Холекальциферол в патогенезе и терапии тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Барсегян Лилит Корюновна

• Барсегян Лилит Корюновна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Барсегян Лилит Корюновна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ ТАЗОВОЙ БОЛИ ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ У ЖЕНЩИН С ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА D (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эндометриоз и тазовая боль: состояние проблемы

1.2 Современные взгляды на патогенез эндометриоз-обусловленной

тазовой боли

1.3 Качество жизни пациенток с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью

1.4 Ключевые подходы к диагностике тазовой боли на фоне наружного генитального эндометриоза

1.5 Лечение тазовой боли, обусловленной наружным

генитальным эндометриозом

1.6 Биологические эффекты витамина D и его влияние на эндометриоз-ассоциированную тазовою боль

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК ИЗУЧАЕМЫХ КОГОРТ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПАЦИЕНТОК ИЗУЧАЕМЫХ КОГОРТ

3.1 Результаты расширенного алгологического исследования с оценкой психоэмоционального состояния пациенток

3.2 Результаты сонографического исследования

3.3 Результаты эндоскопического исследования

3.4 Результаты лабораторных исследований

3.5 Морфологическое исследование биоптатов эутопического эндометрия и фрагментов капсул эндометриоидных кист яичников

3.6 Иммуногистохимическое исследование биоптатов эутопического эндометрия и фрагментов эндометриоидных кист яичников

3.6.1 Результаты исследований у пациенток с болевым синдромом на фоне наружного генитального эндометроза

3.6.2 Результаты исследований у пациенток с безболевой формой наружного генитального эндометриоза

3.7. Молекулярно-биологическое исследование экспрессии генов

методом ПЦР-РВ

3.7.1 Результаты исследований у пациенток с болевым синдромом на фоне наружного генитального эндометриоза

3.7.2 Результаты исследований у пациенток с безболевой формой наружного генитального эндометриоза

ГЛАВА 4. НАУЧНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ЛЕЧЕНИЯ ТАЗОВОЙ БОЛИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ НАРУЖНЫМ ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ, У ПАЦИЕНТОК С ДЕФИЦИТОМ ВИТАМИНА D

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Холекальциферол в патогенезе и терапии тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Эндометриоз — одно из самых неизученных заболеваний современной репродуктологии, поражающее каждую десятую пациентку в возрасте от 15 до 49 лет [42, 54, 80, 87, 88, 100], а в когорте бесплодных пациенток с тазовой болью (ТБ) показатель колеблется, по разным данным, в пределах от 20 до 90% [54, 105]. При этом, на протяжении последних трех десятилетий отмечается тенденция к увеличению распространенности заболевания как во всем мире, так и в Российской Федерации [39, 42, 80, 88, 100, 144]. Так, по данным Федеральной службы государственной статистики (Росстат), частота эндометриоза в популяции российский женщин в период с 1999 по 2009 год возросла на 72,9% [38].

Однако реальная картина встречаемости эндометриоза, по мнению многих исследователей, отличается от официальной статистики, и обусловлено прежде всего запоздалой диагностикой заболевания. Ретроспективный анализ историй болезни показал, что с момента возникновения первых проявлений эндометриоза или жалоб пациентки до постановки диагноза зачастую проходит от 7 до 12 лет [169], в среднем 8,6 лет [49, 79, 90, 97, 98]. Столь поздней верификации диагноза способствуют не только сложности диагностики эндометриоза, но и невнимание самих женщин к симптоматике заболевания. Так, по данным опроса пациенток, считают ли они эндометриоз причиной ТБ, большинство из интервьюируемых ответили отрицательно [53, 146]. При этом, именно ТБ, а не бесплодие, — ведущий симптом наружного генитального эндометриоза (НГЭ): детальное изучение сроков постановки диагноза у 693 пациенток с НГЭ и бесплодием или ТБ как причин обращения за медицинской помощью продемонстрировал, что длительность задержки установки диагноза при бесплодии в 2 раза короче, чем при жалобах на ТБ (3,13 уя 6,35 лет) [79]. Превалирование ТБ в структуре жалоб пациенток с НГЭ подтверждаются результатами исследования N. Sinaii (2008), согласно которым на боль в области малого таза указали 89% женщин [148].

В то же время определение характеристик ТБ, обусловленной НГЭ, и оценка влияния лечения на этот показатель представляют реальные трудности — не только

в связи с субъективной оценкой интенсивности болевых ощущений, но и недостаточным пониманием патогенетических механизмов ее развития, путей вовлечения ноцицепторов [150]. Несмотря на многочисленные исследования и полуторавековое изучение эндометриоза, причины развития заболевания и связанной с ним патологической болевой импульсации до сих пор непонятны, а ни одна из предложенных теорий не объясняет происхождения эндометриоза [17, 61, 101, 115, 150, 163].

Вместе с тем, в зарубежной и отечественной литературе все больше и больше появляются данные о влиянии уровня витамина D на тяжесть ТБ, ассоциированной с НГЭ [12, 14, 16, 24, 104, 120, 125, 143]. И действительно, подобные утверждения не лишены здравого смысла, поскольку роль витамина D исключительно в метаболизме костной ткани и кальциево-фосфорном обмене в последние годы кардинально пересмотрена [2, 57, 126, 127]. Доказано, что витамин D принимает ключевое участие в регуляции репродуктивной функции женщины, поскольку рецепторы к нему расположены в гипофизе, яичниках, эндометрии, децидуальной оболочке плаценты, эпителиальных клетках фаллопиевых труб [28, 48, 70, 104, 160]. Кроме того, этот нутриент оказывает регуляторное действие на клеточный рост, а именно индуцирует апоптоз и подавляет ангиогенез [43, 56, 63, 108, 122, 129, 161, 172]. Учитывая, что для эндометриоза характерна извращенная воспалительная реакция и усиленный неоангиогенез, исследование уровня витамина D у пациенток с ТБ, ассоциированной с НГЭ, а также методы коррекции его дефицита в указанной когорте женщин представляется одним из перспективных направлений в области изучения обсуждаемой темы.

Кроме того, для РФ проблема дефицита витамина D чрезвычайно актуальна, поскольку большинство регионов страны расположены севернее 35-й параллели северной широты — соответственно, недостаточная инсоляции на протяжении календарного года увеличивает риск снижения уровня витамина D для большинства россиянок. По данным Российского общества акушеров-гинекологов и Российского общества эндокринологов (РОАГ, РАЭ, 2018) [11], территориальное расположение РФ обусловливает более острый угол падения солнечных лучей и их

рассеивание в атмосфере в период с ноября по март, ввиду чего кожа практически не вырабатывает витамин D вне зависимости от продолжительности пребывания на солнце — подобная ситуация создает все те неблагоприятные условия, при которых только 3,5% женщин РФ имеют нормальный уровень витамина D в крови [14]. Все вышеизложенные факты обусловили выбор темы диссертационной работы.

Степень разработанности темы. Анализ зарубежных и отечественных публикаций позволяет предположить, что степень выраженности ТБ, вызванной НГЭ, обратно зависит от уровня витамина D в сыворотке крови [12, 14, 16, 24, 104, 120, 125, 143]. При этом ряд авторов полагает, что подобная связь не обоснована и не имеет под собой убедительной доказательной базы. Другие исследователи, не отрицая влияния уровня витамина D в крови на проявления ТБ, обусловленной НГЭ, считают, что подобные утверждения требуют дополнительного изучения в рандомизированных сравнительных исследованиях. Спорные вопросы обсуждаемой темы определяют ее актуальность и обосновывают необходимость изучения механизмов патогенеза ТБ у пациенток с НГЭ и низким содержанием витамина D в крови. В случае подтверждения корреляции между уровнем этого нутриента в крови и эндометриоз-ассоциированной болью в области малого таза дотация экзогенного витамина D в качестве компонента комплексной терапии ТБ, обусловленной НГЭ, позволит повысить качество жизни пациенток и улучшить репродуктивные исходы.

Цель исследования: улучшение исходов лечения пациенток с тазовой болью, обусловленной наружным генитальным эндометриозом.

Задачи исследования:

1. Выявить факторы риска развития тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом.

2. Выявить особенности течения наружного генитального эндометриоза у пациенток с дефицитом холекальфицеферола. Изучить экспрессию генов, кодирующих ключевые звенья метаболического пути холекальциферола у пациенток изучаемой когорты.

3. Оценить экспрессию генов, кодирующих ключевые звенья

метаболического пути холекальциферола, в эутопическом и эктопическом эндометрии пациенток изучаемой когорты.

4. Изучить роль холекальциферола в патогенезе формирования тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе.

5. Изучить взаимосвязь интенсивности тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе с содержанием сывороточного холекальциферола.

6. Оценить эффективность комплексной медикаментозной терапии тазовой боли, включающей ликвидацию дефицита холекальциферола, при наружном генитальном эндометриозе.

Научная новизна. Разработана новая научная идея, дополняющая концепцию патогенеза и терапии тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе. Дополнены современные представления о факторах риска тазовой боли у пациенток с наружным генитальным эндометриозом. Получены приоритетные данные о роли генов, ответственных за синтез ферментов метаболизма холекальциферола, и механизме формирования болевого синдрома у пациенток изучаемой когорты. Выявлены закономерности, расширяющие современные представления о роли дефицита холекальциферола в прогрессировании неоангиогенеза и нейрогенеза при тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом. Установлена обратная корреляция между интенсивностью тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе и наличием дефицита сывороточного холекальциферола.

