микроальбуминурии (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и состояния внутрипочечной гемодинамики с использованием ультразвукового метода дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием внутрипочечных сосудов.

3. Уточнить вклад эндотелиальной дисфункции и сопряженных с ней пристеночных процессов коагуляции, протеолиза/фибринолиза и фиброангиогенеза в механизмы ремоделирования внутрипочечных сосудов по уровню экскреции с мочой ингибитора активатора плазминогена-I (PAI-I), трансформирующего фактора роста - бета 1 (TGF-(3i), сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), коллагена IV типа.

4. Подтвердить значение МАУ, как универсального маркера системной эндотелиальной дисфункции при ГНП в пробе с эндотелий-зависимой вазодилатацией (ЭЗВД). Изучить рено-кар дио-васкулярные взаимоотношения у больных на ранней стадии ГНП на основании определения ремоделирования сердца и сосудов ультразвуковыми методами.

5. Оценить влияние коррекции метаболических факторов риска и фармакологической блокады ангиотензина II на развитие ГНП, поражение сердца и сосудов у больных ГБ.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка ранней стадии поражения почек у больных гипертонической болезнью - гипертонической нефропатии (ГНП), как динамически развивающегося процесса, к начальным признакам которого относится МАУ. Микроальбуминурия при ГНП представляет собой интегральный маркер не только локально-почечной, но и системной дисфункции эндотелия, формирующейся и у молодых людей с непродолжительным стажем болезни при участии комплекса факторов риска, включая увеличение массы тела, нарушение обмена мочевой кислоты, гипергомоцистеинемию и гиперпродукцию АДМА.

Впервые у больных с ранней стадией ГНП выявлена корреляция между МАУ и экскретируемыми мочевыми биомаркерами (медиаторами) - РА1-1, ТОБ-Рь УЕОР, коллагена IV типа, отражающими ключевые механизмы формирования эндотелиальной дисфункции, усиления процессов фиброангиогенеза в почке, ведущих к ремоделированию внутрипочечных сосудов и ишемии почечной ткани.

На основании проведенного корреляционного анализа установлено, что клиническими эквивалентами дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов - более позднего этапа развития ранней стадии ГНП, являются увеличение показателя индекса резистентности (Ы) междолевых почечных артерий, оцененного допплерометрически, увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа и тенденция к снижению СКФ через более раннюю фазу гиперфильтрации. Обнаружена тесная взаимосвязь маркеров ГНП - МАУ и Ш, со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации, выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка и гипертрофии общих сонных артерий.

Наличие рено-кардио-васкулярных взаимосвязей указывает на возможность использования выявленных критериев ГНП для оценки сердечно-сосудистого риска у больных ГБ и обосновывает целесообразность применения у них средств, ингибирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II - центрального регулятора процессов фиброангиогенеза в почке, для профилактики развития ХПН и предупреждения кардио-васкулярных осложнений. и

Практическая значимость

На основании полученных результатов уточнены факторы риска развития поражения почек у больных ГБ. Разработаны диагностически значимые критерии ранней стадии ГНП — МАУ, повышение индекса резистентности (М>0,65) междолевых почечных артерий и изменение суммарной фильтрационной функции почек с начальной гиперфильтрацией и последующей гипофильтрацией.

Показана информативность изучения мочевых биомаркеров - РА1-1, ТОР-(ЗьУЕОР и коллагена IV типа, в мониторировании ранней стадии ГНП.

Уточнена возможность использования маркеров ранней стадии ГНП-МАУ и Ш, для оценки формирования рено-кардио-васкулярного континуума у пациентов ГБ.

Обоснована целесообразность применения ингибиторов АПФ у больных ГБ для предупреждения развития ГНП и профилактики сердечнососудистых осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Ранняя стадия поражения почек у больных ГБ - гипертоническая нефропатия (ГНП), это динамически развивающийся процесс, на начальном этапе которого выявляется микроальбуминурия (МАУ). Частота и выраженность МАУ коррелируют с тяжестью артериальной гипертензии, популяционными факторами риска - увеличением индекса массы тела, нарушением обмена мочевой кислоты (урикемией, урикозурией), гиперпродукцией гомоцистеина и неадекватным синтезом асимметричного диметиларгинина (АДМА), на последующих этапах - с повышением внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом, постепенным снижением СКФ через фазу гиперфильтрации длительно без гиперкреатининемии.

2. Имеется прямая корреляция между величиной МАУ и уровнем экскреции с мочой молекулярных медиаторов РА1-1, ТОР-(Зь УБвР и коллагена IV типа, отражающих эндотелиальную дисфункцию и связанные с ней механизмы фиброангиогенеза - патофизиологической основы ремоделирования микрососудистого русла почки при ГНП. Выявление тесной связи между уровнем экскреции с мочой коллагена IV типа и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (И) в совокупности со снижением СКФ указывает на дальнейшее развитие ранней стадии ГНП.

3. Маркеры ГНП - МАУ и Ш, могут служить универсальными показателями системной эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудистого русла органов-мишеней в рамках рено-кардио-васкулярного континуума у больных ГБ, о чем свидетельствует тесная взаимосвязь этих маркеров со степенью снижения эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД), выраженностью гипертрофии миокарда и величиной комплекса интима-медиа общих сонных артерий. Информативность и доступность для исследования обусловливают возможность использования МАУ и Щ для оценки кардио-васкулярного риска и связанных с ним осложнений у больных ГБ.

4. У больных ГБ, в том числе молодых лиц с непродолжительным стажем болезни, поддержание целевого уровня АД с помощью лекарственных средств, нивелирующих неблагоприятные эффекты ангиотензина II, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, оказывает нефро- и кардиопротективное действие, предупреждает развитие ХПН и сердечно-сосудистых осложнений.

Апробация работы

Апробация диссертации проведена 16 сентября 2009г. на совместном заседании кафедры терапии и профболезней медико-профилактического факультета, отдела нефрологии НИЦ, кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова и кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова. Материалы исследования доложены и обсуждены на XI и XVI Всероссийском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2004 и май 2009г.), на XIII Европейском Конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2003г.), на VI съезде Научного общества нефрологов России (Москва, ноябрь 2005г.), на V съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, сентябрь 2007г.), на V конференции Российского диализного общества (Москва, сентябрь 2007г.), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, октябрь 2009г.).

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Нанчикеева, Майра Латыповна

ВЫВОДЫ:

1. Поражение почек как органа-мишени ГБ у 40% больных начинает формироваться рано, уже в течение 5 лет от дебюта заболевания. К факторам риска ГНП относятся выраженность гипертензионного синдрома, увеличение индекса массы тела (Г=8,94, р=0,0031), нарушение обмена мочевой кислоты - урикемия (Г=8,23, р=0,0041), урикозурия (Б=19,7, р=0,00004), а так же гиперпродукция гомоцистеина (Ц=142, р=0,047) и неадекватный синтез асимметричного диметиларгинина (11=338, р=0,37) при определенной роли наследственного фактора и индивидуальных особенностей образа жизни.

2. Ранняя стадия ГНП - динамический процесс, имеющий на каждом этапе свои клинико-функциональные и мочевые биомаркеры. Наиболее ранним маркером ГНП является микроальбуминурия (МАУ), развивающаяся вследствие гемодинамически обусловленной дисфункции эндотелиоцитов внутрипочечных сосудов. На последующих этапах формирования ГНП развивается повышение внутрипочечного сосудистого сопротивления, регистрируемого допплерометрическим методом (Ю>0,65), и изменение суммарной фильтрационной функции почек - ранняя гиперфильтрация с постепенным снижением скорости клубочковой фильтрации длительно без гиперкреатининемии. Существует тесная прямая связь величины МАУ с показателем Ш, и обратная связь МАУ и М со степенью снижения СКФ.

