Модифицированное прецизионное стереотаксическое лучевое лечение метастатического поражения головного мозга немелкоклеточным раком легкого тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Вошедский Виталий Игоревич

• Вошедский Виталий Игоревич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Вошедский Виталий Игоревич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология

1.2 Методы лечения при метастатическом поражении головного мозга

1.2.1 Хирургическое лечение

1.2.2 Лекарственная терапия

1.2.3. Антиангиогенная терапия

1.2.4 Лучевая терапия метастазов в головной мозг

1.3 Радиобиологические эффекты ионизирующего излучения

1.4. Экспериментальные модели в онкологии

1.5 Заключение

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1. Экспериментальный этап

2.1.1. Материалы и методы. Опыт in vitro

2.1.2. Материалы и методы. Опыт in vivo

2.2. Клинический этап

2.3 Статистический анализ

ГЛАВА 3. Реакция культуры клеток рака легкого Н1299 при воздействии высоких доз ионизирующего излучения

3.1 Результаты опыта in vitro

3.1.1. Оценка жизнеспособности клеток после воздействия ионизирующего излучения

3.1.2. Оценка изменения копийности генов-компонентов сигнальных каскадов, вовлеченных в репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла и апоптоза при воздействии высоких доз ионизирующего излучения

3.1.3. Оценка изменения экспрессии микроРНК при воздействии высоких доз ионизирующего излучения

3.2 Результаты опыта in vivo

3.2.1. Оценка изменения копийности генов-компонентов сигнальных каскадов, вовлеченных в репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла и апоптоза при воздействии высоких доз ионизирующего излучения

ГЛАВА 4. Исследование уровня экспресии микроРНК у больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого

ГЛАВА 5. Клинические результаты лучевой терапии у больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого

5.1 Непосредственные результаты лучевой терапии у больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого

5.2 Оценка развития токсических реакция после проведения лучевой терапии больным метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого

5.3 Оценка качества жизни больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого

5.4 Клинические примеры

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

132

142

144

145

147

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Модифицированное прецизионное стереотаксическое лучевое лечение метастатического поражения головного мозга немелкоклеточным раком легкого»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Метастатическое поражение головного мозга (МПГМ) злокачественными опухолями - наиболее часто встречающиеся интракраниальные новообразования. В России не ведется четкой статистики или анализа частоты МПГМ. Анализируя частоту заболеваемости злокачественными новообразованиями в России и принимая во внимание усредненные данные кооперативных исследований о частоте церебрального метастазирования, можно получить условную цифру 45,8 на 100 тыс. населения. (Алешин В.А., Бекяшев А.Х. и др. 2014).

В структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак легких входи в тройку ведущих (9,4%), а среди мужского населения занимает первое место (16,3%) (Каприн А.Д., Старинский В.В. и соавт., 2020). Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее частым первичным злокачественным, характеризующийся развитием метастазов в головной мозг с частотой 17-44% (Nayak L. et al. 2012; Duell T. et al. 2015; Yousefi. M. et al. 2017).

В настоящее время локальное лечение (стереотаксическая радиотерапия и хирургическое лечение) являются важнейшими компонентами мультидисциплинарного подхода в лечении пациентов с метастатическим поражением головного мозга. В последние десятилетия радиохирургия стала использоваться в качестве первой линии терапии пациентов с МПГМ. Имеющиеся клинические данные подтверждают высокую эффективность радиохирургии в достижении высокого локального контроля метастазов в головном мозге (Голанов А.В., 2014; Tse VCK. et al., 2015).

Развитие метастазов сопровождается быстрой и неконтролируемой пролиферацией опухолей. Одним из основных процессов, играющих огромную роль в прогрессировании опухолей, является ангиогенез (Bergers G. et al., 2003).

Важность неоангиогенеза в развитии метастазов в головном мозге дополнительно подкрепляется профилактическим потенциалом антиангиогенной терапии у пациентов с высоким риском развития метастазов в головном мозге.

Ретроспективный анализ данных применения платиносодержащей химиотерапии самостоятельно и в комбинации с бевацизумабом в качестве терапии первой линии терапии при впервые выявленном метастатическом НМРЛ показали, что у пациентов, получавших бевацизумаб, был статистически значимо меньший риск метастатического поражения головного мозга в качестве первого варианта прогрессирования заболевания (Ilhan-Mutlu A. et al. 2016). Применение комбинации платиносодержащей химиотерапии с бевацизумабом у пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого приводило к увеличению общей выживаемости по сравнению с химиотерапией в самостоятельном варианте (Ilhan-Mutlu A. et al. 2016).

Недавние исследования показали, что микроРНК участвуют в реализации механизмов опухолевой радиорезистентности. МикроРНК представляют собой класс коротких нуклеотидных последовательностей (21-27 нуклеотидов) РНК, не принимающих участия в синтезе белка, но участвующих в транскрипционной и посттранскипционной регуляции экспрессии генов. Аберрантная экспрессия микроРНК была идентифицирована при многих злокачественных новообразованиях, в том числе НМРЛ (Florczuk M. et al., 2017). Исследования in vitro продемонстрировали, что чувствительность или устойчивость к ионизирующей радиации может изменяться в зависимости от увеличения или снижения экспрессии конкретных микроРНК. Идентификация молекулярных механизмов, лежащих в основе развития радиорезистентности при участии микроРНК, может значительно расширить арсенал терапевтических подходов, что позволит повысить радиочувствительность или ограничить радиорезистентность опухоли, тем самым оказывая более значимые клинические эффекты в ответ на лучевую терапию пациентов с МПГМ НМРЛ (Florczuk M. et al., 2017).

При анализе доступных литературных данных становится видна необходимость расширения возможностей для применения бевацизумаба в клинической практике, особенно с целью повышения эффективности лучевой терапии и, учитывая изменение парадигм лечения метастатического поражения головного мозга, в частности стереотаксической радиохирургии.

Степень разработанности темы

В литературе существуют данные о применении бевацизумаба у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, продемонстрировавшие обнадеживающую эффективность и приемлемый профиль безопасности для противоопухолевой лекарственной терапии, которая включала бевацизумаб в качестве первой линии терапии при бессимптомных и нелеченых метастазах в мозг. Существуют работы о комбинации бевацизумаба с облучением всего головного мозга при неоперабельном метастатическом поражении, продемонстрировавшие, в некоторых случаях, эффективность такого подхода. Но при этом нет данных о применении бевацизумаба в комплексе с локальной лучевой терапией высокой мощности для лечений метастатического поражения головного мозга.

Цель исследования

Экспериментальная и клиническая оценки эффективности модифицированного прецизионного стереотаксического лучевого лечения больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Экспериментально изучить влияние радиохирургических доз лучевой терапии (18-24 Гр) на клеточные линии рака легкого (NCI - H1299) in vitro и in vivo с оценкой уровня экспрессии микро-РНК и изменения копийности генов-компонентов сигнальных каскадов, вовлеченных в репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла и апоптоза с определением «маркерных» молекулярных показателей реакции на данное воздействие.

2. Изучить клиническую эффективность методики лекарственной модификации бевацизумабом локальной стереотаксической лучевой терапии множественного и/или нерезектабельного одиночного метастатического поражения головного мозга немелкоклеточным раком легкого.

3. Провести сравнительный анализ эффективности, токсичности и мониторинг уровня качества жизни после проведенного лечения (облучении всего головного мозга, прецизионного стереотаксического облучения в самостоятельном

варианте и в комбинации с бевацизумабом) у пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.

4. Изучить уровень экспрессии микроРНК, отобранных в ходе экспериментального этапа, в плазме крови пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого при облучении всего головного мозга, прецизионного стереотаксического облучения в самостоятельном варианте и в комбинации с бевацизумабом у пациентов.

5. Провести анализ зависимости изменения уровня экспрессии «маркерных» микроРНК от эффективности терапии при облучении всего головного мозга, прецизионного стереотаксического облучения в самостоятельном варианте и в комбинации с бевацизумабом при метастатическом поражении головного мозга немелкоклеточным раком легкого с определением их прогностической значимости.

Научная новизна исследования В диссертационной работе впервые:

• экспериментально in vitro и in vivo изучено и проанализировано влияние радиохирургических доз лучевой терапии (18-24 Гр) на уровень экспрессии микроРНК (hsa-miR-15a-5p, hsa-miR-16a-5p, hsa-miR-17-3p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-145-5p, hsa-miR-663);

• экспериментально in vitro и in vivo изучено и проанализировано влияние радиохирургических доз лучевой терапии (18-24 Гр) на изменение копийности генов-компонентов сигнальных каскадов, вовлеченных в репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла и апоптоза (AKT1, ATM, BIRP1, BRCA1, BRCA2, CDKN1B, CCND1, RBBP8, RAD50, TP53, XRCC4, BAX, CASP7, CASP8, CASP3, CASP9, C-FLIP, MDM2, BCL2);

• доказано, что при этом на ионизирующее излучение достоверно ответили CASP3 и RBBP8 in vitro, а также микроРНК hsa-miR-16a, hsa-miR-21 и hsa-miR-663 in vitro и in vivo;

• оценена эффективность методики локальной стереотаксической лучевой терапии лекарственной модификацией блокатором VEGF бевацизумабом

в дозировке 5 мг/кг при лечении пациентов с множественным и/или нерезектабельным одиночным метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого (приоритетная справка на изобретение №2021124160 «Способ комбинированного лечения больных с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого»);

• на основе оценки микроРНК Ъ8а-тгК-15а-5р, к8а- тгК-16а-5р, Ъяа-тгК-21-5р, Ъяа-тгК-ббЗ в плазме крови пациентов разработаны классификаторы прогнозирования ответа на облучение всего головного мозга, радиохирургического лечения в самостоятельном варианте и в комбинации с бевацизумабом у пациентов с множественным и/или нерезектабельным одиночным метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.

Теоретическая и практическая значимость исследования На основании данных анализа результатов исследования доказана клиническая эффективность комбинации стереотаксической радиохирургии с предварительным введением бевацизумаба в дозировке 5 мг/кг, позволяющая добиться снижения риска интракраниального прогрессирования при МПГМ НМРЛ.

Экспериментально изучено влияние высокодозного ионизирующего на копийность генов-компонентов сигнальных каскадов, вовлеченных в репарацию ДНК, регуляцию клеточного цикла и апоптоза, а также на уровень экспрессии микроРНК, с определением наиболее чувствительных к данному воздействию.

Разработаны классификаторы для прогнозирования ответа на лучевую терапию на основе уровня микроРНК Ъ8а-тгК-15а-5р, к8а- тгК-16а-5р, И8а-т1Я-21-5р, Ъяа-тгК-ббЗ в плазме крови пациентов при лечении пациентов с множественным и/или нерезектабельным одиночным метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого, которые могут быть использованы в клинической практике.

Методология и методы диссертационного исследования Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении экспериментальных данных и клинического материала.

Работа выполнена в дизайне экспериментального и сравнительного исследования с использованием клинических, культуральных, молекулярно-генетических, статистических методов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Экспериментально доказано воздействие высоких доз ионизирующего излучения высокой мощности на изменение копийности генов CASP3 и RBBP8 in vitro, а также на экспрессию hsa-miR-16a, hsa-miR-21 и hsa-miR-663 in vitro и in vivo, что в совокупности, является отражением процессов клеточной гибели после воздействия радиохирургических доз лучевой терапии.

2. Комбинация стереотаксической радиохирургии с предварительным введением бевацизумаба в дозировке 5 мг/кг, приводит к достоверному снижению уровня интракраниального прогрессирования в виде появления новых метастатических очагов по сравнению с стереотаксической радиохирургией в самостоятельном варианте пациентов с множественным и/или нерезектабельным одиночным метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.

3. Доказана прогностическая значимость микроРНК hsa-miR-15a-5p, hsa- miR-16a-5p, hsa-miR-21-5p, hsa-miR-663 при воздействии ионизирующим излучением, как классификаторов для прогнозирования ответа на терапию для оптимального выбора тактики лучевой терапии пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого.

