Радиохирургическое лечение пациентов с метастатическим поражением головного мозга в режиме гипофракционирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Евдокимова Ольга Ливерьевна

• Евдокимова Ольга Ливерьевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Евдокимова Ольга Ливерьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛОКАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Локальные методы лечения пациентов с метастазами в головной мозг

1.1.1 Микрохирургическая резекция метастазов в головной мозг

1.1.2 Стереотаксическая биопсия

1.1.3 Использование фракционно-дренажной системы (резервуар Оммайя)

1.1.4 Комбинированное лечение пациентов с метастазами в головной мозг

1.1.5 Стереотаксическая радиохирургия интракраниальных метастазов

1.1.6 Стереотаксическая радиохирургия метастазов в режиме гипофракционирования

1.2 Одновременное применение системной терапии и стереотаксической радиохирургии

1.3 Тактические аспекты гипофракционной стереотаксической радиохирургии..34 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Критерии включения и невключения в исследование

2.2 Общие сведения и клиническая характеристика пациентов

2.3 Методики обследования пациентов перед лечением

2.3.1 Клиническое обследование

2.3.2 Инструментальная диагностика перед лечением

2.4 Методика проведения гипофракционной радиохирургии

2.5 Методы исследования катамнеза пациентов

2.5.1 Клиническое обследование

2.5.2 Диагностическое обследование

2.6 Критерии оценки эффективности гипофракционной стереотаксической радиохирургии

2.6.1 Непосредственный ответ опухоли

2.6.2 Отдаленные результаты

2.7 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ И ИЗУЧЕНИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПАРАМЕТРОВ МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОЧАГОВ С ЭФФЕКТИВНОСТЬЮ ГИПОФРАКЦИОННОЙ СТЕРЕОТАКСИЧЕСКОЙ РАДИОХИРУРГИИ

3.1 Непосредственный ответ метастазов в головной мозг

3.1.1 Источник метастазирования

3.1.2 Объем метастазов в головной мозг

3.2 Отдаленные результаты лечения

3.2.1 Источник метастазирования

3.2.2 Кровоизлияние в структуру метастазов меланомы кожи

3.2.3 Объем метастазов в головной мозг

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ГИПОФРАКЦИОННОЙ СТЕРЕОТАКСИЧЕСКОЙ РАДИОХИРУРГИИ

4.1 Декомпрессивный эффект гипофракционной стереотаксической радиохирургии

4.2 Оценка безопасности гипофракционной стереотаксической радиохирургии

4.2.1 Оценка динамики очаговой неврологической симптоматики

4.2.2 Осложнения, связанные с гипофракционной стереотаксической радиохирургией

4.3 Общая выживаемость пациентов с метастазами в головной мозг после

гипофракционной стереотаксической радиохирургии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Метастатические опухоли головного мозга являются наиболее распространенными интракраниальными злокачественными новообразованиями у взрослого населения, преобладают по количеству над первичными опухолями головного мозга и встречаются у 25-30% онкологических пациентов [122]. Лечение пациентов с метастазами в головной мозг (МГМ) представляет собой уникальную клиническую задачу, для решения которой длительное время была доступна лишь одна опция - трепанация черепа и микрохирургическое удаление патологической ткани. Однако даже при соблюдении принципов абластики при хирургической резекции МГМ существует вероятность рецидива. В последние 30 лет благодаря совершенствованию аппаратуры для лучевого лечения и методов диагностики, активно развивался метод локального воздействия на опухоли. Публикации P. D. Brown и соавт. (2017), A. Mahajan и соавт. (2017), R. S. Prabhu и соавт. (2018 ) и других исследователей, позволяют утверждать, что стереотаксическая радиохирургия (СРХ) может применяться в составе комбинированного лечения МГМ как в адъювантном, так и в неоадъювантном вариантах, по эффективности не уступает облучению всего головного мозга (ОВГМ) и более безопасна при оценке профиля лучевой токсичности [128, 129, 132].

Именно комбинированное лечение в виде открытой нейрохирургической операции и СРХ представляется наиболее эффективным методом для больных с крупными МГМ [72]. Однако при выборе подхода к лечению таких пациентов должны быть сбалансированы потенциальные преимущества и последствия хирургического вмешательства и лучевого воздействия.

СРХ хоть и не обладает присущей хирургическому лечению радикальностью, тем не менее, имеет меньшее количество ограничений и

факторов, негативно влияющих на исход лечения. На сегодняшний день СРХ -один из наиболее современных методов лечения метастазов в головной мозг, но ее ограниченная эффективность и безопасность при опухолях больших размеров представляют собой известную клиническую проблему [206]. В 2006 году в работе М. А. Уо§е1Ьаиш и соавт. были показаны ограниченные возможности однократного радиохирургического воздействия на МГМ более 3 см в диаметре: при подведении предписанной дозы, равной 15 Гр, вероятность локального контроля на протяжении 12 месяцев составила всего 45%, при этом повышение дозовой нагрузки приводило к неприемлемо высокому уровню побочных эффектов и снижению качества жизни пациента [102]. С течением времени граница наилучшей эффективности СРХ была отмечена при облучении МГМ до 2 см в диаметре, а решением проблемы по лечению более крупных опухолей стало применение гипофракционного подхода. Радиобиологическим обоснованием методики являются данные экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующих о повышении эффективности лучевой терапии при использовании укрупненных доз. Аналогичная эффективность и меньший риск лучевой токсичности гипофракционного облучения по сравнению с однократной СРХ были продемонстрированы в нескольких исследованиях [72, 77, 78].

Несмотря на то, что результаты гипофракционной стереотаксической радиохирургии (ГФСРХ) описаны в достаточном объеме, оптимальный режим дозирования до сих пор не известен. Недостаточно изучена взаимосвязь специфичных параметров ГФСРХ и радиобиологического эффекта: оптимальных характеристик курса облучения в зависимости от объема облучаемой опухоли, ее гистологического типа. Встречающаяся в литературе вариабельность графиков лечения и неоднородность популяций пациентов между исследованиями затрудняют прямое сопоставление результатов даже в пределах одного протокола.

Учитывая все выше сказанное, мы полагаем, что продолжение работы в направлении оценки эффективности режимов гипофракционирования дозы у пациентов с МГМ является перспективным.

Цель исследования

Оценить эффективность радиохирургического лечения пациентов с метастазами в головной мозг в режиме гипофракционирования.

Задачи исследования

1. Выявить особенности изменения объема метастазов в головной мозг в ответ на гипофракционное стереотаксическое облучение.

2. Оценить показатели локального контроля метастазов в головной мозг после радиохирургического лечения в режиме гипофракционирования.

3. Определить частоту и характер осложнений радиохирургического лечения в режиме гипофракционирования.

4. Определить значимые прогностические факторы, влияющие на результаты радиохирургического лечения пациентов с интракраниальными метастазами в режиме гипофракционирования.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале (105 пациентов с МГМ) было проанализировано применение унифицированного подхода при проведении двухэтапной гипофракционной стереотаксической радиохирургии.

Выделены варианты динамики объема МГМ в течении курса лечения и постлучевом периоде. Выявлена зависимость непосредственного ответа церебральных метастазов на двухэтапную ГФСРХ от гистологического типа опухоли.

Установлена возможность достижения декомпрессии головного мозга при проведении ГФСРХ. Выявлен показатель уменьшения объема МГМ, достаточный для устранения дислокации мозга.

Получены данные о частоте, факторах риска развития продолженного роста метастазов в головной мозг после проведения двухэтапной ГФСРХ. Установлена взаимосвязь возникновения продолженного роста метастазов меланомы кожи с формированием внутримозгового кровоизлияния в постлучевом периоде.

Установлена безопасность облучения интракраниальных метастазов в режиме двухкратного фракционирования.

Практическая значимость:

Полученные данные о динамике изменений объемов опухолей после гипофракционной стереотаксической радиохирургии применяются при определении тактики лечения пациентов с метастазами в головной мозг.

Определен пограничный объем церебральных опухолей немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы, для которого стереотаксическая радиохирургия в описанном режиме имеет максимальную эффективность. Раннее выявление локальной прогрессии вторичных очагов меланомы, связанной с кровоизлиянием в метастаз, позволит улучшить исходы лечения пациентов этой группы.

Положения, выносимые на защиту

1. Первичный ответ МГМ на гипофракционную стереотаксическую радиохирургию зависит от гистологического типа МГМ.

2. Гипофракционная стереотаксическая радиохирургия позволяет достичь локального контроля не менее чем у 80% пациентов с наиболее распространенными гистологическими типами МГМ. Отдаленные результаты ГФСРХ зависят от гистологического типа и размера МГМ.

3. Гипофракционная стереотаксическая радиохирургия при лечении крупных МГМ не менее эффективна, чем однократная стереотаксическая радиохирургия по рекомендациям ЯТОО

4. Гипофракционная стереотаксическая радиохирургия обладает низким риском осложнений и не вызывает тяжелых осложнений, значительно ухудшающих функциональный статус пациента.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиохирургическое лечение пациентов с метастатическим поражением головного мозга в режиме гипофракционирования»

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на:

-VIII Всероссийском съезде нейрохирургов, (Санкт-Петербург, 2018 г.);

-V международной конференции Elekta User Meeting, (Тбилиси, 2018 г.);

-XIV Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология-2020», (Красногорск, 2020 г.);

-IV международном форуме онкологии и радиотерапии, (Москва, 2021 г.);

-VI Международном Форуме онкологии и радиотерапии, (Москва, 2023 г.).

Публикации по теме работы

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ в виде статей и тезисов в журналах, сборниках работ съездов и конференций, из них 5 публикаций в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику отделения Центр радиохирургии, нейрохирургического отделения, нейрохирургического отделения для лечения больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н. В. Склифосовского».

Личный вклад автора

Автор лично провел анализ данных отечественной и зарубежной литературы. Лично принимал участие в лечении всех пациентов, осуществлял контроль пациентов в динамике. Провел анализ историй болезни, результатов инструментальных данных пациентов, анализ полученных результатов. Оценил степень значимости полученных различий с помощью программ статистической обработки.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, списка литературы, содержащего 211 источников (8 отечественных и 203 зарубежных публикаций) и приложений. Текст диссертации изложен на 1 48 страницах машинописного текста, включает 48 рисунков и 1 0 таблиц.

11

ГЛАВА 1

ЛОКАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ ПОРАЖЕНИЕМ ГОЛОВНОГО МОЗГА

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Метастазы в головной мозг (МГМ) представляют собой наиболее распространенные интракраниальные злокачественные новообразования у взрослого населения [82, 164]. Частота встречаемости МГМ у онкологических больных колеблется в пределах 10-30% и зависит от типа первичного рака и стадии заболевания [83, 114, 122]. В большинстве случаев МГМ обнаруживаются при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), раке молочной железы (РМЖ), меланоме кожи (МК) и колоректальном раке (КРР) [114], и диагностируются одновременно с первичной опухолью у 12 - 20% пациентов [29, 82].

На протяжении нескольких десятилетий в литературе встречается упоминание о постоянном увеличении числа пациентов с МГМ. Данные утверждения базируются на трех столпах - рост заболеваемости первичными злокачественными новообразованиями, улучшение качества методов нейровизулизации и совершенствование системной терапии [51].