3. Выявление МАУ у больных ГБ сопровождается повышенной экскрецией с мочой молекулярных медиаторов - ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1) трансформирующего фактора роста (ТОГ-^) и эндотелиального сосудистого фактора роста (УЕОГ): между уровнем экскрецией этих медиаторов и величиной МАУ существует прямая корреляция (соответственно Краы - мау=0,53, р=0,00004, Ктср-р1 - мау= 0,48, р=0,0002, КуЕСР-мАУ=0>36, р=0,01), что, с. одной стороны, подтверждает патогенетическую роль этих мочевых биомаркеров в оценке эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза в почке при ГНП, с другой свидетельствует о возможности использования этих мочевых тестов наряду с МАУ для диагностики ранней стадии ГНП.

4. Отражением формирующегося вследствие фиброангиогенеза ремоделирования внутрипочечных сосудов при ГНП является увеличение экскреции с мочой коллагена IV типа; тесная корреляция этого показателя с величиной МАУ (R-коллаген iv-гипа - мау=0,43, р=0,009) и степенью увеличения внутрипочечного сосудистого сопротивления (гщ-мау=0,73, р=0,01) особенно в совокупности с начинающимся снижением СКФ характеризуют дальнейшее развитие (более поздний этап) ранней стадии ГНП.

5. Отмечается достоверная связь маркеров поражения почек - МАУ и RI, с признаками системной эндотелиальной дисфункции - степенью снижения ЭЗВД (соответственно Нмау= 15,94, р=0,0003 и HRI=13,96, р=0,0009), выраженностью ремоделирования миокарда левого желудочка (Нмау=13,58, р=0,0011 и Hri=14,29, р=0,0008) и гипертрофии общих сонных артерий (UMay=584,5, р=0,00001 и URI=968,5, р=0,0004), что обосновывает целесообразность исследования маркеров ГНП для оценки сердечнососудистого риска и связанных с ним осложнений при ГБ.

6. Применение у больных ГБ, в том числе у молодых пациентов с непродолжительным стажем болезни, наряду с мероприятиями по модификации факторов риска, также лекарственных средств, нивелирующих нежелательные эффекты ангиотензина II (ингибиторы АПФ) на процессы эндотелиальной дисфункции и фиброангиогенеза, оказывает нефропротективный и кардиопротективный эффекты, проявляющиеся в исчезновении МАУ, нормализации показателя RI и СКФ, уменьшении степени ремоделирования миокарда левого желудочка и общих сонных артерий.

Практические рекомендации

1. Больные ГБ особенно с плохо контролируемой гипертензией вне зависимости от длительности заболевания представляют собой группу риска поражения почек. Первым проявлением ранней стадии ГНП является микроальбуминурия - МАУ (альбуминурия более 30 мг/сут).

2. Персистирование МАУ у больных ГБ является основанием для исследования у них внутрипочечного сосудистого сопротивления с помощью допплерометрии. Выявление повышенного RI в междолевых почечных артериях (>0,65), особенно если отмечается тенденция к гипофильтрации, свидетельствует о дальнейшем этапе развития гипертонического поражения почек и является основанием для постановки «определенного» диагноза ГНП.

3. Для диагностики ГНП у больных с МАУ и повышенным RI имеет значение уже начальная степень снижения СКФ (<90 мл/мин/1,73м"), причем у больных с коротким стажем ГБ гипофильтрации может предшествовать гиперфильтрация.

4. Более углубленно об этапах развития ранней стадии ГНП можно судить по спектру исследованных иммуноферментным методом (ELISA) мочевых биомаркеров - PAI-I, TGF-ßb VEGF и коллагена 1У типа. Высокий уровень экскреции с мочой коллагена IV типа указывает на усиление процессов дезадаптивного ремоделирования внутрипочечных сосудов и может служить дополнительным убедительным маркером прогрессирования ГНП.

5. Больные с выявленными клиническими маркерами ГНП представляют собой группу повышенного риска поражения и других органов-мишеней ГБ, в первую очередь сердечно-сосудистой системы. Дополнительным тестом в пользу высокой степени сердечно-сосудистого риска является снижение показателя ЭЗВД (<8%) в манжеточной пробе.

6. Больным с критериями ГНП и признаками системной эндотелиальной дисфункции показано ультразвуковое исследование сердца и сосудов в связи с высокой вероятностью выявления гипертонического ремоделирования миокарда левого желудочка и увеличения КИМ ОСА.

7. Основой лечения больных ГНП является настойчивая борьба с популяционными факторами риска при мониторировании ИМТ, уровня в крови липидов, глюкозы, гомоцистеина, мочевой кислоты и назначение ингибиторов АПФ, которые оказывают не только антигипертензивное действие, но и нивелируют нежелательные эффекты ангиотензина II на патогенетические механизмы развития ГНП и поражение других органов-мишеней ГБ.

8. Важным условием эффективности органо-протективной стратегии у больных ГБ с помощью ингибиторов АПФ является достижение и поддержание длительное время целевого уровня АД.

157

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Нанчикеева, Майра Латыповна, 2010 год

1. Анисимова Л.П. Ультразвуковые методы исследования структуры и кровоснабжения почек при различных формах артериальной гипертензии. Диссерт. . канд. мед. наук.- М., 1995.

2. Арутюнов Г.П., Чернявская Т.К. и др. Микроальбуминурия: клинические аспекты и пути медикаментозной коррекции // Клин. Фармакол. Тер.-1999.-№3.-С. 23-28.

3. Бобкова И.Н. Клеточно-молекулярные механизмы нефротоксического действия протеинурии: роль в прогрессировании хронического гломерулонефрита, пути воздействия: Автореф. дис. . .д-ра. мед. наук. -М., 2007.- 47с.

4. Бобкова И.Н., Чеботарева Н.В., Рамеев В.В. и др. Роль эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического гломерулонефрита, современные возможности ее коррекции // Тер.арх.-2005.-№6.-С.92-96.

5. Галицин П.В., Литвин А.Ю., Чазова И.Е. Синдром обструктивного апноэ во время сна и дисфункция эндотелия // Кардиологический вестник.- 2007.-Т.2.-Ж2.-С.71-76.

6. Добронравов В.А., Смирнов A.B., Трофименко И.И. Роль гипергомоцистеинемии в развитии кардиоренального континуума // Качество жизни. Медицина -2006.-№4.-С.55-59.

7. Комитет экспертов Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского общества кардиологов. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (третий пересмотр).-М., 2008.-32с.

8. П.Кунцевич Г.И., Барабашкина A.B., Аносов O.A. Возможности дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием в диагностике микроангиопатий у больных сахарным диабетом // Визуализация в клинике.-1995.-№7.-С. 17-20.

9. Кутырина И.М., Руденко Е.У., Дзитоева М.Ю. Ремоделирование сосудов при хронической почечной недостаточности // Клин.мед.-2005.-№2.-С. 16-22.

10. Кутырина И.М., Руденко Т.Е., Швецов М.Ю. Кушнир В.В., Факторы риска сердечно-сосудистых осложнений у больных на додиализной стадии хронической почечной недостаточности // Тер.арх.-2006.-№5-С.45-50.

11. ЛангГ.Ф. Гипертоническая болезнь. М.: Медицина, 1950.- 496с.

12. Ли O.A., Бобкова H.H., Козловская Л.В. Концентрация в моче матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов как показатель, характеризующий течение хронического гломерулонефрита // Клиническая нефрология.-2009.-№1.-С.50-54.

13. Моисеев B.C. Метаболические аспекты гипертонической болезни // Тер.арх.-1997.- №9.-С. 16-18.

14. Мухин H.A., Фомин В.В., Моисеев C.B. Микроальбуминурия-интегральный маркер кардио-ренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии // Журнал сердечная недостстончоть.-20078.-С. 301-305.

15. Мухин H.A., Козловская Л.В., Бобкова И.Н. и др. Индуцируемые протеинурией механизмы ремоделирования тубулоинтерстиция и возможности нефропротекции при гломерулонефрите // Вестник РАМН.-2005.-№1.-С.З-8.

16. Мухин H.A., Кутырина И.М., Козловская Л.В. Протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция мишень нефропротективной стратегии при хронических заболеваниях почек // Тер.арх.-2002.-№6,-С.5-11.

17. Мясников А.Л. Гипертоническая болезнь.-М.: Медицина, 1954.-392с.

