Ранняя диагностика ювенильного анкилозирующего спондилоартрита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Бобылева, Виктория Николаевна

• Бобылева, Виктория Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Бобылева, Виктория Николаевна

Введение.....................................................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................13

1.1. Введение..............................................................................................................13

1.2.Исторические аспекты заболевания..................................................................14

1.3. Распространенность и половая детерминация................................................15

1.4. Этиология и патофизиология............................................................................15

1.5. Классификация ЮАС.........................................................................................20

1.6. Клиническая манифестация ЮАС....................................................................26

1.7. Методы лучевой диагностики ЮАС................................................................32

1.8. Подходы к терапии ЮАС..................................................................................42

1.9. Заключение.........................................................................................................42

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................44

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ. ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРСТИКА БОЛЬНЫХ ЮАС, ЮИА И ЮХА НА ФОНЕ ПЕРСИСТИРУЮЩЕЙ ИНФЕКЦИИ............56

3.1. Сравнительная характеристика анамнестических данных и иммуногенетических маркеров заболевания у детей с ЮАС, ЮИА и ЮХА..........................................................................................................................56

3.2. Клиническая характеристика детей сравниваемых групп.............................66

3.3. Характеристика суставного синдрома у детей с ЮАС..................................68

3.4. Внесуставные проявления заболевания у детей с ЮАС, ЮИА и ЮХА..........................................................................................................................79

3.5. Сравнительная характеристика лабораторных показателей у детей с ЮАС, ЮИА и ЮХА.............................................................................................................81

3.6. Инструментальная диагностика сакроилиита у больных с ЮАС.................84

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ, ЛАБОРАТОРНОЙ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ КАРТИНЫ НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ ТЕЧЕНИЯ ЮАС...........................................................................................................................93

4.1. Сравнительная характеристика некоторых клинико-лабораторных признаков ЮАС на разных этапах развития заболевания....................................93

4.2. Показатели лабораторной активности на разных этапах ЮАС...........................................................................................................................97

4.3. Целесообразность применения критериев Гармиш-Партенкирхен на разных

этапах развития ЮАС.............................................................................................102

Глава 5. ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЛУЧЕВЫХ МЕТОДОВ В ДИАГНОСТИКЕ САКРОИЛИИТА НА РАЗНЫХ ЭТАПАХ РАЗВИТИЯ ЮАС.........................................................................................................................104

5.1. Рентгенологические особенности ЮАС в разные периоды течения заболевания..............................................................................................................104

5.2. МРТ диагностика сакроилиита у детей с ЮАС на разных этапах течения заболевания..............................................................................................................106

5.3. Сравнительная характеристика возможностей РГ и МРТ в диагностике

сакроилиита при ЮАС...........................................................................................109

Глава 6. ОБЩЕЕ ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................112

ВЫВОДЫ.................................................................................................................122

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................................................124

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................125

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ASAS - международное общество по оценке спондилоартритов

DAS - индекс активности заболевания

EULAR- Европейская лига по борьбе с ревматизмом

GP - критерии Гармиш-Партенкирхен

HLA - антигены главного комплекса гистосовместимости

Ig - иммуноглобулин

SEA - серонегативная энтезопатия и артропатия

STIR - режим МРТ с подавлением жира

AJIT - аланин-амино транфераза

АНФ - антинуклеарный фактор

АоН - аортальная недостаточность

АС - анкилозирующий спондило артрит

ACT - аспартат-амино трансфераза

БМП - болезнь модифицирующие препараты

ВНЧС - височно-нижнечелюстные суставы

ВТМП- высоко технологичная медицинская помощь

ТСС - голеностопные суставы

ИСС - илеосакральные сочленения

КПС - крестцово-подвздошные суставы

КС - коленные суставы

JI3C - лучезапястные суставы

МРТ - магнитно-резонансная томография

МЧПИ - моче-половая инфекция

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ПС - плечевые суставы

ПсА - псориатический артрит

РА - вевматоидный артрит

РГ- рентгенография

РеА- реактивный артрит

РЗ - ревматические заболевания

РФ - ревматоидный фактор

СЗ - суставы запястья

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

С С - суставы стопы

ССА - серонегативный спондилоартрит

ТБ - тазобедренные суставы

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФК - функциональный класс

ЧБС - число болезненных суставов

ЧПС - число припухших суставов

ЭГК - экскурсия грудной клетки

ЮАС - ювенильный анкилозирующий спондилит

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит;

ЮХА- ювенильный ревматоидный артрит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ранняя диагностика ювенильного анкилозирующего спондилоартрита»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС) - хроническое системное воспалительное заболевание, приводящее к поражению периферических суставов, сухожильно-связочного аппарата и позвоночника, часто начинающееся преимущественно у мальчиков до 15-летнего возраста. Ювенильный анкилозирующий спондилит относится к группе серонегативных спондилоартритов. Этим заболеваниям свойственны следующие общие черты: несимметричный олигоартрит преимущественно нижних конечностей, энтезиты, сакроилеит и поражение других отделов позвоночника, а также передний увеит, аортит, наследственная предрасположенность, частое наличие HLA-B27 и отсутствие ревматоидного фактора (РФ) в сыворотке крови (Horneff G., Burgos-Vargas R, 2009, Никишина И.П., 2004).

Для ювенильного анкилозирующего спондилита характерно нарушение функции суставов, что приводит к инвалидности в течение нескольких лет болезни. Ранняя инвалидизация детей, страдающих ювенильным анкилозирующим спондилитом, сопровождается значительным снижением качества жизни, низкой социальной активностью родителей, существенными затратами на содержание ребенка-инвалидa (Tse S.IvI.L., Burgos-Vargas R., 2005, Алексеева Е.И., 2008).

Остановить прогрессирование болезни может только патогенетическая терапия на ранних стадиях болезни, до развития необратимых изменений в суставах и позвоночнике. Однако недостаточная изученность иммунопатогенеза ЮАС, а также большие проблемы в диагностике ранних стадий этого заболевания обуславливает запаздывание начала терапии порой на 5-10 лет (Sulp ice M, Des landre CJ, 2008).

В числе наиболее важных причин, обусловливающих трудности распознавания этого заболевания у детей, следует назвать отсутствие общепризнанных диагностических критериев ЮАС. Использующиеся для верификации анкилозирующего спондило артрита (АС) у взрослых

модифицированные Нью-Йоркские критерии 1991 г. ориентированы главным образом на манифестное поражение позвоночника и рентгенологическое подтверждение сакроилиита. Это обстоятельство делает проблематичным применение данных критериев для диагностики ранних стадий заболевания, особенно у детей и подростков, поскольку при ЮАС периферический артрит может на несколько лет опережать симптомы поражения осевого скелета, а интерпритация структурных изменений при рентгенографии (РГ) зачастую бывает сложна. Однако, на сегодняшний день рентгенография остается золотым стандартом в диагностике поражения суставов во взрослой практике. Учитывая эти особенности и разнородность форм и поражений при ЮАС, врачи переходят на использование МРТ и ультразвуковое исследование для более ранней диагностики и мониторинга активности болезни в суставах и связках.

На сегодняшний момент МРТ является наиболее эффективным, но дорогостоящим высокотехнологичным обследованием, которое не может быть использовано во всех случаях олигоартритов. С этой целью необходимо изучить и выявить специфические клинические, лабораторные рентгенологические и МРТ особенности ЮАС, которые позволили бы сформировать из всей когорты детей с хроническими артритами группу детей, нуждающихся в проведении высоко технологичного обследования, включающего иммуногенетический анализ и проведение МРТ с целью ранней диагностики заболевания. В этом и состоит актуальность исследования.

Цель исследования Выявить демографические, клинико-лабораторные и инструментальные особенности ЮАС на ранних этапах его развития. Разработать критерии группы риска по развитию ЮАС на ранних этапах заболевания у детей с хроническими артритами, требующих высокотехнологичных методов диагностики, включающих иммуногенетическое исследование и МРТ.

Задачи исследования

1. Провести анализ демографических, анамнестических, клинико-лабораторных и инструментальных особенностей пациентов с ЮАС, ЮИА и ЮХА.

2. Оценить генетические данные детей с хроническими артритами. Выявить их связь с возможным развитием ЮАС.

3. Выявить практическую значимость и нормы индексов ригидности позвоночника у детей с ЮАС.

4. Проанализировать и выявить клинические, иммунологические и инструментальные особенности ЮАС в разные периоды развития заболевания.

5. Оценить целесообразность применения критериев Гармиш-Паренкирхен в разные периоды развития ЮАС.

6. На основании сравнительного анализа РГ и МРТ данных у детей с ЮАС, ЮИА и ЮХА выявить особенности повреждения периферических и осевых суставов при ЮАС на разных этапах развития заболевания.

