Клинические и фундаментальные аспекты прогноза и рационального лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Жукова, Людмила Григорьевна

• Жукова, Людмила Григорьевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Жукова, Людмила Григорьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом. Определение понятия «тройной негативный фенотип»

1.2. Эпидемиология и факторы риска развития рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

1.3. Клинико-морфологические особенности рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

1.4. Адъювантная терапия рака молочной железы с тройным

негативным фенотипом

1.5. Неоадъювантная терапия рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

1.6. Диссеминированный рак молочной железы с тройным

негативным фенотипом

1.7. Исследуемые подходы к терапии рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

1.7.1. Препараты платины и другие алкилирующие цитостатики

1.7.2. Антиангиогенная терапия рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

1.7.3. Таргетная терапия распространенного рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

1.7.4. РАЫР-ингибиторы в терапии рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

1.7.5. Иммунотерапия рака молочной железы с тройным

негативным фенотипом

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Методология исследования

2.2. Характеристика клинических наблюдений

(все анализируемые больные)

2.3. Статистический анализ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Популяционный анализ

3.2. Рак молочной железы без отдаленных метастазов

3.2.1. Отличительные особенности рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

3.2.2. Факторы прогноза течения рака молочной железы

с тройным негативным фенотипом

3.2.3. Неоадъювантная терапия при раке молочной железы

с тройным негативным фенотипом

3.2.4. Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы

с тройным негативным фенотипом

3.2.5. Сравнительная эффективность адъювантной и неоадъювантной терапии при первично-операбельном раке молочной железы

с тройным негативным фенотипом

3.3. Метастатический рак молочной железы

с тройным негативным фенотипом

3.3.1. Прогностические факторы при метастатическом раке

молочной железы с тройным негативным фенотипом

3.3.2. Эффективность химиотерапии I линии лечения метастатического рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

3.3.3. Предсказательные факторы при метастатическом раке

молочной железы с тройным негативным фенотипом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и фундаментальные аспекты прогноза и рационального лечения рака молочной железы с тройным негативным фенотипом»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Рак молочной железы является одним из самых гетерогенных заболеваний, характеризующихся неоднородностью прогноза и чувствительности к противоопухолевой терапии. Обусловлено это разнообразием генетических аберраций, приводящих к его развитию и прогрессии. Генетическая (молекулярная) классификация рака молочной железы (РМЖ) позволила выделить несколько подтипов, значимо отличающихся по прогнозу и чувствительности к различным видам лечения (Sorlie T. et al., 2001). Среди этих подтипов, которые включают HER-2-позитивный, люминальный А, люминальные В (HER-2-позитивный и HER-2-негативный) и базально-подобный РМЖ, последний вариант обладает наихудшим прогнозом (Pérou СМ, 2011).

К сожалению, генетический анализ в настоящее время не доступен для рутинного использования. В связи с этим в клинической практике и многих исследованиях для выделения подтипов рака молочной железы используются иммуногистохимически (ИГХ) определяемые «эквиваленты» генетической классификации. Рак молочной железы, характеризующийся отсутствием или низкой экспрессией в опухоли рецепторов эстрогенов (РЭ), прогестерона (РП) и, одновременно, отсутствием гиперэкспрессии HER-2, получил название РМЖ с тройным негативным фенотипом (ТН РМЖ). Анализ экспрессии генов показывает, что молекулярный портрет рака молочной железы с тройным негативным фенотипом значимо пересекается с базально-подобным раком (степень конкордантности составляет 70-90%) (Nielsen T. et al., 2004; Bertucci F. et al., 2008). Так же как базально-подобный «генетический» вариант, ТН РМЖ часто ассоциирован с мутацией генов BRCA: встречаемость этих мутаций при ТН РМЖ составляет от 16 до 42% по данным разных источников (Atchley D. et al., 2008; Gonzalez-Angulo A. et al., 2011).

В отличие от других подтипов РМЖ у больных ТН РМЖ отмечается более агрессивное течение, характеризующееся ранним прогрессированием после

лечения локализованного заболевания, высокой частотой висцеральных метастазов и метастазов в головной мозг. Кроме того, в отличие от HER-2 позитивного и люминальных подтипов, для лечения которых возможно использовать таргетную терапию, единственным методом лечения ТН РМЖ до настоящего времени остается только химиотерапия. Эти особенности опухоли и клинического течения, а также ограниченность терапевтического арсенала и обуславливают неблагоприятный прогноз заболевания и наихудшую выживаемость больных. Наихудшие результаты лечения ТН РМЖ отмечаются как у больных ранними стадиями заболевания, так и при распространенной болезни. По данным современных исследований (Parise С.А. et al, 2014) 5-летнняя выживаемость больных локализованным ТН РМЖ, получивших радикальное лечение, составляет 75%, против 85-98% при других подтипах. По результатам анализа Baser О. с соавторами (Baser О. et al., 2012), медиана выживаемости больных с метастатическим ТН РМЖ составила 1,71 года для больных с ТН РМЖ по сравнению с 3,19 годами для остальных подгрупп (р<0,001).

ТН РМЖ выделен в особую подгруппу относительно недавно и, следует признать, что в связи с малыми сроками наблюдения за больными в клинических исследованиях, особенно при ранних стадиях, до сих пор мы имеем недостаток даже базовой информации о данном подтипе. До настоящего времени остается неоднозначным и спорным даже само по себе выделение подтипа на основе ИГХ характеристик: некоторые исследователи относят к данному подтипу опухоли, которые полностью лишены экспрессии РЭ и РП, в то время как в других исследованиях как ТН РМЖ расценивают и опухоли с минимальной, но определяемой экспрессией.

Принимая во внимание, что в массиве ранее проведенных исследований ТН РМЖ объединяет в себе всех больных, опухоли которых имеют низкую или отсутствие экспрессии РЭ РП и HER-2, очевидно насколько гетерогенной может быть эта подгруппа. Результаты молекулярно-генетических исследований подтверждают значимую неоднородность ТНРМЖ по прогнозу (Abramson V. et al., 2015. Masuda H. et al., 2013). К сожалению, возможности проведения

генетического анализа в широкой клинической практике до настоящего времени нет и, одновременно, отсутствуют доступные клиницистам рутинные тесты, позволяющие стратифицировать больных ТН РМЖ на прогностические группы.

Учитывая, что, по определению, при ТН РМЖ мишени для эндокринотерапии и анти-НЕЯ-терапии отсутствуют или экспрессируются в недостаточном для выраженного противоопухолевого эффекта объеме, единственным вариантом лечения этой подгруппы больных является химиотерапия, что делает выбор оптимального ее режима критическим для прогноза этих пациентов (Andre F. et al, 2014).

Кроме того, согласно данным зарубежных исследований (Trivers К. Et al, 2009), ТН РМЖ значимо чаще встречается среди пациенток негроидной расы и, соответственно, популяция больных, включаемых в зарубежные исследования, значимо обогащена подобными пациентками. Расовые особенности, касающиеся фармакодинамики, фармакокинетики, комплаентности к лечению могут значимо влиять на суммарные результаты терапии (Cancer. Facts&figures, 2014). Всё это и обуславливает актуальность изучения собственного опыта лечения больных ТН РМЖ, а также поиска наилучших режимов лечения и доступных для рутинного применения прогностических тестов.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение результатов лечения больных раком молочной железы с тройным негативным фенотипом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить частоту встречаемости ТН РМЖ у больных в российской популяции.

2. Изучить клинико-морфологические особенности ТН РМЖ без отдаленных метастазов в сравнении с другими подтипами рака молочной железы.

3. Изучить влияние клинико-морфологических характеристик ТН РМЖ на течение и прогноз заболевания.

4. Оценить непосредственную эффективность и отдаленные результаты использования стандартных режимов неоадъювантной и адъювантной химиотерапии ТН РМЖ.

5. Изучить эффективность различных платиносодержащих режимов неоадъювантной химиотерапии ТН РМЖ в сравнении со стандартными антрациклин- и таксан- содержащими режимами.

6. Изучить клинико-морфологические характеристики метастатического ТН РМЖ и оценить их влияние на непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения.

7. Оценить эффективность и отдаленные результаты лечения больных метастатическим ТН РМЖ при использовании различных стандартных режимов химиотерапии.

8. Определить оптимальную тактику адъювантной, неоадъювантной химиотерапии и химиотерапии первой линии метастатического ТН РМЖ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

В работе впервые проведен анализ частоты встречаемости ТН РМЖ и клинико-морфологические особенности ТН РМЖ в российской популяции больных.

На большом клиническом материале подробно изучены клинические, морфологические и ряд молекулярно-биологических особенностей этой подгруппы больных.

Впервые сопоставлена эффективность различных платиносодержащих и бесплатиновых режимов неоадъювантной химиотерапии, доказана важность препарата-партнера в платиносодержащих комбинациях.

Впервые выявлено прогностическое значение минимальной экспрессии РП и НЕЯ-2, уровня СА 15.3, менопаузального статуса при ТН РМЖ. Подтверждено прогностическое значение экспрессии базальных маркеров, лимфоидной

инфильтрации опухоли, наличия элементов carcinoma in situ, мутации генов BRCA. В отсутствие возможности определения истинного генетического подтипа опухоли подобные факторы могут использоваться для стратификации больных при проведении клинических исследований.

Доказано, что достижение высокой частоты полной морфологической ремиссии не всегда транслируется в улучшение отдаленных результатов лечения ТН РМЖ, в связи с чем данный критерий не должен использоваться в качестве однозначного подтверждения эффективности или неэффективности неоадъювантной терапии.