18. Паунова С.С. Ангиотензин II современное представление о патогенезе нефросклероза // Нефрология и диализ.-2003.-Т.5.-№4.-С.353-356.

19. Постнов Ю.В. Первичная гипертензия клеточный рессетинг и переключение почки // Кардиология.- 1993.-№8.-С. 7-15.

20. Пыков М.И. Ультразвуковое исследование почечного кровотока у детей // Визуализация в клинике.-1996.-№ 9.-С. 18-22.

21. Серов В.В., Пальцев М.А. Почки и артериальная гипертензия М.:Медицина, 1993.-256 с.

22. Смольянинова Н.Г. Оценка почечного кровотока ультразвуковыми методами с применением компьютерного анализа при различных формах артериальной гипертонии: Диссерт. .канд. мед. Наук,-Москва, 1998.

23. Тареева И.Е., Кутырина И.М. Неверов И.Е. Пути торможения неиммунного прогрессирования нефритов // Клиническая медицина.- 1995.-№3.-С.80-83.

24. Тареева И.Е., Кутырина И.М., Николаев А.Ю. Пути торможения развития хронической почечной недостаточности // Тер.арх. -2000.-№6.-С.9-14.

25. Фомин В.В, Моисеев С.В, Швецов М.Ю. Артериальная гипертония при ишемической болезни почек: клинические особенности и течение // Тер.арх.-2005.-№6.-С.27-32.

26. Хирманов В.Н. Факторы риска: микроальбуминурия // Тер. Архив -2004.- №9.-С.78-84.

27. Чеботарева Н.В., Бобкова И.Н., Козловская JI.B. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек // Нефрология и диализ.-2006.-Т.8.-№1.-С.26-35.

28. Afrati M.D, Vitseva О., Tanriverdi К. et al. Compensatory mechanisms influence haemostasis in setting of eNOS deficiency // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol.-2005.-V.288 (Suppl.4).-P. 1627-1632.

29. Amann K., Wanner C., Ritz E. Cross-Talk between the Kidney and the Cardiovascular System // J. Am. Soc. Nephrol.-2006.-V.17-P.2112-2119.

30. Amaral S.L., Linderman J.R., Morse M.M. et al. Angiogenesis induced by electrical stimulation is mediated by angiotensin II and VEGF // Vicrocirculation.-2001.-V.8.-P.57-67.

31. Amit X., Garg В., Kiberd A., Clark W.F. et al. Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III // Kidney International.-2002.-V.61 .-P.2165-2175.

32. Andronico G., Ferrara L., Mangano M. et al. Insulin, sodium-lithium countertransport, and microalbuminuria in hypertensive patients // Hypertension.-1998.-V.3 l.-P.l 10-113.

33. Antonios T.F., Rattrey F.M., Singer D.R.G et al. Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension //Heart.-2003.-V.89.-P. 175-178.

34. Bakris G.L. Clinical impotence of microalbuminuria in diabetes and hypertension // Curr. Hypertens. Rep.-2004.-V.6.-P352-356.

35. Benndorf R., Boger R.H., Ergun S. et al. Angiotensin II type receptor inhibits vascular endothelial growth factor-induced migration and in vitro tube formation of human endothelial cells // Circ. Res.-2001.-V.93.-P.438-447.

36. Benndorf R.A., Appel D., Maas R., Schwedhelm E. et al. Telmisartan improves endothelial function in patients with essential hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol.-2007.- V.50.(Suppl.4)-P.367-371.

37. Bergheim I., Guo L., Davis M.A. et al. Critical role of plasminogen activator inhibitior-1 in cholestatic liver injury and fibrosis // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2006.-V.316 (Suppl.2).-P.592-600.

38. Betowski J., Kedra A. Asymmetric dimethylarginine (ADMA) as target for pharmacotherapy//Pharmacol. Rep.-2006.-V.58 (Suppl.2).-P.159-178.

39. Bidani A. K. and Griffin K.A. Pathophysiology of hypertensive renal damage: implications for therapy//Hypertension. 2004.-V.44-P.595-601.

40. Bidani A.K., Griffin K.A. Long-term renal consequences of hypertension for normal and diseased kidneys // Current Opinion in Nephrology Hyper.-2002.-V.il (Suppl.l).-P.73-80.

41. Biggazi R., Bianchi S., Baldari D., Campese V.M. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension//J.Hypertens.-1998.-V. 19 (Supl.9).-P.1325-1333.

42. Boutaud A., Borza D.-B., Bondar O. et al. Type IV Collagen of the Glomerular Basement Membrane // J. Biol. Chem.-2000-V.275 (Suppl.39).-P.30716-30724.

43. Bouton M.C., Richard B., Rossignol P. et al. The serpine protease-nexin 1 presents in rat aortic smooth muscle cells and is upregulated in L-NAME hypertensive rats // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2003.-V.23 (Suppl.l).-P.142-147.

44. Brantsma A. H., Atthobari J., Bakker S J.L et al. What predicts progression and regression of urinary albumin excretion in the nondiabetic population? // J. Am. Soc. Nephrol.- 2007.-V.18.-P.637-645.

45. Brantsma A.H., Barker St., Hillege H.L.et al. Urinary albumin excretion and its relation with C-reactive protein and the metabolic syndrome in the prediction of type 2 diabetes // Diabetes Care -2005.-V.28.-P.2525-2530.

46. Brosius F.C., Hostetter C.T.H., Kelepouris E., et al. Detection of Chronic

47. Kidney Disease in Patients With or at Increased Risk of Cardiovascular Disease // Circulation.- 2006.-V.114.-P.1083-1087.

48. Brown N.J., Muldowney J.A.S. Ill, Vaugham D.E. Endogeous NO regulates plasminogen activator inhibitor-1 during angoitensin-converting enzyme inhibition // Hypertension.-2006.-V.47(Suppl.3).-P.441-448.

49. Brown, N.J., Nakamura Sh., Li J.M.A. et al. Aldosterone modulates plasminogen activator inhibitor-1 and glomurolosclerosis in vivo // Kidney International.- 2000.-V.58 (Suppl.3).-P.1219-1227.

50. Calvino J. Calvo C., Romero R. et al. Atherosclerosis profile and microalbuminuria in essential hypertension // Am. J. Kidney Dis.-1999.-V.34.- P.996-1001.

51. Campese V.M., Park J. Use of antagonists of aldosterone in patients with chronic kidney disease: potential advantages and risks // Journal of Hypertension.-2006.-V.24.-P.2157-2159.

52. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet.-1922.-V.340.- P. 1111-1115.

53. Chade A.R., Bentley M.D., Zhu X. et al. Antioxidant intervention prevents renal neovascularization in hypercholesterolemic pigs // J. Am. Soc. Nephrol.- 2004.-V. 15.-P. 1816-1825.

54. Chade A.R., Krier J.D., Textor S.C. et al. Endothelin-A receptor blockade improves renal microvascular architecture and function in experimental hypercholesterolemia// J. Am. Soc. Nephrol.-2006.-V.17.-P.3394-3403.

55. Chang H., Shyu K.-G., Wang B.-W. et al. Regulation of hypoxia-inducible factor-1 a by cyclical mechanical stretch in rat vascular smooth muscle cells // Clin. Sci.-2003.-V. 105.-P.447-456.

56. Chatziantoniou C., Dussaule J.C. Insights into the mechanisms of renal fibrosis: is it possible to achieve regression? // Am. J. Physiol. Renal Physiol.-2005.-V.289.(Suppl.2).-P.227-234.

57. Chavakis E., Dimmeler S. Regolation of endoyhelial cell survival and apoptosis during angiogenesis // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2002.-V.22.-P.887-893.

58. Chen J., Muntner P., Lee Hamm et al. The metabolic syndrome and chronic kidney disease in US adults // Ann. Intern. Med.-2004-V.140.-P.167-174.

59. Christensen K.L., Mulvany M. J. Vasodilatation, not hypotension, improves resistance vessels design during treatment of essential hypertension: a literature survey // Journal of Hypertension-2001.-V.19 (Suppl.6).-P.1001-1006.