Теоретическая и практическая значимость исследования. В результате исследования существенно расширены представления о патогенезе тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом. Применительно к проблематике диссертации результативно использован комплекс алгологических, инструментальных и лабораторных методов исследования.

Установлено, что на фоне дефицита холекальциферола возникает дисбаланс метаболических путей холекальциферола, запускающий аномальную экспрессию генов, ответственных за его метаболизм, что сопровождается выраженным смещением пролиферативно-апоптотического индекса в сторону усиления

пролиферации и угнетения апоптоза. Доказана взаимосвязь между дефицитом холекальциферола и интенсивностью эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома.

Научно обоснован комплексный подход к обследованию пациенток и персонификации терапии тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе, предусматривающий выявление, коррекцию и профилактику сывороточного дефицита холекальциферола. Установлено, что включение препаратов холекальциферола при его дефиците в комплексную терапию тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом, способствует снижению интенсивности болевого синдрома после 6 месяцев лечения в 3 раза ф<0,05) и в 2,3 раза ф<0,05) уменьшает частоту рецидивов тазовой боли.

Методология и методы исследования. Настоящее когортное, проспективное, сравнительное исследование выполнено с 2016 по 2018 годы на базе кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии (заведующий кафедрой — член-корр. РАН, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., проф. В.Е. Радзинский) Медицинского института федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (ректор — академик РАО, д. ф.-м. н., проф. В.М. Филиппов), государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Городская клиническая больница №29 им. Н.Э. Баумана» (гл. врач — к.м.н О.В. Папышева) и негосударственного учреждения здравоохранения «Центральная клиническая больница РЖД №6» (директор — В.В. Мазарчук) в рамках основной научно-исследовательской деятельности «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях» (номер гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712).

В исследовании приняли участие 150 женщин, давших добровольное информированное согласие на включение их в изучаемую группу, забор у них биологического материала, изучение клинических и лабораторных показателей, статистическую обработку и публикацию полученных результатов (Рисунок 1).

Рисунок 1 — Структура исследуемой когорты пациенток

В основную группу вошли 120 женщин с морфологически и лапароскопически верифицированным НГЭ (N80.0). В свою очередь основная группа была разделена на две когорты: I когорту (n=60) составили пациентки с НГЭ, осложненным ТБ, II когорту (n=60) — пациентки с НГЭ без ТБ. В дальнейшем обе когорты на основании масс-спектрометрии и в зависимости от наличия или отсутствия лабораторных критериев дефицита витамина D были дополнительно разделены две группы: I-A (n=30) — c дефицитом 25(OH)D, I-Б (n=30) — без дефицита 25(OH)D, II-A (n=30) — c дефицитом 25(OH)D, II-Б (n=30) — без дефицита 25(OH)D.

Контрольную группу (группу V) составили 30 относительно здоровых женщин, направленных на диагностическую лапароскопию по поводу бесплодия неясного генеза (N97), без дефицита 25(OH)D и без диагностированного НГЭ.

Критерии включения в основную группу исследования:

• репродуктивный возраст;

• наличие ТБ (N94.8);

• морфологически подтвержденный наружный генитальный эндометриоз (N80.0);

• верифицированные недостаточность или дефицит витамина D по результатам масс-спектрометрии;

• отсутствие противопоказаний для назначения гормональных препаратов;

• информированное согласие пациентки на включение в исследование.

Критерии исключения из исследования:

• беременность;

• ТБ, обусловленная неврологическими расстройствами или психогенной болью;

• наличие сопутствующих гинекологических заболеваний воспалительной и не воспалительной этиологии, сопровождающихся ТБ:

• варикозная болезнь;

• злокачественные новообразования;

• интерстициальный цистит;

• миофасциальный болевой синдром;

• синдром раздраженного кишечника);

• аденомиоз:

• наружный генитальный эндометриоз других локализаций (в том числе ретроцервикальный эндометриоз и эндометриоз шейки матки);

• системные заболевания;

• заболевания свертывающей системы крови.

Для определения соответствия вышеперечисленным критериям было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование.

При сборе анамнеза помимо прочих сведений (у всех обследованных пациенток изучали данные социально-экономического статуса, репродуктивного,

соматического, инфектологического анамнеза, вредные привычки), в наибольшей степени интересовали жалобы пациентов на ТБ и анамнез настоящего заболевания.

Общий осмотр позволил оценить телосложение и определить конституциональный морфотип обследованных женщин; дать характеристику сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, мочевыделительной систем, молочных желез. Антропометрические параметры пациенток определяли с помощью индекса массы тела (ИМТ) по Кетле:

ИМТ= М/Р2,

где М — масса тела, кг; Р — рост, м.

Во время гинекологического обследования выполняли осмотр наружных половых органов, влагалища и шейки матки в зеркалах, бимануальное влагалищное исследование, по показаниям — ректовагинальное исследование. Пациенткам, включенным в исследование, была выполнена простая и расширенная кольпоскопия, с использованием кольпоскопа Carl Zeiss Surgical GmbH150-FC (Германия). Полученный мазок отпечаток шейки матки направляли на цитологическое исследование.

Информацию о каждой женщине — данные из истории болезни — вносили в специально заведенную карту. Всем пациенткам была выдана 10-балльная синдрома [145], с помощью которой удалось установить действительное количество пациенток с наличием ТБ (n=60).

ВАШ — это изображение прямой линии, длина которой равна 10 см. На эту линию нанесены отметки — баллы от 1 до 10. Ее начало говорит об отсутствии боли, конец отражает выраженную боль.

Пациентки, включенные в исследование, фиксировали на линии точку, соответствующую интенсивности болевых ощущений, обусловленных НГЭ. Далее проводили измерение (в см) от начала линии до соответствующей точки, отмеченной пациенткой, полученное значение округляли до целого: 1 см соответствовал 1 баллу. Отметки в 1-3 балла расценивали как слабую интенсивность ТБ, 4-6 баллов — как умеренную, 7-10 баллов — как выраженную.

Дополнительно выраженность боли оценивали с помощью

нумерологической рейтинговой шкалы Numeral Rating Scale (NRS), специально адаптированной для пациенток с эндометриозом. Шкала представляет собой отрезок прямой линии длиной 10 см, на одном конце которого (слева) отмечена точка отсутствия боли — 0 баллов, а на другом конце (справа) — нестерпимая боль — 10 баллов. Пациенток просили оценить самую сильную боль в области малого таза, вызванную эндометриозом, за последние 24 часа по шкале от 0 до 10 баллов, где 0 баллов отражала отсутствие боли в области малого таза, а 10 баллов отражают самую сильную боль, какую только можно представить.

Для оценки степени выраженности депрессии использовали шкалу Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) [174]. В ходе тестирования учитывали 20 факторов, которые определяют четыре уровня депрессии (см. Приложение 1). Тест включает 10 позитивно и 10 негативно сформулированных вопросов. Каждый вопрос оценивали по шкале от 1 до 4 (на основе этих ответов: «никогда», «иногда», «часто», «постоянно»), полученные результаты делили на четыре диапазона: 25-49 баллов — нормальное состояние, 50-59 баллов — легкая, 60-69 баллов — умеренная, свыше 70 баллов — тяжелая.

Для оценки степени тревожности использовали шкалу реактивной и личностной тревожности Спилбергера-Ханина [9]. Все пациентки самостоятельно заполняли опросник, состоящий из 40 вопросов (см. Приложение 2). При анализе результатов оценивали общий итоговый показатель по каждой из подшкал, которая могла находиться в диапазоне от 20 до 80 баллов. При этом чем выше был итоговый показатель, тем выше считали уровень тревожности (ситуативной или личностной). При интерпретации показателей использовали следующие ориентировочные оценки тревожности: 30 баллов и менее — низкая, 31-44 балла — умеренная; 45 и более — высокая.

Всем обследованным женщинам на 5-7-й день менструального цикла выполнено УЗИ органов малого таза на аппарате GE Voluson S6 с помощью

датчиков трансабдоминального и трансвагинального сканирования в режиме двухкамерной визуализации, с частотой 18-38 и 32-47 Гц соответственно. С помощью УЗИ были определены размеры матки и яичников, толщина

эндометрия, толщина и симметричность стенок матки, структура миометрия, а также возможные изменения органов малого таза, не соответствующие физиологической норме. Обнаружены эхо-признаки эндометриоидного поражения яичников (эндометриомы) и смежных органов.

Эндометриоидные кисты характеризовали следующими ультразвуковыми признаками: размеры образований яичников не превышали в основном 70 мм, кисты преимущественно располагались сзади и сбоку от матки, в их полости отмечалась мелкодисперсная взвесь средней и повышенной эхогенности, плотные пристеночные гиперэхогенные включения однородной структуры диаметром 5-10 мм, стенки были несколько утолщены (0,2-0,5 см). С целью исключения эндометриоза других локализаций, помимо эндометриоза яичников, с особым вниманием оценивалась ретроцервикальная область, Дугласово пространство, ректосигмоидный отдел. Ультразвуковое исследование выполняли на базе консультативно - диагностического отделения ЦКБ «РЖД» №6 г.Москвы (зав. отд. функциональной диагностики — Е.О. Цека).