Степень достоверности результатов исследования

Диссертация выполнена с использованием широкого спектра достаточно современных молекулярно-генетических и клинических методов исследования, результаты исследования подтверждены достаточным количеством экспериментальных данных и клинических наблюдений. Все научные положения, выводы и предложения аргументированы, обоснованы собственными данными, а также отражают содержание диссертации и полностью отвечают цели и задачам проведенного исследования.

Апробация диссертации

Основные результаты диссертационного исследования доложены на «XI Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии», г. Казань, 2020г.; на VII Петербургском международном онкологическом форуме «Белые ночи 2021» г. Санкт-Петербург, 2021; на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященная 90-летию ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» г. Ростов-на-Дону, 2021г.

Апробация диссертации состоялась 10.03.2022 года на заседании Ученого совета при ФГБУ «НМИЦ онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикация результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией при Министерстве науки и высшего образования Российской Федерации для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, из которых 1 публикация - в международном издании, включенном в базу цитирования Scopus.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 177 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, указателя литературы, включающего 18 отечественных и 232 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 16 таблицами и 47 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР

ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология.

Метастатическое поражение головного мозга (МПГМ) злокачественными опухолями - наиболее часто встречающиеся интракраниальные новообразования. В России не ведется четкой статистики анализ частоты МПГМ. Анализируя заболеваемость злокачественными новообразованиями в России и принимая во внимание усредненные данные кооперативных исследований о частоте церебрального метастазирования, можно получить условную цифру 45,8 на 100 тыс. населения. (Алешин В.А., Бекяшев А.Х. и соавт., 2014).

Оценка распространенности метастатического поражения головного мозга в популяции является достаточно сложной задачей и во многом зависит от развития системы здравоохранения в целом. Еще недавно метастатическое поражение головного мозга диагностировалось только по результатам аутопсийных исследований. В исследование Posner J.B. et al., 1978, внутричерепные метастазы обнаружили у 24% из 2375 пациентов, умерших от злокачественных новообразований. В последующих работах указывалось, что внутричерепные метастазы обнаруживались у 26% из 3359 вскрытых пациентов (Takakura К. et al., 1982). Крупная серия аутопсий 1983 года, включающая 10916 пациентов, показала частоту интрацеребральных метастазов - 8,7% (Pickren J. et al., 1983). В связи с успехами медицины в целом и онкологии в частности возрастает частота прижизненной регистрации метастатического поражения головного мозга (МПГМ).

Согласно последним данным метастатическое поражение головного мозга обнаруживается у 2% пациентов на момент постановки диагноза злокачественного новообразования и у 12,1% пациентов, которые имеют другие системные метастазы (Cagney D.N. et al., 2017). Источником метастатического поражения головного мозга прижде всего являются рак легких (40%), рак молочной железы (10-20%), рак почки (5-7%), меланома (3-15%), рак желудочно-кишечного тракта

(4-6%), онкогинекологическая патология (5%), без первичного выявленного очага (5%) (Голанов А.В., 2015; Банов С.М. и соавт., 2018).

Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее частым первичным злокачественным новообразованием, при котором метастазы в головной мозг развиваются с частотой 17-44% (Nayak L. et а1, 2012; Duell Т. et а1, 2015; Уошей М. et а!., 2017). В структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями в России рак легкого входит в тройку ведущих (9,4%) онкологических заболеваний, а среди мужского населения занимает первое место (16,3%) (Каприн А.Д., Старинский В.В. и соавт., 2020). На более поздних стадиях заболевания рака легкого риск развития метастатического поражения головного мозга выше, так при инициальном местнораспространенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) III стадии, частота развития метастазов в центральной нервной системе составляет 30-50% (ИиЬЬБ Д.Ъ. et а!., 2010; Неоп Б. et а!., 2010). При ранней стадии НМРЛ предикторами развития метастазов в головном мозге являются более молодой возраст, большой инициальный размер первичной опухоли, лимфоваскулярная инвазия и поражение прикорневых лимфатических узлов (ИиЬЬБ ДЪ et а!., 2010). В других исследованиях было продемонстрировано, что увеличение размера первичной опухоли является надежным предвестником метастазов в мозг, как на ранних, так и на поздних стадиях заболевания. (Ва]агё А. et а!., 2004; Мирошёаг А. et а!., 2007). Среднее время от первичного диагноза до развития метастазов в головной мозг колеблется от 7,5 до 12,5 месяцев (ИиЬЬБ Д.Ъ. et а!., 2010). Во многих исследованиях было обнаружено, что женщины имеют более высокую частоту метастазов НМРЛ в мозг по неясным причинам (ВагпИо^-Б1оап Д.Б. et а!., 2004; Оопеа^еБ Р.Н. et а!., 2016). Это может быть частично объяснено наблюдением, что женщины с большей вероятностью несут мутации активирующего рецептора эпидермального фактора роста (ЕОГЯ), что дает преимущество в выживаемости, а также для выбора таргетных методов лечения (ВеН et а!., 2008).

Определение истинной распространенности метастатического поражения головного мозга также затруднено наличием бессимптомных метастазов. При

ретроспективном анализе 809 пациентов, которым была проведена скрининговая магнитно-резонансная томография или компьютерная томография головного мозга при НМРЛ, обнаружено, что у 22% пациентов на момент постановки диагноза были метастазы в мозг, а у 34% имели бессимптомное течение (Shi A.A. et al., 2006).

Пациенты, несущие мутации EGFR и ALK, имеют более высокую частоту метастазирования в головной мозг, причем почти у 50% этих пациентов развивается диссеминация в ЦНС в течение 3 лет после первоначальной постановки диагноза (Rangachari D. et al., 2015).

1.2 Методы лечения при метастатическом поражении головного мозга 1.2.1 Хирургическое лечение

Оперативное лечение - является одним из основных вариантов борьбы с метастазами в головной мозг. (Hatiboglu M.A. et al., 2018). В ряде исследований изучалась эффективность различных видов оперативного вмешательства и связанных с ними осложнений. Текущие данные свидетельствуют о том, что 46% резецированных необлученных поражений в конечном итоге рецидивируют, что подчеркивает значительное влияние метода резекции на частоту местных рецидивов (Patel T.R. et al., 2012; Wijetunga A. et al., 2020). Среди основных видов оперативного вмешательства выделятся резекция единым блоком и частичная резекция образований. Локальный контроль заболевания и минимизация рецидивов в сочетании с оптимизацией послеоперационных результатов являются целями хирургических вмешательств у этих пациентов. Резекция единым блоком является предпочтительным методом, поскольку она снижает риск местного рецидивирования. И наоборот, частичный подход не обеспечивает такой же уровень контроля опухоли, хотя он обычно используется при поражениях в функционально значимых областях головного мозга (Patel T.R. et al., 2010).

Во многих исследованиях изучалась степень влияния вида резекции метастатических образований для обеспечения локального контроля заболевания и оптимального исхода для пациентов в послеоперационном периоде. Patel T.R. и соавторы обнаружили, что тип резекции и объем опухоли были двумя основными переменными, предсказывающими локальный рецидив опухоли в когорте из 570

пациентов с одиночным метастазом в головной мозг (Patel Т.К et а1., 2010). В частности, они сообщили, что частичная резекция была связана со значительно более высокой частотой местных рецидивов по сравнению с техникой удаления единым блоком, хотя было обнаружено, что более крупные опухоли имеют более высокую частоту местных рецидивов независимо от типа резекции. Дополнительные доказательства в пользу резекции единым блоком получены из более позднего исследования 2015 года, проведенного Patel А.Д. и его коллегами из Онкологического центра доктора медицины Андерсона (Patel А.Д. et а!., 2015). Первоначально авторы хотели изучить риск потенциальных осложнений, связанных с резекцией единым блоком, ретроспективно проанализировав данные об исходах заболевания 1033 пациентов, которым была проведено хирургическое удаление единичных метастазов в головной мозг. Однако они пришли к выводу, что блочный подход так же безопасен, как и частичная резекция с аналогичной частотой осложнений. Эти данные еще больше подтверждают предпочтение техники удаления единым блоком у тщательно отобранных пациентов. Лептоменингеальная болезнь, возникшая после резекции метастазов в головной мозг, стала предметом беспокойства из-за ее агрессивного характера. Это серьезное осложнение удаления внутричерепного злокачественного новообразования является результатом непрерывного распространения микроскопических компонентов опухоли или засева спинномозговой жидкости. Лептоменингеальная болезнь была связана с прогрессированием опухоли головного мозга, а в последнее время - с помощью техники, используемой при резекции опухоли. В 2008г. Suki D. с коллегами сообщили о повышенном риске лептоменингеального метастазирования в когорте из 260 пациентов, перенесших частичную резекцию церебральных метастазов в задней черепной ямке ^ий D. et а!., 2008). Дип И.А. и его коллеги сообщили о схожих результатах - лептоменингеальное распространение происходило с большей частотой в результате частичного удаления образования, особенно для поражений, прилегающих к проводящим путям спинномозговой жидкости ^ип Н.А. et а!., 2012). В ответ на высокую частоту рецидивов опухолей у этой популяции пациентов Yoo И. et а!. описали новую

технику резекции в дополнение к традиционным блочным и частичным доступам (Yoo H. et al., 2009). Этот метод микроскопической тотальной резекции включает использование ультразвукового аспиратора для удаления тонких инфильтрирующих опухолевых клеток по краю белого вещества после грубой резекции. При сравнении этой техники с общей резекцией, новая методика ассоциировалась со значительно меньшим количеством местных рецидивов, что свидетельствует о необходимости дополнительных терапевтических методов для обеспечения местного контроля. 1.2.2 Лекарственная терапия

Метастазы в головном мозге имеют низкую чувствительность к системной химиотерапии за счет функционирующего гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) (Кит О.И. и соавт., 2020; Chen G. et al., 2008). ГЭБ — физиологический барьер между центральной нервной и кровеносной системами, предохраняющий нервную ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, токсинов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают ткань мозга как чужеродную.

Таргетная терапия показала эффективность в лечении МПГМ при условии наличия в первичной опухоли специфических генетических мутаций, например, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с наличием активирующей EGFR мутацией (Porta R. et al., 2011). Основным ограничением применения ингибиторов EGFR 1-го поколения является низкая проницаемость гематоэнцефалического барьера, составляющая, по данным литературы, около 5,8%. Однако, такая концентрация является достаточной для реализации клинического эффекта (Gandhi L. et al., 2018), достигая уровня интракраниального контроля в 90% и более.

Полный и частичный ответ на терапию ингибиторами тирозинкиназы также были изучены в клинических исследованиях, показатель регрессии метастатических очагов на терапию гефитинибом колебался от 10% до 38%, с медианой длительности от 9 до 13,5 месяцев. Аналогичные результаты показали в случае терапии эрлотинибом (Ceresoli G. et al., 2004).

В настоящее время изменяются подходы к лечению метастазов в ЦНС НМРЛ при мутации EGFR, что связано с появлением необратимых ингибиторов EGFR 2-го и 3-го поколения (Лактионов К.К. и соавт., 2020).

Доклинические данные продемонстрировали потенциальную способность ингибиторов EGFR 2-го поколения (афатиниб) проникать через гематоэнцефалической барьер в концентрациях, способных ингибировать рост опухолевых клеток. Афатиниб, по данным исследований, снижал частоту метастатического поражения головного мозга, а также афатиниб демонстрировал высокую эффективность при применении стандартных доз при уже имеющемся МПГМ (Steeg P., 2016).

Ингибиторы EGFR 3-го поколения (осимертиниб) в ходе экспериментальных исследований продемонстрировал высокую способность проникать через гематоэнцефалической барьер. Эффективность осимертиниба при МПГМ подтверждена в ряде клинических исследований. В исследования FLAURA, включавшего 116 пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ и МПГМ, время до прогрессирования было больше в подгруппе пациентов, получавших осимертиниб по сравнению с ингибиторов EGFR 1-го (15,2 против 9,6 мес) (Novello S. et al., 2018).