60. Chuang-Tsai, Sisson T.H., Hattori N. et al. Reduction in fibrotic tissue formation in mice genetically deficient in plasminogen activator inhibitor-1 //Am. J. Pathol.-2003 .-V. 163 (Suppl.2).-P.445-452.

61. Cignarelli M., Lamacchia O. Obesity and kidney disease // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases.-2007.-V.17.-P.757-762.

62. Cirillo M., Senigalliesi K., Laurenzi M. Microalbuminuria in nondiabetic adults. Relation of blood pressure, body mass index, plasma cholesterol levels and smoking: The Gubbio Population Study // Arch. Intern. Med.-1998.-V.158.-P. 1933-1939.

63. Cirillo M., Stellato D., Laurezi M, et al. The Gubbio Stady Cjllaborative Research Group. Pulse pressure and isolated systolic Hypertatension: association with microalbuminuria // Kidney Int.-2 000.-V.58.- P.1211-1218.

64. Cook N.R., Cutler J.A., Obarzanek E. et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trails of hypertension prevention // B.M.J.-2007.-V.334.-P.885-894.

65. Cottone S., Mule G., Nardi E. et al. Microalbuminuria and early endothelial activation in essential hypertension // J. Hum. Hypertes.- 2007.-V.21 (Suppl.2).-P. 167-172.

66. Cuspidi C., Meani S., Fusi V., Valerio C. et al. Isolated ambulatory hypertension and changes in target organ damage in treated hypertensive patients // J. Hum. Hypertens.-2005 -V.19 (Suppl.6).-P.471-477.

67. Cuspidi C., Valerio C., Sala C., Esposito A. et al. Prevalence and correlates of multiple organ damage in a never-treated hypertensive population: role of ambulatory blood pressure // Blood Press. Monit.-2008.-V.13 (Suppl.l).-P.7-13.

68. Davis G.E., Senger D.R. Endothelial extracellular matrix: biosynthesis, remodeling and functions during vascular morphogenesis and neovessels stabilization// Circ Res.-2005.-V.97.-P. 1093-1107.

69. Dayal S., Lentz S.R. ADMA and hyperhomocysteinemia // Vase. Med.-2005.-V.10.-P.27-33.

70. De Jong P.E., Verhave J.C., Pinto-Sietsma S .J., Hillege H.L. Obesity and target organ damage: the kidney. // Int.J.Obes.Relat.Metab.Disord.-2002.-V.26 (Supp.l4)-P.21-24.

71. De Zeeuw D., Parving H.-H., Henning R.H. Micrialbuminuria as an early marker for cardiovascular disease // J. Am. Soc. Nephrol. -2006.-V.17.-P.2100-2105.

72. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients. Segural J., Campo G., Gril P. et al // J.Am. Soc. Nephrol.- 2004.-V.15.-P.1616-1622.

73. Dimmeler S., Fisslthaler B., Fleming I. et al. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells by Alct-dependent phosphorylation // Nuture.-1999.-V.399.-P.601-605.

74. Domronglcitchaiporn S., Piyamitr S., Kitiyakara C. et al. Risk factors fordevelopment of decreased kidney function in a southeast asian population: a 12-year cohort study // J. Am. Soc. Nephrol.-2005.-V.16.-P.791-799.

75. Droge. W. Oxidative aging and insulin receptor signaling // J. Gerontol. Biol. Sei. Med. Sei. -2005.-V.60 (Suppl.l 1).-P. 1378-1385.

76. Dyer A.R., Greenland P., Elliot P. et al. Evaluation of measures of urinary albumin excretion in epidemiologic studies // Am. J. Epidemiol.-2004.-V. 160.-P. 1122-1131.

77. Dzau V.J. Tissue angiotensin and pathobiology of vascular disease: a unifying hypothesis //Hypertension.-2001.-V.37.-P. 1047-1052.

78. Eddy A.A. Plasmingen activator inhibitor-1 and the kidney // Am. J. Physiol. Renal. Physiol.-2002.-V.283.-P.209-220.

79. Eddy A.A., Fogo A.B. Plasminogen activator inhibitor-lin chronic kidney disease: evidence and mechanisms of action // J. Am.Soc.Nephrol.-2006.-V.17.-P.2999-3012.

80. Emaueli C., Salis M.B., Stacca T. et al. Angiotensin ATI receptor signaling modulates reparative angiogenesis induced by limb ischemia // Br .J. Pharmacol.- 2002.-V.135.-P.87-92.

81. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction // J. Am. Soc. Nephrol.-2004-V. 15 .-P. 1983-1992.

82. Fang Y., Mu J.J., He L.C. et al. Salt loading on plasma asymmetrical dimethylarginine and the protective role of potassium supplement in normotensive salt-sensitive Asians // Hypertension.-2006.-V.48 (Suppl.4).-P.724-729.

83. Fay W.P., Garg N., Sunkar M. Vascular functions of the plasminogen activation system // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.- 2007.-V.27.-P. 12311237.

84. Feig D.I., Johnson R.J. Hyperuricemia in childhood primary hypertension // Hypertension.-2003.-V.42.-P.247-252.

85. Feig D.I., Nakagawa T., Karumanchi S.A., Oliver W.J. et al. Hypothesis: uric acid, nephron number, and the pathogenesis of essential hypertension //

86. Kidney Int.-2004.-V.66.-P.281-287.

87. Felmeden D.C., Spencer C.G., Belgore F.M. et al. Endothelial damage and angiogenesis in hypertensive patients: relationship to cardiovascular risk factor management // Am. J. Hypertens.-2003.-V.16.-P.l 1-20.

88. Fernandez-Llama P., Jordi B. Is albuminuris a marker of arterial remodeling? //J. Arter. Thromb.Vasc.-2008.-V.26.-P.633-635.

89. Fogo A.B. Glomerular hypertension, abnormal glomerular growth and progression of renal diseases // Kidney International.-2000.-V.57 (Supple.75).-P. 15-21.

90. Fogo A.B. Mechanisms of progression of chronic kidney disease // Pediatr. Nephrol.- 2007.-V.22.-P.2011-2022.

91. Folkow B. Structure and function of the arteries in hypertension // Am. Heart J.- 1987.-V.l 14.-P.938-948.

92. Fox I.H., Kelley W.N. Studies on the mechanism of fructose-induced hyperuricemia in man //Metabolism.- 1972.-V.21.-P.713-721.

93. Frauchiger B., Nussbaumer P., Hugentobler M. et al. Duplex sonographic registration of age and diabetes-related loss of renal vasodilatoryresponse to nitroglycerine //Nephrol. Dial. Transplant.-2000.-V.15.-P.827-832.

94. Frid M.G., Kale V.A., Stenmark K.R. Mature vascular endothelium can give rise to smooth muscle cell via endothelial-mesenchymal trabsdifferentiation // Cellular. Biol.-2002.-V.90.-P.l 189-1196.

95. Galesic K., Brkljacic B., Sabljar-Matovinovic M. et al. Renal vascular resistance in essential hypertension: duplex-Doppler ultrasonographic evaluation //Angiology. 2000.- V.51 (Suppl.8).-P.667-75.

96. Ganau A. Agein induces left ventricular concentric remodeling in normotensive subjects // J.Hypertens.-1995.-V.13-P.1818-1822.

97. Gansevoort R.T., Bakker St.J.L., de Jong Paul E. Early detection of progressive chronic kidney disease: is it feasible? // J. Am. Soc. Nephrol.-2006.-V.17.-P.1218-1220.

98. Garg A.H., Kiberd B.A., Clark W.F. et al Albuminuria and renal insufficiency prevalence guides population screening: results from the NHANES III // Kidney Int.-2002.-V.61.-P.2165-2175.

99. Garg J.P., Bakris G.L. Microalbuminuria: marker of vascular dysfunction, risk factor for cardiovascular disease // Vasc.Med.-2002.-V.7.-P.35-43.

100. Gasser P., Buhler F.R. Nailfold microcirculation- in normotensive and essential hypertensive subjects, as assessed by video-microscopt // J. Hypertens.-1992.-V.10.-P.83-86.

101. Gerstein H.C., Mann J.F.E., Yi Q. et al. Albuminuria and risk of cardiovascular events, death, and heart failure in diabetic and nondiabetic individuals // JAMA.-2001 .-V.286.-P.421 -426.