Впервые показано, что таксаны являются наиболее эффективным препаратом-партнером для платиновых производных при лечении как раннего, так и метастатического ТН РМЖ.

Доказано, что при метастатическом ТН РМЖ основным фактором, определяющим прогноз, является не органная локализация метастазов (за исключением метастазов в головной мозг), а агрессивность метастатической болезни, проявляющаяся в мультиорганном поражении.

Впервые выявлено влияние непосредственной эффективности второй и последующих линий терапии на отдаленные результаты лечения метастатического ТН РМЖ.

Доказано, что больные, ранее получавшие лечение по поводу ранних стадий ТН РМЖ, в случае развития у них отдаленных метастазов должны рассматриваться как отдельная группа с неблагоприятным прогнозом.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На репрезентативном материале ведущего онкологического учреждения Российской Федерации получены данные, касающиеся непосредственных и отдаленных результатов лечения больных ТН РМЖ, обеспечивающие дифференцированный подход к лечению этой подгруппы больных.

Полученные в исследовании данные имеют непосредственное практическое значение, позволяют сформулировать современную стратегию лечения ТН РМЖ. На основании проведенного анализа и собственных клинических исследований определены оптимальные режимы неоадъювантной, адъювантной и лечебной химиотерапии при ТН РМЖ.

Определены дальнейшие направления исследований в области лечения ТН

РМЖ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Рак молочной железы с тройным негативным фенотипом.

Определение понятия «тройной негативный фенотип»

До недавнего времени рак молочной железы (РМЖ) воспринимался как единое заболевание с примерно одинаковым «групповым» прогнозом и общими подходами к терапии. Выбор тактики лечения при ранних стадиях заболевания основывался на клинико-морфологических характеристиках (размер опухоли, количество пораженных лимфоузлов, степень злокачественности), при поздних -строился на основании способности пациентки перенести тот или иной вид терапии и эмпирического выбора врача одного из множества доступных режимов химиотерапии. Спектр доступных методов системного лечения РМЖ ограничивался различными цитостатиками, режимами химиотерапии, составленными на их основе, и, в ряде случаев, эндокринотерапией. Однако совершенствование методов молекулярно-генетического анализа, происходившее параллельно с созданием новых классов противоопухолевых препаратов, активных при РМЖ, в корне изменило эту ситуацию.

В настоящее время становится все более очевидным, что рак молочной железы является неоднородным по прогнозу и чувствительности к противоопухолевой терапии заболеванием. На первых этапах разделение РМЖ на подгруппы происходило в зависимости от возможности применения дополнительных к химиотерапии методов системного лечения -эндокринотерапии (для опухолей, имевших экспрессию рецепторов стероидных гормонов) и/или антиНЕ11-2-терапии (для опухолей с гиперэкспрессией и/или амплификацией НЕЯ-2). Однако в дальнейшем стало понятно, что различия в клиническом течении, прогнозе и чувствительности к противоопухолевой терапии обусловлены не просто наличием или отсутствием определенных рецепторов-мишеней на опухолевых клетках. РМЖ оказался крайне гетерогенен на генетическом уровне - объединенные одним органом происхождения опухоли

значимо различались по спектру генетических аберраций, приводящих к их развитию и прогрессии. Первая генетическая (молекулярная) классификация РМЖ, появившаяся всего лишь чуть больше 10 лет назад (в начале 2000-х годов), позволила выделить несколько подтипов РМЖ, значимо отличающихся по прогнозу и клиническому течению [1]. Однако эта классификация имела не только научное, но и практическое значение: выделенные подтипы (НЕЫ-2-позитивный, люминальный А, люминальный В и базально-подобный РМЖ) обладали различной чувствительностью к противоопухолевой терапии [2].

При НЕК-2-позитивном РМЖ дополнительно к химиотерапии с успехом могут быть использованы антиНЕЯ-2-препараты, при люминальных подтипах -эндокринотерапия (в комбинации с антиНЕ11-2-терапией при люминальном В НЕЯ-2-позитивном подтипе), и лишь при базально-подобном РМЖ химиотерапия оставалась и остается до настоящего времени единственным доступным методом лечения. Это, одновременно с неблагоприятными биологическими особенностями базально-подобных опухолей (высокая пролиферативная активность, значимый метастатический потенциал, часто встречающаяся мутация р53) обусловливает наиболее неблагоприятный прогноз данного подтипа РМЖ [3,4,5].

К сожалению, генетический анализ в настоящее время не доступен для рутинного использования. В связи с этим в клинической практике и многих исследованиях для выделения подтипов РМЖ используется «эквивалент» молекулярно-генетической классификации, основанный на

иммуногистохимически определяемых характеристиках опухолевых клеток [6], (таблица 1).

Согласно иммуногистохимической классификации базально-подобному варианту опухоли соответствует так называемый трижды-негативный вариант (рак молочной железы с тройным негативным фенотипом - ТН РМЖ). По данным различных исследований ТН РМЖ составляет 10-24% всех случаев РМЖ. Единого и точного определения ТН РМЖ по ИГХ критериям до настоящего времени нет, однако подразумевается, что к данном подтипу относятся опухоли,

характеризующиеся отсутствием (или минимальной экспрессией) рецепторов к эстрогенам, прогестерону и, одновременно, отсутствием гиперэкспрессии НЕ11-2.

Таблица 1 - Иммуногистохимическая классификация подтипов рака молочной железы

Подтип РМЖ РЭ РП Кл-67 НЕЯ-2

Люминальный А + + <20% -

Люминальный В (НЕК-2") + + >20% -

Люминальный В (НЕЯ-2+) + + любой +

НЕЯ-2+ - - любой +

ТН (базально-подобный) - - любой -

Трудности в формулировке единого определения ТН РМЖ заключаются в том, что критерии «негативности» и «позитивности» в ИГХ классификации формируется в зависимости от наличия или отсутствия возможности применять препараты направленного действия - опухоли, при которых возможно применение анти-НЕ11-2-терапии, классифицируются как НЕ11-2-позитивные, опухоли, при которых возможно применение эндокринотерапии +/- анти-НЕК-2-терапии - как люминальные подтипы. Группа же трижды-негативного РМЖ формируется «по остаточному принципу» - туда включают опухоли, при которых применение таргетной терапии невозможно.

Проблема состоит в том, что с течением времени критерии НЕ11-2-позитивности и позитивности по РЭ/РП неоднократно изменялись. И одновременно с ними происходило «перераспределение» пациенток между ИГХ-определяемыми подтипами РМЖ. Например, до 2007 года НЕЯ-2 позитивными считались опухоли, в которых гиперэкспрессия НЕЯ-2 определялась на >10% опухолевых клеток, с 2007 по 2013 порог был изменен - позитивными стали считаться опухоли с экспрессией НЕЯ-2 на >30%) опухолевых клеток [7], а с 2013 вновь вернулись к 10% порогу [8]. Таким образом, в интервале между 2007 и 2013 опухоли, в которых экспрессия НЕЙ.-2 имелась на 11-30%) клеток, а экспрессия

РЭ/РП отсутствовала, относились к ТН РМЖ, а до 2007 и после 2013 - к НЕ11-2-позитивному РМЖ

Аналогично изменялись и критерии позитивности по РЭ/РП. До 2010 года существовал достаточно высокий порог экспрессии рецепторов, необходимый для назначения эндокринотерапии (и, соответственно, для признания опухоли РЭ-позитивной), в то время как в настоящее время все опухоли с экспрессией РЭ в >1% опухолевых клеток требуют назначения эндокринотерапии, т.е. по ИГХ классификации должны оцениваться как РЭ+ люминальные подтипы [6]. Более того, пороговое значение в 1% было принято изначально лишь для проведения адъювантной эндокринотерапии, в то время как для метастатического РМЖ еще некоторое время продолжали действовать более жесткие критерии РЭ-позитивности, т.е. при одном и том же уровне экспрессии РЭ ранние и распространенные стадии РМЖ при ИГХ исследовании относились к разным подтипам. При этом, согласно данным современных исследований, биологические особенности опухолей с минимальных экспрессий РЭ/РП (экспрессия в 1-10% опухолевых клеток) и их отнесение к люминальному подтипу являются областью противоречий [9].

Таким образом, несмотря на то, что ИГХ классификация РМЖ применяется уже достаточно давно, до настоящего времени однозначного определения трижды-негативной подгруппы не существует. И это накладывает значимые ограничения в отношении интерпретации ранее проведенных исследований в области прогноза и результатов лечения ТН РМЖ, т.к. очевидно, что в эти исследования включались разнородные по ИГХ статусу больные.

Подобный вопрос имеет не только практическое значение - какие опухоли считать ТН РМЖ (опухоли с полным отсутствием экспрессии рецепторов или с экспрессией, уровень которой не позволяет назначить таргетные препараты), но и большое фундаментальное значение - существуют ли биологические отличия (в отношении прогноза, чувствительности к химиотерапии и т.д.) между опухолями с полностью отсутствующей экспрессией рецепторов и опухолями с их минимальной экспрессией. Относятся ли опухоли с минимальной экспрессией

рецепторов, классифицируемые как ТН РМЖ, к базально-подобной подгруппе согласно генетической классификации? До настоящего времени этот вопрос практически не изучался.

Действительно, анализ экспрессии генов показывает, что молекулярный портрет ТН РМЖ значимо пересекается с базально-подобным раком (степень конкордантности составляет 70-90%) [10,11]. Так же как базально-подобный «генетический» вариант, ТН РМЖ весьма часто ассоциирован с мутацией генов ВЯСА: встречаемость этих мутаций при ТН РМЖ составляет от 16 до 42% по данным разных источников [12,13].