С целью диагностики и лечения НГЭ всем женщинам была выполнена

лапароскопия под общим эндотрахеальным наркозом. Операция проходила на 5-14-й день менструального цикла (в пролиферативную фазу). В процессе вмешательства выясняли расположение гетеротопических очагов и степень распространения эндометриоза, наряду с этим проводили диатермокоагуляцию и эксцизию гетеротопий, выполняли иссечение спаек, энуклеацию и удаление эндометриоидных кист. Методика проведения лапароскопии была стандартной: наложен пневмоперитонеум, далее введен основной троакар для лапароскопа и дополнительные троакары для манипуляторов. Осмотрены органы малого таза, брюшной полости. Также оценивалось предпузырное пространство, крестцово-маточные связки, позадиматочное пространство, париетальная брюшина. Стадия заболевания определялась согласно классификации r-AFS (revised Classification of American Fertility Society, 1996) [139] (зав. гин. отделением ЦКБ №6 ОАО РЖД — д.м.н., проф. А.О. Духин ).

Интраоперационно взят материал для гистологического исследования и

последующего подтверждения диагноза — у пациенток с НГЭ фрагменты капсул эндометриоидных кист для морфологического, иммуногистохимического (ИГХ) и молекулярно-биологического исследований

Всем обследуемым пациенткам основной группы и контрольной группы была выполнена аспирационная биопсия эндометрия с помощью инструментов Pipelle — перед операцией на 5-9-й день менструального цикла (во избежание гиперпластических процессов эндометрия).

Для выполнения полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) фрагменты капсул эндометриоидных кист основной группы, а также биоптаты эутопического эндометрия всех пациенток помещали в стабилизирующий раствор RNAlater (QIAGEN, Нидерланды) и хранили при температуре -70 °C. Впоследствии образцы подвергали гомогенизации согласно стандартному протоколу. Экстракцию тотальной РНК производили с использованием набора готовых реактивов RNeasy Plus Mini Kit (QIAGEN, Нидерланды). Синтез комплементарной ДНК (кДНК) с матрицы полученной РНК осуществляли с помощью набора SuperScript™ VILO™ Master Mix (Invitrogen). Выделенные кДНК подвергались ПЦР-РВ с использованием готовой смеси реагентов ABsolute Blue QPCR Mix (Thermo Scientific, США) с интеркалирующим флуоресцентным красителем SYBR Green I. ПЦР-РВ проводилась с использованием StepOne System (Applied Biosystems, США) и штатного программного обеспечения. Анализ экспрессии генов был проведен с использованием метода определения порогового цикла (Ct) и вычисления относительной экспрессии генов согласно протоколу.

Нормирование и внутренний контроль выполнены относительно референсного гена «домашнего хозяйства» глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназы (GAPDH), уровень экспрессии которого по умолчанию считается постоянным. Статистический контроль проводили относительно контрольной группы. Подбор праймеров был осуществлен на основании общедоступных материалов о последовательностях ДНК и мРНК генов в базе данных библиотеки NCBI с использованием программы Primer-BLAST: CD80 — специфический

мембранный гликопротеин, дифференцирующий провоспалительную субпопуляцию макрофагов (М1), CD163 — специфический мембранный гликопротеин, дифференцирующий прорегенераторную субпопуляцию макрофагов (М2), VDR — рецептор витамина D, 1a-OH — 1-альфа-гидроксилаза, 24-OH — 24-гидроксилаза. Исследования выполняли в лаборатории молекулярной биологии №9 Лечебно-диагностического центра Московской области (зав. лаб., к.м.н. В.П. Мудров).

Всем исследуемым женщинам исходно определяли уровень общего 25(OH)D в сыворотке крови методом масс-спектрометрии, адаптированным к клинической практике согласно международным стандартам (DEQAS, NIST) по аттестованной в соответствии и ГОСТ Р 8.563-2009 методике [33]. Образцы плазмы крови центрифугировали, к аликвоте супернатанта добавляли внутренний стандарт (25-OH-D3-d6) и подвергали процедуре жидкостной экстракции.

Экстракт наносили на обращенно-фазную колонку (Acquity UPLC BEH C18, 1,7 2,1x50 мм, соединенную с 0,2 ^ предколоночным фильтром) с использованием жидкостного хроматографа Waters Acquity UPLC system (Milford, MA) в градиентной подвижной фазе. Детектирование ионов в режиме мониторинга множественных реакций выполняли на тандемном масс-спектрометре AB SCIEX QTRAP 5500 (AB SCIEX, Concord, ON, Канада) с источником химической ионизации при атмосферном давлении в позитивной моде. Количественный анализ выполняли средствами ПО Multiquant v3.0. Исследование выполняли в лаборатории ООО «Клиника новых медицинский технологий «АрхиМед» (зав. лаб., к.б.н. Нижник А.Н).

Нормальный уровень витамина D диагностировали при уровне 25(OH)D — 30-100 нг/мл (75-250 нмоль/л), недостаточность — от 20 до 30 нг/мл (от 50 до 75 нмоль/л),), дефицит — 10-20 нг/мл (50 нмоль/л), глубокий дефицит — менее 10 нг/мл, [19].

Для проведения морфологического исследования биоптаты эутопического эндометрия, полученные в ходе пайпель-биопсии от пациенток основной и контрольной групп и фрагменты капсул эндометриоидных кист пациенток

основной группы фиксировали в забуференном HCl 10% формалине (рН 7,2) в течение 5-24 ч; дегидратировали в батарее спиртов восходящей концентрации (аппарат гистологической проводки тканей фирмы Leica Biosystems, Германия) и заливали в парафин. Срезы тканей толщиной около 4 мкм помещали на обычные, для ИГХ-исследования — на специальные адгезивные предметные стекла Super Frost Plus (Mаinzel Gkser, Polylisine, Германия), депарафинизировали согласно принятой стандартной методике. Впоследствии срезы окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) для гистологического исследования или использовали для ИГХ-исследования, которые были выполнены в гистохимической лаборатории №9 Лечебно-диагностического центра Московской области (зав. лаб., к.м.н. Г.А. Демяшкин).

Для выполнения ИГХ-исследования проводили депарафинизацию и регидратацию парафиновых срезов по стандартному протоколу в автоматическом режиме в иммуногистостейнере Bond-Max (Leica, Германия). В качестве первичных антител использовали моноклональные антитела (Abcam, Великобритания) к VEGF-A (Anti-VEGFA antibody, Clone ab46154, 1:400) и кроличьи к VDR (Anti-Vitamin D Receptor, Clone ab3508, 1:300) и CASP3 (Anti-Caspase3 antibody, Clone E87, 1:50), NGF Anti-NGF antibody, Clone ab52918, 1:300), ERP (Anti-Estrogen Receptor beta antibody, Clone ab288, 1:200), PR (Anti-Progesterone Receptor antibody, Clone ab16661, 1:300). Вторичные антитела — универсальные Cell Marque (США). Для каждого маркера выполняли контрольные исследования с целью исключения псевдопозитивных и псевдонегативных результатов. Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера, срезы промывали под проточной водой, дегидратировали и заключали в бальзам.

Полуколичественный метод предусматривал оценку результатов ИГХ-реакций по 3-балльной системе с подсчетом количества иммунопозитивных клеток в 10 случайно отобранных полях зрения при увеличении х400 (в %): «-» — отсутствует, «+» — слабая реакция (5-25% клеток, 1 балл), «++» — умеренная реакция (25-50% клеток, 2 балла), «+++» — выраженная реакция (51% и более клеток, 3 балла).

Визуализацию биопсийного материала выполняли на светооптическом микроскопе Leica DM4500 (Leica Microsystems, Германия), совмещенном с видеокамерой Leica (Германия) и штатным программным обеспечением.

Компьютерную морфометрию для оценки результатов ИГХ-реакции и определения площади позитивно окрашенных объектов в поле зрения осуществляли при помощи компьютерной системы анализа изображения с открытым кодом Image J 1.51. Для этого проводили микрофотосъемку 10 случайно отобранных полей зрения при увеличении х200 на микропрепаратах после выполненной ИГХ-реакции с соответствующими первичными антителами. Далее полученное изображение автоматически подвергали нормализации и переводили из режима цветного 24-битного изображения (RGB) в режим 256 градаций серого (gray scale), выполняли бинаризацию объектов с заданным уровнем чувствительности. При обработке микрофотографий системой анализа изображений отсекались бинарные объекты с уровнем яркости выше 150 лм и выполнялось определение суммарной площади позитивно окрашенных объектов от общей площади микрофотографий в процентном соотношении.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барсегян Лилит Корюновна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адамян, Л.В. Эндометриозы: Руководство для врачей. Изд. 2-е / Л.В. Адамян; ред. В.И. Кулаков, Е.Н. Андреева. - М.: Медицина, 2006. - 410 с.

2. Барсегян, Л.К. Эргокальциферол и тазовая боль, ассоциированная овариальным эндометриозом / Л.К. Барсегян, М.Р. Оразов, А.О. Духин // Исследования и практика в медицине. - 2018. - Т. 5. - № S1. - С. 19.

3. Барсегян, Л.К. Предикторы возникновения нарушения костного метаболизма у женщин с тазовой болью, обусловленной эндометриозом / Л.К. Барсегян, М.Р. Оразов, Э.С. Токаева // Московский хирургический журнал. -2016. - № 5 (51). - С. 13-15.

4. Барсегян, Л.К. Факторы риска при эндометриоз-ассоциированной тазовой боли / Л.К. Барсегян, М.Р. Оразов, Э.С. Токаева // Хирургическая практика. - 2016. - № 3. - С. 32-34.

5. Бурлев, В.А. Изменения сигнальных путей LIF и IL-1 у больных с перитонеальной формой генитального эндометриоза и бесплодием / В.А. Бурлев, Н.А. Ильясова // Проблемы Репродукции. - 2015. - Т. 21. - № 4. - С. 99-109.