102. Gokce N., Keaney J., Vita J. Endotheliopathies: clinical manifestations of endothelial dysfunction. In: Throbosis and Hemorrage, ed. by Loscalzo J. and Shafer A. Baltimore, MD: Williams and Willdns, 1998, 901-924.

103. Goldblatt H. The renal origin of hypertension // Physiol. Rev.- 1947.-V.27.-P. 120-165.

104. Goldstein D.S. Plasma catecholamines and essential hypertension // Hypertension.-1983 .-V.5 .-P.86-99.

105. Goligorsky M.S. Endothelial cell dysfunction: can't live with it, how to live without it // A.J.P.Renal Physiol.-2005.V.288.-P.871-880.

106. Goro O., Ramtin A., Frutkin A. D. et al. Transforming growth factorbeta 1 induces neointima formation through plasminogen activator inhibitor-1-dependent pathways // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006.-V.26.-P.737-743.

107. Goumenos D.S., Tsakas S., Meguid A., Nahas El. et al. Transforming growth factor-bl in the kidney and urine of patients with glomerular disease and proteinuria//Nephrol. Dial. Transplant.-2002.-V.17.-P.2145-2152.

108. Gouverneur M., Van Den Berg B., Nieuwdorp M. et al. Vasculoprotective properties of the endothelial glycocalyx: effects of fluid shear stress // Journal of Internal Medicine.-2006.-V.259.-P.393-400.

109. Grassi G. Involvement of neuroadrenergic factorsin hypertensive vascular remodeling: myth or reality? // J.Hypertens.-2003.-V.21.-P.2239-2241.

110. Gratze P., Dechend R., Stocker C. et al. Novel role for inhibitor of Differentiation 2 in the genesis of angiotensin II-induced hypertension // Circulation.-2008.-V. 117.-P.2645-2656.

111. Griffin K.A., Kramer H., Bidani A.K. Adverse renal consequences of obesity // Am. J. Physiol. Renal Physiol.-2008.-V.294 (Suppl.4).-P.685-696.

112. Griffin K.A., Bidani A.K. Progression of renal disease: renoprotective specifity of rennin-angiotensin system blockade // J.Am.Soc.Nephrol.-2006.-V.l-P.1054-1065.

113. Gueler F., Rong S., Mengel M. et al. Renal urokinase-type plasminogen activator (uPA) receptor but not uPA deficiency strongly attenuates ischemia reperfusion injury and acute kidney allograft rejection // J. Immunology.- 2008.- V. 181 .-P. 1179-1189.

114. Gupta K., Iskandar S.S., Daeihagh P., Ratliff H.L., Bleyer AJ. Distribution of pathologic findings in individuals with nephritic proteinuriaaccording to serum albumin // Nephrol Dial Transplant.- 2008.-Y.23 (Suppl. 5). P.1595-1599.

115. Guyton A.C., Hall J.E., Lonmeier T.E. The many roles of the kidney in arterial pressure control and hypertension // Can.J.Physiol.Phann.-1981.-V.59.-P.-513-519.

116. Halbesma N., Kuiken D.-S., Brantsma A.H. et al. Macroalbuminuria is a better risk marker than low estimated GFR to identify individuals at risk for accelerated GFR loss in population screening // J. Am. Soc. Nephrol.-2006.-V. 17.-P.2582-2590.

117. Haroun M.K., Jaar B.G., Hofman S.C. et al. Risk factors for chronic kidney disease: a prospective study of 23,534 men and women in Washington county, Maryland // J.Am.Soc.Nephrol.-2003.-V.14 (Suppl. 11).-P.2934-2941.

118. Heine G.H., Reichart B., Ulrich Ch. et 11. Do ultrasound renal resistance indices reflect systemic rather than renal vascular damage in chronic kidney disease? // Nephrol. Dial. Transplant.- 2007.-V.22.- P. 163170.

119. Hillege. H.L., Fidler V., Dierclcs G.F.H., et al. Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population // Circulation.-.2002.-V.106-P. 1777-1779.

120. Hou Y.Z., Okada K., Okamoto Ch. et al. Alpha2-Antiplasmin Is a Critical Regulator of Angiotensin II-Mediated Vascular Remodelling // Ather. Thromb.Vas. iol.-2008.-V.28.-P. 1257-1261.

121. Hricak H., Lieto R.P., Crus C. Renal parenchymal disease: sonographic histologic correlation // Radiology.-1982.V. 144.- p. 141-144.

122. Ieiper J., Vallance P. Biological significance of endogenous methylarginins that inhibit nitric oxide synthases // Cardiovascular Research.- 1999.-V.43 (Suppl.3).-P.542-548.

123. Iida S., Baumbach G.L., Lavoie J.L. et al. Spontaneous stroke in a genetic model of hypertension in mice // Stroke.- 2005.-V.36 (Suppl.6).1. P.1253-1258.

124. Inoue M., Oishi C., Shimajiri Y. et al. Clinical usefulness of measurement of urine type IV collagen for detection of early phase of nephropathy in type 2 diabetic patients // Rhinsh. Byori.-2008.-V.56 (Suppl.7).-P.564-569.

125. Intengan H.D., Schiffrin E.L. Structure and Mechanical properties of Resistance Arteries in Hypertension: Role of Adhesion Molecules and Extracellular Matrix Determinants // Hypertension.-2000.-V.36.-P.312-318.

126. Ishimura E., Nashisava Y. Intrarenal hemodynamic abnormalities in diabetic nephropathy measured by duplex Doppler sonography // Kidney Int.-1997.-V.51(suppl.6).-1920-1927.

127. Iversen B.M., Sekse' I., Ofstad J. Resseting of renal blood flow autoregulation in spontaneously hypertensive rats // Am. J. Physiol.-1987.-V.252.-P.480-486.

128. Johnson G. The anatomy of Bright's disease: the arteriocapillary fibrosis of William Gull and Dr. Sutton//B.M.G.- 1972.-V.1-P.604-605.

129. Johnson R.J., Feig D.I., Nakagava T. Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern insights // J. Hypertens.-2008.-V.26.-P.381-391.

130. Jones C.A., Francis M.E., Eberhardt M.S. et al. Microalbuminuria in the US population: third National Helth and Nutrition Examination Survey // Am.J. Kidney Dis.-2002.-V.39.-P.445-459.

131. Jong P.E., Gansevoort R.T., Bakker S.J.L. Macroalbuminuria and microalbuminuria: do both predict renal and cardiovascular events with similar strength? // J. Nephrol.-2007.-V.20.-P.375-380.

132. Jose P.A., Eisner G.M., Felder R.A. Dopamine and the kidney: a role in hypertension? // Curr. Opin. Nephrol. Hypertense.-2003.-V.12.P.189-194.

133. Jurewicz M., McDermott D.H., Sechler J.M. et al. Human T and natural killer cells posses a functional renin-angiotensinsystem: further mechanisms of angiotensin II-induced inflammation // J.Am. Soc. Nephrol.2007.-V.18.-P.1093-1102.

134. Kaikita K., Fogo A.B., Ma L., et al. Plasminogen activator inhibitor-1 deficiency prevents hypertension and vascular fibrosis in response to long-term nitric oxide synthase inhibition // Circulation.-2001.-V.104.-P.839-844.

135. Kalantar-Zadeh K. So, is leptin good or bad in chronic kidney disease? // Obesity.-2007.-V.15.-P.1343-1344.

136. Kang D.H., Kanellis J., Hugo C. Et al. Role of the micrivascular endothelium in progressive renal disease // J. Am. Soc. Nephrol.-2002.-V.13.-P.806-816.

137. Kett M., Bergstrom G., Alcorn D. et al. Renal vascular resistance properties and glomerular protection in early established SHR hypertension //Journal of Hypertension.- 2001.-V.19 (Suppl.8).-P.1505-1512.

138. Khan R., Agrotis A., Bobik A. Understanding the role of transforming growth factor-ßl in intimal thickening after vascular injury // Cardiovascular research.-2007.-V.74.-P.223-234.