В исследовании CEREBEL (EGF111438) изучили частоту возникновения МГМ у больных с HER2 положительным РМЖ в группах лапатиниба и трастузумаба совместно с капецитабином. Частота метастазирования в исследуемых группах не отличалась (р = 0,360) и составила 3% и 5%, соответственно (Pivot X. et al., 2015). Кроме того, у значительного числа пациенток с HER2 положительным раком молочной железы отмечалась регрессия МГМ на терапию лапатинибом.

Проведение терапии дабрафенибом и вемурафенибом у больных с МГМ ßR^F-мутированной меланомы обеспечивает интракраниальный контроль у 3039% пациентов (Long G. et al., 2012). Для пациентов с МПГМ результаты исследования COMBI-MB (NCT02039947) показали, что комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом имела более высокий внутричерепный ответ (58%),

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Вошедский Виталий Игоревич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алешин, В.А., Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с метастатическими опухолями головного мозга / В.А. Алешин А.Х. Бекяшев, Д.М. Белов, В.А. Горбунова, В.Б. Карахан, С.В. Медведев, А.А. Митрофанов, З.П. Михина, Е.А. Москвина, Д.Р. Насхлеташвили - Текст: электронный // Ассоциация онкологов России - 2014. URL: https://www.volgmed.ru/uploads/files/2014-11/34180-klinicheskie _rekomendacii_po_diagnostike_i_lecheniyu_bolnyh_s_metastaticheskimi_opuholya mi_golovnogo_mozga_2014_http_oncology-association_ru.pdf.

2. Банов, С.М. Метастатическое поражение головного мозга: современные клинические рекомендации / С.М. Банов, А.В. Голанов, М.Б. Долгушин, А.Х. Бекяшев, Е.Р. Ветлова, А.А. Дургарян // Онкологический журнал: лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2018. - Т. 1. - №3. - С. 75-84.

3. Банов, С.М. Современные стратегии лечения пациентов с метастазами в головной мозг / С.М. Банов, А.В. Голанов, С.Р. Ильялов, Е.Р. Ветлова, Н.А. Антипина, А.Х. Бекяшев, А.А. Потапов // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63. -№ 4. - C. 523-535.

4. Вошедский, В.И. Влияние стереотаксической радиохирургии на экспрессию микроРНК в плазме крови пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого / В.И. Вошедский, П.Г. Сакун, Е.А. Дженкова, Л.Я. Розенко, Е.С. Зброилова, С.Г. Власов, М.А. Командиров, О.Г. Родионова, Е.А. Карнаухова, Т.С. Рогова, Э.Е. Росторгуев. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2022. - № 2. URL: https://science-education. ru/ru/article/view?id=31636.

5. Вошедский, В.И. Изменение экспрессии микроРНК при воздействии радиохирургических доз ионизирующего излучения в культуре клеток немелкоклеточного рака легкого H1299 / В.И. Вошедский, Е.А. Дженкова, Н.Н. Тимошкина, И.А. Аллилуев, А.А. Пушкин, М.А. Гусарева, П.Г. Сакун, С.Г. Власов, А.В. Шапошников, М.А. Енгибарян, Н.В. Николаева, И.Б. Лысенко. -

Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2021. -№ 4. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30993.

6. Вошедский, В.И. Молекулярные изменения в культуре клеток рака легкого Н1299 при воздействии высокими дозами ионизирующего излучения / В.И. Вошедский, П.Г. Сакун, Е.А. Дженкова, А.А. Пушкин, А.О. Ситковская, И.В. Межевова, С.Г. Власов, Т.С. Рогова. - Текст: электронный // Инновационная медицина Кубани. - 2021. - №3. С. 19-23.

7. Вошедский, В.И. Непосредственные результаты стереотаксической радиохирургии метастатического поражения головного мозга в ФГБУ «НМИЦ онкологии» МЗ РФ / В.И. Вошедский, П.Г. Сакун, М.А. Гусарева, Е.А. Дженкова, М.А. Енгибарян, Т.С. Рогова, Е.С. Збраилова, С. Г. Власов, М.А. Командиров, Ю.А. Култышева. - Текст: непосредственный // Главный врач Юга России. - 2021. - Т. 5, №80. - С. 11-15.

8. Вошедский, В.И. Опыт применения антиангиогенных препаратов в комплексе со стереотаксической радиохирургией при лечении пациентов с метастатическим поражением головного мозга немелкоклеточным раком легкого / В.И. Вошедский, Е.А. Дженкова, П.Г. Сакун, М.А. Гусарева, М.А. Енгибарян, Е.С. Збраилова, С.Г. Власов, М.А. Командиров, Ю.А. Култышева. -Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2021. -№ 5. URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=31078.

9. Голанов, А.В. Радиохирургическое лечение метастазов в головной мозг. Факторы прогноза общей выживаемости и интракраниальных рецидивов / А.В. Голанов, С.М. Банов, С.Р. Ильялов, Ю.Ю. Трунин // Вопросы нейрохирургии» имени Н.Н. Бурденко. - 2016. - Т. 80. - № 2. - С. 35-46.

10. Голанов, А.В. Метастатическое поражение головного мозга: изменение парадигмы лучевого лечения / А.В. Голанов, С.М. Банов, Е.Р. Ветлова // Вопросы онкологии. - 2015. - Т. 61. - № 4. - С. 530-545.

11. Голанов, А.В. Современные подходы к лучевому лечению метастатического поражения головного мозга / А.В. Голанов, С.М. Банов, С.Р.

Ильялов, Е.Р. Ветлова // Злокачественные опухоли. - 2014. - Т. 3 - №10. - С. 137-140.

12. Денисова, Е.С. Абскопальный эффект у пациента с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, возникший после курса лучевой терапии на головной мозг: клинический случай / Е.С. Денисова, К.К. Лактионов, Т.Н. Борисова, М.С. Ардзинба, А.А. Федорова, Д.И. Юдин, С.С. Магамедова, М.С. Ардзинба // Медицинский совет. -2020. - Т. 20 - С. 188-193.

13. Канаев, С.В. Клинический опыт радиохирургического лечения метастатического поражения головного мозга при злокачественных новообразованиях / С.В. Канаев, М.М. Гиршович, Ю.С. Мельник // Вопросы онкологии. - 2016. - Т. 2. - № 2. - С. 258-264.

14. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, А.О. Шахзадовой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России - 2020. - илл. - 252 с.

15. Кит, О.И. Изменение копийности генетических локусов -предиктивный маркер метастазов у больных раком желудка / О.И. Кит, Д.И. Водолажский, Д.С. Кутилин, М.З. Татимов, Е.Н. Гудуева, А.А. Маслов. - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. URL: https: //science-education.ru/ru/article/view?id=22967.

16. Кит, О.И. Современные представления о комбинации лучевой терапии с антиангиогенными препаратами в лечении больных с метастатическим поражением головного мозга / О.И. Кит, Э.Ю. Геворкян, Ю.С. Сидоренко, В.И. Вошедский, Е.А. Дженкова, А.В. Шапошников, П.Г. Сакун. - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2020. - Т. 19 - №1. - С. 119-125.

17. Лактионов, К. К. Рак легкого / Под ред. К. К. Лактионова и В. В. Бредера - М.: «ГРАНАТ» - 2020.

18. Миндарь, М.В. Значение иммунодефицитных мышей для экспериментальных и доклинических исследований в онкологии / М.В.

Миндарь, Е.А. Лукбанова, С.О. Кит, А.Е. Анисимов, Г.Ю. Егоров, В.Г. Воловик // Сибирский научный медицинский журнал. - 2020. - Т. 40 - №3. - С. 10-20.

19. Albi, E. Radiation and Thyroid Cancer / E. Albi, S. Cataldi, A. Lazzarini, M. Codini, T. Beccari, F.S. Ambesi-Impiombato, F. Curcio // International journal of molecular sciences - 2017. - Vol. 18 - №5 - Р. 911.

20. Andrews, D.W. A review of 3 current radiosurgery systems / D.W. Andrews, G. Bednarz, J.J. Evans, B. Downes // Surg Neurol. - 2006. - Vol. 66. - №6. - Р. 559-564.

21. Angelov, L. Impact of 2-staged stereotactic radiosurgery for treatment of brain metastases > 2 cm / L. Angelov, A.M. Mohammadi, E.E. Bennett, M. Abbassy, P. Elson, S.T. Chao // J Neurosurg. - 2018 - Vol. 129 - №2. - Р. 366-382.

22. Bajard, A. Multivariate analysis of factors predictive of brain metastases in localized non-small cell lung carcinoma / A. Bajard, V. Westeel, A. Dubiez, P. Jacoulet, D. Pernet, J.C. Dalphin // Lung Cancer. - 2004. - Vol. 45 - №3 - Р. 317323.

23. Balcells, I. Specific and sensitive quantitative RT-PCR of miRNAs with DNA primers // I. Balcells, S. Cirera, P.K. Busk // BMC biotechnology. - 2011. -Vol. 11. - №. 1. - P. 1-11.

24. Bandi, N. miR-15a and miR-16 are implicated in cell cycle regulation in a Rb-dependent manner and are frequently deleted or down-regulated in non-small cell lung cancer / N. Bandi, S. Zbinden, M. Gugger, M. Arnold, V. Kocher, L. Hasan, A. Kappeler, T. Brunner, E. Vassella // Cancer Res. - 2009 - Vol. 69. - Р. 5553-5559.

25. Barnholtz-Sloan, J.S. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System / J.S. Barnholtz-Sloan, A.E. Sloan, F.G. Davis, F.D. Vigneau, P. Lai, R.E. Sawaya // J Clin Oncol. - 2004. - Vol. 22. - №14. - Р. 2865-2872.

26. Bartel. D.P. MicroRNAs: Genomics, Biogenesis, Mechanism, and Function / D.P. Bartel // Cell. - 2004. - Vol. 116. - №2. - P. 281-297.

27. Barsoumian, H.B., Low-dose radiation treatment enhances systemic antitumor immune responses by overcoming the inhibitory stroma / H.B. Barsoumian,

R. Ramapriyan, A.I. Younes // J. Immunother. Cancer. - 2020. - Vol. 8. - №2. -e000537.

28. Bell, D.W. Increased prevalence of EGFR-mutant lung cancer in women and in East Asian populations: analysis of estrogen-related polymorphisms / D.W. Bell, B.W. Brannigan, K. Matsuo, D.M. Finkelstein, R. Sordella, J. Settleman // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - №13. - P. 4079-4084.

29. Bennouna, J. Bevacizumab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer with or without brain metastases: a French Cohort Study (EOLE) / J. Bennouna, L. Falchero, R. Schott // Oncology. - 2018. - Vol. 94. - №1. - P. 55-64.

30. Bergers, G. Tumorigenesis and the angiogenic switch / G. Bergers, L.E. Benjamin // Nat Rev Cancer. - 2003. - Vol.3. - P. 401-410.

31. Berghoff, A.S. Alleviation of brain edema and restoration of functional independence by bevacizumab in brain-metastatic breast cancer: a case report / A.S. Berghoff, C. Sax, M. Klein, J. Furtner, K. Dieckmann, B. Gatterbauer, G. Widhalm, M. Rudas, C.C. Zielinski, R. Bartsch, M. Preusser // Breast Care (Basel). - 2014. -Vol. 9. - №2. - P. 134-136.

32. Berghoff, A.S. Anti-angiogenic therapies in brain metastases / A.S. Berghoff, M. Preusser // Memo. - 2018. - Vol. 11. - №1. - P. 14-17.

33. Berghoff, A.S. Differential role of angiogenesis and tumour cell proliferation in brain metastases according to primary tumour type: analysis of 639 cases / A.S. Berghoff, A. Ilhan-Mutlu, C. Dinhof, M. Magerle, M. Hackl, G. Widhalm, J.A. Hainfellner, K. Dieckmann, J. Pichler, M. Hutterer, T. Melchardt, R. Bartsch, C.C. Zielinski, P. Birner, M. Preusser // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2015. - Vol. 41. -№2. - P. 41-55.