6. Бурлев, В.А. Системные изменения ангиогенных факторов роста у больных с наружным генитальным эндометриозом и бесплодием на фоне комбинированного лечения / В.А. Бурлев, М.А. Шорохова, Т.Е. Самойлова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - Т. 9. - № 4. - С. 7-14.

7. Гаспаров, А.С. Эндометриоз и бесплодие: инновационные решения: Монография / Гаспаров А.С., Е.Д. Дубинская. - Москва: МИА, 2013. - 128 с.

8. Гланц, С.А. Медико-биологическая статистика / С.А. Гланц. - Москва: Практика, 1999. - 459 с.

9. Гребень, Н.Ф. Популярные психологические тесты / Н.Ф. Гребень. -Минск: Современная школа, 2010. - 271 с.

10. Гржибовский, А.М. Анализ номинальных данных (независимые наблюдения) / А.М. Гржибовский // Экология Человека. - 2008. - № 6. - С. 58-68.

11. Дефицит витамина D — причины, принципы коррекции у различных пациентов в разные возрастные периоды: Информационное письмо. - Москва:

РОАГ, РАЭ, 2018. - 75 с.

12. Доброхотова, Ю.Э. Влияние витамина D на эндометриоз / Ю.Э. Доброхотова, Д.М. Калиматова // Фарматека. - 2018. - № 6 (359). - С. 84-88.

13. Дорфман, М.Ф. Аргоноплазменная коагулция при лечении наружного генитального эндометриоза: Дис. ... канд. мед. наук / М.Ф. Дорфман. - Москва: РУДН, 2012. - 119 с.

14. Зазерская, И.Е. Витамин D и репродуктивное здоровье женщины: Монография / И.Е. Зазерская, В.В. Дорофейков, Е.Л. Хазова. - Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017. - 151 с.

15. Ищенко, А.И. Эндометриоз: диагностика и лечение / А.И. Ищенко, Е.А. Кудрина. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 104 с.

16. Кузнецова, И.В. Лечебные и профилактические эффекты витамина D при гинекологических заболеваниях, связанных с избыточной пролиферацией / И.В. Кузнецова // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 4. - С. 138-143.

17. Кулешов, В.М. Особенности иммуновоспалительных процессов и состояние рецепторов эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности / В.М. Кулешов, Н.А. Илизарова, А.Н. Трунов // Иммунологические аспекты репродукции человека: Тезисы. - 2008. - С. 77-78.

18. Леваков, С.А. Эндометриоз: мировой прорыв в медикаментозном лечении / С.А. Леваков, М.Б. Хамошина. - Москва: StatusPraesens, 2012. - 16 с.

19. Методика (метод) измерений массовой концентрации стероидных гормонов в пробах крови методом жидкостной хроматографии — тандемной масс-спектрометрии: Методические рекомендации МУ 08-47/376. - Томск: Томский политехнический университет, 2015. - 18 с.

20. Оразов, М.Р. Патогенез тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе: варианты лечения / М.Р. Оразов, Г.А. Демяшкин, М.Б. Хамошина // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2017. - № 3 (17). - С. 117125.

21. Оразов, М.Р. Дискутабельные вопросы эндометриоза / М.Р. Оразов // Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. - 2016. - Т. 3. - № 13. -

С. 72-84.

22. Оразов, М.Р. Антагонисты-ГнРГ в терапии тазовой боли, обусловленный эндометриозом яичников / М.Р. Оразов, А.О. Духин, Д.Г. Арютин // Исследования и практика в медицине. - 2018. - Т. 5. - № S1. - С. 18.

23. Оразов, М.Р. Нарушение обмена нейромедиаторов при эндометриоз-ассоциированной тазовой боли / М.Р. Оразов, А.О. Духин, А.. Оразмурадов // Исследования и практика в медицине. - 2017. - Т. 4. - № S2. - С. 74.

24. Оразов, М.Р. К вопросу о некоторых серологических маркерах при тазовой боли, обусловленной аденомиозом / М.Р. Оразов // Трудный пациент. -2014. - Т. 12. - № 1-2. - С. 5-8.

25. Оразов, М.Р. Сексуальная функция женщин с эндометриозом. «Когда любовь причиняет боль»: систематический обзор влияния хирургического и медикаментозных методов лечения эндометриоза на сексуальную функцию женщин / М.Р. Оразов, Е.Н. Носенко, Л.В. Покуль // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2017. - Сексуальная функция женщин с эндометриозом. «Когда любовь причиняет боль». - № 3 (17). - С. 133-143.

26. Оразов, М.Р. Оценка болевого синдрома пациенток с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью, обусловленной наружным генитальным эндометриозом / М.Р. Оразов, Е.Н. Носенко, М.Б. Хамошина // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2017. - Т. 11. - № 2. - С. 18-22.

27. Оразов, М.Р. Патогенез, диагностика и лечение тазовой боли, обусловленной аденомиозом: Автореф. дис. ... докт. мед. наук / М.Р. Оразов. -Москва: РУДН, 2016. - 46 с.

28. Оразов, М.Р. Витамин D3 (холекальциферол) и тазовая боль, индуцированная эндометриозом яичников / М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина // Трудный пациент. - 2018. - Т. 16. - № 4. - С. 34-39.

29. Оразов, М.Р. Концентрация витамина D у женщин с тазовой болью, обусловленной овариальным эндометриозом / М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина // Акушерство и гинекология Санкт-Петербурга. - 2017. - № 4. -С. 57-61.

30. Оразов, М.Р. Патологический нейрогенез - ключевое звено патогенеза тазовой боли, обусловленной аденомиозом / М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2018. - Т. 62. - № 1. - С. 59-64.

31. Оразов, М.Р. Эффективность лечения тазовой боли, обусловленной наружным генитальным эндометриозом / М.Р. Оразов, В.Е. Радзинский, М.Б. Хамошина // Трудный пациент. - 2017. - Т. 15. - № 8-9. - С. 24-27.

32. Оразов, М.Р. Уровень витамина D у женщин с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью / М.Р. Оразов, М.Б. Хамошина, А.А. Оразмурадов // Доктор.Ру. - 2017. - № 9 (138). - С. 17-20.

33. Пигарова, Е.А. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина D у взрослых / Е.А. Пигарова, Л.Я. Рожинская, Ж.Е. Белая // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62. - № 4. - С. 60-84.

34. Радзинский, В.Е. Гинекология: Учебник / Радзинский В.Е., Фукс А.М. - М.: ГОЭТАР-Медиа, - 1000 с.

35. Токаева Э.С. Влияние синдрома тазовой боли на психоэмоциональный статус пациенток с наружным генитальным эндометриозом / Э.С. Токаева, Л.К. Барсегян, И.С. Никитин // Клинические и теоретические аспекты современной медицины: Тезисы. - 2017. - С. 80.

36. Токаева, Э.С. Качество жизни пациенток с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью / Э.С. Токаева, М.Р. Оразов, Л.К. Барсегян // Московский хирургический журнал. - 2016. - № 5 (51). - С. 19-21.

37. Токаева, Э.С. Особенности Коморбидного Статуса У Пациенток С Эндометриоз-Ассоциированной Тазовой Болью / Э.С. Токаева, М.Р. Оразов, Л.К. Барсегян // Хирургическая практика. - 2016. - № 3. - С. 24-26.

38. Тулупова, М.С. Гинекологическая заболеваемость и репродуктивные потери в России в первой декаде XXI в. / М.С. Тулупова, М.Б. Хамошина, А.С. Календжян // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. - 2011. - № S5. - С. 280-283.

39. Унанян, А.Л. Наружный эндометриоз: вопросы послеоперационной терапии / А.Л. Унанян, И.С. Сидорова, Е.А. Коган // Российский Вестник Акушера-Гинеколога. - 2013. - Т. 13. - Наружный эндометриоз. - № 3. - С. 56-59.

40. Хамошина, М.Б. Медикаментозная терапия эндометриоза: возможности и перспективы / М.Б. Хамошина, М.И. Вахабова, Е.А. Калинина // Медицинский Совет. - 2013. - № 8. - С. 23-27.

41. Шестакова, И.Г. Эндометриоз: головоломка репродуктивного здоровья. Патогенетическое.обоснование медикаментозного лечения эндометриоза / И.Г. Шестакова, Т.А. Добрецова // StatusPraesens. Гинекология, Акушерство, Бесплодный Брак. - 2014. - № 5 (22). - С. 37-45.

42. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация: Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. - Москва, 2013. - 25 с.

43. Abbas, M.A. Regression of endometrial implants treated with vitamin D3 in a rat model of endometriosis / M.A. Abbas, M.O. Taha, A.M. Disi // European Journal of Pharmacology. - 2013. - Vol. 715. - № 1-3. - P. 72-75.

44. Adachi, K. Postoperative administration of dienogest for suppressing recurrence of disease and relieving pain in subjects with ovarian endometriomas / K. Adachi, K. Takahashi, K. Nakamura // Gynecological Endocrinology: The Official Journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2016. - Vol. 32. - № 8. - P. 646-649.

45. Adamson, G. Creating solutions in endometriosis: Global collaboration through the World Endometriosis Research Foundation / G. Adamson, S. Kennedy, L. Hummelshoj // Journal of Endometriosis. - 2010. - Vol. 2. - P. 3-6.

46. Agic, A. Apoptosis in endometriosis / A. Agic, S. Djalali, K. Diedrich, D. Hornung // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2009. - Vol. 68. - № 4. - P. 217-223.