Однако полной аналогии между базально-подобным раком, ТН РМЖ и РМЖ, ассоциированным с мутациями гена ВЯСА, нет [14,15,16,17] - не все базально-подобные опухоли имеют ТН фенотип, и не весь ТН РМЖ — базально-подобный, а некоторые опухоли, ассоциированные с ВЯСА мутациями, могут относиться к совсем другим генетическим или ИГХ подтипам (рисунок 1):

• среди базально-подобных опухолей до 15-45% имеют экспрессию РЭ и/или РП и до 14% - гиперэкспрессию НЕЯ-2 (базально-подобные, но не ТН РМЖ)

• 16-44% ТН РМЖ не имеют экспрессии ни одного базального маркера и/или генетических аберраций, характерных для базально-подобного РМЖ (ТН, но не базально-подобный РМЖ)

• 71-91% ТН МРЖ имеют экспрессию хотя бы одного базального маркера и только 44% - экспрессию всех базальных маркеров (цитокератины, ЕОРЯ, с-кк, виментин)

• 10%» наследственного (с терминальными мутациями ВЯСА1) рака молочной железы имеют отличный от ТН РМЖ фенотип, при спорадических мутациях ВЯСА1 не более 40% больных имеют ТН фенотип.

Рисунок 1 - Корреляция между ТН РМЖ, базально-подобным и ВЯСА-ассоциированным раком молочной железы

Даже на морфологическом уровне ТН РМЖ достаточно разнороден: одновременное отсутствие РЭ, РП и НЕЯ-2 может встречаться как при инфильтративных раках, так и при метапластических, миоэпителиальных, опухолях с нейроэндокринной дифференцировкой, апокринном, медуллярном, аденокистозном, фиброматозном и т.д. раках. Хорошо известно, что прогноз болезни определяется не только ИГХ характеристиками, но и морфологическим вариантом болезни. Так инфильтративные, метапластические раки и рак с нейроэндокринной дифференцировкой 2-3 степени злокачественности имеют значимо худший прогноз, по сравнению с другими вариантами ТН РМЖ (хотя, скорее всего, в основе этого и лежит различный профиль экспрессии генов в этих гистологических подгруппах) [18,19,20].

К ИГХ определяемым характеристикам ТН РМЖ, помимо низкого уровня или отсутствия экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона и НЕЯ-2, следует отнести частую встречаемость гиперэкспрессии «базальных» маркеров (цитокератины СК 5/6, СК 14, СК 17, виментин), Евт (рецептор эпидермальногоо фактора роста 1 типа), с-кк. Кроме того, при ТН РМЖ имеется

высокая частота мутаций р53, определяющих в том числе и геномную нестабильность опухоли. Было установлено, что от экспрессии базальных маркеров напрямую зависит и частота местных рецидивов, и выживаемость больных ТН РМЖ [21,22], т.е. наличие иммуногистохимических признаков истинного базально-подобного генетического подтипа свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Однако эти маркеры достаточно редко используются в рутинной клинической практике, т.к. вне зависимости от их влияния на прогноз больных, наличие или отсутствие базальных маркеров не подразумевает изменения лечебной тактики. Более того, результаты имеющихся исследований в данной области крайне противоречивы и варьируют в широких пределах - от данных о резистентности подобных опухолей ко всем доступным вариантам лекарственной терапии [23], до результатов, свидетельствующих о наибольшей частоте достижения полного лечебного патоморфоза при ТН РМЖ с экспрессией базальных маркеров [24]. К сожалению, именно при ТН РМЖ, при котором единственным вариантом лекарственного лечения остается химиотерапия, и выбор оптимального ее режима может оказаться критичным для прогноза больной, существует острый дефицит предсказательных факторов, позволяющих сделать такой выбор. Особенно это касается факторов, которые можно было бы использовать в рутинной клинической практике. Кроме того, наличие прогностических и предсказательных факторов является крайне актуальным при планировании и интерпретации результатов клинических исследований в области лечения ТН РМЖ.

Таким образом, принимая во внимание, что согласно ИГХ классификации ТН РМЖ объединяет в себе всех больных, опухоли которых не имеют экспрессии РЭ, РП и НЕЯ-2 (точнее, не подлежат эндокринотерапии и анти-НЕ11-2-терапии), очевидно, насколько гетерогенной может быть эта подгруппа. С клинической точки зрения объединение этих пациентов в одну группу на настоящий момент выглядит оправданным, т.к. мы не можем предложить им никакого иного лечения, кроме химиотерапии, режимы которой до сих пор выбираются эмпирически. Однако в отношении клинических исследований подобное

объединение является явно неадекватным подходом, т.к. оценка «усреднённых» результатов значимо снижает шансы на обнаружение оптимальных методов лечения. Так, исследователями из Vanderbilt-Ingram Cancer Center, на основании профиля генной экспрессии среди опухолей с тройным негативным фенотипом стали выделять уже как минимум 7 подтипов, обладающих разным клиническим течением и чувствительностью к доступной в настоящее время терапии: 2 варианта базально-подобного рака (BL1 и BL2), иммуномодулирующий, мезенхимальный, мезенхимальный стволово-подобный и люминальный с экспрессией рецепторов андрогенов [25].

Другими авторами, уже на основании ИГХ исследования, предлагается

подразделение ТН РМЖ на следующие подтипы: «claudin-low» подтип (РЭ , РП,

HER-2, ESR1 , claudin 3/4/7, E-cadherin), саркоматоидный (экспрессия src), люминальный (экспрессия рецепторов андрогенов) [26]. Предполагается, что в зависимости экспрессии определенных генов или отсутствия таковой удастся выделить ключевые механизмы прогрессии этих подтипов опухолей и, следовательно, может появиться возможность дополнительного (помимо химиотерапии) и уже таргетного воздействия.

Безусловно и то, что испытания такого направленного лечения предпочтительно будет приводить не в обобщенной группе ТН РМЖ, а в группах пациентов, имеющих четко очерченные характеристики, предсказывающие вероятность ответа на новые виды терапии. Однако выделение подгрупп больных ТН РМЖ на основании доступных в настоящее время факторов прогноза имеет не только фундаментально-теоретическое значение, ориентированное на поиск будущих вариантов терапии. Как минимум в отношении ранних стадий ТН РМЖ оно может позволить выявить подгруппы больных, имеющих благоприятных прогноз и не требующих эскалации адъювантной и/или неоадъювантной терапии с целью улучшения результатов лечения [4,27,28,29].

1.2. Эпидемиология и факторы риска развития рака молочной железы с тройным негативным фенотипом

Особенности эпидемиологии и факторов риска ТН РМЖ также свидетельствуют об особой биологии этого подтипа опухоли. В отличие от других подтипов ТН РМЖ чаще встречается у женщин более молодого возраста (до 50 лет), африканской и испанской этнической группы. Преобладание ТН РМЖ в возрастной группе до 50 лет, возможно, является одним из объяснений худших результатов лечения молодых пациенток с РМЖ, наблюдаемых в настоящее время [30], и одновременно свидетельствует о других механизмах возникновения ТН РМЖ. Так, например, увеличения количества доношенных беременностей является протективным фактором в отношении развития всех подтипов РМЖ, за исключением ТН РМЖ. Более того, по данным некоторых исследований беременности увеличивают шанс на развитие этого подтипа опухоли [31].

Расовые и национальные особенности развития различных подтипов РМЖ имеют важное значение применительно к диссертационной работе. Так, по результатам исследования Lund, частота ТН РМЖ среди европейских женщин составила 13,6%, в то время как среди афро-американской группы - 33,8% [32]. Причины этого пока до конца не ясны, однако достоверно известно, что африканские женщины имеют более низкий показатель грудного вскармливания, отличаются многодетностью и конституциональными особенностями, такими, например, как избыточный вес и наличие метаболического синдрома (повышенный уровень глюкозы и триглицеридов, низкий уровень липопротеинов высокой плотности). Все эти факторы являются факторами риска развития ТН РМЖ [33,34,35]. В то же время, в российской популяции представители африканской расы, которыми обогащена популяция ТН РМЖ большинства исследований, проведенных в США и странах ЕС, практически отсутствуют. Учитывая возможные этнические отличия в фармакокинетике и фармакодинамике препаратов [36], переносимости противоопухолевой терапии [37] результаты зарубежных исследований могут быть не полностью релевантны для популяции больных из Российской Федерации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Жукова, Людмила Григорьевна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Sorlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. Sorlie, CM Perou, R. Tibshirani et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2001. - Vol. 98, №19. -P. 10869-10874.

2. Perou, C. Molecular stratification of triple-negative breast cancers / CM Perou // The oncologist.-2011.-Vol. 16. - Supplement l.-P. 61-70.

3. Reis-Filho, J. Basal-like breast carcinoma: from expression profiling to routine practice / R. Emad, J. Reis-Filho //Archives of pathology & laboratory medicine. - 2009. - T. 133, № 6. - C. 860-868.

4. Badve, S. Basal-like and triple-negative breast cancers: a critical review with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists / S. Badve, D. Dabbs, S. Schnitt et al. // Modern Pathology. - 2011. - Vol. 24, № 2. -P. 157-167.

5. Leidy, J. Basal-like breast cancer: update on clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular features / J. Leidy, D. Kandil //Archives of pathology & laboratory medicine. - 2014. - Vol. 138, №1. - P. 37-43.

6. Goldhirsch, A. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch, W. Wood, A. Coates et al. //Annals of oncology. - 2011. - №22. - P. 1736-1747.

7. Wolff, A. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer / A. Wolff, M. Hammond, J. Schwartz et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol.. 25, №1. - P. 118-145.