139. Kielstein J.T., Bode-Boger S.M., Frölich J.C. et al. Asymmetric dimethylarginine, blood pressure and renal perfusion in elderly subjects // Circulation.-2003 .-V. 107.-1891 -1894.

140. Kielstein J.T., Boger R.H., Bode-Boger S.M., Frölich J.C. et al. Marked increase of asymmetric dimethylarginine in patients with incipient primary chronic renal disease // J. Am. Soc. Nephrol.-2002.-V.3.-P. 170-176.

141. Kielstein J.T., Donnerstag F., Gasper S. et al. ADMA increases arterial stiffness and decreases cerebral blood flow in humans // Stroke.-2006.-V.37(Suppl. 8).-P.2024-2029.

142. Klag M.J., Whelton P.K., Randall B. Et al. Blood pressure and endstage renal disesase in men //N. England. J. Med.-1996.-V.334.-P.13-18.

143. Klahr S., Mirrisey J. The role of vasoactive compounds, growth factors and cytokines in the progression of renal disease // Kidney International.-2000.- V.57 (Suppl.75).-P.7-14.

144. Kooman J.P., van der Sande F.M., Leunissen K.M.L. Sodium, blood pressure and cardivascular pathology: is it all volaemia? // Nephrol Dial Transplant.-2004.-V. 19.-P. 1046-1049.

145. Krinenberg F, Ritz E., König P., Kraatz G., Lhotta K. Apolipoprotein-A serum concentrations are elevated in patient with mild and moderate renal failure // J. Am. Soc. Nephrok-2002.-V.13.-P.461-469.

146. Kumper P., Gueler F., Rong S. et al. Leptin is a coactivator of TGF-ß in unilateral ureteral obstructive kidney disease // Am. J. of Renal Physiol.-2007.-V.93 .-P. 1355-1362.

147. Kuwahara .F, Kai H., Tokuda K. et al. Hypoxia-inducible factor-la-vascular endothelial growth factor pathway for adventitial vasa vasorum formation in hypertensive rat aorta // Hypertension.-2002.-V.39.-P.46-50.

148. Langenfeld M.R., Forst T., Hohberg C. et al. Pioglitazone decreases carotid intima-media thickness independently of glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus // Circulation.-2005.-V.l 11.-P.2525-2531.

149. Leiper J., Vallance P. Biological significance of endogenous methylarginins that inhibit nitric oxide synthases // Cardiovascular Research.-199.-V.43 (suppl.3).-P.542-548.

150. Lekatas I., Koulouris S., Triantafyllou K., et al. Prognostic significance of microalbuminuria in non-diabetic patients with acute myocardial infarction// Int. J. Cardiol.-2006.-V.106(Suppl.2).-P.218-223.

151. Leoncini G., Martinoli C., Viazzi F., Ravera M. et al. Changes in renal resistive index and urinary albumin excretion in hypertensive patients underlong-term treatment with lisinopril or nifedipine GITS // Nephron.-2002. V.90 (Suppl.2).-P.169-173.

152. Li B., Ogasavara A.K., Yang R. Et al. KDR (VEGF Receptor 2): Is the major mediator for hypothensive effect of VEGF // Hypertetns.-2002.-V.39.-P.1095-1100.

153. Lip G.Y.H. Thrombogenesis, atherosclerosis and angiogenesis in vascular disease: a new triad // Angiology.-1996.- V.47(Suppl.2).-P.l 1171125.

154. Llama F., Bover P. Is albuminuria a marker of arterial remodeling? // Jounal of Hypertension.- 2008.-Vol.26 (Suppl.4).-P.633-635.

155. Long D.A., Mu W., Price K.L. et al. Vascular endothelial growth factor administration does not improve microvascular disease in solt-dependent phase of post-angiotensin II hypertension // Am. J. Physiol. Renal. Physiol.-2006.-V.291 .-P. 1248-1254.

156. Long D.A., Price K.L., ITerera-Acosta J. et al. ITow does angiotensin II cause renal injury? // Hypertension.-2004.-V.43.-P.722-728.

157. Loutzenhiser R., Bidani A, Chilton L. Renal miogenic response: kinetic attributes and physiological role // Circ. Res.-2002.-V.90.-P.1316-1324.

158. Luis M. R. Renal function and cardiovascular risk in hypertensive patients // J. of Hypertension.-2005.-V.23.-P.1787-1788.

159. Lyon C.J., Law R.E., FIsueh W.A. Minireview: adiposity, inflammation and atherogenesis // Endocrinology.-2003.-V. 144 (Suppl.6).-P.2195-2200.

160. Ma J., Weisberg A., Griffin J.P. et al. Plasminogen activator inhibitor1 deficiency protects against aldoterone-induced glomerular injury // Kidney International.-2006.-V.69.-P. 1064-1072.

161. Ma Li-Jun, Nakamura S., Aidigier J.C. et al. Regression of glomerulosclerosis with high dose angiotensin inhibition is linked to decreased plasminogen activator inhibitor-1 // J. Am. Soc. Nephrol.-2005.-V. 16.-P.966-976.

162. Mahomed F.A. The etiology of Bright's disease and the prealbuminuric state//Med. Chir. Trans.- 1874.-V.39-P.197-228.

163. Makin A.J., Chung N.A., Silverman S.H., Lip G.Y.N. Vascular endothelial growth factor and tissue with established peripheral artery disease: a link between angiogenesis and thrombogenesis? // Am. J. Cardiol.-2003 .V. 104(Suppl.4).-P.397-404.

164. Manunta P., Maillard M., Tantardini C. et al. Relationships among endogenous ouabain, alpha.-adducin polymorphisms and renal sodium handling in primary hypertension // Journal of Hypertension.-2008.-V.26(Suppl.5).-P.914-920.

165. Martinez M.A; Alfonso M., Alvaro A.C. et al. Frequency and determinants of microalbuminuria in mild hypertension: a primary-care-based study//Journal of Hypertension.-2001.-V.19(Suppl.2).-P.319-326.

166. Martinez-Lemus L.A., Hill M.A., Meininger G.A. The plastic nature of the vascular wall: a continuum of remodeling events contributing to control of arteriolar diameter and structure // Physiology 2009.-V.24.-P.45-57.

167. Mazzali M., Kanellis J., Lin H. et al. Hyperuricemia induces a primary renal arteriolopathy in rats by a blood pressure-independent mechanism // Am. J. Physiol. Renal Physiol.-2002.-V.282.-P.991-997.

168. McDonald S.P., Maguire G.P., Hoy W.E. Renal function and cardiovascular risk markers in a remote Australian Aboriginal community // Nephrol. Dial. Transplant.-2003.-V.18 (Suppl.8).-P. 1555-1561.

169. Mor F, Quintana FJ, Cohen I.R. Angiogenesis-inflammation cross-talk:vascular endothelial growth factor in secreted by activated T cells and induces Th 1 polarization//J. Immunol.-2004.-V.172.-P.4618-4623.

170. Moritz A., Oldt M. Arteriolar sclerosis in hypertensive and nonhypertensive individuals // Am. J. Pathol.- 1937.-V.13.-P.679-728.

171. Mulé G., Nardi E., Cottone S., Cusimano P. et al. Impact of the metabolic syndrome on total arterial compliance in essential hypertension patients //J. Cardiometab. Syndr.-2007.-V.2 (Suppl.2).-P.84-90.

172. Navar L.G, Kobori H., Prieto-Carrasquero M. Intrarenal angiotensin II and hypertension // Curr. Hypertens. Rep.-2003.-V.5.-P.135-143.

173. Navar L.G. Renal autoregulation: perspectives from whole kidney and single nephron studies //Am. J. Physiol.-1978.-V.234.-P.357-370.

174. NKF=K/DOQI. Clinical Practice guidlienes for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification // Am. L. Kidney Dis.-2002.-V.39 (suppl.l).

175. Noll G., Wenzel R.R., luscher T.F. Endothelin and endothelin antagonists: potential role in cardiovascular and renal disease // Mol. Cell. Biochem.- 1996.-V. 157.-P.259-267.