47. Almassinokiani F. Effects of Vitamin D on Endometriosis-Related Pain: A Double-Blind Clinical Trial / F. Almassinokiani, S. Khodaverdi, M. Solaymani-Dodaran et al. // Medical Science Monitor: International Medical Journal of Experimental and Clinical Research. - 2016. - Vol. 22. - P. 4960-4966.

48. Anagnostis, P. Vitamin D in human reproduction: a narrative review / P. Anagnostis, S. Karras, D.G. Goulis // International Journal of Clinical Practice. - 2013. - Vol. 67. - № 3. - P. 225-235.

49. Arruda, M.S. Time elapsed from onset of symptoms to diagnosis of endometriosis in a cohort study of Brazilian women / M.S. Arruda, C.A. Petta, M.S. Abrao // Human Reproduction (Oxford, England). - 2003. - Vol. 18. - № 4. - P. 756-759.

50. Ashrafi, M. Evaluation of Risk Factors Associated with Endometriosis in Infertile Women / M. Ashrafi, S.J. Sadatmahalleh, M.R. Akhoond // International Journal of Fertility & Sterility. - 2016. - Vol. 10. - № 1. - P. 11-21.

51. As-Sanie, S. Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain: a voxel-based morphometry study / S. As-Sanie, R.E. Harris, V. Napadow et al. // Pain. - 2012. - Vol. 153. - № 5. - P. 1006-1014.

52. As-Sanie, S. Functional Connectivity is Associated With Altered Brain Chemistry in Women With Endometriosis-Associated Chronic Pelvic Pain / S. As-Sanie, J. Kim, T. Schmidt-Wilcke // The Journal of Pain: Official Journal of the American Pain Society. - 2016. - Vol. 17. - № 1. - P. 1-13.

53. Ballard, K. What's the delay? A qualitative study of women's experiences of reaching a diagnosis of endometriosis / K. Ballard, K. Lowton, J. Wright // Fertility and Sterility. - 2006. - Vol. 86. - № 5. - P. 1296-1301.

54. Berek & Novak's gynecology / eds. J.S. Berek, E. Novak. - 15th ed. -Philadelphia: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2012. - 1539 p.

55. Bergada, L. Role of local bioactivation of vitamin D by CYP27A1 and CYP2R1 in the control of cell growth in normal endometrium and endometrial carcinoma / L. Bergada, J. Pallares, A. Maria Vittoria et al. // Laboratory Investigation; a Journal of Technical Methods and Pathology. - 2014. - Vol. 94. - № 6. - P. 608-622.

56. Berger, U. Immunocytochemical detection of 1,25-dihydroxyvitamin D receptors in normal human tissues / U. Berger, P. Wilson, R.A. McClelland et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 1988. - Vol. 67. - № 3. - P. 607613.

57. Bhan, I. Vitamin d binding protein and bone health / I. Bhan // International

Journal of Endocrinology. - 2014. - Vol. 2014. - P. 561214.

58. Boneva, R.S. Gynecological history in chronic fatigue syndrome: a population-based case-control study / R.S. Boneva, E.M. Maloney, J.-M. Lin // Journal of Women's Health (2002). - 2011. - Vol. 20. - № 1. - P. 21-28.

59. Bruckenthal, P. Chronic Pelvic Pain: Approaches to Diagnosis and Treatment / P. Bruckenthal // Pain Management Nursing. - 2011. - Vol. 12. - № 1. - P. S4-S10.

60. Bulun, S.E. Endometriosis / S.E. Bulun // The New England Journal of Medicine. - 2009. - T. 360. - № 3. - C. 268-279.

61. Burney, R.O. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis / R.O. Burney, L.C. Giudice // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 98. - № 3. - P. 511519.

62. Bylinka, J. Temperament, Beliefs About Pain Control, and Pain Intensity in Endometriosis Patients / J. Bylinka, W. Oniszczenko // Journal of Clinical Psychology in Medical Settings. - 2016. - Vol. 23. - № 4. - P. 410-419.

63. Calton, E.K. The potential regulatory role of vitamin D in the bioenergetics of inflammation / E.K. Calton, K.N. Keane, M.J. Soares // Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care. - 2015. - Vol. 18. - № 4. - P. 367-373.

64. Carp, H.J.A. Progestogens and Endometriosis / H.J.A. Carp, D. Soriano, M. Zolti // Progestogens in Obstetrics and Gynecology / ed. H.J.A. Carp. - Cham: Springer International Publishing, 2015. - P. 129-147.

65. Cermisoni, G.C. Vitamin D and Endometrium: A Systematic Review of a Neglected Area of Research / G.C. Cermisoni, A. Alteri, L. Corti // International Journal of Molecular Sciences. - 2018. - Vol. 19. - № 8.

66. Chapron, C. Anatomical distribution of deeply infiltrating endometriosis: surgical implications and proposition for a classification / C. Chapron, A. Fauconnier, M. Vieira // Human Reproduction (Oxford, England). - 2003. - Vol. 18. - № 1. - P. 157161.

67. Chapron, C. Smoking habits of 411 women with histologically proven endometriosis and 567 unaffected women / C. Chapron, C. Souza, D. De Ziegler // Fertility and Sterility. - 2010. - Vol. 94. - № 6. - P. 2353-2355.

68. Chiantera, V. How to Understand the Complexity of Endometriosis-Related Pain / V. Chiantera, E. Abesadze, S. Mechsner // Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. - 2017. - Vol. 9. - № 1. - P. 30-38.

69. Chopin, N. Relation between severity of dysmenorrhea and endometrioma / N. Chopin, M. Ballester, B. Borghese et al. // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. - 2006. - Vol. 85. - № 11. - P. 1375-1380.

70. Chu, J. Vitamin D and assisted reproductive treatment outcome: a systematic review and meta-analysis / J. Chu, I. Gallos, A. Tobias et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2018. - Vol. 33. - № 1. - P. 65-80.

71. Chung, M.K. Interstitial cystitis and endometriosis in patients with chronic pelvic pain: The "Evil Twins" syndrome / M.K. Chung, R.P. Chung, D. Gordon // JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. - 2005. - Vol. 9. - № 1. - P. 2529.

72. Clauw, D.J. Fibromyalgia: a clinical review / D.J. Clauw // JAMA. - 2014.

- Vol. 311. - № 15. - P. 1547-1555.

73. Coxon, L. Pathophysiology of endometriosis-associated pain: A review of pelvic and central nervous system mechanisms / L. Coxon, A.W. Horne, K. Vincent // Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology. - 2018. - Vol. 51. - P. 5367.

74. Cramer, D.W. The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking, and exercise / D.W. Cramer, E. Wilson, R.J. Stillman et al. // JAMA. - 1986. -Vol. 255. - № 14. - P. 1904-1908.

75. Culley, L. A qualitative study of the impact of endometriosis on male partners / L. Culley, C. Law, N. Hudson et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2017.

- Vol. 32. - № 8. - P. 1667-1673.

76. De Graaff A.A. The significant effect of endometriosis on physical, mental and social wellbeing: results from an international cross-sectional survey / A.A. De Graaff, T.M. D'Hooghe, G. a. J. Dunselman // Human Reproduction (Oxford, England).

- 2013. - Vol. 28. - № 10. - P. 2677-2685.

77. Deal, L.S. The development and validation of the daily electronic

Endometriosis Pain and Bleeding Diary / L.S. Deal, D.B. DiBenedetti, V.S. Williams, S.E. Fehnel // Health and Quality of Life Outcomes. - 2010. - Vol. 8. - P. 64.

78. Dizerega, G.S. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance, and suppression / G.S. Dizerega, D.L. Barber, G.D. Hodgen // Fertility and Sterility. - 1980. - T. 33. - Endometriosis. - № 6. - C. 649-653.

79. Dmowski, W.P. Changing trends in the diagnosis of endometriosis: a comparative study of women with pelvic endometriosis presenting with chronic pelvic pain or infertility / W.P. Dmowski, R. Lesniewicz, N. Rana et al. // Fertility and Sterility.

- 1997. - Vol. 67. - № 2. - P. 238-243.

80. Dunselman G.A.J. ESHRE guideline: management of women with endometriosis / G.A.J. Dunselman, N. Vermeulen, C. Becker et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2014. - Vol. 29. - № 3. - P. 400-412.

81. Eckel, N. Transition from metabolic healthy to unhealthy phenotypes and association with cardiovascular disease risk across BMI categories in 90 257 women (the Nurses' Health Study): 30 year follow-up from a prospective cohort study / N. Eckel, Y. Li, O. Kuxhaus et al. // The Lancet. Diabetes & Endocrinology. - 2018. - Vol. 6. - № 9.

- P. 714-724.

82. Facchin, F. Personality in women with endometriosis: temperament and character dimensions and pelvic pain / F. Facchin, G. Barbara, E. Saita et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2016. - Vol. 31. - № 7. - P. 1515-1521.

83. Farland, L.V. Epidemiological and Clinical Risk Factors for Endometriosis / L.V. Farland, D.K. Shah et al. // Biomarkers for Endometriosis / ed. T. D'Hooghe. -Cham: Springer International Publishing, 2017. - P. 95-121.

84. Fauconnier, A. Endometriosis and pelvic pain: epidemiological evidence of the relationship and implications / A. Fauconnier, C. Chapron // Human Reproduction Update. - 2005. - Vol. 11. - № 6. - P. 595-606.