7. Сравнить чувствительность и специфичность рентгенографии (РГ) и магнитно-резонансной томографии крестцово-подвздошных сочленений (КПС) для диагностики сакроилиита при ЮАС.

8. Разработать критерии группы риска по развитию ЮАС для обоснования проведения высокотехнологичных методов обследования.

Научная новизна

Впервые в российской детской популяции проведена сравнительная характеристика анамнестических, клинических, лабораторных,

иммуногенетических и инструментальных данных у больных с ювенильными хроническими олигоартритами (ЮИА, ЮХА, ЮАС) в разные периоды течения заболевания, от дебюта до развернутой стадии болезни.

Выявлены наиболее ранние клинические, лабораторные и инструментальные маркеры ЮАС.

Впервые описаны воспалительные и структурные дефекты в периферических суставах и КПС по данным РГ и МРТ при ЮАС на разных этапах течения заболевания (от дебюта до развернутой стадии заболевания).

Впервые оценена практическая значимость и целесообразность применения индексов ригидности позвоночника на дорентгенологической стадии ЮАС.

Впервые оценена чувствительность и специфичность критериев Гармиш-Партенкирхен на ранних стадиях ЮАС.

Проведена сравнительная характеристика РГ и МРТ с целью определения их чувствительности и специфичности для диагностики сакроилиита на ранних стадиях ЮАС.

Разработана бальная шкала диагностических критериев для отбора детей в группу риска по развитию ЮАС на этапе периферического артрита.

Практическая значимость работы

Проведен сравнительный анализ демографических, анамнестических, иммуногенетических, клинико-лабораторных и инструментальных данных у детей со схожей клинической картиной разных форм хронического артрита (ЮАС, ЮИА и ЮХА на фоне персистирующей инфекции).

Выявлены особенности клинической, лабораторной и инструментальной картины ЮАС на разных этапах течения заболевания.

Показана высокая чувствительность и специфичность магнитно-резонансной томографии для ранней диагностики сакроилиита у больных ЮАС по сравнению с рентгенографией.

Разработаны критерии группы риска по развитию ЮАС среди детей с хроническими артритами.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ювенильный анкилозирующий спондило артрит (ЮАС), чаще развивается у мальчиков до 12 лет, имеет семейную предрасположенность, у 22 (36%) детей в родстве есть больные АС и ассоциирован с HLA В 27 антигеном в 79,5% случаев. Наиболее частым тригерным фактором дебюта заболевания у трети больных (34%) была травма.

2. Суставной синдром при ЮАС у большинства детей в дебюте заболевания представлен моно-олигоартритом - 55,4%, характеризуется линейным или

ступенчатым поражением суставов преимущественно нижних конечностей, ремитирующим течением.

3. Особенностью клинической картины ЮАС являются боль в спине, преимущественно во время отдыха - у 29 (48%) пациентов, ранняя утренняя скованность - у 21(35%) ребенка, сутулость в ответ на боль в спине - в 48% случаев, энтезиты - у 56 (92%) детей, боли в суставах, преимущественно нижних конечностей - 61 (100%), перемежающиеся боли в ягодицах, бедрах, пятках, плечах -7 (11,4%).

4. Дебют ЮАС в большинстве случаев сопровождался высокой гуморальной активностью (СОЭ до 50 мм/ч, СРБ - 3 нормы), что достоверно отличалось от показателей группы ЮХА, и было сопоставимо с показателями группы ЮИА. В дальнейшем гуморальная активность у детей с ЮАС снижалась до нормальных цифр, а суставной синдром прогрессировал. Уровни общих иммуноглобулинов на всем периоде наблюдения детей с ЮАС оставались достоверно выше, по сравнению с группой ЮИА и ЮХА.

5. На ранних этапах течения ЮАС рентгенография КПС для выявления сакроилиита мало информативна. Методом выбора диагностики сакроилиита является МРТ. Сакроилиит по данным РГ был выявлен у 8 пациентов (24,2%) из 33, что в 4 раз реже, чем при помощи МРТ - 61 пациент (100%). Все пациенты с сакроилиитом, выявленным с помощью РГ, имели длительность заболевания более 2-х лет.

6. Ранними признаками сакроилиита по данным МРТ являются энтезит (10,7%), синовит, (10,7%), капсулит (7,1%) и остеит в 21% случаев. Эрозии, как критериальный признак хронического сакроилиита, определялись в 32,7% случаев у пациентов с длительностью заболевания больше года. У 10 (16%) пациентов по данным МРТ на момент обследования имелись и острые и хронические признаки сакроилиита, что говорит о разных стадиях заболевания в разные периоды его течения.

7. Применяемые в настоящее время классификационные критерии вР полезны для выявления нозологической формы ЮАС лишь после года от

дебюта периферического артрита у большинства детей с ЮАС, когда в клинической картине появляются дорсалгии, энтезоаптии и с помощью инструментальных методов диагностики можно выявить структурные изменения в КПС.

8. Достоверных различий в показателях ригидности позвоночника у детей с ЮАС по сравнению с контрольной группой здоровых детей не выявлено, однако частота их выявления была выше в группе ЮАС, по сравнению с ЮИА и ЮХА.

9. Разработанные критерии группы риска по развитию ЮАС позволят диагностировать заболевание раньше с помощью рационального применения в ревматологии высокотехнологичных видов медицинской помощи у детей с хроническими артритами.

Внедрение результатов работы в практику Результаты исследования применяются врачами ревматологами и педиатрами в практической работе детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и Московского детского ревматологического центра на базе ГБУЗ Морозовской детской городской клинической больницы Департамента здравоохранения города Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И. М. Сеченова.

Апробация работы Материалы диссертации изложены на ежегодных конференциях «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, ноябрь 2009, ноябрь 2014), на VI съезде ревматологов России, на заседании кафедры детских болезней Первого МГМУ имени И. М. Сеченова 21 ноября 2014 года.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. Автором

лично проанализированы все истории болезней пациентов, включенных в исследование, проведена оценка суставного синдрома, гуморальной активности ЮАС, ЮИА, ЮХА, проработаны все протоколы МРТ. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.08 - "педиатрия". Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта педиатра.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работы из них 2 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 143 страницах печатного текста, иллюстрирована 29 таблицами и 17 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание меодов исследования, 3 главы результатов собственного исследования, заключение, 2 клинических примера, выводы, практические рекомендации, список литературы, состоящий из 201 источника, из них - 27 отечественных и 174 -иностранных.

ГЛАВАI ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Введение

Спондило артриты относятся к спектру иммуно-ассоциированных воспалительных заболеваний с перекрестными (или схожими) симптомами, которые отличаются от других видов воспалительных артритов генетической предрасположенностью, патогенезом и исходом. При спондило артрите чаще всего в патологический процесс вовлекается позвоночник, в результате чего формируется анкилоз суставов осевого скелета, что приводит к снижению подвижности и ранней инвалидизации. Спондило артрит часто начинается как недифференцированное заболевание и клинически отличается у детей и взрослых. Главным отличительным признаком является раннее поражение позвоночника - у взрослых людей, в то время как периферический артрит и наличие энтезита более характерны для детей и подростков [166,110,112,100,71].

В отличие от преимущественно детских форм артрита, таких как олигоартрит, полиартрит серонегативный по РФ и системный ювенильный идиопатический артрит, большинство пациентов со спондилортритом испытывают начальные симптомы болезни в треть ей-четвертой декаде жизни. [167, 201, 197]. Наблюдение 3000 немецких пациентов показало, что первые признаки спондило артрита появлялись у 4% моложе 15 лет; у 90% в возрасте от 15 до 40 лет; у 6% - старше 40 лет. [197]. Анализ немецкой ревматологической базы данных (п=8776) выявил средний возраст начала заболевания 28,3 года. [62]. Ювенильный анкилозирующий спондилит (ЮАС) является хроническим воспалительным заболеванием периферических суставов, сухожильно связочного аппарата и позвоночника, начинающееся до 16-летнего, возраста и характеризующееся преимущественной заболеваемостью лиц мужского пола, тенденцией к семейной агрегации и ассоциацией с НЬА-В27 [2,8,13,17,16,18,22,21,26,27,33,37,47,75,76,77,91,171]. ЮАС представляет форму

артритов у детей, которые нуждаются в раннем распознавании симптомов болезни в связи с высокой инвалидностью на поздних этапах спондилоартрита.