Согласно опубликованным в 2019 году данным Российского Центра информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии в составе МНИОИ им. П. А. Герцена показатель распространенности злокачественных новообразований в массиве населения России в 2019 г. составил 2 675,4 на 100 000 населения, что выше уровня 2009 г. (1 897,0) на 41% [5].

При анализе данных о распространенности злокачественных новообразований в России в 2009-2019 гг. отмечается увеличение количества больных раком легкого на 17%, колоректальным раком на 33-35% (в зависимости от локализации первичной опухоли), меланомой кожи на 33,4%, РМЖ на 30% и раком почки на 38,7%. Выживаемость, то есть доля пациентов, состоявших на

учете в онкологических учреждениях России 5 лет и более с момента выявления тех же злокачественных новообразований, увеличилась на 18% при раке легкого, 9,6% - колоректальном раке, 9,5% меланоме кожи, 8,7% раке молочной железы и на 13% при раке почки [5].

В качестве подтверждения улучшения диагностического компонента помощи онкологическим больным приведем следующие данные: в 2019 г. 32,3% злокачественных новообразований были диагностированы в I стадии заболевания (2018 г. - 30,6%), 25,2% - во II стадии (2018 г. - 25,8%), 17,6% - в III стадии (2018 г. - 18,2%), а 19,8% злокачественных новообразований диагностированы при наличии отдаленных метастазов (2018 г. - 20,3%).

Совершенствование системной терапии увеличивает продолжительность жизни онкологических больных [24, 98, 163], но только некоторые химиотерапевтические препараты эффективно проникают через гематоэнцефалический барьер. Большинство таргетных препаратов, включая моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы, характеризуются крайне низким проникновением в головной мозг. При этом их ограниченное церебральное накопление объясняется лимитированным проникновением в головной мозг и/или быстрым оттоком из головного мозга в кровь [75]. Тем не менее множество исследований, инициированных с целью улучшения результатов системной терапии у пациентов с метастазами в головной мозг, приносят свои плоды. В настоящее время проводятся клинические испытания новых таргетных методов лечения при интракраниальных метастазах рака легкого и молочной железы (N0X03994796) и нескольких иммунотерапевтических препаратов (N0X02886585). Два крупных открытия, а именно идентификация мутации BRAFV600 в качестве мишени и разработка новой иммунологической стратегии, изменили системное лечение пациентов с меланомой. В частности, в исследовании ^ескМ^е 204, проведенном Н. А. и соавт. (2021),

комбинация ниволумаба и ипилимумаба в группе пациентов с бессимптомными метастазами в головной мозг, продемонстрировала контроль роста новообразований в 57,4% случаев. Частота объективных ответов с уменьшением

размера опухолей составила 53,5%, а полный интракраниальный ответ был зафиксирован у 33% пациентов [103]. Вместе с тем, у пациентов с симптомными церебральными метастазами эффективность системной терапии низкая [189].

Изучаются инновационные подходы с использованием физических методов повреждения гематоэнцефалического барьера или применения физиологических транспортеров для облегчения проникновения лекарств через гематоэнцефалический барьер и доставки их к метастазам в головной мозг в соответствующих фармакологических концентрациях [75]. Однако, решит ли это проблему полностью? Известно, что у пациентов, которые подвергаются интенсивному химиотерапевтическому лечению к моменту появления МГМ, первичная опухоль приобретает химиорезистентность [196]. Помимо этого, благодаря технологическим достижениям, а именно возможности секвенирования ДНК клеток тканей первичных опухолей и их церебральных метастазов, уже сегодня установлено наличие различий между ними [55, 57, 87]. Сравнительное исследование 14 опухолей молочной железы, полученных из области первичной локализации, и метастазов в головной мозг показало, что 92% образцов вторичных церебральных опухолей содержали по крайней мере одно геномное изменение, которое не было обнаружено в первичной опухоли [10]. Стоит также упомянуть возникшее недавно предположение о возможном наличии взаимосвязи между приемом химиотерапевтических препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер и развитием делирия у онкологических больных [34]. Эти факты требуют дальнейшего изучения возможностей методов локального лечения метастазов в головной мозг.

Выбор и стратегия лечения церебрального поражения зачастую основаны на количестве и размере метастазов [136]. До 2006 года рекомендации по лечению метастазов в головной мозг основывались на исследованиях, в которых первичная диагностика и последующий контроль эффективности лечебных мероприятий проводили с помощью компьютерной томографии [65, 92, 144]. В последующем, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга с контрастным усилением препаратами на основе гадолиния, доказала свое превосходство и

практически полностью вытеснила компьютерную томографию в этом направлении диагностики [27, 52, 104, 157]. Почти все метастазы в головной мозг хорошо аккумулируют контрастный препарат в процессе проведения МРТ, если только опухоли не имеют преобладающего кистозного или геморрагического компонентов [99]. Поражение головного мозга может быть как множественное, так и солитарное, локализуется обычно на границе серого и белого вещества, но также встречается исключительно в белом веществе головного мозга, коре и глубинных структурах серого вещества [99]. Распределяются метастазы в головном мозге пропорционально кровотоку: в 80% случаев в полушариях головного мозга, 15% в мозжечке и 5% в стволе мозга [56, 211].

Метастазы среднего и большого размера обычно окружены значительным вазогенным отеком, связанным с повышенной проницаемостью капилляров опухоли и/или окклюзией сосудов, возникшей в результате роста неопластических клеток [99]. Однако и небольшие метастазы также могут сопровождаться перитуморальным отеком, зачастую непропорциональным относительно размера самой опухоли. Т2-взвешенная визуализация и Т2-взвешенное восстановление с ослабленной инверсией жидкости (FLAIR) лучше всего выявляют удлинение сигнала Т2, связанное с этим отеком в головном мозге. Сами метастазы различаются по интенсивности сигнала на Т2-взвешенных изображениях и, хотя обычно являются гиперинтенсивными относительно вещества головного мозга, могут быть гипоинтенсивными, как, например, метастазы аденокарциномы [99, 107, 108, 111]. Метастазы различаются по коэффициенту диффузии (ADC) и внешнему виду на диффузионно-взвешенной визуализации (DWI), однако попытки соотнести различия ADC непосредственно с гистологическим типом опухоли не увенчались значимым успехом [54, 110, 202]. В свою очередь кровоизлияние в метастазы головного мозга коррелирует с некоторыми гистологическими особенностями опухоли и наиболее часто встречается при меланоме, почечно-клеточном раке, хориокарциноме и раке щитовидной железы. В целом, примерно 20% метастазов могут иметь

геморрагический компонент, преобладающий по размеру над солидной частью опухоли или полностью ее замещающий [99, 105].

Как правило, для визуализации метастазов в головной мозг рекомендуются смежные тонкие срезы. Но, если ранее в публикациях описывали улучшение в обнаружении метастазов на непрерывных срезах толщиной 2 мм по сравнению с изображениями с интервалами 5 мм и 7,5 мм [36], то современное определение тонкого среза располагается между 1 мм и 2,4 мм [19, 84, 130]. Вопрос о том, какая постконтрастная Т1 -взвешенная последовательность импульсов является «лучшей», сложен. Первые ограничения при ответе на этот вопрос связаны с аппаратным и программным обеспечением, в том числе с напряженностью магнитного поля томографа (обычно 1,5 Тл или 3 Тл). Было показано, что МРТ 3Тл предоставляет более четкое изображение опухоли по сравнению с 1,5 Тл [62, 201]. Напряженность магнитного поля более 3Тл не продемонстрировала дополнительного повышения качества изображения опухоли, но улучшила визуализацию мелких кровеносных сосудов [35]. Некоторые учреждения с целью увеличения четкости изображения на практике используют более высокие дозы контрастных веществ [23, 47, 62, 187], ведь раннее обнаружение метастазов в головной мозг способствует более раннему началу лечебных мероприятий, и как следствие, приводит к улучшению качества жизни пациентов [48, 49].

1.1 Локальные методы лечения пациентов с метастазами в головной

мозг

В настоящее время при лечении МГМ используются хирургическое лечение и дистанционная лучевая терапия (ЛТ):

1. Хирургическое лечение может осуществляться в следующем объеме:

- микрохирургическая резекция метастазов в головной мозг;

- стереотаксическая биопсия;

- применение фракционно-дренажной системы.

2. Дистанционная ЛТ производится с помощью гамма-аппаратов, линейных ускорителей электронов, ускорителей тяжелых заряженных частиц и выполняется в виде: облучения всего головного мозга, стереотаксической ЛТ, стереотаксической радиохирургии, протонной терапии.

3. Комбинированное лечение. Современный подход к локальному лечению МГМ минимизировал применение хирургических методов в самостоятельном варианте в связи с необходимостью улучшения локального контроля над опухолью, в то время как радикальные и циторедуктивные операции могут являться ключевым фактором при реализации комбинированных методик лечения больных с МГМ, включающих предоперационную или послеоперационную дистанционную ЛТ.

1.1.1 Микрохирургическая резекция метастазов в головной мозг

Цель операции при интракраниальных метастазах - предотвращение дальнейшего роста опухоли и идентификация молекулярной характеристики, купирование неврологических симптомов. Хирургическое вмешательство может помочь в подтверждении диагноза у пациентов с МГМ из неизвестной первичной опухоли. Выявление МГМ является первым признаком заболевания примерно у 10% онкологических больных. В случае, если системное поражение и МГМ были обнаружены синхронно, ХР может быть первым шагом в плане лечения. Кроме того, пациент с известным первичным раком может иметь поражение головного мозга с рентгенологическими характеристиками альтернативного патологического диагноза. В 11% случаев очаговые изменения головного мозга являются не одиночными МГМ, а первичными опухолями, абсцессами или воспалительными реакциями [17], что придает ХР решающее диагностическое значение.

Хирургическая резекция (ХР) прочно утвердилась как основной метод лечения больных с солитарным и олигометастатическим поражением головного мозга [203]. Общепринятыми показаниями для хирургического лечения МГМ

[113, 125, 193] являются наличие супратенториального солитарного метастаза более 3 см в диаметре или метастаза меньшего размера, расположенного в задней черепной ямке или функционально-значимой зоне при наличии неврологической симптоматики вследствие отека мозга. Вопрос о наличии показаний к ХР при множественном метастатическом поражении головного мозга остается открытым. Оперативное вмешательство производится в случаях наличия доминирующих, вызывающих неврологическую симптоматику поражений, удаление которых обеспечило бы клиническое улучшение. В настоящее время отсутствуют проспективные рандомизированные исследования, позволяющие оценить эффективность ХР у пациентов с множественными МГМ. Исследование G. Schackert и соавт. (2013) показало, что выживаемость пациентов с 4 и более МГМ после ХР составила 3,3 мес., что значительно меньше, чем в группе пациентов с 1-3 МГМ (7,8 мес.) [179]. Для сравнения, в исследовании F. Pessina и соавт. (2016) у пациентов с солитарными метастазами общая выживаемость после открытой операции составляет 24 мес., при этом авторы отмечают 100% достижение локального контроля на протяжении 2 лет. Клиническое улучшение после операции было достигнуто у 90,5% пациентов, серьезных осложнений, в том числе ликвореи, отмечено не было [155]. В работе A. M. Stark и соавт. (2005) лучший показатель выживаемости был достигнут у пациентов с количеством МГМ от 1 до 3 [184].