8. Wolff, A. Recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists clinical practice guideline update / A. Wolff, M. Hammond, D. Hicks et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2013. - Vol. 31, №31.-P. 3997-4013.

9. Prabhu, J. A majority of low (1-10%) ER positive breast cancers behave like hormone receptor negative tumors / J. Prabhu, A. Korlimarla, K. Desai et al. // Journal of Cancer.- 2014. -Vol. 5, №2.-P. 156-165.

10. Nielsen, T. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma / T. Nielsen, F. Hsu, K. Jensen et al. // Clinical Cancer Research. - 2004. - Vol. 10, №16. - P. 5367-5374.

Bertucci, F. How basal are triple-negative breast cancers? / F. Bertucci,

P. Finetti, N. Cervera et al. // International journal of Cancer. - 2008. - Vol. 123, №1. - P. 236-240.

12. Atchley, D. Clinical and pathologic characteristics of patients with BRCA-positive and BRCA-negative breast cancer / D. Atchley, C. Albarracin, A. Lopez et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26, №26. -P. 4282-4288.

13. Gonzalez-Angulo, A. Incidence and outcome of BRCA mutations in unselected patients with triple receptor-negative breast cancer / A. Gonzalez-Angulo, K. Timms, S. Liu et al. // Clinical Cancer Research. - 2011. - Vol. 17, №5. -P. 1082-1089.

14. Oakman, C. Management of triple negative breast cancer / C. Oakman, G. Viale, A. Di Leo // The Breast. - 2010. - Vol. 19, №5. - P. 312-321.

15. Carey, L. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes / L. Carey, E. Dees, L. Sawyer et al. // Clinical Cancer Research. -2007.-Vol. 13, №8.-P. 2329-2334.

16. Стенина, М. Базальноподобный (тройной негативный) рак молочной железы: молекулярные особенности, течение и возможные терапевтические подходы / М. Стенина, М. Фролова, М. Скрыпникова и др. // Врач. - 2010. - Т. 3. - С. 24-28.

17. Prat, A. Deconstructing the molecular portraits of breast cancer / A. Prat, C. Perou // Molecular oncology. - 2011. - Vol. 5, №1. - P. 5-23.

18. Lehmann, B. Identification and use of biomarkers in treatment strategies for triple-negative breast cancer subtypes / B. Lehmann, J. Pietenpol // The Journal of pathology. - 2014. - Vol. 232, №2. - P. 142-150.

19. Carey, L. Triple-negative breast cancer: disease entity or title of convenience? / L. Carey, E. Winer, G. Viale et al. // Nature reviews Clinical oncology. - 2010. -Vol. 7, №12.-P. 683-692.

20. Zhang, J. An associated classification of triple negative breast cancer: the risk of relapse and the response to chemotherapy / J. Zhang, Y. Wang, Q. Yin et al. // International journal of clinical and experimental pathology. - 2013. - Vol. 6, №7.-P. 1380-1391.

21. Prat, A. Phenotypic and molecular characterization of the claudin-low intrinsic subtype of breast cancer / A. Prat, J. Parker, O. Karginova et al. // Breast Cancer Res. - 2010. - Vol. 12, №5. - P. R68.

22. Foulkes, W. Triple-negative breast cancer / W. Foulkes, I. Smith, J. Reis-Filho // New England journal of medicine. - 2010. - Vol. 363, №20. -P. 1938-1948.

23. Masuda, H. Predictive factors for the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in triple-negative breast cancer patients / H. Masuda, N. Masuda, Y. Kodama et al. // Cancer chemotherapy and pharmacology. - 2011. - Vol. 67, №4.-P. 911-917.

24. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C. Perou, W. Symmans et al. // Clinical Cancer Research.-2005.-Vol. 11, №16.-P. 5678-5685.

25. Lehmann, B. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies / B. Lehmann, J. Bauer, X. Chen // The Journal of clinical investigation. - 2011. - Vol. 121, №7. -P. 2750-2767.

26. Cheang, M. Basal-like breast cancer defined by five biomarkers has superior prognostic value than triple-negative phenotype / M. Cheang, D. Voduc, C. Bajdik et al. // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14, №5. - P. 13681376.

27. Stagg, J. Immunotherapeutic approaches in triple-negative breast cancer: latest research and clinical prospects / J. Stagg, B. Allard // Therapeutic advances in medical oncology. - 2013. - Vol. 5,№3.-P. 169-181.

28. Yu, K. Identification of prognosis-relevant subgroups in patients with chemoresistant triple-negative breast cancer / K. Yu, R. Zhu, M. Zhan et al // Clinical Cancer Research. - 2013. - Vol. 19, №10. - P. 2723-2733.

Ho, A. Favorable prognosis in patients with Tla/TlbNO triple-negative breast

cancers treated with multimodality therapy / A. Ho, G. Gupta, T. King, C. Perez et al. // Cancer. - 2012. - Vol. 118, №20. - P. 4944-4952.

30. Loibl, S. Neoadjuvant chemotherapy in the very young 35 years of age or younger / S. Loibl, C. Jackisch, S. Gade et al. // Cancer Research. - 2012. -Vol. 72, №24 Supplement. - P. S3-1.

31. Aktipis, C. Modern reproductive patterns associated with estrogen receptor positive but not negative breast cancer susceptibility / C. Aktipis, B. Ellis, K. Nishimura et al. // Evolution, medicine, and public health. - 2014. -P. eou028.

32. Lund, M. Age/race differences in HER2 testing and in incidence rates for breast cancer triple subtypes / M. Lund, E. Butler, B. Hair et al. // Cancer. - 2010. -Vol. 116, №11.-P. 2549-2559.

33. Yang, X. Associations of breast cancer risk factors with tumor subtypes: a pooled analysis from the Breast Cancer Association Consortium studies / X. Yang, J. Chang-Claude, E. Goode et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2011. - Vol. 103, №3. - P. 250-263.

34. Stark, A. African ancestry and higher prevalence of triple - negative breast cancer / A. Stark, C. Kleer, I. Martin et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116, №21. -P. 4926-4932.

35. Gaudet, M. Risk factors by molecular subtypes of breast cancer across a population-based study of women 56 years or younger / M. Gaudet, M. Press, R. Haile et al. // Breast cancer research and treatment. - 2011. - Vol. 130, №2. -P. 587-597.

36. O'Donnell, P. Cancer pharmacoethnicity: ethnic differences in susceptibility to the effects of chemotherapy / P. O'Donnell, M. Dolan // Clinical Cancer Research. - 2009. - Vol. 15, №15. - P. 4806-4814.

37. Hershman, D. Ethnic neutropenia and treatment delay in African American women undergoing chemotherapy for early-stage breast cancer / D. Hershman, M. Weinberg, Z. Rosner et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2003. - Vol. 95, №20. - P. 1545-1548.

38. Peshkin, B. BRCA1/2 mutations and triple negative breast cancers / B, Peshkin, M. Alabek, C. Isaacs // Breast disease. - 2010. - Vol. 32, №1,2. - P. 25-33.

39. Greenup, R. Prevalence of BRCA mutations among women with triple-negative breast cancer (TNBC) in a genetic counseling cohort / R. Greenup, A. Buchanan, W. Lorizio et al. // Annals of surgical oncology. - 2013. - Vol. 20, №10. -P. 3254-3258.

40. Turner, N. Platinum chemotherapy for BRCA1-related breast cancer: do we need more evidence? / N. Turner, A. Tutt // Breast Cancer Res. - 2012. - Vol. 14, №6.-P. 115-117.

41. Tassone, P. BRCA1 expression modulates chemosensitivity of BRCA1-defective HCC1937 human breast cancer cells / P. Tassone, P. Tagliaferri, A. Perricelli et al. // British journal of cancer. - 2003. - Vol. 88, №8. - P. 1285-1291.

42. Quinn, J. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis / J. Quinn, R. Kennedy, P. Mullan et al. // Cancer research. - 2003. -Vol. 63, №19. - P. 6221-6228.

43. Bhattacharyya, A. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin / A. Bhattacharyya, U. Ear, B. Koller et al. // Journal of Biological Chemistry. - 2000. - Vol. 275, №31. - P. 23899-23903.

44. Lips, E. Triple-negative breast cancer: BRCAness and concordance of clinical features with BRCA1-mutation carriers / E. Lips, L. Mulder, A. Oonk et al. // British journal of cancer. - 2013. - Vol. 108, № 10. - p. 2172-2177.

45. Kurian, A. BRCA1 and BRCA2 mutations across race and ethnicity: distribution and clinical implications / A. Kurian // Current Opinion in Obstetrics and Gynecology. - 2010. - Vol. 22, № 1. - P. 72-78.

46. Balmana, J. BRCA in breast cancer: ESMO clinical recommendations / J. Balmana, O. Diez, M. Castiglione et al. //Annals of Oncology. - 2009. -Vol. 20. - Suppl 4. - P. ivl9-iv20.

47. Yang, D. Association between BRCA2 but not BRCA1 Mutations and Beneficial Survival, Chemotherapy Sensitivity, and Gene Mutator Phenotype in Patients with Ovarian Cancer / D. Yang, S. Khan, Y. Sun et al. // JAMA: the journal of the American Medical Association. - 2011. - Vol. 306, №14. -P. 1557-1565.

48. Janavicius, R. Founder BRCA1/2 mutations in the Europe: implications for hereditary breast-ovarian cancer prevention and control / R. Janavicius // The EPMA journal.- 2010. -Vol. 1,№3.-P. 397-412.

49. Tereschenko, I. V. BRCA1 and BRCA2 mutations in Russian familial breast cancer / I.V. Tereschenko, V.M. Basham, B.A. Ponder et al. // Human mutation. -2002.-Vol. 19, №2.-P. 184.