85. Garalejic, E. A preliminary evaluation of influence of body mass index on in vitro fertilization outcome in non-obese endometriosis patients / E. Garalejic, B. Arsic, J. Radakovic et al. // BMC Women's Health. - 2017. - Vol. 17. - № 1.

86. Garavaglia, E. Smoking habits and endometriosis risk among infertile

women: results from a case control study / E. Garavaglia, E. Ricci, F. Parazzini // Italian Journal of Gynaecology and Obstetrics. - 2017. - № 3. - P. 15-18.

87. Giudice, L.C. Clinical practice. Endometriosis / L.C. Giudice // The New England Journal of Medicine. - 2010. - Vol. 362. - № 25. - P. 2389-2398.

88. Gupta, D.S. FOGSI: Good clinical practice recommendations on endometriosis. Under the agesis of FOGSI Endometriosis Committee 2014-2016. — India, Delhi: FOGSI, 2017 [Электронный ресурс]. - URL: http://www.fogsi.org/wp-content/uploads/2017/01/GCRP-2017 -final.pdf.

89. Haas, D. The rASRM score and the Enzian classification for endometriosis: their strengths and weaknesses / D. Haas, O. Shebl, A. Shamiyeh, P. Oppelt // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. - 2013. - Vol. 92. - № 1. - P. 3-7.

90. Hadfield, R. Delay in the diagnosis of endometriosis: a survey of women from the USA and the UK / R. Hadfield, H. Mardon, D. Barlow, S. Kennedy // Human Reproduction (Oxford, England). - 1996. - Vol. 11. - № 4. - P. 878-880.

91. Hállstam, A. Living with painful endometriosis - A struggle for coherence. A qualitative study / A. Hállstam, B.M. Stálnacke, C. Svensén, M. Lofgren // Sexual & Reproductive Healthcare: Official Journal of the Swedish Association of Midwives. -2018. - Vol. 17. - P. 97-102.

92. Hansen, K.E. The influence of endometriosis-related symptoms on work life and work ability: a study of Danish endometriosis patients in employment / K.E. Hansen, U.S. Kesmodel, E.B. Baldursson et al. // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. - 2013. - Vol. 169. - № 2. - P. 331-339.

93. Harada, T. Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis-- a randomized, double-blind, multicenter, controlled trial / T. Harada, M. Momoeda, Y. Taketani et al. // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 91. - № 3. - P. 675-681.

94. Hjermstad, M.J. Studies comparing Numerical Rating Scales, Verbal Rating Scales, and Visual Analogue Scales for assessment of pain intensity in adults: a systematic literature review / M.J. Hjermstad, P.M. Fayers, D.F. Haugen et al. // Journal of Pain and Symptom Management. - 2011. - Vol. 41. - № 6. - P. 1073-1093.

95. Holdsworth-Carson, S.J. The association of body mass index with endometriosis and disease severity in women with pain / S.J. Holdsworth-Carson, U.P. Dior, E.M. Colgrave et al. // Journal of Endometriosis and Pelvic Pain Disorders. - 2018.

- Vol. 10. - № 2. - P. 79-87.

96. Howard, F.M. Chronic pelvic pain / F.M. Howard // Obstetrics and Gynecology. - 2003. - Vol. 101. - № 3. - P. 594-611.

97. Hudelist, G. Diagnostic delay for endometriosis in Austria and Germany: causes and possible consequences / G. Hudelist, N. Fritzer, A. Thomas et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2012. - Vol. 27. - № 12. - P. 3412-3416.

98. Husby, G.K. Diagnostic delay in women with pain and endometriosis / G.K. Husby, R.S. Haugen, M.H. Moen // Acta Obstetricia Et Gynecologica Scandinavica. -2003. - Vol. 82. - № 7. - P. 649-653.

99. Jarrell, J. Consensus guidelines for the management of chronic pelvic pain / J. Jarrell, G. A Vilos, C. Allaire et al. // Journal of obstetrics and gynaecology Canada : JOGC = Journal d'obstétrique et gynécologie du Canada : JOGC. - 2005. - Vol. 27. - P. 869-910.

100. Johnson, N.P. Consensus on current management of endometriosis / N.P. Johnson, L. Hummelshoj, World Endometriosis Society Montpellier Consortium // Human Reproduction (Oxford, England). - 2013. - Vol. 28. - № 6. - P. 1552-1568.

101. Kim, A.H. Endometriosis / A.H. Kim, G.D. Adamson // The Global Library of Women's Medicine. - 2009.

102. Laganà, A.S. Obstacles And Pitfalls Of Endometriosis-Related Chronic Pelvic Pain Management: Trying To Alleviate The Burden / A.S. Laganà, F.M. Salmeri, V. Sofo et al. // Journal of Pain & Relief. - 2013. - Vol. 02. - № 03.

103. Lee, J.H. Effectiveness of Dienogest for Treatment of Recurrent Endometriosis: Multicenter Data / J.H. Lee, J.Y. Song, K.W. Yi et al. // Reproductive Sciences (Thousand Oaks, Calif.). - 2018. - P. 1933719118779733.

104. Lerchbaum, E. Vitamin D and fertility: a systematic review / E. Lerchbaum, B. Obermayer-Pietsch // European Journal of Endocrinology. - 2012. - Vol. 166. - № 5.

- P. 765-778.

105. Leyland, N. Endometriosis: diagnosis and management / N. Leyland, R. Casper, P. Laberge et al. // Journal of obstetrics and gynaecology Canada: JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada: JOGC. - 2010. - Vol. 32. - № 7 Suppl 2. - P. S1-32.

106. Liu, Y. Association between body mass index and endometriosis risk: a metaanalysis / Y. Liu, W. Zhang // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8. - № 29. - P. 46928-46936.

107. Loeser, J.D. The Kyoto protocol of IASP Basic Pain Terminology / J.D. Loeser, R.-D. Treede // Pain. - 2008. - Vol. 137. - № 3. - P. 473-477.

108. Mahon, B.D. The targets of vitamin D depend on the differentiation and activation status of CD4 positive T cells / B.D. Mahon, A. Wittke, V. Weaver, M.T. Cantorna // Journal of Cellular Biochemistry. - 2003. - Vol. 89. - № 5. - P. 922-932.

109. Matalliotakis, I.M. Epidemiological characteristics in women with and without endometriosis in the Yale series / I.M. Matalliotakis, H. Cakmak, Y.G. Fragouli et al. // Archives of Gynecology and Obstetrics. - 2008. - Vol. 277. - № 5. - P. 389-393.

110. Mathias, S.D. Chronic pelvic pain: prevalence, health-related quality of life, and economic correlates / S.D. Mathias, M. Kuppermann, R.F. Liberman et al. // Obstetrics and Gynecology. - 1996. - Vol. 87. - № 3. - P. 321-327.

111. McCormack, P.L. Dienogest: a review of its use in the treatment of endometriosis / P.L. McCormack // Drugs. - 2010. - T. 70. - Dienogest. - № 16. - C. 2073-2088.

112. McKinnon, B.D. Inflammation and nerve fiber interaction in endometriotic pain / B.D. McKinnon, D. Bertschi, N.A. Bersinger, M.D. Mueller // Trends in endocrinology and metabolism: TEM. - 2015. - Vol. 26. - № 1. - P. 1-10.

113. Meaddough, E.L. Sexual activity, orgasm and tampon use are associated with a decreased risk for endometriosis / E.L. Meaddough, D.L. Olive, P. Gallup et al. // Gynecologic and Obstetric Investigation. - 2002. - Vol. 53. - № 3. - P. 163-169.

114. Mechsner, S. A pilot study to evaluate the clinical relevance of endometriosis-associated nerve fibers in peritoneal endometriotic lesions / S. Mechsner, A. Kaiser, A. Kopf et al. // Fertility and Sterility. - 2009. - Vol. 92. - № 6. - P. 18561861.

115. Mehedintu, C. Endometriosis still a challenge / C. Mehedintu, M.N. Plotogea, S. Ionescu, M. Antonovici // Journal of Medicine and Life. - 2014. - Vol. 7. -№ 3. - P. 349-357.

116. Merhi, Z. Vitamin D alters genes involved in follicular development and steroidogenesis in human cumulus granulosa cells / Z. Merhi, A. Doswell, K. Krebs, M. Cipolla // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2014. - Vol. 99. - № 6. - P. E1137-1145.

117. Mesrine, S. Re: "Dairy-food, calcium, magnesium, and vitamin D intake and endometriosis: a prospective cohort study" / S. Mesrine, F. Clavel-Chapelon, M.-C. Boutron-Ruault // American Journal of Epidemiology. - 2013. - Vol. 178. - Re. - № 4. -P. 664-665.

118. Metzger, D.A. Limited hormonal responsiveness of ectopic endometrium: histologic correlation with intrauterine endometrium / D.A. Metzger, D.L. Olive, A.F. Haney // Human Pathology. - 1988. - T. 19. - Limited hormonal responsiveness of ectopic endometrium. - № 12. - C. 1417-1424.

119. Missmer, S.A. Incidence of laparoscopically confirmed endometriosis by demographic, anthropometric, and lifestyle factors / S.A. Missmer, S.E. Hankinson, D. Spiegelman et al. // American Journal of Epidemiology. - 2004. - Vol. 160. - № 8. - P. 784-796.

120. Miyashita, M. Effects of 1,25-Dihydroxy Vitamin D3 on Endometriosis / M. Miyashita, K. Koga, G. Izumi et al. // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2016. - Vol. 101. - № 6. - P. 2371-2379.