Исторические аспекты заболевания Палеонтологические исследования египетских мумий позволили предположить, что такая болезнь как АС, поражала человечество с тех самых пор [98]. В 1559 году Реалдо Коломбо в своей книге «Анатомия» описал 2 скелета с изменениями, типичными для АС. [85]. В 1693 году, спустя боле 100 лет, Бернард Коннор, ирландский доктор, описал эксгумированный человеческий скелет с признаками сколиоза, в котором лоно, крестец, 5 поясничных и 10 грудных позвонков, 5 ребер справа и 3 ребра слева были сращены в единую кость. Впоследствии Коннор описал нарушения подвижности позвоночника и дыхания у человека с такой патологией. [87,86]. Существует несколько клинических описаний этой болезни, сделанных в середине 19-го века. Но только описание русского врача Владимира Бехтерева в 1893 году, немецкого врача Адольфа Штрюмпеля в 1897 году, французского врача Пьера Мари в 1898 году, а также Бернарда Коннора в 17 веке считаются первыми описаниями анкилозирующего спондилита [8, 33, 68, 109,145].

Впервые рентгенологические изменения скелета были описаны Конрадом Вильгельмом Рентгеном, однако они не использовались для диагностики АС вплоть до 1920 года. Рентгенологически манифестацию спондилоартрита, включая сакроилиит при раннем начале болезни, и образование синдесмофитов, на поздних этапах, описали Кребс, Скотт, Форестер и Роберт в 1930 году. [102,103]. Эти описания и помогли объяснить клиническую картину заболевания на разных стадиях его развития. Они и по сей день применяются для диагностики АС.

На сегодняшний день общепризнанным является представление об анкилозирующем спондилите как о заболевании, формирующемся в детском возрасте. Хотя наличие значительных особенностей его клинической картины у детей дает основание обсуждать его нозологическую обособленность, как,

например, ювенильного ревматоидного артрита, который четко отграничен от ревматоидного артрита взрослых [22, 38, 75, 76, 77, 138, 153, 158, 177].

Распространенность и половая детерминация

Демографические данные о распространенности ювенильного анкилозирующего спондилита (ЮАС) отсутствуют, для подсчета частоты встречаемости ЮАС среди детского населения используют главным образом математические расчеты. Наиболее удобной моделью таких расчетов является ювенильный анкилозирующий спондилит. Если принять во внимание, что среди взрослых лиц белой расы манифестный анкилозирующий спондилит (АС) встречается с частотой 2:1000 и выше, а среди всех случаев анкилозирующего спондилита, 15-30% приходится на ювенильное начало, то распространенность ювенильного анкилозирующего спондилита составляет от 0,03 до 0,06% [53,82]. На практике ювенильный анкилозирующий спондилит распознается значительно реже, заболеваемость им в Российской Федерации составляет 1,7 на 100000 детского населения [5,24].

Ювенильный анкилозирующий спондилит также как и анкилозирующий спондилит взрослых, представляет собой заболевание с ярко выраженной половой детерминацией. Мальчики заболевают в 6-11 раз чаще девочек. Хотя вероятнее всего это соотношение реально может равняться 5:1 или 3:1, поскольку у лиц женского пола, как у взрослых, так и у детей анкилозирующий спондилит часто протекает субманифестно, а при выраженных клинических формах у женщин чаще, чем у мужчин диагностируется ревматоидный артрит [22, 68, 69].

Этиология и патофизиология

Причины возникновения у детей ЮАС и других спондилоартропатий в настоящее время не известны. В отличие от ЮРА, в патогенезе ЮАС, помимо воспаления и деструкции, происходит костеобразование. Хотя существует мнение, что воспаление вызывает формирование новой кости, но не найдена патогенетическая связь между воспалением и остеопролиферацией.

Происхождение данного заболевания во многом зависит от сочетания генетической предрасположенности и воздействия средовых факторов [22, 68, 69, 66, 80]. Еще Бехтеревым В.М. [7] было высказано предположение о значении "порочной" наследственности в происхождении одеревенелости позвоночника. Доказана отчетливая тенденция к семейному накоплению анкилозирующего спондилита, ювенильного анкилозирующего спондилита и других серонегативных спондилоартропатий [3,15, 23, 27, 32, 60, 67]. По результатам исследований, проведенных Burgos-Vargas R. в 1992 году [48], установлено, что у 14% больных ювенильным анкилозирующим спондилитом имеются родственники первой степени родства, страдающие ювенильным анкилозирующим спондилитом или анкилозирующим спондилитом. В наблюдениях Ansell-B. в 1980 году [32] было показано, что почти у половины пациентов с ювенильным анкилозирующим спондилитом при тщательном исследовании генеалогического анамнеза можно выявить повторные случаи анкилозирующего спондилита или артритов, сочетающихся с сакроилиитом.

В зарубежной и отечественной литературе описано много примеров развития анкилозирующего спондилита и сходных с ним заболеваний у нескольких членов одной семьи [32, 80, 120, 123, 124, 146, 194].

По результатам современных исследований, у взрослых больных анкилозирующим спондилитом соотношение между мужчинами и женщинами равняется 4:1 - 6:1 [68, 120, 122]. При ювенильном анкилозирующем спондилите соотношение между мальчиками и девочками составляет от 2,5:1 [76]. Наиболее часто приводятся цифры 6:1 - 8:1 [22, 21, 80, 32]. Выявлена отчетливая связь начала заболевания с периодами гормональной перестройки организма. Ювенильному анкилозирующему спондилиту наиболее подвержены дети препубертатного и пубертатного возраста. Результаты наблюдений Lacomek H.J, 1983 и Schwimmbeck P.L, 1997 [127, 191] позволяют предположить участие аутоиммунного компонента в развитии болезни. Вероятно, не последнюю роль, в возникновении анкилозирующего спондилита играют и генетически обусловленные особенности соединительной ткани.

Tomic S. et al., 1990 [191] обратили внимание на взаимосвязь ювенильного анкилозирующего спондилита с синдромом гипермобильности суставов у пациентов, являющихся носителями HLA-B27 и HLA-A2 антигенов. HLA-A2 рассматривался как предполагаемый "ген гипермобильности". Существенная роль HLA-B27 в генетической детерминации анкилозирующего спондилита не вызывает сомнения [63,125,61,195]. В патогенезе ювенильного анкилозирующего спондилита и анкилозирующего спондилита существует "теория двух генов", предполагающая наличие гипотетического гена анкилозирующего спондилоартрита", расположенного вблизи HLA-B27 на 6 хромосоме и выявляемого не менее чем у 90% больных. Существует прямо пропорциональная связь между частотой HLA-B27 в различных популяциях и распространенностью ЮАС. Однако конкретная роль HLA-B27 в развитии ЮАС неизвестна. Имеют место предположения о дефектах строения самой молекулы HLA-B27, в частности, нарушения процесса скручивания, т.е. формирования третичной структуры тяжелой цепи этого бежа внутри клеток -мисфолдинг, • аномалии образования «складок» молекулы, что приводит к изменениям функционирования внутриклеточных сигнальных путей, так называемому внутриклеточному стрессу, с усилением синтеза провоспалительных цитокинов или даже гибели клетки. [187,89,84]. Предполагается также, что роль HLA-B27 в развитии ЮАС может быть связана с особенностями антигенпрезентирующих свойств этого антигена гистосовместимости. Они состоят в том, что в структуре HLA-B27 имеются аминокислотные последовательности, сходные с антигенами бактерий (гипотеза «артритогенных пептидов»), вследствие чего возможно развитие цитотоксического Т-клеточного иммунного ответа, направленного не только против антигенов бактерий, но и против клеток, содержащих HLA-B27 (молекулярная мимикрия) [115, 179, 181]. Точных доказательств развития ЮАС при участии инфекционных агентов до сих пор не получено, попытки выделения микроорганизмов из биоптатов тканей КПС, позвоночника,

периферических суставов или энтезисов не увенчались успехом[165, 62, 55, 155, 136, 200].

На сегодняшний день существует множество теорий, объясняющих тесную связь между носительством антигена гистосовместимости HLA-B27 и анкилозирующего спондилита. Согласно данным исследователей молекула антигена HLA-B27 действует как рецептор для микробных или других пусковых факторов [180]. Образующийся комплекс стимулирует продукцию цито токсических Т-лимфоцитов, обладающих способностью повреждать клетки, имеющие молекулы этого антигена. У HLA-B27 положительных индивидуумов снижается эффекторный CD8+ ответ, небходимый для элиминации бактерий, и нарастает CD4+ Т-клеточнй ответ. Это приводит к выработке множества провоспалительных цитокинов, спектр которых при ювенильном анкилозирующем спондилите несколько отличается от ревматоидного артрита и кроме фактора некроза опухолей а и ß включает интерферон-у, интерлейкин IL4, IL6, IL2 [187, 39, 140, 188]. В результате чего происходит повреждение или гибель клеток, имеющих молекулы этого антигена. Согласно гипотезе антигенной мимикрии, рецепторное сходство между антигеном HLA-B27 и микробным антигеном может способствовать его длительной персистенции в организме пациента и стимулировать развитие аутоиммунного процесса. При наличии перекрестно-реагирующих с ними бактериальных пептидов HLA-B27 становится мишенью для этой популяции Т-клеток. Повышенная выработка IL4, являющаяся по некоторым данным стимулятором фибропластических процессов, видимо, является одной из причин фиброзообразования, обуславливающего развитие анкилоза [122,187,179, 181,39, 34, 126, 130, 135].