34. Berghoff, A.S. Invasion patterns in brain metastases of solid cancers / A.S. Berghoff, O. Rajky, F. Winkler, R. Bartsch, J. Furtner, J.A. Hainfellner, S.L. Goodman, M. Weller, J. Schittenhelm, M. Preusser // Neuro Oncol. - 2013. - Vol. 15. - №12. - P. 1664-1672.

35. Besse, B. Bevacizumab safety in patients with central nervous system metastasis / B. Besse, S.F. Lasserre, P. Compton // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol. 16. - P. 269-278.

36. Besse, B. Bevacizumab in Patients with Nonsquamous Non-Small Cell Lung Cancer and Asymptomatic, Untreated Brain Metastases (BRAIN): A Nonrandomized, Phase II Study / B. Besse, S. Le Moulec, J. Mazieres, H. Senellart, F. Barlesi, C. Chouaid, E. Dansin, H. Berard, L. Falchero, R. Gervais, G. Robinet, A.M. Ruppert, R. Schott, H. Lena, C. Clement-Duchene, X. Quantin, P.J. Souquet, J. Tredaniel, D. Moro-Sibilot, M. Perol, A.C. Madroszyk, J.C. Soria // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 21. - №8. - 1896-1903.

37. Bhatnagar, A.K. Stereotactic radiosurgery for four or more intracranial metastases / A.K. Bhatnagar, J.C. Flickinger, D. Kondziolka, L.D. Lunsford // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. - Vol. 64. - №3. - P. 898-903.

38. Bhatnagar A.K., Recursive partitioning analysis of prognostic factors for patients with four or more intracranial metastases treated with radiosurgery / A.K. Bhatnagar, D. Kondziolka, L.D. Lunsford, J.C. Flickinger // Technol Cancer Res Treat. - 2007 - Vol. 6. - №3. - P. 153-160.

39. Bjork-Eriksson, T. Tumor radiosensitivity (SF2) is a prognostic factor for local control in head and neck cancers / T. Bjork-Eriksson, C. West, E. Karlsson, C. Mercke // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2000. - Vol. 46. - P. 13-19.

40. Blyth, B.J. Radiation-Induced Bystander Effects: What Are They, and How Relevant Are They to Human Radiation Exposures? / B.J. Blyth, P.J. Sykes // Radiat Res. - 2011. - Vol. 176 - P. 139-157.

41. Bohn, K.A. Inhibition of VEGF and Angiopoietin-2 to Reduce Brain Metastases of Breast Cancer Burden / K.A. Bohn, C.E. Adkins, M.I. Nounou, P.R. Lockman // Front Pharmacol. - 2017. - Vol. 8. - P. 193.

42. Boland, M.L. Mitochondrial dysfunction in cancer / M.L. Boland, A.H. Chourasia, K.F. Macleod // Front Oncol. - 2013. - Vol. 3. - P. 292.

43. Bouillet, P. BH3-only Bcl-2 family member Bim is required for apoptosis of autoreactive thymocytes / P. Bouillet, J.F. Purton, D.I. Godfrey, L.C. Zhang, L.

Coultas, H. Puthalakath, M. Pellegrini, S. Cory, J.M. Adams, A. Strasser // Nature. -2002. - Vol. 415. - №6874. - P. 922-926.

44. Bouillet, P. Proapoptotic Bcl-2 relative Bim required for certain apoptotic responses, leukocyte homeostasis, and to preclude autoimmunity / P. Bouillet, D. Metcalf, D.C. Huang, D.M. Tarlinton, T.W. Kay, F. Köntgen, J.M. Adams, A. Strasser // Science. - 1999. - Vol. 286. - №5445. - P. 1735-1738.

45. Brown, P.D. Whole-brain radiotherapy for brain metastases: evolution or revolution? / P.D. Brown, M.S. Ahluwalia, O.H. Khan, A.L. Asher, J.S. Wefel, V. Gondi // J Clin Oncol. - 2018. - Vol. 36. - №5. - P. 483-491.

46. Brown, P.D. Postoperative stereotactic radiosurgery compared with whole brain radiotherapy for resected metastatic brain disease (NCCTG N107C/CEC.3): a multicentre, randomised, controlled, phase 3 trial / P.D. Brown, K.V. Ballman, J.H. Cerhan, S.K. Anderson, X.W. Carrero, A.C. Whitton // Lancet Oncol. - 2017. -Vol.18. - №8. - P. 1049-1060.

47. Brown, P.D. Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: phase III trial NRG oncology // P.D. Brown, V. Gondi, S. Pugh, W.A. Tome, J.S. Wefel, T.S. Armstrong // J Clin Oncol. - 2020. - Vol. 38. - №10. - P. 1019-1029.

48. Brown, P.D. Effect of radiosurgery alone vs radiosurgery with whole brain radiation therapy on cognitive function in patients with 1 to 3 brain metastases: a randomized clinical trial // P.D. Brown, K. Jaeckle, K.V. Ballman, E. Farace, J.H. Cerhan, S.K. Anderson // JAMA. - 2016. - Vol. 316. - №4. -401-409.

49. Brumatti, G. Crossing paths: interactions between the cell death machinery and growth factor survival signals / G. Brumatti, M. Salmanidis, P.G. Ekert // Cell Mol Life Sci. - 2010. - Vol. 67. - №10. - P. 1619-1630.

50. Cabrera, A.R. Concurrent stereotactic radiosurgery and bevacizumab in recurrent malignant gliomas: A prospective trial / A.R. Cabrera, K.C. Cuneo, A. Desjardins, J.H. Sampson, McSherry F. Herndon J.E. II, K.B. Peters, K. Allen, J.K. Hoang, Z. Chang // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2013. - Vol. 86. - P. 873-879.

51. Cagney, D.N. Incidence and prognosis of patients with brain metastases at diagnosis of systemic malignancy: a population-based study / D.N. Cagney, A.M. Martin, P.J. Catalano, A.J. Redig, N.U. Lin, E.Q. Lee // Neuro Oncol. -2017. - Vol. 19. - №11. - P. 1511-1521.

52. Cameron, D. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses // D. Cameron, M. Casey, M. Press, D. Lindquist // Breast cancer research and treatment.

- 2008. - Vol. 112. - № 3. - P. 533-543.

53. Castedo, M. Cell death by mitotic catastrophe: a molecular definition / M. Castedo, J.L Perfettini., T. Roumier, K. Andreau, R. Medema, G. Kroemer // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - №16. - P. 2825-2837.

54. Castedo, M. Mitotic catastrophe constitutes a special case of apoptosis whose suppression entails aneuploidy / M. Castedo, J.L. Perfettini, T. Roumier, A. Valent, H. Raslova, K. Yakushijin, D. Horne, J. Feunteun, G. Lenoir, R. Medema, W. Vainchenker, G. Kroemer // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - №25. - P. 4362-4370.

55. Ceresoli, G. Gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer: a prospective trial / G. Ceresoli, E. Cappuzzo, V. Gregorc, S. Bartolini // Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology.

- 2004. - Vol. 15. - № 7. - P. 1042-1047.

56. Chen, G. Chemotherapy for brain metastases in small-cell lung cancer / G. Chen, M. Huynh, A. Chen, L. Fehrenbacher // Clinical lung cancer. - 2008. - Vol. 9.

- № 1. - P. 35-38.

57. Chidel, M.A. Application of recursive partitioning analysis and evaluation of the use of whole brain radiation among patients treated with stereotactic radiosurgery for newly diagnosed brain metas-tases / M.A. Chidel J.H. Suh, C.A. Reddy // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2000. — Vol. 47. - P. 993-999.

58. Chinnadurai, G. RBBP8 (retinoblastoma binding protein 8) / G. Chinnadurai, T. Subramanian, S. Vijayalingam // Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol. - 2009.

- Vol. 13. - P. 282-284.

59. Chinnadurai, G. The transcriptional corepressor ctbp: a foe of multiple tumor suppressors / G. Chinnadurai // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 731-734.

60. Choi, C.Y. Stereotactic radiosurgery of the postoperative resection cavity for brain metastases: prospective evaluation of target margin on tumor control / C.Y. Choi, S.D. Chang, I.C. Gibbs, J.R. Adler, G.R. Harsh, R.E. Lieberson // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2012. - Vol. 84. - №2. - P. 336-342.

61. Ciric, E. Radiotherapy in combination with vascular-targeted therapies / E. Ciric, G. Sersa // Radiol Oncol. - 2010. - Vol. 44. -№2. - P. 66-78.

62. Coleman, M.L. Membrane blebbing during apoptosis results from caspase-mediated activation of ROCK / M.L. Coleman, E.A. Sahai, M. Yeo, M. Bosch, A. Dewar, M.F. Olson // I. Nat Cell Biol. - 2001. - Vol. 3. - №4. - P. 339-345.

63. Craig, D.J. The abscopal effect of radiation therapy / D.J. Craig, N.S. Nanavaty, M. Devanaboyina, L. Stanbery, D. Hamouda, G. Edelman, L. Dworkin, J.J. Nemunaitis // Future Oncol. - 2021. - Vol. 17. - №13. - P. 1683-1694.

64. Croce, C.M. miRNAs in the spotlight: understanding cancer gene dependency / C.M. Croce //Nature medicine. - 2011. - Vol. 17. - №. 8. - P. 935936.

65. Czabotar, P.E. Control of apoptosis by the BCL-2 protein family: implications for physiology and therapy / P.E. Czabotar, G. Lessene, A. Strasser, J.M. Adams // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2014. - Vol. 15. - №1. - P. 49-63.

66. Dagogo-Jack, I. Brain metastasis: clinical implications of branched evolution / I. Dagogo-Jack, S.L. Carter, P.K. Brastianos // Trends Cancer. -2016. -Vol. 2. - №7. - P. 332-337.

67. Das, A. RIP1 and RIP3 complex regulates radiation-induced programmed necrosis in glioblastoma / A. Das, D.G. McDonald, Y.N. Dixon-Mah, D. J. Jacqmin, V.N. Samant, W.A.Vandergrift, S.M. Lindhorst, D. Cachia, A.K.Varma, K.N. Vanek, N.L. Banik, J.M. Jenrette, J.J. Raizer, P. Giglio, S.J. Patel // Tumour biology: the journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine. -2016. - Vol. 37. - №6. - P. 7525-7534.

68. Dawar, S. Caspase-2-mediated cell death is required for deleting aneuploid cells / S. Dawar, Y. Lim, J. Puccini, M. White, P. Thomas, L. Bouchier-Hayes, D.R. Green, L. Dorstyn, S. Kumar // Oncogene. - 2017. -Vol. 36. - №19. - P. 2704-2714.

69. De Salles, A.AF. Intracranial stereotactic radiosurgery concepts and techniques / A.AF. De Salles, A.A. Gorgulho, JL.B. Pereira, N. McLaughlin // Neurosurg Clin N Am. - 2013. - Vol. 24. - №4. - P. 491-498.

70. Delbridge, A.R. Thirty years of BCL-2: translating cell death discoveries into novel cancer therapies / A.R. Delbridge, S. Grabow, A. Strasser, D.L. Vaux // Nat Rev Cancer. - 2016. - Vol. 16. - №2. - P. 99-109.

71. Delishaj, D. Bevacizumab for the Treatment of Radiation-Induced Cerebral Necrosis: A Systematic Review of the Literature / D. Delishaj, S. Ursino, F. Pasqualetti, A. Cristaudo, M. Cosottini, M.G. Fabrini, F. Paiar // J Clin Med Res. -

2017. - Vol. 9. - №4. - P. 273-280.

72. Dewan, M.Z. Fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody / M.Z. Dewan, A.E. Galloway, N. Kawashima [et al.] // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15 (17). - P. 5379-5388.

73. Dohm, A. Staged stereotactic radiosurgery for large brain metastases: local control and clinical outcomes of a one-two punch technique / A. Dohm, E.R. McTyre, C. Okoukoni, A. Henson, C.K. Cramer, M.C. LeCompte [et al.] // Neurosurgery. -

2018. - Vol. 83 (1). - P. 114-121.