50. Sokolenko, A. P. High frequency of BRCA1 5382insC mutation in Russian breast cancer patients / A.P. Sokolenko, N.V. Mitiushkina, K.G. Buslov et al. // European Journal of Cancer. - 2006. - Vol. 42, №10. - P. 1380-1384.

51. Foulkes, W. Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and does not correlate closely with lymph node status / W. Foulkes, M. Grainge, E. Rakha et al. // Breast cancer research and treatment. - 2009. - Vol. 117, №1. - P. 199-204.

52. Foulkes, W. Size surprise? Tumour size, nodal, status, and outcome after breast cancer / W. Foulkes // Current Oncology. - 2012. - Vol. 19, №5. -P. 241-243.

53. Pogoda, K. Analysis of pattern, time and risk factors influencing recurrence in triple-negative breast cancer patients / K. Pogoda, A. Niwinska, M. Murawska, T. Pienkowski//Medical Oncology. - 2013. - Vol. 30, №1.-P. 1-8.

54. Schneider, B. Triple-negative breast cancer: risk factors to potential targets / B. Schneider, E. Winer, W. Foulkes et al. // Clinical Cancer Research. - 2008. - Vol. 14, №24. - P. 8010-8018.

55. Yuan, N. Clinical characteristics and prognostic analysis of triple-negative breast cancer patients / N. Yuan, M. Meng, C. Liu et al. // Molecular and clinical oncology.-2014.-Vol. 2, №2.-P. 245-251.

56. Loi, S. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial / S. Loi, S. Michiels, R. Salgado et al. // Annals of Oncology. -

2014.-Vol. 25, №8.-P. 1544-1550.

57. Tung, N. Tumor-Infiltrating Lymphocytes and Response to Platinum in Triple-Negative Breast Cancer / N. Tung, E. Winer // Journal of Clinical Oncology. -

2015.-Vol. 33, №9.-P. 969-971.

58. Parise, C. Breast cancer survival defined by the ER/PR/HER2 subtypes and a surrogate classification according to tumor grade and immunohistochemical biomarkers / C. Parise, V. Caggiano // Journal of cancer epidemiology. - 2014. -Vol.. 2014.-doi: 10.1155/2014/469251.

59. Baser, O. Retrospective study of patients with metastatic triple-negative breast cancer: survival, health care utilization, and cost / O. Baser, W. Wei, L. Xieet al. // Community Oncology. - 2012. - Vol. 9, №1. - P. 8-14.

60. Castañeda, C. Behaviour of breast cancer molecular subtypes through tumour progression / C. Castañeda, E. Andrés, C. Barcena et al. // Clinical and Translational Oncology. - 2012. - Vol. 14, №6. - P. 481-485.

61. Kennecke, H. Metastatic behavior of breast cancer subtypes / H. Kennecke, R. Yerushalmi, R. Woods et al. // Journal of clinical oncology. - 2010. - Vol. 28, №20.-P. 3271-3277.

62. Dent, R. Pattern of metastatic spread in triple-negative breast cancer / R. Dent, W. Hanna, M. Trudeau et al. // Breast cancer research and treatment. - 2009. -Vol. 115, №2.-P. 423-428.

63. Rodríguez-Pinilla, S. Prognostic significance of basal-like phenotype and fascin expression in node-negative invasive breast carcinomas / S. Rodríguez-Pinilla, D. Sarrio, E. Honrado et al. // Clinical cancer research. - 2006. - Vol. 12, №5. -P. 1533-1539.

64. Dent, R. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence / R. Dent, M. Trudeau, K. Pritchard et al. // Clinical Cancer Research. -2007.-Vol. 13, №15.-P. 4429-4434.

65. Zhang, X. Metastasis Dormancy in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer / X. Zhang, M. Giuliano, M. Trivedi et al. // Clinical Cancer Research. - 2013. -Vol. 19, №23. - P. 6389-6397.

66. Brackstone, M. Tumour dormancy in breast cancer: an update / M. Brackstone, J. Townson, A. Chambers // Breast Cancer Res. - 2007. - Vol. 9, №3. -doi:10.1186/bcrl677.

67. Vici, P. Triple positive breast cancer: A distinct subtype? / P. Vici, L. Pizzuti, C. Natoli et al. // Cancer treatment reviews. - 2015. - Vol. 41, №2. -P. 69-76.

68. Masuda, H. Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes / H. Masuda, K. Baggerly, Y. Wang et al. // Clinical Cancer Research. - 2013. - Vol. 19, №19. - P. 5533-5540.

69. Berruti, A. Pathologic complete response as a potential surrogate for the clinical outcome in patients with breast cancer after neoadjuvant therapy: a metaregression of 29 randomized prospective studies / A. Berruti, V. Amoroso, F. Gallo et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32, №34. -P. 3883-3891.

70. Silver, D. Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer / D. Silver, A. Richardson, A. Eklund et al. // Journal of Clinical Oncology. -2010. - Vol. 28, №7. - P. 1145-1153.

71. Amos, K. Triple-negative breast cancer: an update on neoadjuvant clinical trials / K. Amos, B. Adamo, C. Anders // International journal of breast cancer. - 2012. - Vol. 2012. - doi:10.1155/2012/385978.

72. Torrisi, R. Tailored preoperative treatment of locally advanced triple negative (hormone receptor negative and HER2 negative) breast cancer with epirubicin, cisplatin, and infusional fluorouracil followed by weekly paclitaxel / R. Torrisi,

A. Balduzzi, R. Ghisini et al. // Cancer chemotherapy and pharmacology. -

2008. - Vol. 62, №4. - P. 667-672.

73. Shinde, A. Pathologic complete response rates in triple-negative, HER2-positive, and hormone receptor-positive breast cancers after anthracycline-free neoadjuvant chemotherapy with carboplatin and paclitaxel with or without trastuzumab / A. Shinde, J. Zhai, K. Yu et al. // The Breast. - 2015. - Vol. 24, №1. - P. 18-23.

74. Lobbezoo, D. Prognosis of metastatic breast cancer subtypes: the hormone receptor/HER2-positive subtype is associated with the most favorable outcome / D. Lobbezoo, R. van Kampen, A. Voogd et al. // Breast cancer research and treatment.-2013.-Vol. 141, №3.-P. 507-514.

Rakha, E. Prognostic markers in triple-negative breast cancer / E. Rakha, M. El-Sayed, A. Green et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 109, №1. - P. 25-32.

76. Savci-Heijink, C. Retrospective analysis of metastatic behaviour of breast cancer subtypes / C. Savci-Heijink, H. Halfwerk, G. Hooijer et al. // Breast cancer research and treatment. - 2015. - Vol. 150, №3. - P. 547-557.

77. Haffty, B. Locoregional relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer / B. Haffty, Q. Yang, M. Reiss et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2006. - Vol. 24, №36. - P. 5652-5657.

78. Семиглазов, В.Ф. Лечение «трижды негативного» рака молочной железы /

B.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян, В.В. Семиглазов с соавт. // Фарматека. -

2009, №18.-С. 14-17.

79. Berry, D. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer / D. Berry, C. Cirrincione, I. Henderson et al.// Jama. - 2006. - Vol. 295, №14. - P. 1658-1667.

80. Citron, M. Randomized trial of dose-dense versus conventionally scheduled and sequential versus concurrent combination chemotherapy as postoperative adjuvant treatment of node-positive primary breast cancer: first report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741 / M. Citron, D. Berry, C. Cirrincione et al. // Journal of clinical oncology. - 2003. - Vol. 21, №8.-P. 1431-1439.

81. Hayes, D. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer / D. Hayes, A. Thor, L. Dressier et al. // New England Journal of Medicine. -2007. - Vol. 357, №15. - P. 1496-1506.

82. Isakoff, S. Triple negative breast cancer: role of specific chemotherapy agents / S. Isakoff // Cancer journal (Sudbury, Mass.). - 2010. - Vol. 16, №1. -P. 53-61.

83. Pedrazzoli, P. Adjuvant high-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell support for high-risk primary breast cancer: results from the Italian national registry / P. Pedrazzoli, G. Martinelli, A. Gianni et al. // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2014. - Vol. 20, №4. - P. 501-506.

84. Cameron, D. Abstract S6-5: Primary results of BEATRICE, a randomized phase III trial evaluating adjuvant bevacizumab-containing therapy in triple-negative breast cancer / D. Cameron, J. Brown, R. Dent et al. // Cancer Research. - 2012. - Vol. 72, №24 Supplement. - S6-5.

85. Prat, A. Predicting response and survival in chemotherapy-treated triple-negative breast cancer / A. Prat, A. Lluch, J. Albanell et al. // British journal of cancer. -2014. - №111. - P. 1532-1541.

86. Mauri, D. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis / D. Mauri, N. Pavlidis, J. Ioannidis // Journal of the National Cancer Institute. - 2005. - Vol. 97, №3. - P. 188-194.

87. Kaufmann, M. Recommendations from an international consensus conference on the current status and future of neoadjuvant systemic therapy in primary breast cancer / M. Kaufmann, G. von Minckwitz, E. Mamounas et al. // Annals of surgical oncology.-2012.-Vol. 19, №5.-P. 1508-1516.

88. Caudle, A. Impact of progression during neoadjuvant chemotherapy on surgical management of breast cancer / A. Caudle, A. Gonzalez-Angulo, K. Hunt et al. // Annals of.surgical oncology. - 2011. - Vol. 18, №4. - P. 932-938.