Однако, до сих пор не найдено логичного объяснения развитию анкилозирующего спондилита и ювенильного анкилозирующего спондилита у В27-негативных лиц, а попытки поиска других антигенов, перекрестно реагирующих с HLA-B27, так называемых B7-CREG ("cross re active-group") антигенов, к которой относятся В7, В22, В40, В42, также не до конца

объясняют возникновение и течение данного процесса [22, 45, 63,64,65, 113, 129, 171, 173].

Множество авторов сходятся во мнении, что носители HLA-B27 антигена чаще страдают от острого переднего увеита, имеют семейную агрегацию и более раннее начало заболевания [63, 64, 76, 77, 122, 129, 134, 96]. В отношении периферического артрита нет существенной разницы в наличии или отсутствии HLA-B27 [76,122,168], но часть авторов считает, что течение периферического артрита и энтезита у носителей HLA-B27 антигена более тяжелое, чем у HLA-B27 отрицательных больных [63, 64, 65, 113, 129, 134,173].

Значительной разницы в характере поражения позвоночника у В27-позитивных и В27-негативных больных не выявляется, однако у пациентов, позитивных по HLA-B27, чаще развивается "бамбуковый позвоночник" [6365,129]. У детей с ЮАС не было установлено зависимости клинических проявлений болезни от факта наличия или отсутствия в фенотипе HLA-B27.

Из факторов внешней среды, играющих роль в развитии анкилозирующего спондилита и ювенильного анкилозирующего спондилита, важнейшая роль отводят инфекционному агенту. Чаще всего среди предполагаемых индукторов воспалительного процесса при анкилозирующем спондилите имеет место клебсиеллезная инфекция. Результаты многочисленных исследований показали большую частоту обнаружения антител к Klebsiella pneumonia в крови и положительной копрокультуры этого микроба у пациентов в активной фазе заболевания по сравнению с неактивным анкилозирующим спондилитом и контрольными группами [33, 93, 94]. На примере клебсиеллы, Ebringer А., 1985, 1992 гг. выдвинул гипотезу перекрестной толерантности" или "молекулярной мимикрии", объясняющую один из возможных механизмов ассоциации HLA-B27 и анкилозирующего спондилита [93, 94, 145]. Возможно, в этиопатогенезе ЮАС принимают участие и другие микроорганизмы кишечной группы: некоторые виды иерсинии, шигелл, сальмонелл, которые подобно клебсиелле имеют

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бобылева, Виктория Николаевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агабабова Э.Р. Дифференциальная диагностика серонегативных спондилоартритов // Тер. архив. — 1986. — № 7. — С. 149-153.

2. Агабабова Э.Р., Годзенко A.A., Гусева И.А., Гусейнов Н.И., Крылов М.Ю., Эрдес Ш.Ф. Анкилозирующий спондило артрит и другие спондило артриты: современное состояние проблемы и вопросы классификации //Клиническая ревматология, 1997. № 1. С. 2-8.

3. Анселл Б.М. Ревматические болезни у детей: Пер. с англ.- М., 1983, 248с.

4. Балабан Я. Особенности суставного синдрома на ранних стадиях анкилозирующего спондилоартрита //Ревматология. - 1989. - № 1. - С. 67-68.

5. Баранов A.A., Алексеева Е.И. Ревматические болезни у детей: проблемы и пути их решения/Вопр. совр. педиат. 2004; 3 (1): 7-11.

6. Беневоленская Л.И., Мякотин В.А., Ондрашик М. и др. Клинико-генетические аспекты ревматических болезней. - М.:Медицина, 1989. - 224 с.

7. Бехтерев В.М. Одеревенелость позвоночника с искривлением его, как особая форма заболевания //Врач, 1892. Т. 13. N36. С. 899-903.

8. Бочкова А.Г. Анкилозирующий спондилит. - М.: Институт ревматологии РАМН, 2005. - С. 3-26.

9. Бревентон Д.А., Каррей Х.Л.Ф. Анкилозирующий спондилит, псориаз, болезнь Рейтера и родственные заболевания. - М.: Медицина, 1990: - 121 с.

10. Бунчук Н.В. Анкилозирующий спондилит: Национальное руководство по ревматологии. -М.: Гэотар-медиа, 2008. - 171 с.

11. Бунчук Н.В. Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии // Фарматека. - 2006. - № 6. - С. 26-31.

12. Бунчук Н.В: Инфликсимаб при анкилозирующем спондилите — status praesens // Науч.-практ. ревматология. — 2006. — № 4. — С. 4—10.

13. Гусейнов Н.И. Анкилозирующий спондилоартрит: особенности патогенеза, клиника, эволюция и прогноз различных клинических форм: Автореф. дис. Канд. мед. наук / Науч.-иссл. ин. ревматологии РАМН. - М., 1990.-37 с. 209.

14. Коваленко В.Н., Шуба Н.М., Борткевич О.П. Диагностика энтезитов при анкилозирующем спондилоартрите // Тез. IV съезда ревматологов России. -Казань, 2005. - С. 61-62.

15. Ковальчук Г.Г., Артрит при болезни Бехтерева у детей и подростков: Диссертация канд.мед.наук.-М., 1989.-119с.

16. Кузьмина Н.Н. Ювенильный: анкилозирующий спондило артрит. Детская ревматология: Руководством ля врачей / Под ред. А. А. Баранова; JT.K Баженовой.-М:: Медицина-2002:- С.141-182.

17. Кузьмина Н.Н. Проблема ювенилъных спондилоартропатий на современном этапе // Детская ревматология, 1997. №5. С. 25-29.

18. Кузьмина Н.Н., Никишина И.П. Комплексная терапиям ювенильньх спондило артритов: алгоритм лечебной программы // Международный журнал практики; 2000. 4. С. 7-8.

19. Насонова В.А., Насонов E.JI. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. - М.: Литтерра, 2007. - 448 с.

20. Никишина И. П. Дифференциальный диагноз болей в спине у детей. Consilium Medicum. № 08, 2004 г.

21. Никишина И.П. Ювенильный анкилозирующий спондило артрит: клиника и особенности течения.//Автореф. Дисс. .. .канд.мед.наук - М. -1995;-25с.

22. Никишина И.П: Ювенильный анкилозирующий спондилоартрит. Практическое руководство по детским болезням. Том III/ Под общей ред. В.Ф. Коколиной, А.Г. Румянцева. - М. :Медпрактика, 2004 - С. 620-649.

23. Чепой В.М. Воспалительные и дегенеративные заболевания позвоночника.-М.: 1978.-283 с.

24. Шарапова О.В., Корсунский А.А. Совершенствование медицинской помощи детям, страдающим ревматическими болезнями. //Вопр. совр. педиат. 2004; 3 (1): 12-5.

25. Шубин СВ., Агабабова Э.Р., Кузьмина Н.Н. Лечение анкилозирующего спондило артрита и других спондилоартропатий // Клин, ревматология. - 1997.-№1.-С. 8-15.

26. Яковлева А.А. Анкилозирующий спондилоартрит (Болезнь Бехтерева) у детей и подростков. Бишкек: Госконцерн "Учкун", 1996. 160 с.

27. Яковлева А.А. Анкилозирующий спондилоартрит у детей и подростков. /Ревматология.-1991 - №2- с.31-38.

28. Alvarez-Madrid, С., Merino, R., De Inocencio, J. & Garcia-Consuegra, J. Tarsitis as an initial manifestation of juvenile spondyloarthropathy. Clin. Exp. Rheumatol. 27, 691-694 (2009).

29. Amor В., Dougados M., Mijiyawa M. Criteria of classification- of spondyloarthropathies // Rev. Rheum. Mai. Osteoartic. - 1990. - Vol. 57 (2). - P. 8589.

30. Amor В., Santos R.S., Nahal R. et al. Predictive factors for the longterm outcome of spondyloarthropathies // J. Rheum. - 1994. - № 21. - P. 1883- 1887.

31. Anderson J., Baron G., van der Heijde D. et al. Ankylosing Spondylitis Assessment Group preliminary definition of short-term improvement in ankylosing spondylitis. // Arthr. Rheum. - 2001. - № 44. - P. 1876-1886.

32. Ansell B.M. Juvenile spondylitis and related disorders. // In Moll J.M.H. (ed.): Ankylosing spondylitis. Edinburgh, Churchill Livingstone, 1980. P. 120-136.