74. Dominguez-Brauer, C. Targeting Mitosis in Cancer: Emerging Strategies / C. Dominguez-Brauer, K.L. Thu, J.M. Mason, H. Blaser, M.R. Bray, T.W. Mak // Mol Cell. - 2015. - Vol. 60 (4). - P. 524-536.

75. Duell, T. Prevalence and risk factors of brain metastases in patients with newly diagnosed advanced non-small-cell lung cancer / T. Duell, S. Kappler, B. Knoferl, T. Schuster, J. Hochhaus, A. Morresi-Hauf [et al.] // Cancer Treat Commun. - 2015. - Vol. 4. - P. 106-112.

76. Eaton, B.R. Hypofractionated radiosurgery for intact or resected brain metastases: defining the optimal dose and fractionation / B.R. Eaton, B. Gebhardt, R.

Prabhu, H.K. Shu, W.J. Jr. Curran, I. Crocker // Radiat Oncol. -2013. - Vol. 8. - P. 135.

77. Ebi, J. Incidence of leukoencephalopathy after whole-brain radiation therapy for brain metastases / J. Ebi, H. Sato, M. Nakajima, F. Shishido // International journal of radiation oncology, biology, physics. - 2013. - Vol. 85. № 5. - P. 1212-1217.

78. Enari, M. A caspase-activated DNase that degrades DNA during apoptosis, and its inhibitor ICAD / M. Enari, H. Sakahira, H. Yokoyama, K. Okawa, A. Iwamatsu, S. Nagata // Nature. - 1998. - Vol. 391 (6662). - P. 43-50.

79. Fasola, C.E. CyberKnife. In: Chin LS, Regine WF, editors. Principles and practice of stereotactic radiosurgery. 2nd ed / C.E. Fasola, L. Wang, J.R. Adler [et al.] // New York: Springer Science+Business Media. - 2015. - P. 147-161.

80. Fava, L.L. The PIDDosome activates p53 in response to supernumerary centrosomes / L.L. Fava, F. Schuler, V. Sladky, M.D. Haschka, C. Soratroi, L. Eiterer, E. Demetz, G. Weiss, S. Geley, E.A. Nigg, A. Villunger // Genes Dev. - 2017. - Vol. 31 (1). P. 34-45.

81. Feng, S. MiR-25 promotes ovarian cancer proliferation and motility by targeting LATS2 / S. Feng, W. Pan, Y. Jin, J. Zheng // Tumour Biol. - 2014. -Vol. 35 (12). - P. 12339-12344.

82. Feuvret, L. Stereotactic radiotherapy for large solitary brain metastases / L. Feuvret, S. Vinchon, V. Martin, I. Lamproglou, A. Halley, V. Calugaru [et al.] // Cancer Radiother. - 2014. - Vol. 18 (2). - P. 97-106.

83. Fiori, M.E. MiR-663 sustains NSCLC by inhibiting mitochondrial outer membrane permeabilization (MOMP) through PUMA/BBC3 and BTG2 / M.E. Fiori, L. Villanova, C. Barbini, M.L. De Angelis, R. De Maria //Cell death & disease. -2018. - Vol. 9. - №. 2. - P. 1-13.

84. Florczuk, M. miRNAs as biomarkers and therapeutic targets in non-small cell lung cancer: current perspectives / M. Florczuk, A. Szpechcinski, J. Chorostowska-Wynimko // Targeted oncology. - 2017. - Vol. 12. - №. 2. - P. 179200.

85. Fokas, E. Stereotactic radiosurgery and fractionated stereotactic radiotherapy: comparison of efficacy and toxicity in 260 patients with brain metastases / E. Fokas, M. Henzel, G. Surber, G. Kleinert, K. Hamm, R. Engenhart-Cabillic // J Neuro-Oncol. - 2012. - Vol. 109 (1). - P. 91-98.

86. Frezzetti, D. VEGF as a potential target in lung cancer / D. Frezzetti, M. Gallo, M.R. Maiello, A. D'Alessio, C. Esposito, N. Chicchinelli, N. Normanno, A. De Luca // Expert Opin Ther Targets. - 2017. - Vol. 21 (10). P. 959-966.

87. Galluzzi, L. Regulated cell death and adaptive stress responses / L. Galluzzi, J.M. Bravo-San Pedro, O. Kepp, G. Kroemer // Cell Mol Life Sci. -2016. - Vol. 73 (11-12). - P. 2405-2410.

88. Galluzzi, L. Organelle-specific initiation of cell death / L. Galluzzi, J.M. Bravo-San Pedro, G. Kroemer // Nat Cell Biol. - 2014. - Vol. 16 (8). - P. 728-736.

89. Gandhi, L. Pembrolizumab plus chemotherapy in metastatic non-small-cell lung cancer / L. Gandhi, D. Rodrnguez-Abreu, S. Gadgeel, E. Esteban, E. Felip, F. de Angelis, M. Domine, P. Clingan, M.J. Hochmair, S.F. Powell, S.Y. Cheng, H.G. Bischoff, N. Peled, F. Grossi, R.R. Jennens, M. Reck, R. Hui, E.B. Garon, M. Boyer, B. Rubio-Viqueira, S. Novello, T. Kurata, J.E. Gray, J. Vida, Z. Wei, J. Yang, H. Raftopoulos, M.C. Pietanza, M.C. Garassino // The New England Journal of Medicine. - 2018. - Vol. 378 (22). - P. 2078-2092.

90. Glitza, I.C. Bevacizumab as an effective treatment for radiation necrosis after radiotherapy for melanoma brain metastases / I.C. Glitza, N. Guha-Thakurta, N.M. D'Souza, R.N. Amaria, S.L. McGovern, G. Rao, J. Li // Melanoma Res. - 2017. - Vol. 27 (6). - P. 580-584.

91. Goncalves, P.H. Risk of brain metastases in patients with non-metastatic lung cancer: analysis of the Metropolitan Detroit Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) data / P.H. Goncalves, S. Peterson, F.D. Vigneau, R.D. Shore, W.O. Quarshie, K. Islam [et al.] // Cancer. -2016. -Vol. 122 (12). - P. 1921-1927.

92. Gondi, V. Hippocampal-sparing whole-brain radiotherapy: a "how-to" technique using helical tomotherapy and linear accelerator-based intensity-modulated radiotherapy / V. Gondi, R. Tolakanahalli, M.P. Mehta, D. Tewatia, H. Rowley, J.S.

Kuo, D. Khuntia, W.A. Tomé // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2010. - Vol. 78 (4). -P. 1244-1252.

93. Gondi, V. Preservation of neurocognitive function (NCF) with conformai avoidance of the hippocampus during whole-brain radiotherapy (HA-WBRT) for brain metastases: preliminary results of phase III trial NRG oncology CC001 / V. Gondi, S. Pugh, P.D. Brown, J. Wefel, M. Gilbert [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2018. - Vol. 102 (5). - P. 172.

94. Gore, E. Phase III comparison of prophylactic cranial irradiation versus observation in patients with locally advanced non- small-cell lung cancer: primary analysis of radiation therapy oncology group study RTOG 0214 / E. Gore, K. Bae, S. Wong, A. Sun [et al.] // Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2011. - Vol. 29. - № 3. - P. 272-278.

95. Grabham, P. The effects of radiation on angiogenesis / P. Grabham, S. Sharma // Vasc Cell. - 2013. - Vol. 5. - P. 19.

96. Green, D.R. The clearance of dying cells: table for two / D.R. Green, T.H. Oguin, J. Martinez // Cell Death Differ. - 2016. - Vol. 23 (6). - P. 915-926.

97. Han, J.H. Radiosurgery for large brain metastases / J.H. Han, D.G. Kim, H.T. Chung, S.H. Paek, C.K. Park, H.W. Jung // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2012. -Vol. 83 (1). - P. 113-120.

98. Hanahan, D. Hallmarks of cancer: The next generation / D. Hanahan, R.A. Weinberg // Cell. - 2011. - Vol. 144. - P. 646-674.

99. Hara, W. Cyberknife for brain metastases of malignant melanoma and renal cell carcinoma / W. Hara, P. Tran, G. Li [et al.] // Neurosurgery. - 2009. -Vol. 64 (2). - P. 26-32.

100. Hasegawa, T. Multisession gamma knife surgery for large brain metastases / T. Hasegawa, T. Kato, T. Yamamoto, H. Iizuka, T. Nishikawa, H. Ito [et al.] // J Neuro-Oncol. - 2017. - Vol. 131 (3). - P. 517-524.

101. Hatiboglu, M.A. Neurosurgical management of patients with brain metastasis / M.A. Hatiboglu, K. Akdur, R. Sawaya // Neurosurg Rev. - 2020. - Vol. 43 (2). - P. 483-495.

102. Heon, S. Development of central nervous system metastases in patients with advanced non-small cell lung cancer and somatic EGFR mutations treated with geitinib or erlotinib / S. Heon, B.Y. Yeap, G.J. Britt, D.B. Costa, M.S. Rabin, D.M. Jackman [et al.] // Clin Cancer Res. - 2010. - Vol.16 (23). - P. 5873-5882.

103. Hong, J.W. Phosphorylation of serine 147 of tis21/BTG2/pc3 by p-Erk1/2 induces Pin-1 binding in cytoplasm and cell death / J.W. Hong, M.S. Ryu, I.K. Lim // Journal of Biological Chemistry. - 2005. - Vol. 280. - №. 22. - P. 21256-21263.

104. Huang, Q. Caspase 3-mediated stimulation of tumor cell repopulation during cancer radiotherapy / Q. Huang, F. Li, X. Liu [et al.] // Nat Med. - 2011. - Vol. 17. -P. 860-866.

105. Hubbs, J.L. Factors associated with the development of brain metastases / J.L. Hubbs, J.A. Boyd, D. Hollis, J.P. Chino, M. Saynak, C.R. Kelsey // Cancer. -2010. - Vol. 116. - P. 5038-5046.

106. Huertas, P. Human RBBP8 mediates cell cycle control of DNA end resection and double strand break repair / P. Huertas, S.P. Jackson, P. Huertas, S.P. Jackson // J Biol Chem. - 2009. - Vol. 284. - P. 9558-9565.

107. Ilhan-Mutlu, A. Bevacizumab prevents brain metastases formation in lung adenocarcinoma / A. Ilhan-Mutlu, M. Osswald, Y. Liao, M. Gömmel [et al.] // Mol Cancer Ther. - 2016. - Vol. 15 (4). - P. 702-710.

108. Inoue, H.K. Five-fraction CyberKnife radiotherapy for large brain metastases in critical areas: impact on the surrounding brain volumes circumscribed with a single dose equivalent of 14 Gy (V14) to avoid radiation necrosis / H.K. Inoue, H. Sato, K. Seto, K. Toriai, Y.Suzuki, J. Saitoh [et al.] // J Radiat Res. - 2014. - Vol. 55 (2). - P. 334-342.

109. Inoue, H.K. Optimal hypofractionated conformal radiotherapy for large brain metastases in patients with high risk factors: a single-institutional prospective study / H.K. Inoue, H. Sato, Y. Suzuki, J. Saitoh, S.E. Noda, K. Seto [et al.] // Radiat Oncol. - 2014. - Vol. 9. - P. 231.

110. Jackson, S.P. The DNA-damage response in human biology and disease / S.P. Jackson, J. Bartek // Nature. - 2009. - Vol. 461 (7267). - P. 1071-1078.

111. Jeon, Y.S. Palliative Resection of Metastatic Brain Tumors Previously Treated by Stereotactic Radiosurgery / Y.S. Jeon, Y.C. Koh, S.W. Song, J. Cho, S.D. Lim // Brain Tumor Res Treat. - 2016. - Vol. 4 (2). - P. 116-123.

112. Jeong, W.J. Efficacy and safety of fractionated stereotactic radiosurgery for large brain metastases / W.J. Jeong, J.H. Park, E.J. Lee, J.H. Kim, C.J. Kim, Y.H. Cho // J Korean Neurosurg Soc. - 2015. - Vol. 58 (3). - P. 217-224.