При лечении МГМ хирургическое вмешательство может иметь ограничения из-за размеров опухоли и ее расположения в элоквентной зоне головного мозга [126, 148, 154, 181, 199]. При сравнении результатов тотальной ХР опухолей с удалением инфильтративно пораженной мозговой ткани, расположенных вне функционально значимых зон, и ХР в пределах ткани опухоли без удаления прилежащей к метастазу паренхимы головного мозга частота развития рецидива в течение двух лет в группе пациентов с более агрессивной хирургической тактикой составила 29,1%, а во второй группе - 63,2% [147]. Для пациентов с метастазами, расположенных в функционально значимых зонах, риск нарастания неврологической симптоматики после ХР составляет 21% [154].

Размер метастаза также является одним из факторов риска для продолженного роста опухоли после ХР. Так, исследование A. J. Patel и соавт. (2010) показало, что риск продолженного роста увеличивается при объеме метастаза более 9,7 см3 [69]. Вероятность рецидива увеличивается при удалении метастаза частями в сравнении с резекцией единым блоком (англ. en bloc) [39].

Гистологический тип опухоли так же является важным показателем, влияющим на выживаемость: двухлетняя выживаемость после ХР МГМ оказалась выше у пациентов с РМЖ (87,5%) по сравнению прочими опухолями (67%) и отдельно с НМРЛ (0%) [155].

Как мы упоминали, в дополнение к характеристикам церебральных метастазов, при рассмотрении целесообразности хирургического вмешательства следует учитывать онкологический статус и функциональное состояние самого пациента. Для решения этой задачи применяются различные инструменты классификации, позволяющие объединить пациентов с МГМ в группы, различающиеся по степени тяжести и прогнозу общей выживаемости. Наиболее часто применяемая прогностическая шкала оценки общей выживаемости (Recursive partitioning analysis of prognostic factors) RPA включает три прогностических фактора: возраст, функциональный статус и наличие экстракраниальных метастазов, согласно характеристикам которых разделяет пациентов на III класса [146]. Медиана выживаемости больных с МГМ в зависимости от класса RPA-класса составляет 1-15 мес. Как правило, лучшими кандидатами для ХР метастаза являются пациенты с солитарным или олигометастатическим поражением головного мозга, а также контролируемым или отсутствующим системным распространением первичного заболевания [30].

1.1.2 Стереотаксическая биопсия

Минимально инвазивное вмешательство в нейрохирургической практике, позволяющее получить образцы патологической ткани для проведения прижизненного патоморфологического исследования. Проведение

стереотаксической биопсии актуально при солитарном или множественном очаговом поражении головного мозга и отсутствии информации о первичном раке пациента, неоднозначных рентгенологических характеристиках интракраниального поражения.

1.1.3 Использование фракционно-дренажной системы (резервуар Оммайя)

Большинство МГМ имеют солидную структуру с очагами некроза и окружающим отеком ткани мозга, однако встречаются и крупные кистозные метастазы, требующие особого нейрохирургического подхода. Рыхлые стенки таких новообразований плохо отделяются от прилежащего мозгового вещества и при удалении часто разрываются. Возникает риск сохранения участка стенки кисты в ране, что приводит к быстрому рецидиву метастаза. В таких случаях, при крупных метастазах кистозной и солидно-кистозной структуры, целесообразно использование дренажных систем для эвакуации содержимого кистозного компонента опухоли. Использование резервуара Оммайя имеет преимущество перед ХР метастазов с выраженным кистозным компонентом и позволяет дренировать содержимое метастаза даже при расположении в функционально значимых зонах. В раннем послеоперационном периоде дренирование приводит к полному или частичному регрессу неврологической симптоматики и создает условия для продолжения комбинированного лечения, повышая восприимчивость опухоли к облучению. Имплантация может осуществляться как второй этап после выполнения стереотаксической биопсии с забором кистозного компонента опухоли на цитологическое исследование и/или с забором солидного компонента для гистологического исследования.

1.1.4 Комбинированное лечение пациентов с метастазами в головной

мозг

Новые операционные методы, технологические инновации и улучшенное понимание отбора пациентов помогли нейрохирургам в разработке более безопасных операций, в то время как показатель ЛК в течение года после операции оценивается в 40-50% [20, 127, 129]. Наиболее вероятной причиной этих результатов является высокая доля случаев инвазивного роста МГМ, которые ранее рассматривались как новообразования, четко отграниченные от паренхимы головного мозга. В последнее время были выявлены такие формы роста метастазов, как сосудистая кооптация (миграция вдоль прилегающих сосудов) и диффузная инфильтрация с признаками инвазии на расстоянии от 12,5 - 450 мкм (в среднем 56,2 мкм) и до 5 мм [8, 88]. На основании имеющихся данных, большое значение для повышения эффективности антибластических мероприятий и улучшения показателей местного контроля приобретает послеоперационная лучевая терапия.

Результатом нескольких крупных клинических исследований стало заключение о положительном влиянии комбинации хирургии и облучения всего головного мозга (ОВГМ) на показатели ЛК [17, 18, 198]. С течением времени было выявлено негативное влияние ОВГМ на нейрокогнитивную функцию, а также качество жизни пациентов без увеличения ее продолжительности [12, 64, 115, 128, 129, 137], и конформное облучение послеоперационного ложа методом СРХ в большинстве случаев заменило ОВГМ [67, 143].

Преимущество комбинированного лечения у пациентов с крупными МГМ подтвердили Я. Б. РгаЬИи и соавт. (2017) при ретроспективном анализе показателей ЛК и общей выживаемости (ОВ) у 213 пациентов с 223 МГМ диаметром >2 см [160]. Методом СРХ было облучено 66 МГМ, комбинированное лечение осуществлено для 157 МГМ. ОВ и ЛК были значительно лучше в группе комбинированного лечения. В группе СРХ медиана ОВ составила 10 месяцев по сравнению с 15,2 месяцами в группе ХР+СРХ (р=0,01). Частота локальных

рецидивов как в течение 1 года, так и в течение 2 лет была значительно ниже в комбинированной группе (1 год: 20,5% против 36,7%; 2 года: 25,6% против 43,1%; р=0,007).

Техника проведения послеоперационной СРХ развивалась с течением времени. S. G. Soltys и соавт. (2008) изучили результаты 72 пациентов, которым выполняли послеоперационную СРХ в период с 1998 по 2006 год [170]. План лечения большинства пациентов был сформирован путем оконтуривания непосредственно послеоперационной полости без дополнительного отступа. Авторы обнаружили, что ЛК был значительно выше у пациентов с менее конформными планами СРХ. Было высказано предположение, что причины неудачных исходов связаны с трудностью оконтуривания послеоперационной полости и принято решение о расширении объема мишени за счет отступа от края полости на 2 мм. Такой подход значительно улучшил ЛК без увеличения количества лучевых осложнений. Кумулятивная частота случаев продолженного роста в течение 12 месяцев составила 3% и 16% для планов лечения с увеличением объема мишени и без него соответственно, в то время как показатели лучевых осложнений статистически значимо не различались и составляли 3-8% [171].

Эта стратегия по своей сути намеренно увеличивала объем облученной ткани мозга, чтобы преодолеть неопределенность границ послеоперационной полости. Вероятно, именно из-за беспокойства о повышенном риске развития радиационного некроза (РН) у пациентов с большими пострезекционными полостями, расширение на 2 мм не было единообразно принято в клинической практике. J. Jhaveri и соавт. (2018) провели анализ результатов послеоперационной СРХ с расширением планируемого объема облучения (PTV) (англ. Planning Target Volume) на 1 мм и расширением >1 мм (медиана 1,9 мм, среднее значение 2,0 мм) у 133 пациентов со 139 послеоперационными полостями (группа 1 мм: 36 пациентов с 35 полостями; группа >1 мм: 97 пациентов со 104 полостями) [59]. Исследование показало, что расширение на 1 мм имело аналогичную частоту местных рецидивов в течение года (15,2% против 14,3%) со значительно более низким риском симптомного радиационного некроза (СРН) по

сравнению с расширением более чем на 1 мм (1 год: 6% против 20,9%; 2 года: 9,1% против 26, 6%; р=0,028). Единственным фактором, связанным с повышенным риском местного рецидива, оказался объем резекционной полости >15 см3.

Было предпринято несколько исследований по изучению взаимосвязи между размером опухоли до резекции и размером послеоперационной полости, чтобы определить оптимальные сроки для проведения адьювантной радиохирургии [31, 200]. Только в 2014 году S. Ahmed и соавт. продемонстрировали значимую связь между выраженностью отека, который визуализировали при магнитно-резонансной томографии (МРТ) в ближайшем послеоперационном периоде, и вероятностью значительного уменьшения объема полости. Вазогенный отек >1,5 см был фактором, который предсказывал уменьшение размера полости на >10% [33]. Этот потенциал инволюции полости следует учитывать при выборе тактики комбинированного лечения крупных МГМ. Нужно принимать во внимание также высокую вероятность развития лептоменингеальной диссеминации (ЛМД) в случае проведения послеоперационной СРХ для больших пострезекционных полостей. Факторами риска ЛМД признаны вторичное поражение головного мозга при РМЖ [152, 153, 172, 182], инфратенториальное расположение очагов [172] и наличие множественных МГМ [41, 152]. Еще одним обстоятельством, потенциально способствующим ЛМД при послеоперационной СРХ, является наличие зоны протяженной энцефалотомии или поврежденных структур твердой мозговой оболочки, не включаемых в PTV. Эта проблема была рассмотрена в руководстве по оконтуриванию послеоперационных полостей [45]. Авторы рекомендовали охватывать всю пострезекционную полость и зону энцефалотомии, включать в поле облучения зону, равную 5-10 мм вдоль костного лоскута, если твердая мозговая оболочка была поражена метастатическим процессом до операции (1 -5 мм, если она не была вовлечена), захватывать 1 -5 мм вдоль венозного синуса, если опухоль примыкала к синусу.

Учитывая возможные недостатки комбинации ХР и послеоперационной СРХ, а именно: наличие послеоперационных осложнений, способных задержать начало облучения, особенно при более обширных резекциях, необходимых для крупных МГМ; риск развития ЛМД после нейрохирургического вмешательства; необходимость расширения зоны облучения для оптимального ЛК из-за неопределенности границ послеоперационного ложа, в качестве альтернативы исследователи начали изучать предоперационную или неоадьювантную СРХ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Евдокимова Ольга Ливерьевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Метастатическое поражение головного мозга. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / А. В. Голанов, А. Х. Бекяшев, С. М. Банов [и др.]. - Режим доступа: https://oncology.ru/association/clinical-guidelines/2018/metastaticheskoe_porazhenie_golovnogo_mozga_pr2018.pdf. - Загл. с экрана.

2. Нейрорадиохирургия на гамма-ноже [Текст] / под ред. А. В. Голанова, В. В. Костюченко. - Москва: Т. А. Алексеева, 2018. - 958 а

3. Применение стереотаксической радиохирургии на аппарате "Гамма-нож" в лечении внутримозговых метастазов злокачественных экстракраниальных опухолей [Текст] / С. Р. Ильялов, А. В. Голанов, И. Н. Пронин [и др.] // Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 2010. - № 1. - С. 35-42.

4. Прозоренко, Е. В. Хирургическое лечение церебральных метастазов злокачественных опухолей с кровоизлиянием [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12, 14.01.18 / Прозоренко Евгений Владимирович. - Москва, 2015. - 26 с.

5. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году [Текст] / под ред. А. Д. Каприна, В. В. Старинского, А. О. Шахзадовой. - Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. - 239 с.

6. Стажированная радиохирургия в лечении пациентов с метастатическим поражением головного мозга [Текст] / И. К. Осинов, А. В. Голанов, С. М. Банов [и др.] // Нейрохирургия. - 2021. - Т. 23, № 1. - С. 26-37.

7. Столбовой, А. В. Радиобиологические модели и клиническая радиационная онкология [Текст] / А. В. Столбовой, И. Ф. Залялов // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. - 2016. - Т. 5, № 6. - С. 88-96.

8. Цитологический контроль границ резекции полушарных глиом и метастазов [Текст] / А. Ю. Ермолаев, Л. Я. Кравец, С. В. Сметанина [и др.] // Вопросы нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко. - 2020. - Т. 84, № 1. - С. 33-42.

9. 12 Gy gamma knife radiosurgical volume is a predictor for radiation necrosis in non-AVM intracranial tumors [Text] / T. Korytko, T. Radivoyevitch, V. Colussi [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2006. - Vol. 64, N. 2. - P. 419-424.

10. A comparison of DNA mutation and copy number profiles of primary breast cancers and paired brain metastases for identifying clinically relevant genetic alterations in brain metastases [Text] / M. Tyran, N. Carbuccia, S. Garnier [et al.] // Cancers. - 2019.

- Vol. 11, N. 5. - P. 665.

11. A computer model of the Bystander effect: effects of individual behaviours on the population response [Text] / M. Richard, R. P. Webb, K. J. Kirkby, N. F. Kirkby // Appl. Radiat. Isot. - 2009. - Vol. 67, N. 3. - P. 440-442.

12. A European Organisation for Research and Treatment of Cancer phase III trial of adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation in patients with one to three brain metastases from solid tumors after surgical resection or radiosurgery: quality-of-life results [Text] / R. Soffietti, M. Kocher, U.M. Abacioglu [et al.] // J. Clini. Oncol. - 2013.

- Vol. 31, N. 1. - P. 65-72.

13. A hypertensive patient with multiple intracerebral hemorrhages due to brain metastases [Text] / A. Ghitoiu, E.C. Rusu, D. Slävoacä [et al.] // J. Med. Life. - 2009. -Vol. 2, N. 4. - P. 437-439.

14. A multi-institutional experience with stereotactic radiosurgery for solitary brain metastasis [Text] / J. C. Flickinger, D. Kondziolka, L. Dade Lunsford [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1994. - Vol. 28, N. 4. - P. 797-802.

15. A new strategy of CyberKnife treatment system-based radiosurgery followed by early use of adjuvant bevacizumab treatment for brain metastasis with extensive cerebral edema [Text] / Y. Wang, E. Wang, L. Pan [et al.] // J. Neurooncol. -2014. - Vol. 119, N. 2. - P. 369-376.

16. A nomogram for individualized estimation of survival among patients with brain metastasis [Text] / J. S. Barnholtz-Sloan, C. Yu, A. E. Sloan [et al.] // Neuro Oncol. - 2012. - Vol. 14, N. 7. - P. 910-918.

17. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain [Text] / R. A. Patchell, P. A. Tibbs, J. W. Walsh [et al.] // New Engl. J. Med. -1990. - Vol. 322, N. 8. - P. 494-500.

18. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single cerebral metastasis [Text] / A. H. Mintz, J. Kestle, M. P. Rathbone [et al.] // Cancer. - 1996. - Vol. 78, N. 7. - P. 1470-1476.

19. ACR Appropriateness Criteria® pre-irradiation evaluation and management of brain metastases [Text] / S. S.-M. Lo, E. M. Gore, J. D. Bradley [et al.] // J. Palliat. Med. - 2014. - Vol. 17, N. 8. - P. 880-886.

20. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study [Text] / M. Kocher, R. Soffietti, U. Abacioglu [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 29, N. 2. - P. 134-141.

21. Adverse radiation effect after stereotactic radiosurgery for brain metastases: incidence, time course, and risk factors [Text] / P. K. Sneed, J. Mendez, J. G. Vemer-van den Hoek [et al.] // J. Neurosurg. - 2015. - Vol. 123, N. 2. - P. 373-386.

22. Analysis of factors associated with volumetric data errors in gamma knife radiosurgery [Text] / D. Y. Yang, J. Sheehan, Y. S. Liu [et al.] // Stereotact. Funct. Neurosurg. - 2009. - Vol. 87, N. 1. - P. 1-7.

23. Anzalone, N. Are All Gadolinium-based Contrast Agents Similar? The Importance of High Stability, High Relaxivity and High Concentration [Text] / N. Anzalone // Eur. Neurol. Rev. - 2009. - Vol. 4, N. 2. - P. 98-102.

24. Association of innovations in radiotherapy and systemic treatments with clinical outcomes in patients with melanoma brain metastasis from 2007 to 2016 [Text] / H. C. Brastianos, P. Nguyen, A. Sahgal [et al.] // JAMA Netw. Open. - 2020. - Vol. 3, N. 7. - e208204.

25. Bentzen, S. M. Patient-to-Patient Variability in the Expression of Radiation-Induced Normal Tissue Injury [Text] / S. M. Bentzen, J. Overgaard // Semin. Radiat. Oncol. - 1994. - Vol. 4, N. 2. - P. 68-80.

26. Bragg-peak proton-beam therapy for arteriovenous malformations of the brain [Text] / R. N. Kjellberg, T. Hanamura, K. R. Davis [et al.] // New Engl. J. Med. -1983. - Vol. 309, N. 5. - P. 269-274.

27. Brain metastases--comparison of gadodiamide injection-enhanced MR imaging at standard and high dose, contrast-enhanced CT and non-contrast-enhanced MR imaging [Text] / P. Akeson, E. M. Larsson, D. T. Kristoffersen [et al.] // Acta Radiol. (Stockholm, Sweden: 1987). - 1995. - Vol. 36, N. 3. - P. 300-306.

28. Brain metastasis growth on preradiosurgical magnetic resonance imaging [Text] / M. A. Garcia, M. Anwar, Y. Yu [et al.] // Pract. Radiat. Oncol. - 2018. - Vol. 8, N. 6. - e369-e376.

29. Brain neoplasms: epidemiology, diagnosis, and prospects for cost-effective imaging [Text] / A. Hutter, K. E. Schwetye, A. J. Bierhals, R. C. McKinstry // Neuroimag. Clin. North Am. - 2003. - Vol. 13, N. 2. - P. 237-250.

30. Carapella, C. M. Present Role of Surgery for Brain Metastases [Text] / C. M. Carapella, P. A. Oppido // World Neurosurg. - 2018. - Vol. 120. - P. 423-425.

31. Cavity volume dynamics after resection of brain metastases and timing of postresection cavity stereotactic radiosurgery [Text] / B. Atalar, C. Y. H. Choi, G. R. Harsh [et al.] // Neurosurgery. - 2013. - Vol. 72, N. 2. - P. 180-185.

32. Cellular automaton model of cell response to targeted radiation [Text] / M. Richard, K. J. Kirkby, R. P. Webb, N. F. Kirkby // Appl. Radiat. Isot. - 2009. - Vol. 67, N. 3. - P. 443-446.

33. Change in postsurgical cavity size within the first 30 days correlates with extent of surrounding edema: consequences for postoperative radiosurgery [Text] / S. Ahmed, J. Hamilton, R. Colen [et al.] // J. Comput. Assist. Tomogr. - 2014. - Vol. 38, N. 3. - P. 457-460.

34. Chemotherapeutic drugs that penetrate the blood-brain barrier affect the development of hyperactive delirium in cancer patients [Text] / H. Matsuoka, K.

Yoshiuchi, A. Koyama [et al.] // Palliat. Support. Care. - 2015. - Vol. 13, N. 4. - P. 859864.

35. Clinical application of 7.0 T magnetic resonance images in Gamma Knife radiosurgery for a patient with brain metastases [Text] / S. H. Paek, Y. D. Son, H. T. Chung [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2011. - Vol. 26, N. 6. - P. 839-843.

36. Clinical impact of magnetic resonance imaging on Gamma Knife surgery for brain metastases [Text] / J. R. Perks, T. Liu, W. H. Hall, A. Y. Chen // J. Neurosurg. -2006. - Vol. 105, Suppl. - P. 69-74.

37. Clinical outcome of radiosurgery for cerebral arteriovenous malformations [Text] / L. Steiner, C. Lindquist, J. R. Adler [et al.] // J. Neurosurg. - 1992. - Vol. 77, N. 1. - P. 1-8.

38. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Version 5.0 [Electronic resource]. - URL: https://ctep.cancer.goV/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_50. -Title from screen.

39. Comparative risk of leptomeningeal disease after resection or stereotactic radiosurgery for solid tumor metastasis to the posterior fossa [Text] / D. Suki, H. Abouassi, A. J. Patel [et al.] // J. Neurosurg. - 2008. - Vol. 108, N. 2. - P. 248-257.

40. Comparing pre-operative stereotactic radiosurgery (SRS) to post-operative whole brain radiation therapy (WBRT) for resectable brain metastases: a multi-institutional analysis [Text] / K. R. Patel, S. H. Burri, D. Boselli [et al.] // J. Neuro Oncol.

- 2017. - Vol. 131, N. 3. - P. 611-618.

41. Comparing Preoperative with Postoperative Stereotactic Radiosurgery for Resectable Brain Metastases: A Multi-institutional Analysis [Text] / K. R. Patel, S. H. Burri, A. L. Asher [et al.] // Neurosurgery. - 2016. - Vol. 79, N. 2. - P. 279-285.

42. Comparison of treatment results between 3- and 2-stage Gamma Knife radiosurgery for large brain metastases: a retrospective multi-institutional study [Text] / T. Serizawa, Y. Higuchi, M. Yamamoto [et al.] // J. Neurosurg. - 2018. - Vol. 131, N. 1.

- P. 227-237.

43. Comparison of two-stage Gamma Knife radiosurgery outcomes for large brain metastases among primary cancers [Text] / D. Ito, K. Aoyagi, O. Nagano [et al.] // J. Neuro Oncol. - 2020. - Vol. 147, N. 1. - P. 237-246.

44. Complications from arteriovenous malformation radiosurgery: Multivariate analysis and risk modeling [Text] / J. C. Flickinger, D. Kondziolka, B. E. Pollock [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997. - Vol. 38, N. 3. - P. 485-490.

45. Consensus Contouring Guidelines for Postoperative Completely Resected Cavity Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases [Text] / H. Soliman, M. Ruschin, L. Angelov [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2018. - Vol. 100, N. 2. - P. 436442.

46. Consensus recommendations for a standardized brain tumor imaging protocol for clinical trials in brain metastases [Text] / T. J. Kaufmann, M. Smits, J. Boxerman [et al.] // Neuro Oncol. - 2020. - Vol. 22, N. 6. - P. 757-772.

47. Contrast-enhanced MR imaging of brain lesions: a large-scale intraindividual crossover comparison of gadobenate dimeglumine versus gadodiamide [Text] / H. A. Rowley, G. Scialfa, P. Y. Gao [et al.] // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 2008. - Vol. 29, N. 9. - P. 1684-1691.

48. Cost-effectiveness of high-dose MR contrast studies in the evaluation of brain metastases [Text] / N. A. Mayr, W. T. Yuh, M. G. Muhonen [et al.] // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 1994. - Vol. 15, N. 6. - P. 1053-1061.