33. Arnett F.C. The seronegative spondyloarthropathies.//Curr. Opin. Rheumatol.-1992.-Vol.4.-P. 460-482.

34. Aufdermaur M. Pathogenesis of square bodies in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 1989; 48:628-31.

35. Baek, H. J. et al. Juvenile onset ankylosing spondylitis (JAS) has less severe spinal disease course than adult onset ankylosing spondylitis (AAS): clinical comparison between JAS and AAS in Korea. J. Rheumatol. 29, 1780-1785 (2002).

36. Ball J. Enthesopathy of rheumatoid and ankylosing spondylitis. The Heberden Oration, 1970 // Ann. Rheum. Dis. - 1971. -№ 30. - P . 213-223.

37. Baraliacos X., Listing J.,Brandt J., et al. Clinical response to discontinuation of anti-TNF therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 year of continuous treatment with infliximab. Arthr. Res.Ther., 2005, v.7,p.439-444.

38. Baraliakos X, Listing J, Rudwaleit M, Brandt J, Sieper J, Braun J. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 2 years of treatment with the tumour necrosis factor a antibody infliximab. Ann Rheum Dis 2005; 64:1462-6.

39. Bardos T, Szabo Z, Czipri M, et al. A longitudinal study on an autoimmune murine model of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2005; 64: 981-87

40. Barkham N., Keen H.L, Coates b.C. et al. Clinical and imaging efficacy of infliximab in HLA-B27 - positive patients with magnetic resonance imagingdetermined early sacroiliitis // Arthr. Rheum. - 2009. - № 60. - P. 946-954.

41. Battistone M.J., Manaster B.J., Reda D.J., Clegg D.O. Radiographic diagnosis of sacroiliitis - are sacroiliac views really better? // J. Rheum. - 1998. — № 25. - P . 2395-2401.

42. Benjamin M, McGonagle D. The anatomical basis for disease localisation in seronegative spondyloarthropathy at entheses and related sites. J Anat 2001; 199: 503-26.

43. Benjamin M., Moriggl B., Brenner E. et al. The "enthesis organ" concept: why enthesopathies may not present as focal insertional disorders // Arthr. Rheum. -2004. -№ 50. - P : 3306-3313.

44. Bennett A.N., McGonagle D., O'Connor P. et al. Severity of baseline magnetic resonance imaging-evident sacroiliitis and HLA-B27 status in early inflammatory back pain predict radio graphic ally evident ankylosing spondylitis at eight years // Arthr. Rheum. - 2008 - № 58. - P. 3413-3418.

45. Bollow M et al. (1998) Use of dynamic magnetic resonance imaging to detect sacroiliitis in HLA-B27 positive and negative children with juvenile arthritides. J Rheumatol 25: 556-564.

46. Bollow M, Braun J, Biedermann T, Mutze S, Paris S, Schauer-Petrowskaja C, et al. Use of contrast-enhanced MR imaging to detect sacroiliitis in children. Skeletal Radiol 1998; 27:606-16.

47. Bollow M, Hermann KG, Biedermann T, Sieper J, Schontube M, Braun J. Very early spondyloarthritis: where the inflammation in the sacroiliac joints starts. Ann Rheum Dis 2005; 64:1644-6.

48. Bollow M., Braun J., Hamm B. et al. Early sacroiliitis in patients, with spondyloarthropathy: evaluation with dynamic gadolinium-enhanced MR imaging // Radiol. - 1995. - № 194. - P. 529-536.

49. Bollow M., Enzweiler C, Taupitz M. et al. Use of contrast enchanced magnetic resonance imaging to detect spinal inflammation in patients with spondyloarthritides // Clin. Exp. Rheum. - 2002. - № 20 (Suppl. 28). - S167-S174.

50. Bollow M., Fischer T., Reisshauer H. et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis-cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance imaging // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - № 5 9 . - P . 135-140.

51. Bonel H.M., Boiler C.B., Saar B. et al. Short term changes in MRI and disease activity in response to infliximab // Ann Rheum Dis. - Published online 26 March 2009.

52. Borloza G.S. et al. Computer tomography in the evaluation of sacroiliac arthritis //Radiol. - 1981. - № 139. - P. 437-140.

53. Boyer G.S, Lanier A.P, Templin D.W, Bulkow L. Spondyloarthropathy and rheumatoid arthritis in Alaskan Yupik Eskimos // J. Rheumatol. - 1990; 17(4):489-496.

54. Braun J, Bollow M, Eggens U, König H, Distler A, Sieper J. Use of dynamic magnetic resonance imaging with fast imaging in the detection of early and advanced sacroiliitis in spondylarthropathy patients. Arthritis Rheuml994;37:1039-45.

55. Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohis to logic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995; 38: 499-505.

56. Braun J., Baraliakos X., Golder W. et al. Magnetic resonance imaging examinations of the spine in patients with ankylosing spondylitis, before and after

successful therapy with infliximab: evaluation of a new scoring system I I Arthr. Rheum. - 2003. - № 48. - P. 1126-1136.

57. Braun J., Pham T., Sieper J. et al. International ASAS consensus statement for the use of anti-tumor necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. - 2006. - № 62. - P. 817-824.

58. Braun J., Sieper J., Bollow M. Imaging of sacroiliitis // Clin. Rheum. - 2000. -№19.-P. 51-57.

59. Bredella M:A., Steinbach L.S., Morgan S. et al. MRI of the sacroiliac joints in patients with moderate to severe ankylosing spondylitis // Am. J. Roentgenol. -2006,-№ 187.-P. 1420-1426.

60. Bretal M., Mera A., Blanco J. et al. Clinical manifestations and evolution of nine cases with Juvenile GEA syndrome.// Proceedings of the XVIII-th ILAR Congress of Rheumatology. Barcelona, 1993. / Rev. Esp. Rheumatol. - 1993. -Vol.20, suppl.L-P.359.

61. Brewerton DA, Hart FD, Nicholls A, Caff rey M, James DC, Sturrock RD. Ankylosing spondylitis and HL-B 27. Lancet 1973; 301: 904-07

62. Brophy S, Calin A. Ankylosing spondylitis: interaction between genes, joints, age at onset, and disease expression. J Rheumatol 2001; 28:2283-8.

63. Brown M.A., Kennedy L.G., Mac Gregor A.I. et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA and the environment // Arthritis Rheum. - 1997. - Vol. 40. - P. 1823-1828.

64. Brown M.A., Laval S.H., Brophy S., Calin A. Recurrence risk modelling of the genetic susceptibility to ankylosing spondylitis // Ann. Rheum. Dis. - 2000. - Vol. 59. -№ 11. - P. 883-886.

65. Brown M.A., Pile K.D., Kennedy L.G. et al. HLA class I associations of ankylosing spondylitis in the white population in the United Kingdom // Ann. Rheum. Dis. - 1996. - Vol. 55. - № 4. - P. 268-270.

66. Burgos-Vargas R Juvenile onset spondyloarthropathies: therapeutic aspects //Ann. Rheum. Dis., 2002. 61 (Suppl. III). III33\III39.

67. Burgos-Vargas R., Granados-Arriola J. Ankylosing spondylitis and related diseases in the Mexican mestizo. In Spine: State of the art reviews / Ed: by Khan M.A. Philadelphia: Hanley & Belfus Inc., 1990. Vol. 4. N3. P. 665-678.

68. Burgos-Vargas R., Petty R.E. Juvenile ankylosing spondylitis // Rheum. Dis. Clin. North Am., 1992. Vol. 18.N1.P. 123-142.

69. Burgos-Vargas R., Vazquez-Mellado J. The early clinical recognition of juvenile-onset ankylosing spondylitis and its differentiation from juvenile rheumatoid arthritis. // Arthr. Rheum., 1995. Vol.38. N6. P. 835-844.

70. Burgos-Vargas, R. & Clark, P. Axial involvement in the seronegative enthesopathy and arthropathy syndrome and its progression to ankylosing spondylitis. J.Rheumatol. 16, 192-197(1989).

71. Burgos-Vargas, R. The juvenile-onset spondyloarthritides. Rheum. Dis. Clin. North Am. 28, 531-560 (2002).

72. Burgos-Vargas, R., Pacheco-Tena, C. & Vazquez-Mellado, J. Juvenile-onset spondyloarthropathies. Rheum. Dis. Clin. North Am. 23, 569-598 (1997).

73. Bywaters E.G.L. Pathological specificity of ankylosing spondylitis: is it yet established? // In: Ziff M., Cohen S.B., editors. Advances in inflammation research. Vol. 9. The spondyloarthropathies. N.Y.: Raven Press, 1985. - P. 1-13.

74. Cabral, D. A., Oen, K. G. & Petty, R. E. SEA syndrome revisited: a longterm followup of children with a syndrome of seronegative enthesopathy and arthropathy.J. Rheumatol. 19, 1282-1285 (1992).