113. Jiao L. Sun Y. miR-663 induces castration-resistant prostate cancer transformation and predicts clinical recurrence / L. Jiao, Z. Deng, C. Xu, Y. Yu, Y. Li, C. Yang, J. Chen, Z. Liu, G. Huang, L.C. Li // J Cell Physiol. - 2014. -Vol. 229 (7). - P. 834-844.

114. Joiner, M. Basic clinical radiobiology. 4th ed / M. Joiner, A. van der Kogel // London: Hodder Arnold - 2009. - P. 375.

115. Julien, O. Caspases and their substrates / O. Julien, J.A. Wells // Cell Death Differ. - 2017. - Vol. 24 (8). - P. 1380-1389.

116. Ahn, J.H. Risk for leptomeningeal seeding after resection for brain metastases: implication of tumor location with mode of resection / J.H. Ahn, S.H. Lee, S. Kim, J. Joo, H. Yoo, S.H. Lee, [et al.] // J Neurosurg. -2012. —Vol. 116 (5).

- P. 984-993.

117. Karlsson, B. Thirty years' experience with Gamma Knife surgery for metastases to the brain / B. Karlsson, P. Hanssens, R. Wolff [et al.] // J Neurosurg.

- 2009. - Vol. 111 (3). - P. 449-457.

118. Kawane, K. Impaired thymic development in mouse embryos deficient in apoptotic DNA degradation / K. Kawane, H. Fukuyama, H. Yoshida, H. Nagase, Y. Ohsawa, Y. Uchiyama, K. Okada, T. Iida, S. Nagata // Nat Immunol. - 2003. - Vol. 4 (2). - P. 138-144.

119. Kiljan, M. CyberKnife radiation therapy as a platform for translational mouse studies / M. Kiljan, S. Weil, A. Vasquez-Torres, M. Hettich, M. Mayer, O. Ibruli, M. Reinscheid, I. Heßelmann, J. Cai, L.N. Niu, Y. Sahbaz, C. Baues, W.W. Baus, F. Kamp, S. Marnitz, G.S. Herter-Sprie, J.M. Herter // Int J Radiat Biol. - 2021.

- Vol. 97 (9). - P. 1261-1269.

120. Kim, J.J. Repopulation of cancer cells during therapy: an important cause of treatment failure / J.J. Kim, I.F. Tannock // Nat Rev Cancer. - 2005. -Vol. 5 (7). - P. 516-525.

121. Kim, J.W. Fractionated stereotactic gamma knife radiosurgery for large brain metastases: a retrospective, Single Center Study / J.W. Kim, H.R. Park, J.M. Lee, J.W. Kim, H.T. Chung, D.G. Kim [et al.] // PLoS One. - 2016. -Vol. 11 (9). - E. 0163304.

122. Kim, Y.J. Single-dose versus fractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases / Y.J. Kim, K.H. Cho, J.Y. Kim, Y.K. Lim, H.S. Min, S.H. Lee [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2011. - Vol. 81 (2). - P. 483-489.

123. Kocher, M. Stereotactic radiosurgery for treatment of brain metastases / M. Kocher, A. Wittig, M. Piroth, F.L. Treuer [et al.] // Strahlentherapie und Onkologie.

- 2014. - Vol. 190. - № 6. - P. 521-532.

124. Kurshnirsky, M. Principles and practice of stereotactic radiosurgery. 2nd ed. The history of stereotactic radiosurgery. In: Chin LS, Regine WF, editors / M. Kurshnirsky, V. Patil, M. Schulder // New York: Springer Science+Business Media.

- 2015. - P. 3-10.

125. Kurup, G. CyberKnife: A new paradigm in radiotherapy / G. Kurup // J Med Phys. - 2010. - Vol. 35 (2). - P. 63-64.

126. Labidi, S.I. Bevacizumab and paclitaxel for breast cancer patients with central nervous system metastases: a case series / S.I. Labidi, T. Bachelot, I. Ray-Coquard, K. Mosbah, I. Treilleux, J. Fayette, B. Favier, G. Galy, J.Y. Blay, J.P. Guastalla // Clin Breast Cancer. - 2009. - Vol. 9 (2). - P. 118-121.

127. Lan, F. miR-15a/16 enhances radiation sensitivity of non-small cell lung cancer cells by targeting the TLR1/NF-kB signaling pathway / F. Lan, X. Yue, G. Ren, H. Li, L. Ping, Y. Wang, T. Xia // International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics. - 2015. - Vol. 91. - №. 1. - P. 73-81.

128. Letarte, N. Bevacizumab and central nervous system (CNS) hemorrhage / N. Letarte, L.R. Bressler, J.L. Villano // Cancer Chemother Pharmacol. - 2013. - Vol. 71 (6). - P. 1561-1565.

129. Levivier, M. Gamma Knife, cyberknife, tomotherapy: gadgets or useful tools? / M. Levivier, T. Gevaert, L. Negretti // Curr Opin Neurol. - 2011. - Vol. 24 (6). - P. 616-625.

130. Levy, C. REBECA: a phase I study of bevacizumab and whole-brain radiation therapy for the treatment of brain metastasis from solid tumours / C. Levy, D. Allouache, J. Lacroix [et al.] // Ann Oncol. - 2014. - Vol. 25. - P. 2351-2356.

131. Li, B.S. MicroRNA-25 promotes gastric cancer migration, invasion and proliferation by directly targeting transducer of ERBB2, 1 and correlates with poor survival / B.S. Li, Q.F. Zuo, Y.L. Zhao, B. Xiao, Y. Zhuang, X.H. Mao, C. Wu, S.M. Yang, H .Zeng, Q.M. Zou, G. Guo // Oncogene. - 2015. - Vol. 34 (20). - P. 25562565.

132. Li, P. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-1/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade / P. Li, D. Nijhawan, I. Budihardjo, S.M. Srinivasula, M. Ahmad, E.S. Alnemri, X. Wang // Cell. -1997. - Vol. 91 (4). -P. 479-489.

133. Li, S. Functional link of BRCA1 and ataxia telangiectasia gene product in DNA damage response / S. Li, N.S. Ting, L. Zheng, P.L. Chen, Y. Ziv, Y. Shiloh [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 406. - P. 210.

134. Li, Y. Role of the miR-106b-25 microRNA cluster in hepatocellular carcinoma / Y. Li, W. Tan, T.W. Neo, M.O. Aung, S. Wasser, S.G. Lim, T.M. Tan // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100 (7). - P. 1234-1242.

135. Limbo, O. Russell P. Ctp1 is a cell-cycle-regulated protein that functionswith Mre11 complex to control double-strand break repair by homologous recombination / O. Limbo, C. Chahwan, Y. Yamada, R.A. de Bruin, C. Wittenberg // Mol Cell. -2007. - Vol. 28. - P. 134-146.

136. Lin, N. Response assessment criteria for brain metastases / N. Lin, E. Lee, H. Aoyama, L. Barani [et al.] // The Lancet Oncology. - 2015. - Vol. 16. -№ 6. - P. 270-278.

137. Lippitz, B. Stereotactic radiosurgery in the treatment of brain metastases: the current evidence / B. Lippitz, C. Lindquist, I. Paddick, D. Peterson, K. O'Neill, R. Beaney // Cancer Treat Rev. - 2014. - Vol. 40 (1). - P. 48-59.

138. Liu, Z. A dose threshold for a medium transfer bystander effect for a human skin cell line / Z. Liu, C.E. Mothersill, F.E. McNeill, F.M. Lyng, S.H. Byun, C.B. Seymour, W.V. Prestwich // Radiat Res. - 2006. - Vol. 166. - P. 19-23.

139. Liu, Z.Y. MicroRNA-663 targets TGFB1 and regulates lung cancer proliferation / Z.Y. Liu, G.L. Zhang, M.M. Wang, Y.N. Xiong, H.Q. Cui // Asian Pac. J. Cancer Prev. - 2011. - Vol. 12. - P. 2819-2823.

140. Long, G. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB) / G. Long, U. Trefzer, M. Davies, R. Kefford [et al.] // The Lancet Oncology. - 2012. - Vol. 13. - № 11. - P. 1087-1095.

141. Lopez-Garcia, C. BCL9L dysfunction impairs caspase-2 expression permitting aneuploidy tolerance in colorectal cancer / C. Lopez-Garcia, L. Sansregret, E. Domingo, N. McGranahan, S. Hobor [et al.] // Cancer Cell. - 2017. - Vol. 31. - P. 79-93.

142. Lou, E. Bevacizumab therapy for adults with recurrent/progressive meningioma: a retrospective series / E. Lou, A.L. Sumrall, S. Turner [et al.] // J Neurooncol. - 2012. - Vol. 109. - P. 63-70.

143. Low, W. K. Dose-dependant radiation-induced apoptosis in a cochlear cellline / W.K. Low, M.G. Tan, L. Sun, A.W. Chua, L.K. Goh, D.Y. Wang // Apoptosis: an international journal on programmed cell death. - 2006. - Vol. 11 (12). - P. 21272136.

144. Ma, Y. Silencing miR-21 sensitizes non-small cell lung cancer A549 cells to ionizing radiation through inhibition of PI3K/Akt / Y. Ma, H. Xia, Y. Liu, M. Li // BioMed research international. - 2014. - Vol. 2014. - P. 617868.

145. Maier, P. Cellular Pathways in Response to Ionizing Radiation and Their Targetability for Tumor Radiosensitization / P. Maier, L. Hartmann, F. Wenz, C.

Herskind // International journal of molecular sciences. - 2016. - Vol. 17 (1). - P. 102.

146. Mao, B. BTG2: a rising star of tumor suppressors / B. Mao, Z. Zhang, G. Wang //International journal of oncology. - 2015. - Vol. 46. - №. 2. - P. 459-464.

147. Marin, A. Bystander effects and radiotherapy / A. Marin, M. Martin, O. Linan, F. Alvarenga, M. Lopez, L. Fernandez, D. Buchser, L. Cerezo // Rep Pract Oncol Radiother. - 2015. - Vol. 20. - P. 12-21.

148. Martin, S.J. Phosphatidylserine externalization during CD95-induced apoptosis of cells and cytoplasts requires ICE/CED-3 protease activity / S.J. Martin, D.M. Finucane, G.P. Amarante-Mendes, G.A. O'Brien, D.R. Green // J Biol Chem. -1996. - Vol. 271 (46). - P. 28753-28756.

149. Masuda, C. Bevacizumab suppresses the growth of established non-small-cell lung cancer brain metastases in a hematogenous brain metastasis model / C. Masuda, M .Sugimoto, D. Wakita, M. Monnai, C. Ishimaru, R. Nakamura, M. Kinoshita, K. Yorozu, M. Kurasawa, O. Kondoh, K. Yamamoto // Clin Exp Metastasis. - 2020. - Vol. 37 (1). - P. 199-207.

150. Mazeron, R. Current state of knowledge regarding the use of antiangiogenic agents with radiation therapy / R. Mazeron, B. Anderson, S. Supiot [et al.] // Cancer Treat Rev. - 2011. - Vol. 37 (6). - P. 476-486.

151. Mei, Z. The miR-15 family enhances the radiosensitivity of breast cancer cells by targeting G2 checkpoints / Z. Mei, T. Su, J. Ye, C. Yang, S. Zhang, C. Xie //Radiation research. - 2015. - Vol. 183. - №. 2. - P. 196-207.

152. Milano, M.T. Single- and multi-fraction stereotactic radiosurgery dose tolerances of the optic pathways / M.T. Milano, J. Grimm, S.G. Soltys, E. Yorke, V. Moiseenko, W.A. Tome [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2021. - Vol. 110. - P. 87-99.

153. Minniti, G. Fractionated stereotactic radiosurgery for patients with brain metastases / G. Minniti, R.M. D'Angelillo, C. Scaringi, L.E. Trodella, E. Clarke, P. Matteucci [et al.] // J Neuro-Oncol. - 2014. - Vol. 117 (2). - P. 295-301.