49. Detection of brain metastases from small cell lung cancer: consequences of changing imaging techniques (CT versus MRI) [Text] / T. Seute, P. Leffers, G. P. M. ten Velde, A. Twijnstra // Cancer. - 2008. - Vol. 112, N. 8. - P. 1827-1834.

50. Detection of brain metastasis at 3T: comparison among SE, IR-FSE and 3D-GRE sequences [Text] / S. Kakeda, Y. Korogi, Y. Hiai [et al.] // Eur. Radiol. - 2007. -Vol. 17, N. 9. - P. 2345-2351.

51. Devita, Hellman, and Rosenberg's cancer: principles & practice of oncology [Text] / eds. V. T. DeVita, T. S. Lawrence, S. A. Rosenberg. - 10th eds. - Philadelphia, London: Wolters Kluwer, 2015. - 266 p.

52. Diagnosis of cerebral metastases: double-dose delayed CT vs contrast-enhanced MR imaging [Text] / P. C. Davis, P. A. Hudgins, S. B. Peterman, J. C. Hoffman // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 1991. - Vol. 12, N. 2. - P. 293-300.

53. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients [Text] / P. W. Sperduto, S. T. Chao, P. K. Sneed [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - Vol. 77, N. 3. - P. 655-661.

54. Diffusion-weighted imaging of metastatic brain tumors: comparison with histologic type and tumor cellularity [Text] / Y. Hayashida, T. Hirai, S. Morishita [et al.] // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 2006. - Vol. 27, N. 7. - P. 1419-1425.

55. Distant Metastasis Occurs Late during the Genetic Evolution of Pancreatic Cancer [Text] / S. Yachida, S. Jones, I. Bozic [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 467, N. 7319. - P. 1114-1117.

56. Distribution of brain metastases [Text] / J. Y. Delattre, G. Krol, H. T. Thaler, J. B. Posner // Arch. Neurol. - 1988. - Vol. 45, N. 7. - P. 741-744.

57. Divergent modes of clonal spread and intraperitoneal mixing in high-grade serous ovarian cancer [Text] / A. McPherson, A. Roth, E. Laks [et al.] // Nature Gen. -2016. - Vol. 48, N. 7. - P. 758-767.

58. Do brain mets grow while you wait? A volumetric natural history assessment of brain metastases from time of diagnosis to gamma knife treatment [Text] / R. J. Plunkett, T. A. Barone, W. E. Brady [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2019. - Vol. 68. - P. 117-122.

59. Does size matter? Investigating the optimal planning target volume margin for postoperative stereotactic radiosurgery to resected brain metastases [Text] / J. Jhaveri, M. Chowdhary, X. Zhang [et al.] // J. Neurosurg. - 2018. - Vol. 130, N. 3. - P. 797-803.

60. Dose-effect relation in stereotactic radiotherapy for brain metastases. A systematic review [Text] / R. Wiggenraad, A. Verbeek-de Kanter, H. B. Kal [et al.] // Radiother. Oncol. - 2011. - Vol. 98, N. 3. - P. 292-297.

61. Düchting, W. Recent progress in modelling and simulation of three-dimensional tumor growth and treatment [Text] / W. Düchting, T. Vogelsaenger // Biosystems. - 1985. - Vol. 18, N. 1. - P. 79-91.

62. Effect of contrast dose and field strength in the magnetic resonance detection of brain metastases [Text] / A. Ba-Ssalamah, I.M. Nöbauer-Huhmann, K. Pinker [et al.] // Invest. Radiol. - 2003. - Vol. 38, N. 7. - P. 415-422.

63. Effect of increase of radiation dose on local control relates to pre-treatment FDG uptake in FaDu tumours in nude mice [Text] / C. Schütze, R. Bergmann, A. Yaromina [et al.] // Radiother. Oncol. - 2007. - Vol. 83, N. 3. - P. 311-315.

64. Effect of Radiosurgery Alone vs Radiosurgery with Whole Brain Radiation Therapy on Cognitive Function in Patients With 1 to 3 Brain Metastases: A Randomized Clinical Trial [Text] / P. D. Brown, K. Jaeckle, K. V. Ballman [et al.] // JAMA. - 2016.

- Vol. 316, N. 4. - P.4 01-409.

65. EFNS Guidelines on diagnosis and treatment of brain metastases: report of an EFNS Task Force [Text] / R. Soffietti, P. Cornu, J.Y. Delattre [et al.] // Eur. J. Neurol.

- 2006. - Vol. 13, N. 7. - P. 674-681.

66. Estimating the additive benefit of surgical excision to stereotactic radiosurgery in the management of metastatic brain disease [Text] / M. R. Quigley, N. Bello, D. Jho [et al.] // Neurosurgery. - 2015. - Vol. 76, N. 6. - P. 707-712.

67. Executive summary from American Radium Society's appropriate use criteria on neurocognition after stereotactic radiosurgery for multiple brain metastases [Text] / M. T. Milano, V. L. S. Chiang, S. G. Soltys [et al.] // Neuro Oncol. - 2020. - Vol. 22, N. 12. - P. 1728-1741.

68. Experimental radiobiological investigations into radiosurgery: present understanding and future directions [Text] / A. Niranjan, G. T. Gobbel, D. Kondziolka [et al.] // Neurosurgery. - 2004. - Vol. 55, N. 3. - P. 495-504.

69. Factors influencing the risk of local recurrence after resection of a single brain metastasis [Text] / A. J. Patel, D. Suki, M. A. Hatiboglu [et al.] // J. Neurosurg. -2010. - Vol. 113, N. 2. - P. 181-189.

70. Factors that determine local control with gamma knife radiosurgery: The role of primary histology [Text] / P. J. Black, B. R. Page, J. T. Lucas [et al.] // J. Radiosurg. SBRT. - 2015. - Vol. 3, N. 4. - P. 281-286.

71. Fatal case of intracerebral hemorrhage during gamma knife treatment for metastases [Text] / W. S. Anderson, L. E. Moore, E. Ford, D. Rigamonti // Clin. Neurol. Neurosurg. - 2008. - Vol. 110, N. 8. - P. 838-842.

72. Fractionated Stereotactic Gamma Knife Radiosurgery for Large Brain Metastases: A Retrospective, Single Center Study [Text] / J. W. Kim, H. R. Park, J. M. Lee [et al.] // PloS One. - 2016. - Vol. 11, N. 9. - P. e0163304.

73. Fractionated stereotactic radiotherapy using Cyber Knife for the treatment of large brain metastases: a dose escalation study [Text] / T. Murai, H. Ogino, Y. Manabe [et al.] // Clin. Oncol. (Royal College of Radiologists (Great Britain)). - 2014. - Vol. 26, N. 3. - P. 151-158.

74. Fuks, Z. Engaging the vascular component of the tumor response [Text] / Z. Fuks, R. Kolesnick // Cancer Cell. - 2005. - Vol. 8, N. 2. - P. 89-91.

75. How to Make Anticancer Drugs Cross the Blood-Brain Barrier to Treat Brain Metastases [Text] / E. Angeli, T. T. Nguyen, A. Janin, G. Bousquet // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 21, N.1. - P. 22.

76. Hypo-fractionated stereotactic radiotherapy alone using volumetric modulated arc therapy for patients with single, large brain metastases unsuitable for surgical resection [Text] / P. Navarria, F. Pessina, L. Cozzi [et al.] // Radiat. Oncol. (London, England). - 2016. - Vol. 11. - P. 76.

77. Hypofractionated stereotactic radiotherapy alone without whole-brain irradiation for patients with solitary and oligo brain metastasis using noninvasive fixation of the skull [Text] / H. Aoyama, H. Shirato, R. Onimaru [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2003. - Vol. 56, N. 3. - P. 793-800.

78. Hypofractionated stereotactic radiotherapy using intensity-modulated radiotherapy in patients with one or two brain metastases [Text] / A. Narayana, J. Chang, K. Yenice [et al.] // Stereotact. Funct. Neurosurg. - 2007. - Vol. 85, N. 2-3. - P. 82-87.

79. Immune Modulation and Stereotactic Radiation: Improving Local and Abscopal Responses [Text] / J. Zeng, T. J. Harris, M. Lim [et al.] // Biomed. Res. Int. -2013. - Vol. 2013. - P. 658126.

80. Immune modulation by hypofractionated stereotactic radiation therapy: Therapeutic implications [Text] / I. Popp, A. L. Grosu, G. Niedermann, D. G. Duda // Radiother. Oncol. - 2016. - Vol. 120, N. 2. - P. 185-194.

81. Impact of 2-staged stereotactic radiosurgery for treatment of brain metastases > 2 cm [Text] / L. Angelov, A.M. Mohammadi, E. E. Bennett [et al.] // J. Neurosurg. - 2018. - Vol. 129, N. 2. - P. 366-382.

82. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study [Text] / D. N. Cagney, A. M. Martin, P. J. Catalano [et al.] // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19, N. 11. - P. 1511-1521.

83. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System [Text] / J. S. Barnholtz-Sloan, A. E. Sloan, F. G. Davis [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22, N. 14. - P. 2865-2872.

84. Increases in the number of brain metastases detected at frame-fixed, thin-slice MRI for gamma knife surgery planning [Text] / A. Nagai, Y. Shibamoto, Y. Mori [et al.] // Neuro Oncol. - 2010. - Vol. 12, N. 11. - P. 1187-1192.

85. Interval from Imaging to Treatment Delivery in the Radiation Surgery Age: How Long Is Too Long? [Text] / Z. A. Seymour, S. E. Fogh, S. K. Westcott [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2015. - Vol. 93, N. 1. - P. 126-132.

86. Intracranial hemorrhages in metastatic brain tumors [Text] / F. Maiuri, F. D'Andrea, B. Gallicchio, M. Carandente // J. Neurosurg. Sci. - 1985. - Vol. 29, N. 1. -P. 37-41.

87. Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing [Text] / M. Gerlinger, A. J. Rowan, S. Horswell [et al.] // New Engl. J. Med. - 2012. - Vol. 366, N. 10. - P. 883-892.

88. Invasion patterns in brain metastases of solid cancers [Text] / A. S. Berghoff, O. Rajky, F. Winkler [et al.] // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 15, N. 12. - P. 1664-1672.

89. Ipilimumab and radiation therapy for melanoma brain metastases [Text] / A. W. Silk, M. F. Bassetti, B. T. West [et al.] // Cancer Med. - 2013. - Vol. 2, N. 6. - P. 899-906.

90. Ipilimumab and Stereotactic Radiosurgery Versus Stereotactic Radiosurgery Alone for Newly Diagnosed Melanoma Brain Metastases / K. R. Patel, S. Shoukat, D. E. Oliver [et al.] // Am. J. Clin. Oncol. - 2017. - Vol. 40, N. 5. - P. 444-450.

91. Ipilimumab in melanoma with limited brain metastases treated with stereotactic radiosurgery [Text] / M. Mathew, M. Tam, P. A. Ott [et al.] // Melanoma Res. - 2013. - Vol. 23, N. 3. - P. 191-195.

92. Kaal, E. C. Therapeutic management of brain metastasis [Text] / E. C. Kaal, C. G. Niel, C. J. Vecht // Lancet Neurol. - 2005. - Vol. 4, N. 5. - P. 289-298.