75. Calin A, et al. Clinical assessment of spondylarthropathies: the bath ankylosing spondylitis instruments. Int J Adv Rheumatol 2007; 5: 66-77.

76. Calin A, Taurog J, editors. The Spondyloarthritides. Oxford, UK: Oxford University Press, 1998:1-353.

77. Calin A. Ankylosing spondylitis. In: Maddison PJ, Isenberg D, Woo P et al., editors. Oxford Textbook of Rheumatology - Volume II (2nd edition). Oxford, UK:Oxford University Press, 1998:1058-60.

78. Calin A., Porta G:, Fries G.F. et al. Clinical history as a screening test for ankylosing spondylitis -J/JAMA. - 1977,- № 237. - P ; 2613-2614.

79. Carrera G.F., Foley W.D., Kozin F. et al. CT of sacroiliitis // Am: J. Roentgenol. -1981. -№ 136. - P. 41-46.

80. Cassidy J.T., Petty R.E. Textbook of pediatric rheumatology. New York, Edinburg, Melbourne, Tokyo, 2001.

81. Cassidy JT, Petty RE. Chronic Arthritis in Childhood. In Cassidy JT, Petty RE, Laxer R, Lindlsy C (eds) Textbook of Pediatric Rheumatology (5th Ed). Philadelphia, Elsevier Saunders, 2005, 206-260.

82. Cassidy JT, Petty RE. Textbook of pediatric rheumatology. 4th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2001.

83. Colbert RA. Classification of juvenile spondyloarthritis: Enthesitis-related arthritis and beyond. Nat Rev Rheumatol. 2010 Aug;6(8):477-85.

84. Colbert RA. From HLA-B27 to spondylo arthritis: a journey through the ER. Immunol. Rev.2010; 233:181-202.

85. Colombo MR. De Re Anatomica Venice, 1559.

86. Connor B. Dissertationnes medico-physicae. Sheldonian Theatre, Oxford, 1695:206. (NY Acad Med and Royal Soc. Connor B. An extract from a letter to Sir Charles Walgrave, published in French at Paris: Giving an account of a extraordinary humane skeleton, whose vertebrae of the back, the ribs and several bones down to the os sacrum, were firmly united into one solid bone, without jointing or cartilage. Philos Trans 1695; 19:21-7.

87. Connor B. Lettre écrite à Monsieur le chevalier Guillaume de Waidegrave, premier medicin de sa Majeste Britanniue. Paris, 1693:17.

88. De Vos M, Cuvelier C, Mielants H, Veys E, Barbier F, Elewaut A. Ileocolonoscopy in seronegative spondylarthropathy. Gastroenterology 1989; 96: 339-44)

89. DeLay ML, et al. HLA-B27 mis folding and the unfolded protein response augment interleukin-23 production and are associated with Thl7 activation in transgenic rats. Arthritis Rheum.2009; 60:2633-2643.

90. Dihlmann: W. Röntgendiagnostik der Iliosakralgelenke und ihrer nahen Umgebung.-Stuttgart: Thieme, 1967.-P. 141.

91. Dougados M., van der Linden S., Juhlin R. et al. The European Spondyloarthropathy Study Group; preliminary criteria for the classification of spondyloarthropathy // Arthr. Rheum. - 1991. - № 34. - P. 1218-1225.

92. Duda S.H., Laniado M., Schick F. et al. Normal bone marrow in the sacrum of young adults: differences between the sexes seen on chemical-shift MR imaging // Am. J. Roentgenol. - 1995. - Vol: 164. - P. 935-940.

93. Ebringer A. Ankylosing spondylitis is caused by Klebsiella // Rheum. Dis. Clin. North Am.- 1992.-Vol. 18.-P. 105-121.

94. Ebringer A., Baines M., Ptaszynska T. Spondylarthritis, uveitis, HLA-B27 and Kiepsiella//GBR-Immunol. Rev. 1985. - V.86. - P. 101-116.

95. Fam A.G., Rubenstein J.D., Chin-Sang H. et al. Computed tomography in the diagnosis of early ankylosing spondylitis // Arthr. Rheum. -1985. - № 28. -P. 930937.

96. Feldtkeller E, Khan MA, van der Heijde D, van der Linden S, Braun J. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA-B27 negative vs positive patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol. Int.2003;23:61-66.

97. Feldtkeller E. Age at disease onset and delayed diagnosis of spondyloarthropathies. Z Rheumatol 1999; 58:21-30.

98. Fellman J. Correct and incorrect paths in the history of ankylosing spondylitis. Schweiz Rundsch Med Prax 1991;80:576-9

99. Feng F., Yu W., Meng C. et al. Fat at sacroiliac joints: MR imaging finding (comparison and analysis of 18 volunteers and 52 patients with ankylosing spondylitis // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan' Xue Bao. - 2002. - № 24. - P. 79-83 (abs.).

100. Flato B, Lien G, Smerdel-Ramoya A, vinje O. Juvenile psoriatic arthritis: longterm outcome and differentiation from other subtypes of juvenile idiopathic arthritis. J. Rheumatol. 2009; 36:642-650.

101. Flato, B. et al. Long-term outcome and prognostic factors in enthes it is-related arthritis: a case-control study. Arthritis Rheum. 54, 3573-3582 (2006).

102. Forestier J, Jacqueline F, Rolesquerol J, eds. Ankylosing spondylitis: clinical considerations, roentgenology, pathologic anatomy, treatment. Springfield (IL): Charles C Thomas; 1956. (Translated by AU Desjardins.)

103. Forestier J. Gilbert Scott memorial oration. Ankylosing spondylitis at the beginning of the century. Rheumatism (Journal of the Charterhouse Rheumatism Clinic) 1964; 20:28-53.

104. Franceois RJ, Eulderink F, Bywaters EGL. Commented glossary for rheumatic spinal diseases, based on pathology. Ann Rheum Dis 1995; 54:615-25.

105. Garrett S., Jenkinson T., Kennedy L.G. et al. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: the Bath ankylosing spondylitis disease activity index. //J. Rheum. - 1994. - № 21. - P. 2286-2291.

106. Geijer M, Sihlbom H, Gothlin J.H. et al. The role of CT in the diagnosis of sacroiliitis. // Acta Radiol. - 1998. - № 39. - P. 265-268.

107. Geijer M. Clinical utility and evaluation of radiology in diagnosing sacroiliitis. The Sahlgrenska Academy at the University of Gothenburg.// Department of Radiology, Goteborg, 2008.

108. Granfors K, Jalkanen S, von Essen R, et al. Yersinia antigens in synovial-fl uid cells from patients with reactive arthritis. N Engl J Med 1989; 320: 216-21

109. Grar J.T. Husby G. The epidemiology of ankylosing spondylitis./'/ Seminars in Arthr. Rheum. - 1993.—Vol.22, N5.-319-334.

110. Hafher R. Juvenile spondarthritis. Retrospective study of 71 patients.// Monatsschr Kinderheilkd. 1987 Jan; 135(l):41-6.

111. Heuft-Dorenbosch L., Weijers R., Landewe R. et al. MRI changes of sacroiliac in patients with recent-onset inflammatory back pain: interreader reliability and prevalence of abnormalities //Arthr. Res. Ther. - 2006. — Vol. 8.- P . 11-16.

112. Hofer M. Spondylarthropathies in children—are they different from those in adults? BestPract. Res. Clin. Rheumatol. 2006; 20:315-328.

113. Jaakkola E, Herzberg I, Laiho K, Barnardo MC, Pointon JJ, Kauppi M, Kaarela K, Tuomilehto-Wolf E, Tuomilehto J, Wordsworth BP, Brown MA. Finnish

HLA studies confirm the increased risk conferred by HLA-B27 homozygosity in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis. 2006 Jun; 65(6):775-80.

114. Jacobson JA, Girish G, Jiang Y et-al. Radiographic evaluation of arthritis: inflammatory conditions. Radiology. 2008;248 (2): 378-89.

115. Jandus C, et al. Increased numbers of circulating poly functional Thl7 memory cells in patients with seronegative spondylarthritides. Arthritis Rheum. 2008;58: 2307-2317.

116. Joos, R. et al. Sensitivity and specificity of criteria for spondyloarthritis in children with late onset pauciarticular juvenile chronic arthritis as well as their characteristics. Clin. Exp. Rheumatol. 27, 870-876 (2009).

117. Jousse-Joulin, S. et al. Ultrasonography for detecting enthesitis in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Care Res. (Hoboken) 63, 849-855 (2011).

118. Jurik A.G., Hansen, Jl, Puhakka K.B. Effective radiation dose from semicorönal CT of the sacroiliac joints in comparison with axial CT and conventional radiography // Eur. Radiol. - 2002*. - №-12. - P. 2820-2825.