176. Noon J.P., Walker B.R., Webb D.J. et al. Impaired microvascular dilatation and capillary rarefaction in young adults with predisposition to high blood pressure//J. Clin. Invest.-1997.-V.99.-P. 1872-1879.

177. O'Riordan E., Mendelev N., Patschan S. et al. Chronic NOS inhibition actuates endothelial-mesenchymal transformation // Am. J. Physiol. Heart.

178. Circ. Physiol.-2007.-V.292.-P.285-294.

179. Ochodnicky P., Vettoretti S., Buikema H. et al. Endothelial dysfunction in chronic kidney disease: determinant of susceptibility to endorgan damage and therapeutic response // J. Nephrol.-2006.-V.19.(Suppl.3).-P.246-258.

180. Oettgen P. Regulation of vascular inflammation and remodeling be ETS factors// Circ.Res.-2006.-V.99 (Suppl.l 1).-P.l 159-1166.

181. Okubo K., Hayashi K., Wakino S. et al. Role of asymmetrical dimethylarginine in renal microvascular endothelial dysfunction in chronic renal failure with hypertension // Hypertens. Res.-.2005.-V.28(Suppl.2).-P.181-189.

182. Osanai T., Fujiwara N., Saitoh M. Relationship between salt intake, nitric oxide and asymmetric dimethylarginine and its relevance to patients with end-stage renal disease // Blood Purif.-2002.-V.20.-P.466-468.

183. Page E.L., Robitaille G.A., Poussegur J et al. Induction of hypoxia-inducible factor-1 a by transcriptional and translational mechanisms // J.Biol.Chem.-2002.-V.277.-P.403-409.

184. Page I.H. The mosaic theory of arterial hypertension its interpretation//Perspect. Biol. Med.- 1967.-V.10.-P.325-333.

185. Palaniappan L., Carneton M., Fortmann S.P. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III // Am.J.Hypertens.-2003.-V. 16.(Suppl. 11).-P.952-958.

186. Park J.B., Charbonneau F., Shiffrin E.L. Con-elation of endothelial function in large and small arteries in human essential hypertension // Journal of Hypertension -2001.- V.19 (Suppl.3).-P.415-420.

187. Park J.B.; Schiffrin E.L. Small artery remodeling is the prevalentearliers) form of target organ damage in mild essential hypertension // Journal of Hypertension 2001.-V.19(Suppl.5).-P.921-930.

188. Patel T.V., Williams G.H., Fisher N.D. Angiotensinogen genotype predicts abnormal renal hemodynamics in young hypertensive patients // Jounal of Hypertension.-2008.V.26(Suppl.7).-P. 1353-1359.

189. Perera G. Diagnosis and natural history of hypertensive vascular disease // Am. J. Med.-1948.-V.4-P.416-422.

190. Perticone F., Sciaqua A., Maio R., Perticone M. et all. Asymmetric dimethyllarginine, L-arginine and endothelial dysfunction in essential hypertension//J. Am. Coll. Cardiol.-2005.-V.46(Suppl.3).-P.518-523.

191. Perticone F., Maio R., Tripepi G., Tech S. et al. Endothelial dysfunction and mild renal insufficiency in essential hypertension // Circulation.-2004.-V.l 10.-P.821-825.

192. Petersen L.J., Petersen J.R, Ladefoged S.D. The pulsatility index and the resistive index in patients with hypertension and chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transplant.-1995.-V. 10 (Suppl.7).-P.20-26.

193. Petersen L.J., Petersen J.R., Talleruphus U. et al. The pulsatility index and the resistive index in renal arteries. Associations with long-term progression in chronic renal failure //Nephrol. Dial .Transplant.-1997.-V. 12 (Suppl.7)-P. 1376-1379.

194. Petitclerc E., Boutaud A., Prestayko A. et al. New Functions for Non-collagenous domains of Human Collagen Type IV // J. Biol. Chem.-2000.-V.275(Suppl.l 1).-P.8051-8061.

195. Pickering G. The nature of essential hypertension // Lancet.- 1959-V.2.-P.1027-1028.

196. Pontremoli R., Nicolella C., Viazzi F. et al. Microalbuminuria is an early marker of target organ damage in essential hypertension // Am. J. Hypertens.-1998.-V.l l(Suppl.4).-P.430-438.

197. Poschl E., S chlotzer- S ehr ehardt U., Brachvogel B. et al. Collagen IV is essential for basement membrane stability but dispensable for initiation ofits assembly during early development // Development.- 2004.-V.131.-P.1619-1628.

198. Prieto M., Rodriguez-Pena A., Arevalo M. et al. Effect of the long-term treatment with trandolapril on endoglin expression in rats with experimental renal fibrosis induced by renal mass reduction // Kidney Blood Press.Res.-2005.-V.28.-P.32-40.

199. Pruijm M., Madaleune G., Riesen W. et al. Prevalence of microalbuminuria in the general population of Seychelles and strong association with diabetes and hypertension independent of renal markers // J. Hepertens.-2005.-V.28.-P.32-40.

200. Radermacher J., Ellis S., Haller H. Renal resistance index and progression of renal disease // Hypertension.- 2002.-V.39.-P.699.

201. Rastaldi M.P., Ferrario F., Giardino L. et al. Epithelial- mesenchymal transition of tubular epithelial cells in human renal biopsies // Kidney Int.-2002.-V.62.-P. 137-146.

202. Ritz E. Cardiovascular risk factors and urinary albumin: vive la petite difference //J. Am. Soc. Nephrol.-2003.-V.14.-P.1415-1416.

203. Ritz E. Metabolic syndrome: and emerging threat to renal function // Clin. J. Am. Soc. Nephrol.-2007.-V.2.-P.869-871.

204. Ritz E., Benck U., Orth S.R. Acute effects of cigarette smoking on renal hemodynamics // Contrib. Nephrol. -2000.-V.130.-P.31-38.

205. Rizzoni D., Porteri E., Guelfi D. et all. Endothelial dysfunction in small resistance arteries of patient with non-insulin-dependent diabetes mellitus // Jounal of Hypertension.- 2001 .-V. 19(Suppl.5).-P.913-919.

206. Rodriguez-Iturbe B., Pons H, Quiroz Y. et al. Micophenolate mofetil prevents salt-sensitive hypertension resulting from angiotensin II exposure // Kydney Int.-2001 .-V.59-P.2222-2232.

207. Rottman J.N., Bracy D.,. Malabanan C, Yue Z. et al. Contrasting effects of exercise and NOS inhibition on tissue-specific fatty acid and glucose uptake in mice // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.-2002.-V.2831. Suppl.l).-.P.l 16-123.

208. Ruilope L.M. Renal function and cardiovascular risk in hypertensive patients // J.Hypertension-2005.-V.23.-P. 1787-1788.

209. Sane D.C., Anton L., Brosnihan K. B. Angiogenic growth factors and hypertension // Angiogenesis.- 2004.-V. 7.-P. 193-201.

210. Santoro A, Bainotti A. Arterial hypertension and cardiovascular risk in patients with nephropathy // G. Ital. Nefrol.-2005.-V.22. (Suppl.31).-P.56-59.

211. Sarzani R., Fabio S., Paolo D.-F. et al. Renin-angiotensin system, natriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome and hypertension: an integrated view in humans // Journal of Hypertension.- 2008.-V.26 (Suppl.5).-P.831-843.

212. Sautin Y.Y., Nakagawa T., Zharikov S., Johnson R.J. Adverse effects of the classical antioxidant uric acid in adipocytes: NADPH oxidase-mediated oxidative/nitrosative stress // Am. J. Physiol. Cell Physiol.-2007.-V.293.-P.584-596.

213. Schaeffner E.S., Kurth T., Curban G.C. et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men // J.Am.Soc.Nephrol.-2003.-V.14 (Suppl.8).-P.2084-2091.

214. Schiffrin E.L., Touyz R.M. Multiple actions of angiotensin II in hypertension: benefits of ATI receptor blockade // J. Am. Coll. Cardiol.-2003.-V.42 (Suppl.5).-P.911-913.

215. Schrier R.W. Role of diminished renal function in cardiovascular mortality // J. Am. Coll. Cardiol.-2006.-V.47.- P. 1-8.