93. Karlsson, B. Factors influencing the risk for complications following Gamma Knife radiosurgery of cerebral arteriovenous malformations [Text] / B. Karlsson, I. Lax, M. Söderman // Radiother. Oncol. - 1997. - Vol. 43, N. 3. - P. 275-280.

94. Kawahara, D. Optimization of irradiation interval for fractionated stereotactic radiosurgery by a cellular automata model with reoxygenation effects [Text] / D. Kawahara, L. Wu, Y. Watanabe // Phys. Med. Biol. - 2020. - Vol. 65, N. 8. - P. 085008.

95. Kellogg, R. G. Selective excision of cerebral metastases from the precentral gyrus [Text] / R. G. Kellogg, L. F. Munoz // Surg. Neurol. Int. - 2013. - Vol. 4. - P. 66.

96. Kroeze, S. G. Efficacy and Toxicity of Stereotactic Radiotherapy concurrent to Targeted Therapy or Immunotherapy / S. G. Kroeze. - Zurich, 2020.

97. Large intracranial metastatic tumors treated by Gamma Knife surgery: outcomes and prognostic factors [Text] / C. C. Lee, C. P. Yen, Z. Xu [et al.] // J. Neurosurg. - 2014. - Vol. 120, N. 1. - P. 52-59.

98. Leptomeningeal metastases from breast cancer: intrinsic subtypes may affect unique clinical manifestations [Text] / S. Lee, H. K. Ahn, Y. H. Park [et al.] // Breast Cancer Res. Treat. - 2011. - Vol. 129, N. 3. - P. 809-817.

99. Lignelli, A. Review of imaging techniques in the diagnosis and management of brain metastases [Text] / A. Lignelli, A. G. Khandji // Neurosurg. Clin. N. Am. - 2011. - Vol. 22, N. 1. - P. 15-25, v.

100. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer [Text] / A.J. Weickhardt, B. Scheier, J.M. Burke [et al.] // J. Thorac. Oncol. - 2012. - Vol. 7, N. 12. - P. 1807-1814.

101. Local control after stereotactic radiosurgery for brain metastases in patients with melanoma with and without BRAF mutation and treatment [Text] / D. Ly, H. P. Bagshaw, C. J. Anker [et al.] // J. Neurosurg. - 2015. - Vol. 123, N. 2. - P. 395-401.

102. Local control of brain metastases by stereotactic radiosurgery in relation to dose to the tumor margin [Text] / M. A. Vogelbaum, L. Angelov, S. Y. Lee [et al.] // J. Neurosurg. - 2006. - Vol. 104, N. 6. - P. 907-912.

103. Long-term outcomes of patients with active melanoma brain metastases treated with combination nivolumab plus ipilimumab (CheckMate 204): final results of an open-label, multicentre, phase 2 study [Text] / H. A. Tawbi, P. A. Forsyth, F. S. Hodi [et al.] // Lancet. Oncol. - 2021. - Vol. 22, N. 12. - P. 1692-1704.

104. Magnetic resonance imaging and computed tomography in the diagnoses of brain metastases of lung cancer [Text] / K. Suzuki, M. Yamamoto, Y. Hasegawa [et al.] // Lung Cancer (Amsterdam, Netherlands). - 2004. - Vol. 46, N. 3. - P. 357-360.

105. Mandybur, T. I. Intracranial hemorrhage caused by metastatic tumors [Text] / T. I. Mandybur // Neurology. - 1977. - Vol. 27, N. 7. - P. 650-655.

106. Mapping distribution of brain metastases: does the primary tumor matter? [Text] / T. Schroeder, P. Bittrich, J. F. Kuhne [et al.] // Neuro Oncol. - 2020. - Vol. 147, N. 1. - P. 229-235.

107. Metastatic adenocarcinoma in the brain: magnetic resonance imaging with pathological correlations to mucin content [Text] / S. Oshiro, H. Tsugu, F. Komatsu [et al.] // Anticancer Res. - 2008. - Vol. 28, N. 1B. - P. 407-413.

108. Metastatic adenocarcinoma to the brain: MR with pathologic correlation [Text] / D. A. Carrier, M. E. Mawad, J. B. Kirkpatrick, M. F. Schmid // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 1994. - Vol. 15, N. 1. - P. 155-159.

109. Motor function after stereotactic radiosurgery for brain metastases in the region of the motor cortex [Text] / N. Luther, D. Kondziolka, H. Kano [et al.] // J. Neurosurg. - 2013. - Vol. 119, N. 3. - P. 683-688.

110. MR diffusion imaging of human intracranial tumours [Text] / K. Krabbe, P. Gideon, P. Wagn [et al.] // Neuroradiology. - 1997. - Vol. 39, N. 7. - P. 483-489.

111. MR imaging of metastatic GI adenocarcinoma in brain [Text] / J. C. Egelhoff, J. S. Ross, M. T. Modic [et al.] // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 1992. - Vol. 13, N. 4. - P. 1221-1224.

112. Multi-institutional Analysis of Prognostic Factors and Outcomes After Hypofractionated Stereotactic Radiotherapy to the Resection Cavity in Patients with Brain Metastases [Text] / K. A. Eitz, S. S. Lo, H. Soliman [et al.] // JAMA Oncol. - 2020. - Vol. 6, N. 12. - P. 1901-1909.

113. Narita, Y. Strategy of surgery and radiation therapy for brain metastases [Text] / Y. Narita, S. Shibui // Int. J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 14, N. 4. - P. 275-280.

114. Nayak, L. Epidemiology of brain metastases [Text] / L. Nayak, E. Q. Lee, P.Y. Wen // Curr. Oncol. Rep. - 2012. - Vol. 14, N. 1. - P. 48-54.

115. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial [Text] / E. L. Chang, J. S. Wefel, K. R. Hess [et al.] // Lancet Oncol. - 2009. - Vol. 10, N. 11. - P. 1037-1044.

116. Neurological Change after Gamma Knife Radiosurgery for Brain Metastases Involving the Motor Cortex [Text] / C. Y. Park, H. Y. Choi, S. R. Lee [et al.] // Brain Tumor Res. Treat. - 2016. - Vol. 4, N. 2. - P. 111-115.

117. Niranjan, A. Radiobiology, principle and technique of radiosurgery [Text] / A. Niranjan, J. C. Flickinger // Prog. Neurol.Surg. - 2008. - Vol. 21. - P. 32-42.

118. On demand Gamma-Knife strategy can be safely combined with BRAF inhibitors for the treatment of melanoma brain metastases [Text] / C. Gaudy-Marqueste, R. Carron, C. Delsanti [et al.] // Ann. Oncol. - 2014. - Vol. 25, N. 10. - P. 2086-2091.

119. Operative treatment of subcortical metastatic tumours in the central region [Text] / J. Walter, S. A. Kuhn, A. Waschke [et al.] // J. Neurooncol. - 2011. - Vol. 103, N. 3. - P. 567-573.

120. Optimizing radiotherapy protocols using computer automata to model tumour cell death as a function of oxygen diffusion processes [Text] / P. Paul-Gilloteaux, V. Potiron, G. Delpon [et al.] // Sci. Rep. - 2017. - Vol. 7, N. 1. - P. 2280.

121. Outcome predictors of Gamma Knife surgery for melanoma brain metastases. Clinical article [Text] / D. N. Liew, H. Kano, D. Kondziolka [et al.] // J. Neurosurg. - 2011. - Vol. 114, N. 3. - P. 769-779.

122. Patchell, R. A. The management of brain metastases [Text] / R. A. Patchell // Cancer Treat. Rev. - 2003. - Vol. 29, N. 6. - P. 533-540.

123. Phase II trial of sunitinib as adjuvant therapy after stereotactic radiosurgery in patients with 1-3 newly diagnosed brain metastases [Text] / M. S. Ahluwalia, S. T. Chao, M. W. Parsons [et al.] // J. Neurooncol. - 2015. - Vol. 124, N. 3. - P. 485-491.

124. Place de l'irradiation stéréotaxique hypofractionnée dans le traitement des métastases cérébrales [Text] / M. Schlienger, F. Nataf, F. Huguet [et al.] // Cancer Radiothér. - 2010. - Vol. 14, N. 2. - P. 119-127.

125. Place de la chirurgie dans la prise en charge des métastases cérébrales [Text] / P. Métellus, N. Reyns, J. Voirin [et al.] // Cancer Radiothér. - 2015. - Vol. 19, N. 1. -P. 20-24.

126. Posterior fossa metastases: risk of leptomeningeal disease when treated with stereotactic radiosurgery compared to surgery [Text] / V. E. Siomin, M. A. Vogelbaum, A. A. Kanner [et al.] // J. Neurooncol. - 2004. - Vol. 67, N. 1-2. - P. 115-121.

127. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial [Text] / R. A. Patchell, P. A. Tibbs, W. F. Regine [et al.] // JAMA. -1998. - Vol. 280, N. 17. - P. 1485-1489.

128. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/CEC 3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial [Text] / P. D. Brown, K. V. Ballman, J. H. Cerhan [et al.] // Lancet Oncol. - 2017. - Vol. 18, N. 8. - P. 1049-1060.

129. Post-operative stereotactic radiosurgery versus observation for completely resected brain metastases: a single-centre, randomised, controlled, phase 3 trial [Text] / A. Mahajan, S. Ahmed, M. F. McAleer [et al.] // Lancet Oncology. - 2017. - Vol. 18, N. 8. - P. 1040-1048.

130. Potential role for LINAC-based stereotactic radiosurgery for the treatment of 5 or more radioresistant melanoma brain metastases [Text] / J. M. Frakes, N. B. Figura, K. A. Ahmed [et al.] // J. Neurosurg. - 2015. - Vol. 123, N. 5. - P. 1261-1267.

131. Predictors of survival, neurologic death, local failure, and distant failure after gamma knife radiosurgery for melanoma brain metastases [Text] / M. T. Neal, M. D. Chan, J. T. Lucas [et al.] // World Neurosurg. - 2014. - Vol. 82, N. 6. - P. 1250-1255.

132. Preoperative stereotactic radiosurgery before planned resection of brain metastases: updated analysis of efficacy and toxicity of a novel treatment paradigm [Text] / R. S. Prabhu, K. R. Miller, A. L. Asher [et al.] // J. Neurosurg. - 2018. - P. 1-8. - Online ahead of print.

133. Pre-Operative Versus Post-Operative Radiosurgery of Brain Metastases-Volumetric and Dosimetric Impact of Treatment Sequence and Margin Concept [Text] / R. A. El Shafie, E. Tonndorf-Martini, D. Schmitt [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. -Vol. 11, N. 3. - P. 294.

134. Preoperative Vs Postoperative Radiosurgery for Resected Brain Metastases: A Review [Text] / R. S. Prabhu, K. R. Patel, R. H. Press [et al.] // Neurosurgery. - 2019. - Vol. 84, N. 1. - P. 19-29.

135. Prescription dose guideline based on physical criterion for multiple metastatic brain tumors treated with stereotactic radiosurgery [Text] / A. Sahgal, I. J. Barani, J. Novotny [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - Vol. 78, N. 2. -P. 605-608.

136. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases [Text] / M. L. DiLuna, J. T. King, J. P. S. Knisely, V. L. Chiang // Cancer. - 2007. - Vol. 109, N. 1. - P. 135-145.