154. Minniti, G. Single-fraction versus multifraction (3 x 9 Gy) stereotactic radiosurgery for large (>2 cm) brain metastases: a comparative analysis of local control and risk of radiation-induced brain necrosis / G. Minniti, C. Scaringi, S. Paolini, G. Lanzetta, A. Romano, F. Cicone [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2016. - Vol. 95 (4). - P. 1142-1148.

155. Moldoveanu, T. Many players in BCL-2 family affairs / T. Moldoveanu, A.V. Follis, R.W. Kriwacki, D.R. Green // Trends Biochem Sci. -2014. - Vol. 39 (3).

- P. 101-111.

156. Mole, R.H. Whole body irradiation; radiobiology or medicine? / R.H. Mole // Br. J. Radiol. - 1953. - Vol. 26 (305). - P. 234-241.

157. Mothersill, C. Cell-cell contact during gamma irradiation is not required to induce a bystander effect in normal human keratinocytes: evidence for release during irradiation of a signal controlling survival into the medium / C. Mothersill, C.B. Seymour // Radiat Res. - 1998. - Vol. 149. - P. 256-262.

158. Mujoomdar, A. Clinical predictors of metastatic disease to the brain from non-small cell lung cancer: primary tumor size, cell type, and lymph node metastases / A. Mujoomdar, J.H. Austin, R. Malhotra, C. Powell, G.D. Pearson, M.C. Shiau [et al.] // Radiology. - 2007. - Vol. 242 (3). - P. 882-888.

159. Murray, K.J. A randomized phase III study of accelerated hyperfractionation versus standard in patients with unresected brain metastases: a report of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9104 / K.J. Murray, C. Scott, H.M. Greenberg, B. Emami, M. Seider, N.L. Vora, C. Olson, A. Whitton, B. Movsas, W. Curran // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. -Vol. 39 (3). - P. 571-574.

160. Nagasawa, H. Induction of Sister Chromatid Exchanges by Extremely Low-Doses of Alpha-Particles / H. Nagasawa, J.B. Little // Cancer Res. - 1992. - Vol. 52.

- P. 6394-6396.

161. Nagata, S. DNA degradation in development and programmed cell death / S. Nagata // Annu Rev Immunol. - 2005. - Vol. 23. - P. 853-875.

162. Naito, M. Phosphatidylserine externalization is a downstream event of interleukin-1 beta-converting enzyme family protease activation during apoptosis /

M. Naito, K. Nagashima, T. Mashima, T. Tsuruo // Blood. - 1997. -Vol. 89 (6). - P. 2060-2066.

163. Nana-Sinkam, S.P. MicroRNA in lung cancer / S.P. Nana-Sinkam, M.W. Geraci // J. Thorac. Oncol. - 2006. - Vol. 1. - P. 929-931.

164. Nayak, L. Epidemiology of brain metastases / L. Nayak, E.Q. Lee, P.Y. Wen // Curr Oncol Rep. - 2012. - Vol. 14. - P. 48-54.

165. Neelsen, K.J. Oncogenes induce genotoxic stress by mitotic processing of unusual replication intermediates / K.J. Neelsen, I.M. Zanini, R. Herrador, M. Lopes // J Cell Biol. - 2013. - Vol. 200 (6). - P. 699-708.

166. Nieder, C. Tumor-related prognostic factors for remission of brain metastases after radiotherapy / C. Nieder, W. Berberich, K. Schnabel // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. - Vol. 39 (1). - P. 25-30.

167. Novello, S. Cardona A., Balas B., Johannsdottir H. K., Das-Gupta A., Wolf J. Alectinib versus chemotherapy in crizotinib-pretreated anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positive non-small-cell lung cancer: Results from the phase III ALUR study / S. Novello, J. Mazmres, I.-J. Oh, J. de Castro, M.R. Migliorino, E. Helland, R. Dziadziuszko, F. Griesinger, A. Kotb, A. Zeaiter // Annals of Oncology. - 2018. -Vol. 29 (6). - P. 1409-1416.

168. Nunez, G. Deregulated Bcl-2 gene expression selectively prolongs survival of growth factor-deprived hemopoietic cell lines / G. Nunez, L. London, D. Hockenbery, M. Alexander, J.P. McKearn, S.J. Korsmeyer // J Immunol. -1990. -Vol. 144 (9). - P. 3602-3610.

169. Patel, A.J. Factors influencing the risk of local recurrence after resection of a single brain metastasis / A.J. Patel, D. Suki, M.A. Hatiboglu, H. Abouassi, W. Shi, D.M. Wildrick [et al.] // J Neurosurg. - 2010. - Vol. 113 (2). - P. 181-189.

170. Patel, A.J. Impact of surgical methodology on the complication rate and functional outcome of patients with a single brain metastasis / A.J. Patel, Suki D., Hatiboglu M.A., Rao V.Y., Fox B.D., Sawaya R. // J Neurosurg. - 2015. - Vol. 122 (5). - P. 1132-1143.

171. Patel, T.R. Management of brain metastases: surgery, radiation, or both? / T.R. Patel, J.P. Knisely, V.L. Chiang // Hematol Oncol Clin North Am. - 2012. - Vol. 26 (4). - P. 933-947.

172. Peak, S.J. Role of bevacizumab therapy in the management of glioblastoma / S.J. Peak, V.A. Levin // Cancer Manag Res. - 2010. - Vol. 22. -№2. - P. 97-104.

173. Petersen, C. Repopulation of FaDu human squamous cell carcinoma during fractionated radiotherapy correlates with reoxygenation / C. Petersen, D. Zips, M. Krause, K. Schöne, W. Eicheler, C. Hoinkis, H.D. Thames, M. Baumann // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2001. - Vol. 51 (2). - P. 483-493.

174. Pickren, J. Brain metastases: an autopsy study / J. Pickren, G. Lopez, Y. Tsukada, W. Lane // Cancer Treat Symp. - 1983. - Vol. 1983 (2). - P. 295-313.

175. Pihán, P. BCL-2 family: integrating stress responses at the ER to control cell demise / P. Pihán, A. Carreras-Sureda, C. Hetz // Cell Death Differ. - 2017. - Vol. 24 (9). - P. 1478-1487.

176. Pinkham, M.B. New developments in intracranial stereotactic radiotherapy for metastases / M.B. Pinkham, G.A. Whitfield, M. Brada // Clin Oncol (R Coll Radiol). - 2015. - Vol. 27 (5). - P. 316-323.

177. Pivot, X. CEREBEL (EGF111438): A Phase III, Randomized, Open-Label Study of Lapatinib Plus Capecitabine Versus Trastuzumab Plus Capecitabine in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Metastatic Breast Cancer / X. Pivot, A. Manikhas, B. Zurawski, E. Chmielowska [et al.] // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. - 2015. - Vol. 33. - № 14. - P. 1564-1573.

178. Porta, R. Brain metastases from lung cancer responding to erlotinib: the importance of EGFR mutation / R. Porta, J. Sanchez-Torres, L. Paz-Ares, B. Massuti [et al.] // The European respiratory journal. - 2011. - Vol. 37. - № 3. -P. 624-631.

179. Posner, J.B. Intracranial metastases from systemic cancer / J.B. Posner, N.L. Chernik // Adv Neurol. - 1978. - Vol. 19. - P. 579-592.

180. Preusser, M. Trial design on prophylaxis and treatment of brain metastases: lessons learned from the EORTC Brain Metastases Strategic Meeting 2012 / M.

Preusser, F. Winkler, L. Collette, S. Haller, S. Marreaud, R. Soffietti, M. Klein, J.C. Reijneveld, J.C. Tonn, B.G. Baumert, P. Mulvenna, D. Schadendorf, R. Duchnowska, A.S. Berghoff, N. Lin, D.A. Cameron, Y. Belkacemi, J. Jassem, D.C. Weber // Eur J Cancer. - 2012. - Vol. 48 (18). - P. 3439-3447.

181. Rades, D. Dose escalation beyond 30 grays in 10 fractions for patients with multiple brain metastases / D. Rades, T. Haatanen, S.E. Schild, J. Dunst // Cancer. -2007. - Vol. 110 (6). - P. 1345-1350.

182. Rainaldi, G. Induction of apoptosis or necrosis by ionizing radiation is dose-dependent in MG-63 osteosarcoma multicellular spheroids / G. Rainaldi, A. Ferrante, P.L. Indovina, M.T. Santini // Anticancer research. - 2003. - Vol. 23 (3B). - P. 25052518.

183. Rangachari, D. Brain metastases in patients with EGFR-mutated or ALK-rearranged non-small-cell lung cancers / D. Rangachari, N. Yamaguchi, P.A. VanderLaan, E. Folch, A. Mahadevan, S.R. Floyd [et al.] // Lung Cancer. - 2015. -Vol. 88 (1). - P. 108-111.

184. Rangarajan, A. Comparative biology of mouse versus human cells: modelling human cancer in mice / A. Rangarajan, R.A. Weinberg // Nat. Rev. Cancer. -2003. - Vol. 3 (12). - P. 952-959.

185. Redmond, K.J. Tumor Control Probability of Radiosurgery and Fractionated Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases / K.J. Redmond, C. Gui, S. Benedict, M.T. Milano, J. Grimm, J.A.Vargo, S.G. Soltys, E. Yorke, A. Jackson, I. El Naqa, L.B. Marks, J. Xue, D.E. Heron, L.R. Kleinberg // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2021. - Vol. 110 (1). - P. 53-67.

186. Reynders, K. The abscopal effect of local radiotherapy: using immunotherapy to make a rare event clinically relevant / K. Reynders, T. Illidge, S. Siva, J.Y. Chang, D. De Ruysscher // Cancer Treat Rev. - 2015. - Vol. 41 (6). - P. 503-510.

187. Regine, W. Neurocognitive outcome in brain metastases patients treated with accelerated-fractionation vs. accelerated-hyper- fractionated radiotherapy / W.

Regine, C. Scott, K. Murray, W. Curran // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. - 2001. - Vol. 51. - № 3. - P. 711-717.

188. Rishi, A. Current Treatment of Melanoma Brain Metastasis / A. Rishi, H.M. Yu // Curr Treat Options Oncol. - 2020 - Vol. 21 (6). - P. 45.

189. Rogers, C. Cleavage of DFNA5 by caspase-3 during apoptosis mediates progression to secondary necrotic/pyroptotic cell death / C. Rogers, T. Fernandes-Alnemri, L. Mayes, D. Alnemri, G. Cingolani, E.S. Alnemri // Nat Commun. - 2017.

- Vol. 8. - P. 14128.

190. Roos, W.P. DNA damage and the balance between survival and death in cancer biology / W.P. Roos, A.D. Thomas, B. Kaina // Nat Rev Cancer. -2016. - Vol. 16 (1). - P. 20-33.

191. Rouault, J.P. Identification of BTG2, an antiproliferative p53-dependent component of the DNA damage cellular response pathway / J.P. Rouault, N. Falette, F. Guehenneux, C. Guillot, R. Rimokh, Q. Wang [et al.] // Nature genetics. - 1996.

- Vol. 14. - №. 4. - P. 482-486.

192. Sahgal, A. Advances in technology for intracranial stereotactic radiosurgery / A. Sahgal, L. Ma, E. Chang [et al.] // Technol Cancer Res Treat. - 2009. - Vol. 8 (4). - P. 271-280.

193. Sahgal, A. Whole-brain radiation therapy of brain metastasis / A. Sahgal, H. Soliman, D. Larson // Progress in neurological surgery. - 2012. - Vol. 25. - P. 8295.

194. Sakahira, H. Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis / H. Sakahira, M. Enari, S. Nagata // Nature. - 1998. -Vol. 391 (6662). - P. 96-99.

195. Salim, H. miRNA-214 modulates radiotherapy response of non-small cell lung cancer cells through regulation of p38MAPK, apoptosis and senescence / H. Salim, N.S. Akbar, D. Zong, A.H. Vaculova, R. Lewensohn, A. Moshfegh, K. Viktorsson, B. Zhivotovsky // British journal of cancer. - 2012. - Vol. 107. - №. 8. -P. 1361-1373.