119. Kasapcopur, O. et al. Evaluation of classification criteria for juvenile-onset spondyloarthropathies. Rheumatol. Int. 25, 414-418 (2005).

120. Kelley W.N., Harris E.D., Ruddy S., Sledge C.B. Textbook of Rheumatology//4-th ed., W.B. Saunders, Philadelphia, 1993. Vol. 1. P. 943-960. 127.

121. Kellgren J.H., Jeffrey M.R. Spondylitis- ankylopoetica: een Famile en Bevolkingsonderzoek en toetsing van diagnostische Criteria (thesis)//Leiden University (TheNetherlands), 1982.-P. 16-70.

122. Khan M.A. Ankylosing spondylitis and geterogeneity of HLA-B27 // Sem. Arthr. Rheum. 1989. - V.18.-P. 134-141.

123. Khan M.A. Ankylosing spondylitis: introductory comments on its diagnosis and treatment //Ann. Rheum. Dis., 2002. V.61. Suppl. III. Ill 3-7.

124. Khan M.A., van der Linden S.M: Ankylosing spondylitis and other spondyloarthropathies // Rheum: Dis. Clin. North. Am., 1990:Vol.l6. N3. P: 551579.

125. Kidd BL, Wilson PJ, Evans PR, Cawley MID. Familial aggregation of undifferentiated spondyloarthropaty associated with HLA-B7. Ann Rheum Dis 1995; 54 (2).

126. Knight D.M., Trihn H., Le J et al. Construction and initial characterization of mouse-human chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor-a antibody. //Mohlmmunol. - 1993. - 30. - P. 1105-1110.

127. Lacomek HJ., Plomann M, Specker C, Schwochau M. Ankylosing spondylitis: an autoimmune disease? // Ann.Rheum.Dis.- 1983. - Vol.50, N11.- P.776-781.

128. Landewe R:, Hermann K.-G.A., van der Heijde D.' et al. Scoring sacroiliac joints by magnetic resonance imaging. A multiple-read er reliability experiment // Rheum. - 2005. - Vol. 32. - P. 2050-2055.

129. Lavais H., Timms A., Edvards S. et al. Whole-genome screening in ankylosing spondylitis: evidence of non-MHC genetic-susceptibility loci//Am. J. Hum. Genet. -2001. - Vol. 68. - P . 918-926.

130. Layh-Schmitt G, Colbert RA. The interleukin-23/interleukin-17 axis in spondyloarthritis. Curr. Opin. Rheumatol. 2008; 20:392-397.

131. Lee Y.Hi, Hwang J.Y., Lee S.W. et al. The clinical, usefulness of multidetector computed tomography of the sacroiliac joint for evaluating spondyloarthropathies // Kor. J. Int. Med. - 2007. - № 22. - P. 171-177.

132. Leirisalo-Repo M, Helenius P, Hannu T, et al. Long-term prognosis of reactive salmonella arthritis. Ann Rheum Dis 1997; 56: 516-20

133. Lin, Y. C., Liang, T. H., Chen, W. S. & Lin, H. Y. Differences between juvenile-onset ankylosing spondylitis and adult-onset ankylosing spondylitis. J. Chin. Med. Assoc.72, 573-580 (2009).

134. Linssen A., Fetkamp T.E.W. B-27 positive diseases versus B-27 negative diseases // Ann. Rheum. Dis. 1988. - V.47. - №5. - P.431-439.

135. Lories RJ, Derese I, De Bari C, Luyten FP. Evidence for uncoupling of inflammation and joint remodeling in a mouse model of spondyloarthritis. Arthritis Rheum 2007; 56:489-97.

136. Maksymowych WP. Ankylosing spondylitis- at the interface of bone and cartilage. J Rheumatol 2000; 27: 2295-301

137. Maksymowych WP. What do biomarkers tell us about the pathogenesis of ankylosing spondylitis? Arthritis Res. Ther. 2009; 11:101.

138. Malleson P.N., Petty R.E. Clinical and therapeutic aspects of juvenile-onset spondyloarthropathies // Curr. Opin. Rheumatol., 1997. V.9. №4. P. 291-294.

139. Mateo L, Del Blanco J, Juanola X, Valverde J, Roig D. Trauma and seronegative spondyloarthropathy: rapid joint destruction triggered by physicall injury in HLA-B7. Arm Rheum Dis. 1990 0ct;49(10):821. 148.

140. May E, et al. CD 8aß T cells are not essential to the pathogenesis of arthritis or colitis in HLA-B27 transgenic rats. J. Immunol. 2003;170:1099-1105.

141. McLauchlan G.J., Gardner D.L. Sacral and iliac articular cartilage thickness and cellular: relationship to subchondral bone end plate thickness and cancellous bone density//Rheum. - 2002. - Vol. 41. - P. 375-380.

142. Mielants, H. et al. Gut inflammation in children with late onset pauciarticular juvenile chronic arthritis and evolution to adult spondyloarthropathy—a prospective study. J. Rheumatol. 20, 1567-1572 (1993).

143. Mielants, H. et al. The evolution of spondyloarthropathies in relation to gut histology. II. Histological aspects. J. Rheumatol. 22, 2273-2278 (1995).

144. Minden, K. et al. Long-term outcome in patients with juvenile idiopathic arthritis.Arthritis Rheum. 46, 2392-2401 (2002).

145. Moll J.M.H. Rheumatology in clinical practice // Blackwell Scientific Publications, Oxford etc., 1987, 764 p.

146. Mowinckel P, et al. The comparative effectiveness of tumor necrosis factorblocking agents in patients with rheumatoid arthritis and patients with ankylosing spondylitis: a six-month, longitudinal, observational, multicenter study. Arthritis Rheum 2005; 52: 2506-12.

147. Muche B., Bollow M., Francois RJ. et al. Anatomic structures involved in early- and late-stage sacroiliitis in spondylo arthritis. A detailed analysis by contrast-

enhanced magnetic resonance imaging // Arthr. Rheum. — 2003. - №48.-P. 13741384.

148. Olivieri I, Padula A, Scarano E, Scarpa R. Dactylitis or "sausage-shaped" digit. J Rheumatol 2007; 34:1217-22.

149. Onderdonk AB, Richardson JA, Hammer RE, Taurog JD. Correlation of cecal microflora of HLA-B27 transgenic rats with inflammatory bowel disease. Infect Immun. 1998; 66: 6022-23.

150. Oostveen J., Prevo R., den Boer J. et al. Early detection of sacroiliitis on magnetic resonance imaging and4 subsequent development of sacroiliitis on plain radiography. A prospective, longitudinal study//J. Rheum. - 1999. - №26.-P. 19531958.

151. O'Shea, F. D. et al. Comparison of clinical and radiographic severity of juvenile-onset versus adult-onset ankylosing spondylitis. Ann. Rheum. Dis. 68, 1407-1412 (2009).

152. Pavelka K, Forejtova S, Stolfa J, Chroust K et al. Anti-TNF therapy of ankylosing spondylitis in clinical practice. Results from the Czech national registry ATTRA // Clin Exp Rheumatol. 2009 Nov-Dec; 27(6):958-63.

153. Pepmuller P.H., Moore T.L. Juvenile spondyloarthropathies // Curr. Opin. Rheumatol., 2000. V. 12. №4. P. 269-273.

154. PereiraP.L., Gunaydin L, Triibenbach J. et al. Interventionall MR imaging for injection of sacroiliac joints in patients with sacroiliitis // Am. J. Roentgenol. - 2000. - № 175. - P. 265-266.

155. Poole AR. The histopathology of ankylosing spondylitis: are there unifying hypotheses? Am J Med Sci 1998; 316: 228-33.

156. Pradip Kumar Sarma, Ramnath Misra, Amita Aggarwal. Outcome in patients with enthesitis related arthritis (ERA): juvenile arthritis damage index (JADI) and functional status. Pediatric Rheumatology, 2008.

157. Prieur A.M., Dougados M., Listrat V., Amor B. Evaluation of four sets of criteria for spondylarthropathy in children: a multicentre European cross-sectional study, ACP 56th Meeting, Atlanta, 1992. Abstr. C142. P. sl90.

158. Prieur, A. M. Spondylarthropathies in children. Ann. Med. Interne (Paris) 149, 156-158 (1998).

159. Prieur, A. M. Spondyloarthropathies in childhood. Baillieres Clin. Rheumatol. 12, 287-307 (1998).

160. Puhakka K.B., Jurik A.G., Egund N. et al. Imaging of sacroiliitis in early seronegative spondylarthropathy. Assessment of abnormalities by MR in comparison with radiography and CT // Acta Radiol. - 2003. - № 44. - P. 218— 229.