137. Prospective assessment of patient-rated symptoms following whole brain radiotherapy for brain metastases [Text] / E. Chow, L. Davis, L. Holden [et al.] // J. Pain Symptom Manage. - 2005. - Vol. 30, N. 1. - P. 18-23.

138. Radiobiology of radiosurgery [Text] / D. Kondziolka, A. Niranjan, L. D. Lunsford, J. C. Flickinger // Prog. Neurol. Surg. - 2007. - Vol. 20. - P. 16-27.

139. Radiobiology of stereotactic body radiation therapy/stereotactic radiosurgery and the linear-quadratic model [Text] / C. W. Song, L. C. Cho, J. Yuan [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2013. - Vol. 87, N. 1. - P. 18-19.

140. Radiosensitization by BRAF inhibitor therapy-mechanism and frequency of toxicity in melanoma patients [Text] / M. Hecht, L. Zimmer, C. Loquai [et al.] // Ann. Oncol. - 2015. - Vol. 26, N. 6. - P. 1238-1244.

141. Radiosurgery and brain tolerance: An analysis of neurodiagnostic imaging changes after gamma knife radiosurgery for arteriovenous malformations [Text] / J. C. Flickinger, L. D. Lunsford, D. Kondziolka [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. -1992. - Vol. 23, N. 1. - P. 19-26.

142. Radiosurgery for large brain metastases [Text] / J. H. Han, D. G. Kim, H. T. Chung [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 83, N. 1. - P. 113-120.

143. Radiotherapeutic and surgical management for newly diagnosed brain metastasis(es): An American Society for Radiation Oncology evidence-based guideline [Text] / M. N. Tsao, D. Rades, A. Wirth [et al.] // Pract. Radiat. Oncol. - 2012. - Vol. 2, N. 3. - P. 210-225.

144. Radiotherapy and chemotherapy of brain metastases [Text] / R. Soffietti, A. Costanza, E. Laguzzi [et al.] // J. Neuro Oncol. - 2005. - Vol. 75, N. 1. - P. 31-42.

145. Radiotherapy and immune checkpoints inhibitors for advanced melanoma [Text] / A. R. Filippi, P. Fava, S. Badellino [et al.] // Radiother. Oncol. - 2016. - Vol. 120, N. 1. - P. 1-12.

146. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials [Text] / L. Gaspar, C. Scott, M. Rotman [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1997. - Vol. 37, N. 4. -P. 745-751.

147. Reduced local recurrence of a single brain metastasis through microscopic total resection [Text] / H. Yoo, Y. Z. Kim, B. H. Nam [et al.] // J. Neurosurg. - 2009. -Vol. 110, N. 4. - P. 730-736.

148. Reevaluation of surgery for the treatment of brain metastases: review of 208 patients with single or multiple brain metastases treated at one institution with modern neurosurgical techniques [Text] / S. H. Paek, P. B. Audu, M. R. Sperling [et al.] // Neurosurgery. - 2005. - Vol. 56, N. 5. - P. 1021-1034.

149. Relationship between volume, dose and local control in stereotactic radiosurgery of brain metastasis [Text] / R. Molenaar, R. Wiggenraad, A. Verbeek-de Kanter [et al.] // Br. J. Neurosurg. - 2009. - Vol. 23, N. 2. - P. 170-178.

150. Reoxygenation and Repopulation of Tumor Cells after Ablative Hypofractionated Radiotherapy (SBRT and SRS) in Murine Tumors [Text] / C. W. Song, R. J. Griffin, Y. J. Lee [et al.] // Radiat. Res. - 2019. - Vol. 192, N. 2. - P. 159-168.

151. Response assessment criteria for brain metastases: proposal from the RANO group [Text] / N. U. Lin, E. Q. Lee, H. Aoyama [et al.] // Lancet Oncol. - 2015. - Vol. 16, N. 6. - P. e 270-e278.

152. Risk factors for leptomeningeal carcinomatosis in patients with brain metastases who have previously undergone stereotactic radiosurgery [Text] / A. J. Huang, K. E. Huang, B. R. Page [et al.] // J. Neuro Oncol. - 2014. - Vol. 120, N. 1. - P. 163169.

153. Risk of leptomeningeal disease in patients treated with stereotactic radiosurgery targeting the postoperative resection cavity for brain metastases [Text] / B. Atalar, L. A. Modlin, C. Y. H. Choi [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2013. -Vol. 87, N. 4. - P. 713-718.

154. Risks of postoperative paresis in motor eloquently and non-eloquently located brain metastases [Text] / T. Obermueller, M. Schaeffner, J. Gerhardt [et al.] // BMC Cancer. - 2014. - Vol. 14. - P. 21.

155. Role of Surgical Resection in Patients with Single Large Brain Metastases: Feasibility, Morbidity, and Local Control Evaluation [Text] / F. Pessina, P. Navarria, L. Cozzi [et al.] // World Neurosurg. - 2016. - Vol. 94. - P. 6-12.

156. Safety and efficacy of stereotactic radiosurgery and adjuvant bevacizumab in patients with recurrent malignant gliomas [Text] / K. C. Cuneo, J. J. Vredenburgh, J. H. Sampson [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 82, N. 5. - P. 20182024.

157. Schellinger, P. D. Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients with brain metastases [Text] / P. D. Schellinger, H. M. Meinck, A. Thron // J. Neuro Oncol. - 1999. - Vol. 44, N. 3. - P. 275-281.

158. Significance of hemorrhage into brain tumors: clinicopathological study [Text] / D. Kondziolka, M. Bernstein, L. Resch [et al.] // J. Neurosurg. - 1987. - Vol. 67, N. 6. - P. 852-857.

159. Simultaneous anti-angiogenic therapy and single-fraction radiosurgery in clinically relevant metastases from renal cell carcinoma [Text] / M. Staehler, N. Haseke, P. Nuhn [et al.] // BJU Int. - 2011. - Vol. 108, N. 5. - P. 673-678.

160. Single-Fraction Stereotactic Radiosurgery (SRS) Alone Versus Surgical Resection and SRS for Large Brain Metastases: A Multi-institutional Analysis [Text] / R. S. Prabhu, R. H. Press, K. R. Patel [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2017. -Vol. 99, N. 2. - P. 459-467.

161. Single-Fraction Versus Multifraction (3 x 9 Gy) Stereotactic Radiosurgery for Large (2 cm) Brain Metastases: A Comparative Analysis of Local Control and Risk of Radiation-Induced Brain Necrosis [Text] / G. Minniti, C. Scaringi, S. Paolini [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016. - Vol. 95, N. 4. - P. 1142-1148.

162. Staged Stereotactic Radiosurgery for Large Brain Metastases: Local Control and Clinical Outcomes of a One-Two Punch Technique [Text] / A. Dohm, E. R. McTyre, C. Okoukoni [et al.] // Neurosurgery. - 2018. - Vol. 83, N. 1. - P. 114-121.

163. Steeg, P. S. Brain metastases as preventive and therapeutic targets [Text] / P. S. Steeg, K. A. Camphausen, Q. R. Smith // Nature Rev. Cancer. - 2011. - Vol. 11, N. 5. - P. 352-363.

164. Stelzer, K. J. Epidemiology and prognosis of brain metastases [Text] / K. J. Stelzer // Surg. Neurol. Int. - 2013. - Vol. 4, Suppl. 4. - S192-S202.

165. Stereotactic radiosurgery for 318 brain metastases in a single Australian centre: the impact of histology and other factors [Text] / J. Sia, E. Paul, M. Dally, J. Ruben // J. Clin. Neurosci. - 2015. - Vol. 22, N. 2. - P. 303-307.

166. Stereotactic radiosurgery for large brain metastases [Text] / J. H. Han, D. G. Kim, C. Y. Kim [et al.] // Progr. Neurol. Surg. - 2012. - Vol. 25. - P. 248-260.

167. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study [Text] / M. Yamamoto, T. Serizawa, T. Shuto [et al.] // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15, N. 4. - P. 387-395.

168. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases: a case-matched study comparing treatment results for patients with 2-9 versus 10 or more tumors [Text] / M. Yamamoto, T. Kawabe, Y. Sato [et al.] // J. Neurosurg. - 2014. - Vol. 121, Suppl. - P. 16-25.

169. Stereotactic radiosurgery for the definitive, noninvasive treatment of brain metastases [Text] / E. Alexander, T. M. Moriarty, R. B. Davis [et al.] // J. Nat. Cancer Inst. - 1995. - Vol. 87, N. 1. - P. 34-40.

170. Stereotactic radiosurgery of the postoperative resection cavity for brain metastases [Text] / S. G. Soltys, J. R. Adler, J. D. Lipani [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol. 70, N. 1. - P. 187-193.

171. Stereotactic radiosurgery of the postoperative resection cavity for brain metastases: prospective evaluation of target margin on tumor control [Text] / C. Y. H. Choi, S. D. Chang, I. C. Gibbs [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 84, N. 2. - P. 336-342.

172. Stereotactic radiosurgery to the resection bed for intracranial metastases and risk of leptomeningeal carcinomatosis [Text] / E. Ojerholm, J. Y. K. Lee, J. P. Thawani [et al.] // J. Neurosurg. - 2014. - Vol. 121, Suppl. - P. 75-83.

173. Stereotactic radiosurgery using the Leksell Gamma Knife Perfexion unit in the management of patients with 10 or more brain metastases [Text] / R. Grandhi, D. Kondziolka, D. Panczykowski [et al.] // J. Neurosurg. - 2012. - Vol. 117, N. 2. - P. 237245.

174. Stereotactic radiosurgery-an organized neurosurgery-sanctioned definition [Text] / G. H. Barnett, M. E. Linskey, J. R. Adler [et al.] // J. Neurosurg. - 2007. - Vol. 106, N. 1. - P. 1-5.

175. Stereotactic radiosurgical treatment of brain metastases [Text] / J. R. Adler, R. S. Cox, I. Kaplan, D. P. Martin // J. Neurosurg.. - 1992. - Vol. 76, N. 3. - P. 444-449.

176. Stereotactic radiotherapy for large solitary brain metastases [Text] / L. Feuvret, S. Vinchon, V. Martin [et al.] // Cancer Radiother.- 2014. - Vol. 18, N. 2. - P. 97-106.

177. Suit, H. D. Comment on "Tumor response to radiotherapy regulated by endothelial cell apoptosis" (I) [Text] / H. D. Suit, H. Willers // Sci. (New York, N.Y.). -2003. - Vol. 302, N. 5652. - P. 1894.

178. Summary report on the graded prognostic assessment: an accurate and facile diagnosis-specific tool to estimate survival for patients with brain metastases [Text] / P. W. Sperduto, N. Kased, D. Roberge [et al.] // J. Clin. Oncol. - 2012. - Vol. 30, N. 4. - P. 419-425.

179. Surgery of recurrent brain metastases: retrospective analysis of 67 patients [Text] / G. Schackert, K. Schmiedel, C. Lindner [et al.] // Acta Neurochir. - 2013. - Vol. 155, N. 10. - P. 1823-1832.

180. Surgery on motor area metastasis [Text] / M. Rossetto, P. Ciccarino, G. Lombardi [et al.] // Neurosurg. Rev. - 2016. - Vol. 39, N. 1. - P. 71-77.

181. Surgical mortality at 30 days and complications leading to recraniotomy in 2630 consecutive craniotomies for intracranial tumors [Text] / B. Lassen, E. Helseth, P. Running [et al.] // Neurosurgery. - 2011. - Vol. 68, N. 5. - P. 1259-1268.