216. Segura J., Campo C., Gil P. et al Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2004.-V. 15.-P. 1616-1622.

217. Segura J., Campo C., Ruilope L.M. Effect of proteinuria and glomerular filtration rate on cardiovascular risk in essential hypertension // Kidney Int.-2004.-V.66.-P.45-49.

218. Shearer J., Fueger P.T., Vordnick B. et al. AMP kinase-induced skeletal muscle glucose but not long-chain fatty acid uptake is dependent on nitric oxide//Diabetes.-2004.-V.53 (Suppl.6).-P. 1429-1435.

219. Shibuya M. Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGF-1/Fit-l): a dual regulator for angiogenesis // Angiogenesis.- 2006.-V.9 (Suppl.4).-P. 225-230.

220. Shimizu Y., Itoh T., Hougaku H., Nagai Y. et al. Clinical usefulness of duplex ultrasonography for the assessment of renal arteriosclerosis in essential hypertensive patients // Hypertens. Res.-2001.-V.24 (Suppl.l).-P.13-17.

221. Shlipak M.G., Fried L.F., Crump C., Bleyer A.J. et al. Elevations of inflammatory and procoagulant biomarkers in elderly persons with renal insufficiency// Circulation.-2003 .-V. 107 (Suppl.l).- P.87-92.

222. Sjogren L. S, Doroudi R., Gan L.-M.et all. Elevated intraluminal pressure inhibits vascular tissue plasminogen activatoe secretion and downregulates its gene expression // Hypertension.- 2000.-V.35.- P. 10021008.

223. Smith H., Dixon J.D., Stringham J.R. et al. Pivotal role of PAI-1 in a murine model of hepatic vein thrombosis // Blood.-2006.-V.107 (Suppl.l).-P.132-134.

224. Sorensen K.E., Celermajer D.S., Spiegelhalter D.J. et al. Non-invasive measurement of human endothelium dependent arterial responses: accuracy and reproducibility // Br. Heart J.-1995.-74 (Suppl.3).- P.247-253.

225. Stengel B., Tarver-Carr M.E., Powe N.R. et al. Lifestyle factors, obesity and the risk of chronic kidney disease // Epidemiology.-2003.-V.14(Suppl.4).- P.479-487.

226. Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. The angiotensin AT2-receptor mediates inhibition of cell proliferation in coronary endothelial cells // J. Clin. Invest.-1995.-V.95.- P.651-657.

227. Stuveling. E.M., Baklcer S.J.L., Hillege H.L. et al. Biochemical riskmarkers: a novel area for better prediction of renal risk? // Nephrol. Dial. Transplant.-2005.-V.20.- P.497-508.

228. Suzuki S., Ohtsuka S., Ishikawa K., Yamaguchi I. Effects of nicardipine on coronary, vertebral and renal arterial flows in patients with essential hypertension//Hypertens. Res.-2003.-V.26 (Suppl3).-P.193-199.

229. Szczudlik A., Turaj W., Siowik A., et al. Microalbuminuria and Hyperthermia independently predict long-term mortality in acute ischemic stroke patients // Acta Neurol. Scand.-2003.-V.107.- P.96-101.

230. Takeshita K., Hayashi M., lino S. et al. Increased expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cardiomyocytes contributes to cardiac fibrosis after myocardial infarction // Am. J. Pathol.- 2004.-V. 164 (Suppl.2).-P.449-456.

231. Tayebjee M.H., MacFadyen R.J., Lip G.Y.H. Extracellular matrix biology: a new frontier in linking the pathology and therapy of hypertension? // J Hypertens.-2003.-V.21.-P.2211-2218.

232. Tian N., Gu J.W., Jordan S. et al. Immune suppression prevents renal damage and dysfunction and reduces arterial pressure in salt-sensitive hypertension // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.- 2007.-V.292,- P. 10181025.

233. Tsai W.C., Li Y.H., Huang Y.Y. et al. Plasma vascular endothelial growth factor as a marker for early vascular damage in hypertension // Clin. Sci.- 2005.-V. 109 (Suppl.l).- P.39-43.

234. Tublin M.E., Bude R.O., Piatt J.F. The resistive index in renal Doppler sonography: where do we stand? // A.J.R.-2003.-V.180.-P.885-892.

235. Tuttle K.R. Renal manifestations of the metabolic syndrome // Nephrol. Dial. Transplant.-2005.-V.20.-P.861-864.

236. Van der Harst P., Smilde T.D.J., Builcema H. et al. Vascular function and mild renal impairment in stable coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006.-V.26.-P.379-384.

237. Van Guldener C., Stam F., Stehouwer C.D. Hyperhomocestaeinemiain chronic renal disease: Focus on transmethylation // Clin. Chem. Lab. Med.-2005.-V.43 .-P. 1026-1031.

238. Vaughan D.E. PAI-1 and TGF-betai: unmasking the real driver of TGF-betai-induced vascular pathology // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol.-2006.-V.26 (Suppl.4).-P.679-680.

239. Vyzantiadis T., Karagiannis A., Douma S. et al. Vascular endothelial growth factor and nitric oxide serum levels in arterial hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2006.-V.28 (Suppl.7).-P.603-609.

240. Wang T.J., Gona P., Larson M.G, Levy D et al. Multiple Biomarkers and the risk of incident hypertension // Hypertension.- 2007.-V.49 (Suppl.3).-P.432-438.

241. Watanabe S., Okura T., Kurata M., Irita J. Valsartan reduces serum cystatin C and the renal vascular resistance in patients with essential hypertension// Clin. Exp. Hypertens.- 2006.-V.28(Suppl.5).-P.451-461.

242. Wayanabe H., Sanada H., Shiqetomi S. et al. Urinary excretion of type IV collagen as specific indicator of progression of diabetic nephropathy // Nephron.-2000.-V.86 (Suppll. 1 ).-P.27-35.

243. Weinberger M.H., Fineberg N.S. Sodium and volume sensitivity of blood pressure. Age and pressure change over time // Hypertension.- 1991.-V.18.-P.67-71.

244. Xu J., Li.G., Wang P. et al. Renalase is a novel, soluble monoamine oxidase that regulates cardiac function and blood pressure // J. Clin. Invest.-2005. -V.l 15 (Suppl.5).-P. 1275-1280.

245. Yamamoto K., Tekeshita K., Kojima T., Takamatsu J. et al. Aging and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) regulation: implication in thepathogenesis of thrombotic disorders in the elderly // Cardiovasc. Res.-2005.-V.66 (Suppl.2).-P.276-285.

246. Yamanaka N., Shimizu A. Role of glomerular endothelial damage in prjgressive renal disease // Kidney Blood Press. Res.-1999.-V.22.-P. 13-20.

247. Yayashi K., Epstein M., Loutzenhiser R. Pressure indused vasoconstriction of renal micro vessels in normotensive and hypertensive rats: studies in the isolated perfused hydronephrotic kidney // Circ. Res.-1989. V.65.-P.1475-1484.

248. Zachary I., Gliki G. Signaling transduction mechanizmz mediating biolkgical actions of the vascular endothelial growth factor family // Cardiovas. Res.- 2001.V.49.-P.568-581.

249. Zhang G., Kernan K.A., Collins S.J. et al. Plasmin(ogen) promotes renal interstitial fibrosis by promoting epithelial-to-mesnchymal transition: role of plasmin-activated signals // J. Am. Soc. Nephrol.-2007.-V.18.-P. 846-859.

250. Ziche M, Morbidelli L, Choudhuri R et al. Nitric oxide synthase lies downstream from vascular endothelial growth factor-induced buy not basic fibroblast growth factor-induced angiogenesis // L. Clin. Invest.- 1997.-V.99.-P.2635-2634.

251. Zoccali C. Endothelial dysfunction and the kidney: emerging risk factors for renal insufficiency and cardiovascular outcomes in essential hypertension // J. Am. Soc. Nephrol.-2006.-V.17 (Suppl. 2).-P.61-63.

252. Zoccalli C., Maio R., Mallamaci F., Sesti G. et al. Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension // J. Am. Nephrol.-2006,-V.17.-P.1466-1471.