161. Puhakka K.B., Jurik A.G., Schiottz-Christensen B. et. al. Magnetic resonance imaging of the sacroiliitis in early seronegative spondylarthropathy. Abnormalities correlated to clinical and laboratory findings // Rheum. - 2004. — №43.-P. 234-237.

162. Puhakka K. B., Melsen F., Jurik A.G. et al. MR imaging of the normal sacroiliac joint with correlation to histology // Skeletal Radiol. - 2004. - № 33.- P . 15-28.

163. Purrmann J, Zeidler H, Bertrams J, et al. HLA antigens in ankylosing spondylitis associated with Crohn's disease. Increased frequency of the HLA phenotype B27, B44. J Rheumatol 1988; 15: 1658-61

164. Rachlis, A. C. et al. Whole body MR imaging in juvenile spondyloarthritis: will it provide vital information compared to clinical exam alone? [abstract]. Arthritis Rheum. 63, S292 (2011)

165. Reveille J.D. The genetic basis of ankylosing spondylitis // Curr. Opin. Rheum. - 2006. - № 18. - P. 332-341.

166. Robert A. Colbert. Classification of juvenile spondyloarthritis: enthesitis-related arthritis and beyond. Nat Rev Rheumatol. 2010 Aug; 6(8):477-85. Epub 2010 Jul 6. Review

167. Robert A. Colbert, Braun J, Sieper J. Listing J, Inception cohorts for spondyloarthropathies. Z Rheumatol 2000; 59:117-21.

168. Robinson W.P., Van der Linden S.M., Khan M.A. et al. HLA-Bw27 increases susceptibility to ankylosing spondylitis in HLA-B27 + patients // Arthr. Rheum. -1989.V.32.-№9.-P. 1135-1141.

169. Rudwaleit M, et al. The development of Assessment of Spondyloarthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68:777-783.

170. Rudwaleit M, et al. The development of Assessment of Spondyloarthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part I): classification of paper patients by expert opinion including uncertainty appraisal. Ann. Rheum. Dis. 2009;68:770-776

171. Rudwaleit M, et al. The early disease stage in axial spondylarthritis: results from the German spondylarthritis inception cohort. Arthritis Rheum 2009; 60: 717727.

172. Rudwaleit M., Baraliakos X., Listing J. et al. Magnetic resonance imaging of the spine and the sacroiliac joints in ankylosing spondylitis and undifferentiated spondyloarthritis during treatment with etanercept // Ann. Rheum. Dis. — 2005. -№64.-P. 1305-1310.

173. Rudwaleit M., Hohler T. Cytokine gene polymorphisms relevant for the spondyloarthropathies // Curr. Op in; Rheumatol. — 2001. — № 13. — P. 250-254.

174. Rudwaleit M., Jurik A.G., Hermann K.G. et al. Defining active sacroiliitis on magnetic resonance imaging (MRI) for classification of axial spondyloarthritis: a consensual approach by the ASAS/OMERACT MRI group //Ann. Rheum. Dis.-2009.-№ 10.-P. 1520-1527.

175. Rudwaleit M., Vahldiek J., Wenz J. et al. Sensitivity and specificity of magnetic resonance imaging (MRI) of the sacroiliac joints in patients with suspected early ankylosing spondylitis // ACR Ann. Meeting 2006 November 11-15. -Abs. 2020.

176. Rudwaleit M., van der Heijde D., Khan M.A. et al. How to diagnose axial spondyloarthritis early // Ann. Rheum. Dis. - 2004. - № 63. - P. 535-543.

177. Schaller J.G. Ankylosing spondylitis of childhood onset // Arthritis Rheum., 1977. Vol. 20, Suppl. P.398-401.

178. Schwimmbeck P.L., Yu D.T.Y., Oldstone M.B.A. Autoantibodies to HLA-B27 patients with ankylosing spondylitis and Reiter's syndrome: Molecular mimicry with

Klebsiella pneumonia as potential mechanism of autoimmune disease.//J.Exp. Med.- 1997. -Vol.166. Nl-P.173-181.

179. Shen H, Goodall JC, Hill Gaston JS. Frequency and phenotype of peripheral blood Thl7 cells in ankylosing spondylitis and rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2009; 60:1647-1656.

180. Sieper J., Braun J., Rudwaleit M, Boonen A., Zink A. Ankylosing spondilitis: an overview//Ann. Rheum. Dis., 2002, V.61. Suppl. III. 1118-18.

181. Singh R, Aggarwal A, Misra R. Thl/Thl7 cytokine profiles in patients with reactive arthritis/undifferentiated spondyloarthropathy. J. Rheumatol. 2007; 34:22852290.

182. Song I., Carrasco-Fernandez J., Rudwaleit M. et al. The diagnostic value of scintigraphy in assessing sacroiliitis in ankylosing spondylitis - a systematic literature research // Ann. Rheum. Dis. - 2008. - № 67. - P. 1535-1540.

183. Stabler A., Bellan M., Weiss M. et al. MRI of enhancing intraosseous disk herniation// Am. J. Roentgenol. - 1997. - № 168. - P. 933-938.

184. Stamato, T. et al. Prevalence of cardiac manifestations of juvenile ankylosing spondylitis. Am. J. Cardiol. 75, 744-746 (1995).

185. Sturzenbecher A., Braun J., Paris S. et al. MR imaging of septic sacroiliitis // Skeletal Radiol. - 2000. - № 29. - P. 439-446.

186. Taggart A.J., Desai S.MI, Iveson J.M; et al. Computerized tomography of the sacro-iliac joints in the diagnosis of sacro-iliitis // Br. J. Rheum. - 19841 - №23.-P. 258-266.

187. Tam L-S, Gu J, Yu D. Pathogenesis of ankylosing spondylitis. Nat. Rev. Rheumatol. 2010; 6:339-405.

188. Taurog JD, et al. Spondylarthritis in HLA-B27/human ß2-microglobulin-transgenic rats is not prevented by lack of CD8. Arthritis Rheum. 2009;60:1977-1984).

189. Taurog JD, Richardson JA, Croft JT, et al. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med 1994; 180: 2359-64.

190. Taylor H.G. et al. The relationship of clinical and laboratory measurements

to radiological change in ankylosing spondylitis //Br. J. Rheum. - 1991. - №30. - P. 330-335.

191. Tomic S., Djilas D, Budimir M. Juvenile ankylosing spondylitis and the joint hypermobility syndrome.// Srpaki Arhiv Za Celokupno Lekarstvo. - 1990 - 120 (1-2).-P. 58-60.

192. Van der Heijde D., Landewe R., ASAS Working Group. Application of the OMERACT filter to scoring methods for magnetic resonance imaging of sacroiliac joints and the spine. Recommendations for research agenda at OMERACT 7 // J. Rheum. - 2005. - № 32. - P. 2042-2047.

193. Van der Linden S., Valkenburg H.A., Cats A. Modified New York criteria 1984 (Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a proposal for modification of the New York criteria) // Arthr. Rheum. - 1984. № 27. - P. 361-368.

194. Van der Linden S., van der Heijde D. Clinical aspects, outcome assessment, and management of ankylosing spondylitis and postenteric reactive arthritis //Curr. Opin. Rheumatol, 2000. V.12. №4. P. 263-268.

195. van der Linden SM, Valkenburg HA, de Jongh BM, Cats A. The risk of developing ankylosing spondylitis in HLA-B27 positive individuals. Acomparison of relatives of spondylitis patients with the general population. Arthritis Rheum 1984; 27:241-19

196. Weiss, P. F. et al. Enthesitis in an inception cohort of enthes it is -related arthritis.Arthritis Care Res. (Hoboken) 63, 1307-1312 (2011).

197. Wittram C, Whitehouse G.H. Normal variation in the MRI appearance of the sacroiliac joints: pitfalls in the diagnosis of sacroiliitis // Clin. Radiol. - 1995. - Vol. 50. - P. 371-376.

198. Yilmaz, M. H., Ozbayrak, M., Kasapcopur, O., Kurugoglu, S. & Kanberoglu, K. Pelvic MRI findings of juvenile-onset ankylosing spondylitis. Clin. Rheumatol. 29, 1007-1013 (2010).

199. Yu W., Feng F., Dion E. et al. Comparison of radiography, computed tomography and magnetic resonance imaging in the detection of sacroiliitis

accompanying ankylosing spondylitis // Skeletal Radiol. - 1998. - Mil. - P. 311320. '

200. Zhang Y. Animal models of inflammatory spinal and sacroiliac joint diseases. Rheum Dis Clin North Am 2003; 29: 631-45

201. Zink A, Braun J, Listing J, Wollenhaupt J. Disability and handicap in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis—results from the German rheumatological database. J Rheumatol 2000; 27:613-22.