89. Caudle, A. Predictors of tumor progression during neoadjuvant chemotherapy in breast cancer / A. Caudle, A. Gonzalez-Angulo, K. Hunt et al. // Journal of Clinical oncology. - 2010. - Vol. 28, №11. - P. 1821-1828.

90. Von Minckwitz, G. Neoadjuvant treatments for triple-negative breast cancer (TNBC) / G. Von Minckwitz, M. Martin // Annals of oncology. - 2012. -Vol. 23, №6 Supplement. - P. vi35-vi39.

91. Prowell, T. Pathological complete response and accelerated drug approval in early breast cancer / T. Prowell, R. Pazdur // New England Journal of Medicine. - 2012. - Vol. 366, №26. - P. 2438-2441.

92. Balko, J. Molecular profiling of the residual disease of triple-negative breast cancers after neoadjuvant chemotherapy identifies actionable therapeutic targets / J. Balko, J. Giltnane, K. Wang et al. // Cancer discovery. - 2014. - Vol. 4, №2. -P. 232-245.

93. Amiri-Kordestani, L. First FDA approval of neoadjuvant therapy for breast cancer: pertuzumab for the treatment of patients with HER2-positive breast cancer / L. Amiri-Kordestani, S. Wedam, L. Zhang et al. // Clinical Cancer Research. - 2014. - Vol. 20, №21. - P. 5359-5364.

94. Cortazar, P. Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis / P. Cortazar, L. Zhang, M. Untch et al. // The Lancet. - 2014. - Vol. 384, №9938. - P. 164-172.

95. Cortazar, P. Pathological complete response in breast cancer - Authors' reply / P. Cortazar, C. Geyer, L. Gianni, et al. // The Lancet. - 2015. - Vol. 385, №9963.-P. 114-115.

96. von Minckwitz, G. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / G. von Minckwitz, M. Untch, J. Blohmer et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - Vol. 30, №15. - P. 1796-1804.

97. Liedtke, C. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer / C. Liedtke, C. Mazouni, K. Hess et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2008. - Vol. 26, №8. - P. 1275-1281.

98. Byrski, T. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, №3. -P. 375-379.

99. Bear, H. The effect on pCR of bevacizumab and/or antimetabolites added to standard neoadjuvant chemotherapy: NSABP protocol B-40 / H. Bear, G. Tang, P. Rastogi et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2011. - Vol. 29, №15 Suppl. - LBA1005.

100. Alba, E. Chemotherapy (CT) with or without carboplatin as neoadjuvant treatment in patients with basal-like breast cancer: GEICAM 2006-03—A multicenter, randomized phase II study / E. Alba, J. Chacon, A. Lluch et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2011. - Vol. 29, №15 Suppl. -Abstr. 1015.

101. Zelnak, A. Final results from randomized phase II trial of preoperative docetaxel (D) and capecitabine (C) given sequentially or concurrently for HER2-negative breast cancers / A. Zelnak, S. Harichand-Herdt, T. Styblo et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2011. - Vol. 29, №15 Suppl. - Abstr. 1118.

102. von Minckwitz, G. Neoadjuvant vinorelbine-capecitabine versus docetaxel-doxorubicin-cyclophosphamide in early nonresponsive breast cancer: phase III randomized GeparTrio trial / G. von Minckwitz, S. Kümmel, P. Vogel et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2008. - Vol. 100, №8. -P. 542-551.

103. Huober, J. Effect of neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy in different biological breast cancer phenotypes: overall results from the GeparTrio study / J. Huober, G. von Minckwitz, C. Denkert // Breast cancer research and treatment.-2010.-Vol. 124, №1.-P. 133-140.

104. Baselga, J. Phase II genomics study of ixabepilone as neoadjuvant treatment for breast cancer / J. Baselga, M. Zambetti, A. Llombart-Cussac // Journal of Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 27, №4. - P. 526-534.

105. Gerber, B. Neoadjuvant bevacizumab and anthracycline-taxane-based chemotherapy in 678 triple-negative primary breast cancers; results from the geparquinto study (GBG 44) / B. Gerber, S. Loibl, H. Eidtmann et al. // Annals of oncology. - 2013. - Vol. 24, №12. - P. 2978-2984.

106. von Minckwitz, G. Response-guided neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / G. von Minckwitz, J. Blohmer, S. Costa et al. // Journal of Clinical Oncology.-2013.-Vol. 31, №29.-P. 3623-3630.

107. Steger, G. Epirubicin and docetaxel with or without capecitabine as neoadjuvant treatment for early breast cancer: final results of a randomized phase III study (ABCSG-24) / G. Steger, R. Greil, A. Lang // Annals of oncology. - 2014. -Vol. 25, №2.-P. 366-371.

108. Marme, F. Neoadjuvant epirubicin, gemcitabine and docetaxel for primary breast cancer: Long-term survival data and major prognostic factors based on two

consecutive neoadjuvant phase I/II trials / F. Marme, J. Aigner, J. Lorenzo Bermejo // International Journal of Cancer. - 2013. - Vol. 133, №4. - P. 10061015.

109. Li, Q. Clinical efficacy of including capecitabine in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / Q. Li, Y. .Jiang, W. Wei et al. // PloS one. - 2013. - Vol. 8, №1. - P. e53403.

110. Earl, H. Effects of the addition of gemcitabine, and paclitaxel-first sequencing, in neoadjuvant sequential epirubicin, cyclophosphamide, and paclitaxel for women with high-risk early breast cancer (Neo-tAnGo): an open-label, 2x 2 factorial randomised phase 3 trial / H. Earl, A. Vallier, L. Hiller et al. // The Lancet Oncology. - 2014. - Vol. 15, №2. - P. 201-212.

111. Byrski, T. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1 -positive breast cancer patients / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent et al. // Breast cancer research and treatment. - 2009. - Vol. 115, №2. - P. 359-363.

112. Chavez, K. Triple negative breast cancer cell lines: one tool in the search for better treatment of triple negative breast cancer / K. Chavez, S. Garimella, S. Lipkowitz // Breast disease. - 2010. - Vol. 32, №1-2. - P. 35-48.

113. Xu, L. Enhanced anticancer effect of the combination of cisplatin and TRAIL in triple-negative breast tumor cells / L. Xu, S. Yin, S. Banerjee et al. // Molecular cancer therapeutics. - 2011. - Vol. 10, №3. - P. 550-557.

114. Hastak, K. Synergistic chemosensitivity of triple-negative breast cancer cell lines to poly (ADP-Ribose) polymerase inhibition, gemcitabine, and cisplatin / K. Hastak, E. Alii, M. Ford // Cancer research. - 2010. - Vol. 70, №20. -P. 7970-7980.

115. O'shaughnessy, J. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) / J. O'shaughnessy, L. Schwartzberg, M. Danso et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2011. - Vol. 29, №15 Suppl. -Abstr. 1007.

116. Frasci, G. Preoperative weekly cisplatin, epirubicin, and paclitaxel (PET) improves prognosis in locally advanced breast cancer patients: an update of the Southern Italy Cooperative Oncology Group (SICOG) randomised trial 9908 / G. Frasci, G. D'Aiuto, P. Cornelia et al. // Annals of oncology. - 2010. - Vol. 21, №4.-P. 707-716.

117. Bear, H. Bevacizumab added to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer / H. Bear, G. Tang, P. Rastogi et al. // New England Journal of Medicine. -2012. - Vol. 366, №4. - P. 310-320.

118. von Minckwitz, G. Capecitabine in addition to anthracycline-and taxane-based neoadjuvant treatment in patients with primary breast cancer: phase III GeparQuattro study / G. von Minckwitz, M. Rezai, S. Loibl et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, №12. - P. 2015-2023.

119. Finn, R. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-l/TRIO-18): a randomised phase 2 study / R. Finn, J. Crown, I. Lang et al. // The Lancet Oncology.-2015.-V 16, №1.-P. 25-35.

120. Swain, S. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer / S. Swain, J. Baselga, S. Kim et al. // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 372, №8. - P. 724-734.

121. O'Reilly, E. The fate of chemoresistance in triple negative breast cancer (TNBC) / E. O'Reilly, L. Gubbins, S. Sharma et al. // BBA Clinical. - 2015. - Vol. 3. -P. 257-275.

122. Kassam, F. Survival outcomes for patients with metastatic triple-negative breast cancer: implications for clinical practice and trial design / F. Kassam, K. Enright, R. Dent et al. // Clinical breast cancer. - 2009. - Vol. 9, №1. - P. 29-33.

123. Anders, C. Understanding and treating triple-negative breast cancer / C. Anders, L. Carey // Oncology (Williston Park, NY). - 2008. - Vol. 22, №11.- P. 12331243.

124. Yadav, B. Systemic treatment strategies for triple-negative breast cancer / B. Yadav, S. Sharma, P. Chanana et al. // World journal of clinical oncology. -2014. - Vol. 5, №2. - P. 125-133.

125. Twelves, C. Efficacy of eribulin in women with metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase 3 studies / C. Twelves, J. Cortes, L. Vahdat et al. // Breast cancer research and treatment. - 2014. - Vol. 148, №3. -P. 553-561.

126. Gluz, O. Triple-negative high-risk breast cancer derives particular benefit from dose intensification of adjuvant chemotherapy: results of WSG AM-01 trial / O. Gluz, U. Nitz, N. Harbeck et al. // Annals of oncology. - 2008. - Vol. 19, №5.-P. 861-870.

127. Di Leo, A. A meta-analysis of phase III trials evaluating the predictive value of HER2 and topoisomerase II alpha in early breast cancer patients treated with CMF or anthracycline-based adjuvant therapy / A. Di Leo, J. Isola, F. Piette et al. // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69, №2 Supplement. - Abstr. 705.