182. Surgical Resection of Brain Metastases and the Risk of Leptomeningeal Recurrence in Patients Treated with Stereotactic Radiosurgery [Text] / M. D. Johnson, V. Avkshtol, A. M. Baschnagel [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2016. - Vol. 94, N. 3. - P. 537-543.

183. Surgical Resection of Non-Glial Tumors in the Motor Cortex [Text] / S. J. Lee, S. C. Hwang, S. B. Im, B. T. Kim // Brain Tumor Res. Treat. - 2016. - Vol. 4, N. 2.

- P. 70-76.

184. Surgical treatment for brain metastases: prognostic factors and survival in 177 patients [Text] / A. M. Stark, H. Tscheslog, R. Buhl [et al.] // Neurosurg. Rev. - 2005.

- Vol. 28, N. 2. - P. 115-119.

185. The abscopal effect of local radiotherapy: using immunotherapy to make a rare event clinically relevant [Text] / K. Reynders, T. Illidge, S. Siva [et al.] // Cancer Treat. Rev. - 2015. - Vol. 41, N. 6. - P. 503-510.

186. The biology of radiosurgery and its clinical applications for brain tumors [Text] / D. Kondziolka, S. M. Shin, A. Brunswick [et al.] // Neuro Oncol. - 2015. - Vol. 17, N. 1. - P. 29-44.

187. The effect of contrast dose, imaging time, and lesion size in the MR detection of intracerebral metastasis [Text] / W. T. Yuh, E. T. Tali, H. D. Nguyen [et al.] // AJNR. Am. J. Neuroradiol. - 1995. - Vol. 16, N. 2. - P. 373-380.

188. The Effect of Slice Thickness on Contours of Brain Metastases for Stereotactic Radiosurgery [Text] / S. L. Thrower, K. A. Al Feghali, D. Luo [et al.] // Adv. Radiat. Oncol. - 2021. - Vol. 6, N. 4. - P. 100708.

189. The impact of targeted therapies and immunotherapy in melanoma brain metastases: A systematic review and meta-analysis [Text] / E. Rulli, L. Legramandi, L. Salvati, M. Mandala // Cancer. - 2019. - Vol. 125, N. 21. - P. 3776-3789.

190. The International Association for the Study of Lung Cancer Consensus Statement on Optimizing Management of EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Status in 2016 [Text] / D. S. W. Tan, S. S. Yom, M. S. Tsao [et al.] // J. Thoracic Oncol. - 2016. - Vol. 11, N. 7. - P. 946-963.

191. The radiosensitivity of brain metastases based upon primary histology utilizing a multigene index of tumor radiosensitivity [Text] / K. A. Ahmed, A. E. Berglund, E. A. Welsh [et al.] // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19, N. 8. - P. 1145-1146.

192. The role of tumor size in the radiosurgical management of patients with ambiguous brain metastases [Text] / E. L. Chang, S. J. Hassenbusch, A. S. Shiu [et al.] // Neurosurgery. - 2003. - Vol. 53, N. 2. - P. 272-280.

193. Thon, N. The role of surgery for brain metastases from solid tumors [Text] / N. Thon, F.-W. Kreth, J.-C. Tonn // Metastatic Disease of the Nervous System / eds. D. Schiff, M. J. Van den Bent. - Vol. 149. - Elsevier, 2018. - P. 113-121.

194. Three-staged stereotactic radiotherapy without whole brain irradiation for large metastatic brain tumors [Text] / Y. Higuchi, T. Serizawa, O. Nagano [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2009. - Vol. 74, N. 5. - P. 1543-1548.

195. To fractionate or not to fractionate? That is the question for the radiosurgery of hypoxic tumors [Text] / I. Toma-Dasu, H. Sandström, P. Barsoum, A. Dasu // J. Neurosurg. - 2014. - Vol. 121, Suppl. - P. 110-115.

196. Tosoni, A. The pathogenesis and treatment of brain metastases: a comprehensive review [Text] / A. Tosoni, M. Ermani, A. A. Brandes // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2004. - Vol. 52, N. 3. - P. 199-215.

197. Toward the complete control of brain metastases using surveillance screening and stereotactic radiosurgery [Text] / A. Wolf, S. Kvint, A. Chachoua [et al.] // J. Neurosurg. - 2018. - Vol. 128, N. 1. - P. 23-31.

198. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? [Text] / C. J. Vecht, H. Haaxma-Reiche, E. M. Noordijk [et al.] // Ann. Neurol. - 1993. - Vol. 33, N. 6. - P. 583-590.

199. Treatment strategy for metastatic brain tumors from renal cell carcinoma: selection of gamma knife surgery or craniotomy for control of growth and peritumoral edema [Text] / T. Shuto, S. Matsunaga, J. Suenaga [et al.] // J. Neuro Oncol. - 2010. -Vol. 98, N. 2. - P. 169-175.

200. Tumor bed dynamics after surgical resection of brain metastases: implications for postoperative radiosurgery [Text] / L. A. Jarvis, N. E. Simmons, M.

Bellerive [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 84, N. 4. - P. 943948.

201. Use of 3.0-T MRI for stereotactic radiosurgery planning for treatment of brain metastases: a single-institution retrospective review [Text] / P. A. Saconn, E. G. Shaw, M. D. Chan [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2010. - Vol. 78, N. 4. -P. 1142-1146.

202. Utility of apparent diffusion coefficient in predicting the outcome of Gamma Knife-treated brain metastases prior to changes in tumor volume: a preliminary study [Text] / M. Goldman, J. L. Boxerman, J. M. Rogg, G. Norén // J. Neurosurg. - 2006. -Vol. 105, Suppl. - P. 175-182.

203. Vogelbaum, M. A. Resectable brain metastases [Text] / M. A. Vogelbaum, J. H. Suh // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, N. 8. - P. 1289-1294.

204. Volume not number of metastases: Gamma Knife radiosurgery management of intracranial lesions from an Australian perspective [Text] / M. A. Izard, V. Moutrie, J. M. Rogers [et al.] // Radiother. Oncol. - 2019. - Vol. 133. - P. 43-49.

205. Wang, Y. C. Brain metastases of malignant melanoma in Chinese: report of 23 cases [Text] / Y. C. Wang, S. T. Lee // Chin. Med. J. - 2007. - Vol. 120, N. 12. - P. 1058-1062.

206. What factors predict the response of larger brain metastases to radiosurgery? [Text] / H. C. Yang, H. Kano, L. D. Lunsford [et al.] // Neurosurgery. - 2011. - Vol. 68, N. 3. - P. 682-690.

207. What is the optimal treatment of large brain metastases? An argument for a multidisciplinary approach [Text] / C. Y. H. Choi, S. D. Chang, I. C. Gibbs [et al.] // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2012. - Vol. 84, N. 3. - P. 688-693.

208. Yomo, S. A minimally invasive treatment option for large metastatic brain tumors: long-term results of two-session Gamma Knife stereotactic radiosurgery [Text] / S. Yomo, M. Hayashi // Radiat. Oncol. (London, England). - 2014. - Vol. 9. - P. 132.

209. Yomo, S. A prospective pilot study of two-session Gamma Knife surgery for large metastatic brain tumors [Text] / S. Yomo, M. Hayashi, C. Nicholson // J. Neuro Oncol. - 2012. - Vol. 109, N. 1. - P. 159-165.

210. Yomo, S. Fatal tumoral hemorrhage after stereotactic radiosurgery for metastatic brain tumors: report of three cases and review of literature [Text] / S. Yomo, M. Hayashi // Acta Neurochir. - 2012. - Vol. 154, N. 9. - P. 1685-1690.

211. Zhang, M. Hematogenous metastases of the human brain--characteristics of peritumoral brain changes: a review [Text] / M. Zhang, Y. Olsson // J. Neuro Oncol. -1997. - Vol. 35, N. 1. - P. 81-89.

146

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А

Таблица 1A - Шкала слабости Medical Research Council Weakness Scale (MRC)

Объем движений Количество баллов

Отсутствие всех движений 0

Сокращение части мышц без двигательного эффекта в соответствующем суставе 1

Сокращение мышц с двигательным эффектом в суставе без возможности подъема конечности 2

Сокращение мышц с подъемом конечности без возможности преодоления дополнительной нагрузки, прикладываемой рукой исследующего 3

Активное движение конечности с возможностью преодоления дополнительной нагрузки, прикладываемой рукой исследующего 4

Нормальная сила. Исследующий не может преодолеть сопротивление исследуемого при разгибании руки 5

147

Приложение Б

Таблица 2Б - Классификация осложнений радиохирургического лечения согласно критериям CTCAE [38]

Осложнен Степень выраженности симптомов

ие 1 2 3 4 5

Радионекроз Асимптомное Умеренная Выраженная Жизнеугрожающ Смерть

ЦНС течение; симптоматикап симптоматика ие проявления,

показано оказаны показано показано

только кортикостерои медицинское экстренное

наблюдение, ды вмешательств медицинское

медицинское о вмешательство

вмешательств

о не показано

Отёк - - Возникновени Жизнеугрожающ Смерть

головного е отёка или ий отёк,

мозга его показано

нарастание экстренное

медицинское

вмешательство

Головная Умеренная Боль средней Выраженная

боль боль тяжести, боль,

ограничивающ ограничиваю

ая щая

повседневную самообслужив

активность ание пациента

Лейкоэнце- Асимптомное Умеренная Выраженная Жизнеугрожающ Смерть

фалопатия течение; симптоматика симптоматика ая

небольшие перивентрикул значительное симптоматика;

очаги, ярные очаги, распростране значительное

гиперинтенси достигающие ние очагов, распространение

вные при МРТ полуовального гиперинтенси очагов,

(T2/FLAIR) центра или вных при МРТ гиперинтенсивн

захватывающи (T2/FLAIR) ых при МРТ

х от 1/3 до 2/3 более чем на (T2/FLAIR) на

соответствующ 2/3 большую часть

их отделов соответствую соответствующи

головного щих отделов х отделов

мозга головного головного мозга

мозга

Продолжение таблицы 2Б

Эпилептичес Кратковремен Кратковременн Впервые Жизнеугрожающ Смерть

кие ные ые развившиеся ая

приступы фокальные генерализованн приступы симптоматика;

приступы без ые приступы (фокальные длительные

потери или повторные

сознания генерализован приступы

ные);

множественн

ые приступы,

несмотря на

проводимую

терапию

Другие Асимптомное Умеренная Выраженная Жизнеугрожающ Смерть

специфичес- течение или симптоматика симптоматика ая

кие слабовыражен показано не симптоматика,

нарушения ная минимальное, являющаяся в показано

нервной симптоматика локальное или данный экстренное

системы показано неинвазивное момент медицинское

только медицинское жизнеугрожа вмешательство

наблюдение, вмешательство; ющей;

медицинское ограничена показана

вмешательств способность к госпитализац

о не показано повседневной ия или

активности продление

срока текущей

госпитализац

ии; ограничена

способность к

самообслужив

анию

Пирамидная Асимптомное Умеренная Выраженная Жизнеугрожающ Смерть

недостаточн течение или симптоматика, симптоматика ая

ость слабовыражен ограничение , ограничение симптоматика,

ная повседневной способности к показано

симптоматика активности самообслужив экстренное

показано анию медицинское

только вмешательство

наблюдение,

медицинское

вмешательств

о не показано