121. Moradi, M. Impact of endometriosis on women's lives: a qualitative study / M. Moradi, M. Parker, A. Sneddon et al. // BMC women's health. - 2014. - Vol. 14. - P. 123.

122. Moreno, J. Regulation of prostaglandin metabolism by calcitriol attenuates growth stimulation in prostate cancer cells / J. Moreno, A.V. Krishnan, S. Swami et al. // Cancer Research. - 2005. - Vol. 65. - № 17. - P. 7917-7925.

123. Morotti, M. Peripheral changes in endometriosis-associated pain / M. Morotti, K. Vincent, J. Brawn et al. // Human Reproduction Update. - 2014. - Vol. 20. -

№ 5. - P. 717-736.

124. Mosser, D.M. Exploring the full spectrum of macrophage activation / D.M. Mosser, J.P. Edwards // Nature Reviews. Immunology. - 2008. - Vol. 8. - № 12. - P. 958969.

125. Muscogiuri, G. Vitamin D and chronic diseases: the current state of the art / G. Muscogiuri, B. Altieri, C. Annweiler et al. // Archives of Toxicology. - 2017. - Vol. 91. - № 1. - P. 97-107.

126. Muscogiuri, G. Shedding new light on female fertility: The role of vitamin D / G. Muscogiuri, B. Altieri, C. De Angelis et al. // Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. - 2017. - Vol. 18. - № 3. - P. 273-283.

127. Muscogiuri, G. Mechanisms in endocrinology: vitamin D as a potential contributor in endocrine health and disease / G. Muscogiuri, J. Mitri, C. Mathieu et al. // European Journal of Endocrinology. - 2014. - Vol. 171. - № 3. - P. R101-110.

128. Nnoaham, K.E. Is early age at menarche a risk factor for endometriosis? A systematic review and meta-analysis of case-control studies / K.E. Nnoaham, P. Webster, J. Kumbang et al. // Fertility and Sterility. - 2012. - Vol. 98. - № 3. - P. 702-712.e6.

129. Nonn, L. Inhibition of p38 by vitamin D reduces interleukin-6 production in normal prostate cells via mitogen-activated protein kinase phosphatase 5: implications for prostate cancer prevention by vitamin D / L. Nonn, L. Peng, D. Feldman, D.M. Peehl // Cancer Research. - 2006. - Vol. 66. - № 8. - P. 4516-4524.

130. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis / J. Brown [h gp.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2017. - T. 1. - C. CD004753.

131. Orazov, M.R. Combination therapeutic options in the treatment of the luteal phase deficiency / M.R. Orazov, M.B. Khamoshina // Gynecological Endocrinology. -2017. - Vol. 33. - P. 1-4.

132. Osteen, K.G. Reduced progesterone action during endometrial maturation: a potential risk factor for the development of endometriosis / K.G. Osteen, K.L. Bruner-Tran, E. Eisenberg // Fertility and Sterility. - 2005. - T. 83. - Reduced progesterone action during endometrial maturation. - № 3. - C. 529-537.

133. Parazzini, F. Pelvic endometriosis: reproductive and menstrual risk factors at different stages in Lombardy, northern Italy / F. Parazzini, M. Ferraroni, L. Fedele et al. // Journal of Epidemiology and Community Health. - 1995. - Vol. 49. - № 1. - P. 61-64.

134. Parente Barbosa, C. The effect of hormones on endometriosis development / C. Parente Barbosa, A.M. Bentes De Souza, B. Bianco et al. // Minerva Ginecologica. -2011. - Vol. 63. - № 4. - P. 375-386.

135. Park, S.Y. Efficacy and safety of dienogest in patients with endometriosis: A single-center observational study over 12 months / S.Y. Park, S.H. Kim, H.D. Chae et al. // Clinical and Experimental Reproductive Medicine. - 2016. - Vol. 43. - № 4. - P. 215220.

136. Pongratz, G. The sympathetic nervous response in inflammation / G. Pongratz, R.H. Straub // Arthritis Research & Therapy. - 2014. - Vol. 16. - № 6. - P. 504.

137. Prechapanich, J. Effect of a dienogest for an experimental three-dimensional endometrial culture model for endometriosis / J. Prechapanich, T. Kajihara, K. Fujita et al. // Medical Molecular Morphology. - 2014. - Vol. 47. - № 4. - P. 189-195.

138. Ramin-Wright, A. Fatigue - a symptom in endometriosis / A. Ramin-Wright, A.S. Kohl Schwartz, K. Geraedts et al. // Human Reproduction (Oxford, England). -2018.

139. Revised American Society for Reproductive Medicine classification of endometriosis: 1996 // Fertility and Sterility. - 1997. - Vol. 67. - № 5. - P. 817-821.

140. Rutjes, A. Evaluation of diagnostic tests when there is no gold standard. A review of methods / A. Rutjes, J. Reitsma, A. Coomarasamy et al. // Health Technology Assessment. - 2007. - Vol. 11. - № 50.

141. Saha, R. Reproductive and Lifestyle Factors Associated with Endometriosis in a Large Cross-Sectional Population Sample / R. Saha, R. Kuja-Halkola, P. Tornvall, L. Marions // Journal of Women's Health (2002). - 2017. - Vol. 26. - № 2. - P. 152-158.

142. Sasagawa, S. Dienogest, a selective progestin, reduces plasma estradiol level through induction of apoptosis of granulosa cells in the ovarian dominant follicle without follicle-stimulating hormone suppression in monkeys / S. Sasagawa, Y. Shimizu, T. Nagaoka et al // Journal of Endocrinological Investigation. - 2008. - Vol. 31. - № 7. - P.

636-641.

143. Sayegh, L. Vitamin D in endometriosis: a causative or confounding factor? / L. Sayegh, G.E.-H. Fuleihan, A.H. Nassar // Metabolism: Clinical and Experimental. -2014. - Vol. 63. - № 1. - P. 32-41.

144. Schleedoorn, M.J. Selection of key recommendations for the management of women with endometriosis by an international panel of patients and professionals / M.J. Schleedoorn, W.L.D.M. Nelen, G.A.J. Dunselman et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2016. - Vol. 31. - № 6. - P. 1208-1218.

145. Scott, J. Graphic representation of pain: / J. Scott, E.C. Huskisson // Pain. -1976. - Vol. 2. - № 2. - P. 175-184.

146. Seear, K. The etiquette of endometriosis: stigmatisation, menstrual concealment and the diagnostic delay / K. Seear // Social Science & Medicine (1982). -2009. - Vol. 69. - № 8. - P. 1220-1227.

147. Sepulcri, R. de P. Depressive symptoms, anxiety, and quality of life in women with pelvic endometriosis / R. de P. Sepulcri, V.F. do Amaral // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2009. - Vol. 142. - № 1. - P. 53-56.

148. Sinaii, N. Differences in characteristics among 1,000 women with endometriosis based on extent of disease / N. Sinaii, K. Plumb, L. Cotton et al. // Fertility and sterility. - 2008. - Vol. 89. - № 3. - P. 538-545.

149. Sitruk-Ware, R. Preclinical and clinical properties of trimegestone: a potent and selective progestin / R. Sitruk-Ware, R. Bossemeyer, P. Bouchard // Gynecological Endocrinology: The Official Journal of the International Society of Gynecological Endocrinology. - 2007. - T. 23. - Preclinical and clinical properties of trimegestone. - № 6. - C. 310-319.

150. Sourial, S. Theories on the pathogenesis of endometriosis / S. Sourial, N. Tempest, D.K. Hapangama // International Journal of Reproductive Medicine. - 2014. -Vol. 2014. - P. 179515.

151. Stratton P. Association of chronic pelvic pain and endometriosis with signs of sensitization and myofascial pain / P. Stratton, I. Khachikyan, N. Sinaii et al. //

Obstetrics and Gynecology. - 2015. - Vol. 125. - № 3. - P. 719-728.

152. Strowitzki T. Dienogest in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study / T. Strowitzki, T. Faustmann, C. Gerlinger, С. Seitz // European Journal of Obstetrics, Gynecology, and Reproductive Biology. - 2010. - Vol. 151. - № 2. - P. 193-198.

153. Sullivan, M.D. Pain, Psychiatry, and Ethics / M.D. Sullivan // Encyclopedia of Pain / eds. G.F. Gebhart, R.F. Schmidt. - Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2013. - P. 2768-2770.

154. SWOP Report 2018 | UNFPA - United Nations Population Fund [Электронный ресурс]. - URL: https://www.unfpa.org/swop-2018 (дата обращения: 22.11.2018).

155. Systematic review of endometriosis pain assessment: how to choose a scale? / N. Bourdel [и др.] // Human Reproduction Update. - 2015. - Т. 21. - Systematic review of endometriosis pain assessment. - № 1. - С. 136-152.

156. Takebayashi, A. Subpopulations of macrophages within eutopic endometrium of endometriosis patients / A. Takebayashi, F. Kimura, Y. Kishi et al. // American Journal of Reproductive Immunology (New York, N.Y.: 1989). - 2015. - Vol. 73. - № 3. - P. 221-231.

157. Tariverdian, N. Neuroendocrine circuitry and endometriosis: progesterone derivative dampens corticotropin-releasing hormone-induced inflammation by peritoneal cells in vitro / N. Tariverdian, M. Rücke, J. Szekeres-Bartho et al. // Journal of Molecular Medicine. - 2010. - Vol. 88. - № 3. - P. 267-278.