128. Bidard, F. p53 status and efficacy of primary anthracyclines/alkylating agent-based regimen according to breast cancer molecular classes / F. Bidard, M. Matthieu, P. Chollet et al. // Annals of oncology. - 2008. - Vol. 19, №7. -P. 1261-1265.

129. Pivot, X. Activity of ixabepilone in oestrogen receptor-negative and oestrogen receptor-progesterone receptor-human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer / X. Pivot, R. Li, E. Thomas et al. // European Journal of Cancer. - 2009. - Vol. 45, №17. - P. 2940-2946.

130. Sledge, G. Cisplatin as first-line therapy for metastatic breast cancer / G. Sledge, P. Loehrer, B. Roth et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1988. - Vol. 6, №12. -P. 1811-1814.

131. Alii, E. Enhanced sensitivity to cisplatin and gemcitabine in Brcal-deficient murine mammary epithelial cells / E. Alii, V. Sharma, A. Hartman et al. // BMC pharmacology. - 2011. - Vol. 11, №1. - doi: 10.1186/1471-2210-11-7.

132. Shah, N. Bench to bedside: BRCA: from therapeutic target to therapeutic shield / N. Shah //Nature medicine. - 2008. - Vol. 14, №. 5. - P. 495-496.

133. Kennedy, R. The role of BRCA1 in the cellular response to chemotherapy / R. Kennedy, J. Quinn, P. Mullan et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2004. - Vol. 96, №22. - P. 1659-1668.

134. Rottenberg, S. Selective induction of chemotherapy resistance of mammary tumors in a conditional mouse model for hereditary breast cancer / S. Rottenberg, A. Nygren, M. Pajic et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - Vol. 104, №29.-P. 12117-12122.

135. Gronwald, J. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA 1-positive breast cancer patients / J. Gronwald, T. Byrski, T. Huzarski et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2009. - Vol. 27, №15 Suppl. - Abstr. 502.

136. Byrski, T. Neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA 1-positive breast cancer patients / T. Byrski, J. Gronwald, T. Huzarski et al. // Hereditary cancer in clinical practice. - 2011. - Vol. 9, №2. - doi: 10.1186/1897-4287-9-S2-A4.

137. Byrski, T. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients / T. Byrski, T. Huzarski, R. Dent et al. // Breast cancer research and treatment. - 2014. - Vol. 147, №2. - P. 401-405.

138. Drost, R. BRCA1 RING function is essential for tumor suppression but dispensable for therapy resistance / R. Drost, P. Bouwman, S. Rottenberg // Cancer cell. - 2011. - Vol. 20, №6. - P. 797-809.

139. Moiseyenko, V. M. High efficacy of cisplatin neoadjuvant therapy in a prospective series of patients carrying BRCA1 germ-line mutation / V.M. Moiseyenko, G.D. Dolmatov, F.V. Moiseyenko et al. // Medical Oncology. - 2015. - Vol. 32, №4. - P. 1-5.

140. Ryan, P. Neoadjuvant cisplatin and bevacizumab in triple negative breast cancer (TNBC): safety and efficacy / P. Ryan, N. Tung, S. Isakoff et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2009. - Vol. 27, №15 Suppl. - Abstr. 551.

141. von Minckwitz, G. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes / G. von Minckwitz, M. Untch, J. Blohmer et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2012. - doi: 10.1200/JC0.2011.38.8595.

142. Kennedy, C. Neoadjuvant versus adjuvant chemotherapy for triple negative breast cancer / C. Kennedy, F. Gao, J. Margenthaler // Journal of Surgical Research.-2010.-Vol. 163, №1.-P. 52-57.

143. Yin, Y. Unfavorable pathological complete response rate of neoadjuvant chemotherapy epirubicin plus taxanes for locally advanced triple-negative breast cancer / Y. Yin, P. Zhang, B. Xu et al. // Journal of Huazhong University of Science and Technology [Medical Sciences]. - 2013. - Vol. 33. - P. 262-265.

144. von Minckwitz, G. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial / G. von Minckwitz, A. Schneeweiss, S. Loibl et al. // The lancet oncology. -2014.-Vol. 15, №7.-P. 747-756.

145. Tamura, K. Randomized phase II study of weekly paclitaxel with or without carboplatin followed by cyclophosphamide/epirubicin/5-fluorouracil as neoadjuvant chemotherapy for stage II/IIIA HER2-negative breast cancer / K. Tamura, J. Hashimoto, H. Tsuda et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2014. - Vol. 32, №15 Suppl. - Abstr. 1017.

146. Wang, J. Differential response of neoadjuvant chemotherapy with taxane-carboplatin versus taxane-epirubicin in patients with locally advanced triple-negative breast cancer / J. Wang, B. Xu, Q. Li et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2014. - Vol. 32, №15 Suppl. - Abstr. 1105.

147. Sikov, W. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple-negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance) / W. Sikov, D. Berry, M. Perou et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, №1. - P. 1321.

148. Frasci, G. Preoperative weekly cisplatin-epirubicin-paclitaxel with G-CSF support in triple-negative large operable breast cancer / G. Frasci, P. Cornelia, M. Rinaldo et al. // Annals of oncology. - 2009. - Vol. 20, №7. -P. 1185-1192.

149. Santonja, A. Triple-negative breast cancer subtypes and pathologic complete-response rate to neoadjuvant chemotherapy: Results from the GEICAM/2006-2003 study / A. Santonja, J. Albanell, J. Chacon et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2014. - Vol. 32, №15 Suppl. - Abstr. 1024.

150. Isakoff, S. Identification of biomarkers to predict response to single-agent platinum chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Correlative studies from TBCRC009 / S. Isakoff, L. He, E. Mayer et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2014. - Vol. 32, №15 Suppl. - Abstr. 1020.

151. Paluch-Shimon, S. Does pathologic complete response predict for outcome in BRCA mutation carriers with triple-negative breast cancer? / S. Paluch-Shimon, E. Friedman, R. Berger et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2014. -Vol. 32, №15 Suppl. - Abstr. 1023.

152. Sirohi, B. Platinum-based chemotherapy in triple-negative breast cancer / B. Sirohi, M. Arnedos, S. Popat et al. // Annals of oncology. - 2008. - Vol. 19, №11.-P. 1847-1852.

153. Staudacher, L. Platinum-based chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer: the Institut Curie experience / L. Staudacher, P. Cottu, V. Dieras et al. // Annals of oncology. - 2011. - Vol. 22, №4. - P. 848-856

154. Tutt, A. The TNT trial: a randomized phase III trial of carboplatin (C) compared with docetaxel (D) for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA 1/2 breast cancer (CRUK/07/012) / A. Tutt, P. Ellis, L.Kilburn // San Antonio Breast Cancer Symposium. - 2014. - Abstr. S3-01.

155. Donadio, M. Weekly cisplatin plus capecitabine in metastatic breast cancer patients heavily pretreated with both anthracycline and taxanes / M. Donadio, M. Ardine, A. Berruti et al. // Oncology. - 2005. - Vol. 69, №5. - P. 408-413.

156. Fan, Y. Docetaxel-cisplatin might be superior to docetaxel-capecitabine in the first-line treatment of metastatic triple-negative breast cancer / Y. Fan, B. Xu, P. Yuan etal.// Annals of oncology. -2013,- Vol. 24, №5.-P. 1219-1225.

157. Miller K. et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer / Miller, K., Wang, M., Gralow, J., //New England Journal of Medicine. - 2007. - Vol. 357, №. 26. - P. 2666-2676.

158. O'Shaughnessy, J. A meta-analysis of overall survival data from three randomized trials of bevacizumab (BV) and first-line chemotherapy as treatment for patients with metastatic breast cancer (MBC) / J. O'Shaughnessy, D. Miles, R. Gray et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2010. - Vol. 28, №15 Suppl. - Abstr. 1005.

159. Brufsky, A. RIBBON-2: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab In Combination with Chemotherapy for Second-Line Treatment of HER2-Negative Metastatic Breast Cancer / A. Brufsky, I. Bondarenko, V. Smirnov et al. // Cancer Research. - 2009. - Vol. 69, №24 Suppl. - Abstr. 42.

160. Brufsky, A. Second-line bevacizumab-containing therapy in patients with triple-negative breast cancer: subgroup analysis of the RIBBON-2 trial / A. Brufsky, V. Valero, B. Tiangco et al. // Breast cancer research and treatment. - 2012. -Vol. 133, №3.-P. 1067-1075.

161. Cortes J. et al. Adverse events risk associated with bevacizumab addition to breast cancer chemotherapy: a meta-analysis / Cortes, J., Calvo, V., Ramirez-Merino, N., //Annals of oncology. - 2012. - Vol. 23, №5. - P. 1130-1137.

162. Жуков, H. В. Современное состояние антиангиогенной терапии. Целевая терапия без мишени? / Н. В. Жуков // Практическая онкология. - 2007. -Т.8, №3. - С. 164-173.

163. Moreno-Aspitia, A. BAY 43-9006 as single oral agent in patients with metastatic breast cancer previously exposed to anthracycline and/or taxane / A. Moreno-Aspitia, D. Hillman, M. Wiesenfeld et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2006. - Vol. 24, №18 Suppl. - Abstr. 577.