158. Touboul, C. Quality of Life Assessment Using EuroQOL EQ-5D Questionnaire in Patients with Deep Infiltrating Endometriosis: The Relation with Symptoms and Locations / C. Touboul, P. Amate, M. Ballester et al. // International Journal of Chronic Diseases. - 2013. - Vol. 2013. - P. 452134.

159. Triolo, O. Chronic pelvic pain in endometriosis: an overview / O. Triolo, A.S. Lagana, E. Sturlese // Journal of Clinical Medicine Research. - 2013. - Vol. 5. - № 3. - P. 153-163.

160. Trummer, C. Vitamin D, PCOS and androgens in men: a systematic review /

C. Trammer, S. Pilz, V. Schwetz et al. // Endocrine Connections. - 2018. - Vol. 7. - № 3.

- P. R95-R113.

161. Van Etten, E. Immunoregulation by 1,25-dihydroxyvitamin D3: basic concepts / E. Van Etten, C. Mathieu // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. - 2005. - Vol. 97. - № 1-2. - P. 93-101.

162. Vercellini, P. Association between endometriosis stage, lesion type, patient characteristics and severity of pelvic pain symptoms: a multivariate analysis of over 1000 patients / P. Vercellini, L. Fedele, G. Aimi et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2007. - Vol. 22. - № 1. - P. 266-271.

163. Vercellini, P. Endometriosis: pathogenesis and treatment / P. Vercellini, P. Vigano, E. Somigliana, L. Fedele // Nature Reviews. Endocrinology. - 2014. - Vol. 10. -№ 5. - P. 261-275.

164. Vigano, P. Principles of phenomics in endometriosis / P. Vigano, E. Somigliana, P. Panina et al. // Human Reproduction Update. - 2012. - Vol. 18. - № 3. -P. 248-259.

165. Vincent, K. Pelvic pain in women: clinical and scientific aspects / K. Vincent // Current Opinion in Supportive and Palliative Care. - 2011. - Vol. 5. - № 2. - P. 143149.

166. Walsh, L.J. The preventive management of extensive caries induced by self-administered medications: a case report / L.J. Walsh // Clinical Preventive Dentistry. -1989. - T. 11. - The preventive management of extensive caries induced by self-administered medications. - № 6. - C. 17-20.

167. Wang, G. Neuroendocrine cells in eutopic endometrium of women with endometriosis / G. Wang, N. Tokushige, P. Russell et al. // Human Reproduction (Oxford, England). - 2010. - Vol. 25. - № 2. - P. 387-391.

168. Wei, M. Length of Menstrual Cycle and Risk of Endometriosis: A Meta-Analysis of 11 Case-Control Studies / M. Wei, Y. Cheng, H. Bu et al. // Medicine. - 2016.

- T. 95. - № 9. - C. e2922.

169. Weisberg, E. Contraception and endometriosis: challenges, efficacy, and therapeutic importance / E. Weisberg, I.S. Fraser // Open Access Journal of

Contraception. - 2015. - Vol. 6. - P. 105-115.

170. Whitaker, L.H.R. An Exploratory Study into Objective and Reported Characteristics of Neuropathic Pain in Women with Chronic Pelvic Pain / L.H.R. Whitaker, J. Reid, A. Choa // PloS One. - 2016. - Vol. 11. - № 4. - P. e0151950.

171. Wickstrom, K. Minimal clinically important difference for pain on the VAS scale and the relation to quality of life in women with endometriosis / K. Wickstrom, G. Edelstam // Sexual & Reproductive Healthcare: Official Journal of the Swedish Association of Midwives. - 2017. - T. 13. - C. 35-40.

172. Xu, J. Vitamin D - pivotal nutraceutical in the regulation of cancer metastasis and angiogenesis / J. Xu, W. Li, J. Ma et al. // Current Medicinal Chemistry. - 2013. -Vol. 20. - № 33. - P. 4109-4120.

173. Yildirim, B. 1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 regresses endometriotic implants in rats by inhibiting neovascularization and altering regulation of matrix metalloproteinase / B. Yildirim, T. Guler, M. Akbulut // Postgraduate Medicine. - 2014. - Vol. 126. - № 1. - P. 104-110.

174. Zung, W.W. A self-rating depression scale / W.W. Zung // Archives of General Psychiatry. - 1965. - Vol. 12. - P. 63-70.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Шкала Цунга (Zung Self-Rating Depression Scale) для оценки

депрессии [63]

№ Симптомы депрессивного состояния / частота их проявления Крайнее редко Редко (иногда) Часто Постоянно

1. Я чувствую подавленность 1 2 3 4

2. Я лучше всего чувствую себя утром 4 4 2 4

3. Я много плачу 1 2 3 4

4. Я плохо сплю ночью 1 2 3 4

5. Я ем столько же, сколько и раньше 4 3 2 1

6. Мне приятно находиться среди привлекательных мужчин/женщин или общаться с ними 4 3 2 1

7. Я заметно теряю в весе 1 2 3 4

8. Меня беспокоят запоры 1 2 3 4

9. Мое сердце бьется чаще, чем обычно 1 2 3 4

10. Я чувствую усталость без видимой причины 1 2 3 4

11. Я мыслю так же четко, как и раньше 4 3 2 1

12. Мне легко выполнять привычную работу 4 3 2 1

13. Я беспокоен и не нахожу себе места 1 2 3 4

14. Я полон светлых надежд на будущее 4 3 2 1

15. Я более раздражен, чем раньше 1 2 3 4

16. Мне легко принимать решения 4 3 2 1

17. Я чувствую, что полезен и нужен людям 4 3 2 1

18. Я живу полной и интересной жизнью 4 3 2 1

19. Я считаю, что другим было бы лучше, если бы я умер 1 2 3 4

20. Я по-прежнему получаю удовольствие от того, что мне нравилось раньше 4 3 2 1

Приложение 2. Шкала Спилбергера-Ханина (tate-Trait Anxiety Inventory, STAI) для оценки реактивной и личностной тревожности [4]

№ Суждение Никогда Почти никогда Часто Почти всегда

Шкала ситуативной тревожности

1. Я спокоен 1 2 3 4

2. Мне ничто не угрожает 1 2 3 4

3. Я нахожусь в напряжении 1 2 3 4

4. Я внутренне скован 1 2 3 4

5. Я чувствую себя спокойно 1 2 3 4

6. Я расстроен 1 2 3 4

7. Меня волнуют возможные неудачи 1 2 3 4

8. Я ощущаю душевный покой 1 2 3 4

9. Я встревожен 1 2 3 4

10. Я испытываю чувство внутреннего удовлетворения 1 2 3 4

11. Я уверен в себе 1 2 3 4

12. Я нервничаю 1 2 3 4

13. Я не нахожу себе места 1 2 3 4

14. Я взвинчен 1 2 3 4

15. Я не чувствую скованности, напряжения 1 2 3 4

16. Я доволен 1 2 3 4

17. Я озабочен 1 2 3 4

18. Я слишком возбужден и мне не по себе 1 2 3 4

19. Мне радостно 1 2 3 4

20. Мне приятно 1 2 3 4

Шкала личной тревожности

21. У меня бывает приподнятое настроение 1 2 3 4

22. Я бываю раздражительным 1 2 3 4

23. Я легко расстраиваюсь 1 2 3 4

24. Я хотел бы быть таким же удачливым, как другие 1 2 3 4

25. Я сильно переживаю неприятности и долго не могу о них забыть 1 2 3 4

26. Я чувствую прилив сил и желание работать 1 2 3 4

27. Я спокоен, хладнокровен и собран 1 2 3 4

28. Меня тревожат возможные трудности 1 2 3 4

29. Я слишком переживаю из-за пустяков 1 2 3 4

30. Я бываю вполне счастлив 1 2 3 4

31. Я все принимаю близко к сердцу 1 2 3 4

32. Мне не хватает уверенности в себе 1 2 3 4

33. Я чувствую себя беззащитным 1 2 3 4

34. Я стараюсь избегать критических ситуаций и трудностей 1 2 3 4

35. У меня бывает хандра 1 2 3 4

36. Я бываю доволен 1 2 3 4

37. Всякие пустяки отвлекают и волнуют меня 1 2 3 4

38. Бывает, что я чувствую себя неудачником 1 2 3 4

39. Я уравновешенный человек 1 2 3 4

40. Меня охватывает беспокойство, когда я думаю о своих делах и заботах 1 2 3 4

Интерпретация результатов

При анализе результатов самооценки надо иметь в виду, что общий итоговый показатель по каждой из подшкал может находиться в диапазоне от 20 до 80 баллов. При этом чем выше итоговый показатель, тем выше уровень тревожности (ситуативной или личностной).

Уровень реактивной тревожности вычисляется по формуле:

Тр = Ерп - Еро + 50,

где:

Тр - показатель реактивной тревожности;

Ерп - сумма баллов по прямым вопросам (3, 4, 6, 7, 9, 12, 14, 15, 17, 18); Еро - сумма баллов по обратным вопросам (1, 2, 5, 8, 10, 11, 13, 16, 19, 20).

Для исчисления уровня личностной тревожности применяется формула:

Тл = Елп - Ело + 35, где:

Тл — показатель личностной тревожности;

Елп — сумма баллов по прямым вопросам (22, 23, 24, 25, 28, 29, 31, 32, 34, 35, 37, 38, 40);

Ело — сумма баллов по обратным вопросам (21, 26, 27, 30, 33, 36, 39).

При интерпретации показателей можно использовать следующие ориентировочные оценки тревожности:

• до 30 баллов — низкая;

• 31-44 балла —умеренная;

• 45 и более — высокая.