164. Curigliano, G. A Randomized Phase II Study of Sunitinib vs. Standard of Care for Patients with Previously Treated Advanced Triple-Negative Breast Cancer /

G. Curigliano, X. Pivot, J. Cortes et al. // Cancer Research. - 2010. - Vol. 70, №24 Suppl. - Abstr. P6-12-02.

165. Kreike, B. Gene expression profiling and histopathological characterization of triple-negative/basal-like breast carcinomas / B. Kreike, M. van Kouwenhove,

H. Horlings et al. // Breast Cancer Research. - 2007. - Vol. 9, №5. - C. R65 (doi:10.1186/bcrl771).

166. Viale, G. Invasive ductal carcinoma of the breast with the "triple-negative" phenotype: prognostic implications of EGFR immunoreactivity / G. Viale, N. Rotmensz, P. Maisonneuve et al. // Breast cancer research and treatment. -2009.-Vol. 116, №2.-P. 317-328.

167. Baselga, J. Cetuximab+ cisplatin in estrogen receptor-negative, progesterone receptor-negative, her2-negative (triple-negative) metastatic breast cancer: results of the randomized phase ii bali-1 trial / J. Baselga, S. Stemmer, A. Pego et al. // Cancer Research. - 2010. - Vol. 70, №24 Suppl. - Abstr. PD01-01.

168. O'shaughnessy, J. Preliminary results of a randomized phase II study of weekly irinotecan/carboplatin with or without cetuximab in patients with metastatic breast cancer / J. O'shaughnessy, D. Weckstein, S. Vukelja et al. //Breast Cancer Research and Treatment. - 2007. - Vol. 106, № 32 Suppl. - Abstr. 308.

169. Ueno, N. Targeting EGFR in triple negative breast cancer / N. Ueno, D. Zhang // Journal of Cancer. - 2011. - Vol. 2. - P. 324-328.

170. Sharma, P. Results of a Phase II study of neoadjuvant platinum/taxane based chemotherapy and erlotinib for triple negative breast cancer / P. Sharma, Q. Khan, B. Kimler // Cancer Research. - 2010. - Vol. 70, №. 24 Suppl. -Abstr. PI-11-07.

171. Finn, R. Estrogen receptor, progesterone receptor, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2), and epidermal growth factor receptor expression and benefit from lapatinib in a randomized trial of paclitaxel with lapatinib or placebo as first-line treatment in HER2-negative or unknown metastatic breast cancer / R. Finn, M. Press, J. Dering et al. // Journal of Clinical Oncology. -2009. - Vol. 27, №24. - P. 3908-3915.

172. Tutt, A. Oral poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor olaparib in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer: a proof-of-concept trial / A. Tutt, M. Robson, J. Garber et al. // The Lancet. - 2010. - Vol. 376, №9737.-P. 235-244.

173. Gelmon, K. Olaparib in patients with recurrent high-grade serous or poorly differentiated ovarian carcinoma or triple-negative breast cancer: a phase 2, multicentre, open-label, non-randomised study / K. Gelmon, M. Tischkowitz, \ H. Mackay et al. // The lancet oncology. - 2011. - Vol. 12, №9. -P. 852-861.

174. Dent, R. Safety and efficacy of the oral PARP inhibitor olaparib (AZD2281) in combination with paclitaxel for the first-or second-line treatment of patients with metastatic triple-negative breast cancer: Results from the safety cohort of a phase I/II multicenter trial / R. Dent, G. Lindeman, M. Clemons et al. // ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2010. - Vol. 28, №15 Suppl. - Abstr. 1018.

175. O'Shaughnessy, J. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer / J. O'Shaughnessy, C. Osborne, J. Pippen et al. // New England Journal of Medicine. - 2011. - Vol. 364, №3. - P. 205-214.

176. Rajan, A. A phase I combination study of AZD2281 and cisplatin plus gemcitabine in adults with solid tumors / A. Rajan, M. Gutierrez, S. Kummar et al. // Annals of Oncology. - 2009. - Vol. 20. - P. 42-43.

177. Gelao, L. Dendritic cell-based vaccines: clinical applications in breast cancer / L. Gelao, C. Criscitiello, A. Esposito et al. // Immunotherapy. - 2014. - Vol. 6, №3. - P. 349-360.

178. Carella, A. Current role of allogeneic stem cell transplantation in breast cancer / A. Carella, M. Bregni // Annals of oncology. - 2007. - Vol. 18, №10. - P. 15911593.

179. Pardoll, D. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy / D. Pardoll // Nature Reviews Cancer. - 2012. - Vol. 12, №4. - P. 252-264.

180. Brahmer, J. Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell non-small-cell lung cancer / J. Brahmer, K. Reckamp, P. Baas et al. // New England Journal of Medicine. - 2015. - Vol. 373, №2. - P. 123-135.

181. Ribas, A. Gauging the Long-Term Benefits of Ipilimumab in Melanoma / A. Ribas, K. Flaherty.// Journal of Clinical Oncology. - 2015. - C. JCO. 2014.59. 5041.

182. Nanda, R. A phase lb study of pembrolizumab (MK-3475) in patients with advanced triple-negative breast cancer / R. Nanda, L. Chow, E. Dees et al. // Cancer Research. - 2015. - T. 75, №9 Suppl. - Abstr. SI-09.

183. EORTC Breast Cancer Co-operative Group: Revision of standards for the assessment of hormone receptors in human breast cancer: Report of the second EORTC workshop, held on March 16-17, 1979, in the Netherlands Cancer Institute // Europe Journal of Cancer. - 1980. - № 16. - P. 1513 -1515.

184. Koenders, A. Standardization of steroid receptor assays in human breast cancer—I. Reproducibility of estradiol and progesterone receptor assays / A. Koenders, S. Thorpe // European Journal of Cancer and Clinical Oncology. - 1983.-Vol. 19, №9.-P. 1221-1229.

185. Pasic, R. Comparison of sex steroid receptor determinations in human breast cancer by enzyme immunoassay and radioligand binding / R. Pasic, B. Djulbegovic, J. Wittliff // Journal of clinical laboratory analysis. - 1990. -Vol. 4, №6.-P. 430-436.

186. Hammond, M. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer / M. Hammond, D. Hayes, M. Dowsett et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - Vol. 28, №16. -P. 2784-2795.

187. Harvey, J. Estrogen receptor status by immunohistochemistry is superior to the ligand-binding assay for predicting response to adjuvant endocrine therapy in breast cancer / J. Harvey, G. Clark, C. Osborne et al. // Journal of Clinical Oncology. - 1999. - Vol. 17, №5. - P. 1474-1474.

188. Allred, D. Prognostic and predictive factors in breast cancer by immunohistochemical analysis / D. Allred, J. Harvey, M. Berardo et al. // Modern pathology: an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc. - 1998. - Vol. 11, №2. - P. 155-168.

189. Antoniou, A. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies / A. Antoniou, P. Pharoah, S. Narod et al. // The American Journal of Human Genetics. - 2003. - Vol. 72, №5. - P. 1117-1130.

190. Weischer, M. Increased risk of breast cancer associated with CHEK2* 1 lOOdelC / M. Weischer, S. Bojesen, A. Tybjasrg-Hansen et al. // Journal of clinical oncology. - 2006. - Vol. 25, №1. -P. 57-63.

191. Therasse, P. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors / P. Therasse, S. Arbuck, E. Eisenhauer et al. // Journal of the National Cancer Institute. - 2000. - Vol. 92, №3. - P. 205-216.

192. Лавникова, Г. А. Гистологический метод количественной оценки терапевтического повреждения опухоли / Г. А. Лавникова //Москва.: Методические рекомендации. - 1979. - С. 13.

193. Food and Drug Administration et al. Guidance for industry: clinical trial endpoints for the approval of cancer drugs and biologies. U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologies Evaluation and Research (CBER) // Released May. - 2007.

194. Melichar, B. Predictive and prognostic significance of tumor-infiltrating lymphocytes in patients with breast cancer treated with neoadjuvant systemic

V

therapy / B. Melichar, H. Studentova, H. Kalabova et al. // Anticancer research. -2014.-Vol. 34, №3,-P. 1115-1125.

Abramson, V. Subtyping of triple-negative breast cancer: Implications for

therapy / V. Abramson, B. Lehmann, T. Ballinger et al. // Cancer. - 2015. -Vol.121, №1.-P. 8-16.

196. Adams, S. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in triple-negative breast cancers from two phase III randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199 / S. Adams, R. Gray, S. Demaria et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32, №27. - P. 2959-2966.

197. Loi, S. Host antitumor immunity plays a role in the survival of patients with newly diagnosed triple-negative breast cancer / S. Loi // Journal of Clinical Oncology. - 2014. - Vol. 32, №27. - P. 2935-2937.

198. Ocana, A. Tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer: Ready for prime time? / A. Ocana, L. Diez-Gonzalez, E. Adrover et al. // Journal of Clinical Oncology.-2015.-Vol. 33, №11.-P. 1298-1299.

199. Food and Drug Administration et al. Draft guidance for industry: Pathologic complete response in neoadjuvant treatment of high-risk early-stage breast cancer-Use as an endpoint to support accelerated approval. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) // Released October. - 2014.

200. Dede, D. Serum levels of CEA and CA 15-3 in triple-negative breast cancer at the time of diagnosis / D. Dede, C. Arslan, K. Altundag // Medical Oncology. -2010. - Vol. 27, №4. - P. 1429-1429.

201. Sparano, J. Long-term follow-up of the El 199 phase III trial evaluating the role of taxane and schedule in operable breast cancer / J. Sparano, F. Zhao, S. Martino et al. // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, №21. - JCO. 2015.60. 9271.

202. Martin, M. Optimizing Adjuvant Taxanes in Early Breast Cancer / M. Martin, S. Lopez-Tarruella // Journal of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33, №21. -P. 2334-2336.

203. Cardoso, F. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2) / F. Cardoso, A. Costa, L. Norton et al. // The Breast. -2014. - Vol. 23, №5. - P. 489-502.