196. Sartori, A.A. Human RBBP8 promotes DNA endresection / A.A. Sartori, C. Lukas, J. Coates, M. Mistrik, S. Fu, J. Bartek [et al.] // Nature. -2007. - Vol. 450. -P. 509-514.

197. Sebbagh, M. Caspase-3-mediated cleavage of ROCK I induces MLC phosphorylation and apoptotic membrane blebbing / M. Sebbagh, C. Renvoize, J. Hamelin, N. Riche, J. Bertoglio, J. Breard // Nat Cell Biol. - 2001. - Vol. 3 (4). - P. 346-352.

198. Seymour, C.B. Delayed expression of lethal mutations and genomic instability in the progeny of human epithelial cells that survived in a bystander-killing environment / C.B. Seymour, C. Mothersill // Radiat Oncol Investig. - 1997. - Vol. 5. - P. 106-110.

199. Shalini, S. Old, new and emerging functions of caspases / S. Shalini, L. Dorstyn, S. Dawar, S. Kumar // Cell Death Differ. - 2015. - Vol. 22 (4). - P. 526539.

200. Shamas-Din, A. Mechanisms of action of Bcl-2 family proteins / A. Shamas-Din, J. Kale, B. Leber, D.W. Andrews // Cold Spring Harb Perspect Biol. -2013. -Vol. 5 (4). - a008714.

201. Shi, A.A. Does initial staging or tumor histology better identify asymptomatic brain metastases with non-small cell lung cancer? / A.A. Shi, S.R. Digumarthy, J.S. Temel, E.F. Halpern, L.B. Kuester, S.L. Aquino // J Thorac Oncol.

- 2006. - Vol. 1 (3). - P. 205-210.

202. Shi. Y. miR-663 Suppresses Oncogenic Function of CXCR4 in Glioblastoma / Y. Shi, C. Chen, S.Z. Yu, Q. Liu, J. Rao, H.R. Zhang, H.L .Xiao, T.W. Fu, H. Long, Z.C. He, K. Zhou, X.H. Yao, Y.H. Cui, X. Zhang, Y.F. Ping, X.W. Bian // Clin Cancer Res. - 2015. - Vol. 21 (17). - P. 4004-4013.

203. Shi, Y. Primate-specific miR-663 functions as a tumor suppressor by targeting PIK3CD and predicts the prognosis of human glioblastoma / Y. Shi, C. Chen, X. Zhang, Q. Liu, J.L. Xu, H.R. Zhang, X.H. Yao, T. Jiang, Z.C. He, Y. Ren, W. Cui, C. Xu, L. Liu, Y.H. Cui, S.Z. Yu, Y.F. Ping, X.W. Bian // Clin Cancer Res.

- 2014. - Vol. 20 (7). - P. 1803-1813.

204. Schültke, E. Mouse Model for Microbeam Radiation Therapy of the Lung / E. Schültke, S. Bayat, S. Bartzsch, E. Bräuer-Krisch, V. Djonov, S. Fiedler, C. Fernandez-Palomo, F. Jaekel, P. Pellicioli, V. Trappetti, G.A. Hildebrandt // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2021. - Vol. 110 (2). - P. 521-525.

205. Skeie, B.S. Quality of life is maintained using Gamma Knife radiosurgery: a prospective study of a brain metastases patient cohort / B.S. Skeie, G.E. Eide, M. Flatebo, J.I. Heggdal, E. Larsen, S. Bragstad [et al.] // J Neurosurg. - 2017. - Vol. 126 (3). - P. 708-725.

206. Socinski, M.A. Safety of bevacizumab in patients with non-small-cell lung cancer and brain metastases / M.A. Socinski, C.J. Langer, J.E. Huang, M.M. Kolb, P. Compton, L. Wang, W. Akerley // J Clin Oncol. - 2009. - Vol. 27 (31). - P. 52555261.

207. Soffietti, R. Diagnosis and treatment of brain metastases from solid tumors: guidelines from the European Association of Neuro-Oncology (EANO) / R. Soffietti, U. Abacioglu, B. Baumert, S.E. Combs, S. Kinhult, J.M. Kros, C. Marosi, P. Metellus,

A. Radbruch, S.S.Villa Freixa, M. Brada, C.M. Carapella, M. Preusser, E. Le Rhun, R. Rudá, J.C. Tonn, D.C. Weber, M. Weller // Neuro Oncol. - 2017. - Vol. 19 (2). -P. 162-174.

208. Srinivas, U.S. ROS and the DNA damage response in cancer / U.S. Srinivas,

B. Tan, B.A. Vellayappan, A.D. Jeyasekharan // Redox biology. - 2019. - Vol. 25. -P. 101084.

209. Stanzi, A. Post-surgical regression of thoracic metastases after salvage lobectomy for recurrent renal cell carcinoma / A. Stanzi, E. Verzoni, M. Ruggirello, U. Pastorino // Clin. Genitorurin. Cancer. - 2020. - Vol. 18 (3). - P. 284-288.

210. Stea, B. Whole-brain radiotherapy with or without efaproxiral for the treatment of brain metastases: determinants of response and its prognostic value for subsequent survival / B. Stea, J.H. Suh, A.P. Boyd, P.J. Cagnoni, E. Shaw // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2006. - Vol. 64 (4). - P. 1023-1030.

211. Steeg, P.S. Targeting metastasis / Steeg P.S. // Nature reviews. Cancer. 2016. - Vol. 16 (4). - P. 201-218.

212. Stefanou, D. Bevacizumab, pemetrexed and carboplatin in first-line treatment of non-small cell lung cancer patients: Focus on patients with brain metastases / D. Stefanou, S. Stamatopoulou, A. Sakellaropoulou, G. Akakios, M. Gkiaouraki, D. Gkeka, M. Prevezanou, A. Ardavanis // Oncol Lett. - 2016. - Vol. 12 (6). - P. 4635-4642.

213. Suki, D. Comparative risk of leptomeningeal disease after resection or stereotactic radiosurgery for solid tumor metastasis to the posterior fossa / D. Suki, H. Abouassi, A.J. Patel, R. Sawaya, J.S. Weinberg, M.D. Groves // J Neurosurg. -2008. - Vol. 108 (2). - P. 248-257.

214. Sun, Q. Expression and significance of miRNA-21 and BTG2 in lung cancer / Q. Sun, M. Hang, X. Guo, W. Shao, G. Zeng // Tumor Biology. - 2013. - Vol. 34.

- №. 6. - P. 4017-4026.

215. Tait, S.W. Mitochondria and cell death: outer membrane permeabilization and beyond / S.W. Tait, D.R. Green // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2010. - Vol. 11 (9).

- P. 621-632.

216. Tait, S.W. Mitochondrial regulation of cell death / S. W. Tait [et al.] // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2013. - Vol. 5. - № 9.

217. Takakura, K. Metastatic tumors of the central nervous system / K. Takakura, K. Sano, S. Hojo, A. Hirano // Tokyo/New York: Igaku-Shoin. - 1982.

218. Tse, V.C. K. In: Chin LS, Regine WF, editors. Principles and practice of stereotactic radiosurgery. 2nd ed. / V. C. K. Tse, S. K. Yashar, J. R. Adler // New York: Springer Science+Business Media. - 2015. - P. 121-34.

219. Vanden Berghe, T. Necroptosis, necrosis and secondary necrosis converge on similar cellular disintegration features / T. Vanden Berghe [et al.] // Cell Death Differ. - 2010. № 17. - P. 922-930.

220. Vanhuyse, M. Do anti-angiogenic therapies prevent brain metastases in advanced renal cell carcinoma? / M. Vanhuyse, N. Penel, A. Caty, I. Fumagalli, M. Alt, L. Zini, A. Adenis // Bull Cancer. - 2012. - Vol. 99. - № 12. - P. 100-106.

221. Vesper, J. Current concepts in stereotactic radiosurgery - a neurosurgical and radiooncological point of view / J. Vesper, B. Bolke, C. Wille [et al.] // Eur J Med Res. - 2009. - Vol. 14. - № 3. - P. 93-101.

222. Villunger, A. p53- and drug-induced apoptotic responses mediated by BH3-only proteins puma and noxa / A. Villunger [et al.] // Science. - 2003. - № 302. - P. 1036-1038.

223. Vitale, I. DNA damage in stem cells / I. Vitale [et al.] // Mol Cell. - 2017. -№ 66. - P. 306-319.

224. Vitale, I. Mitotic catastrophe: a mechanism for avoiding genomic instability / I. Vitale [et al.] // Nat Rev Mol Cell Biol. - 2011. - № 12. - P. 385-392.

225. Vitale, I. Multipolar mitosis of tetraploid cells: inhibition by p53 and dependency on Mos / I. Vitale [et al.] // EMBO J. - 2010. - № 29. - P. 1272-1284.

226. Voskoglou-Nomikos, T. Clinical predictive value of the in vitro cell line, human xenograft, and mouse allograft preclinical cancer models / T. Voskoglou-Nomikos, J. L. Pater, L. Seymour // Clin Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - № 11. - P. 4227-4239.

227. Wang, H. Cancer radiosensitizers / H. Wang, X. Mu, H. He, X.D. Zhang // Trends Pharmacol Sci. - 2018. - Vol. 39. - № 1. - P. 24-48.

228. Wang, L.G. Brain metastasis; ex-perience of the Xi-Jing hospital / L. G. Wang, Y. Guo, X. Zhang [et al.] // Stereotact. Funct. Neu-rosurg. - 2002. - Vol. 78. - P. 70-83.

229. Wang, Z. MicroRNA-663 suppresses cell invasion and migration by targeting transforming growth factor beta 1 in papillary thyroid carcinoma / Z. Wang, H. Zhang, P. Zhang, W. Dong, L. He // Tumour Biol. - 2015. - № 37. - P. 76337644.

230. Wang, Q. Quercetin radiosensitizes non-small cell lung cancer cells through the regulation of miR-16-5p / Q. Wang, Y. Chen, H. Lu, H. Wang, H. Feng, J. Xu, B. Zhang // IUBMB life. - 2020. - Vol. 72. - №. 5. - P. 1012 -1022.

231. West, C. M. The independence of intrinsic radiosensitivity as a prognostic factor for patient response to radiotherapy of carcinoma of the cervix / C. M. West,

S. E. Davidson, S. A. Roberts, R. D. Hunter // Br J Cancer. - 1997. - № 76. - P. 11841190.

232. West, C.M. Intrinsic radiosensitivity as a predictor of patient response to radiotherapy / C. M. West, J. H. Hendry // BJR Suppl. - 1992. - № 24. - P. 146-152.

233. Wijetunga, A. Hypofractionated adjuvant surgical cavity radiotherapy following resection of limited brain metastasis / A. Wijetunga, D. Jayamanne, R. Cook, J. Parkinson, N. Little, J. Curtis, C. Brown, M. Back // J Clin Neurosci. - 2020. - № 82. - P. 155-161.

234. Wowra, B. CyberKnife radiosurgery for brain metastases / B. Wowra, A. Muacevic, J. C. Tonn // Prog Neurol Surg. - 2012. - № 25. - P. 201-209.

235. Xu, F.X. Prognostic implications for high expression of MiR-25 in lung adenocarcinomas of female non-smokers / F.X. Xu [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2014. - Vol. 15. - № 3. - P. 1197-1203.

236. Xu, X. MicroRNA-25 promotes cell migration and invasion in esophageal squamous cell carcinoma / X. Xu [et al.] // Biochemical and biophysical research communications. - 2012. - Vol. 421. - № 4. - P. 640-645.

237. Yakovlev, V.A. Role of nitric oxide in the radiation-induced bystander effect / V.A. Yakovlev // Redox Biol. - 2015. - № 6. - P. 396-400.

238. Yamamoto M. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases: a case-matched study comparing treatment results for patients with 2-9 versus 10 or more tumors / M. Yamamoto, T. Kawabe, Y. Sato, Y. Higuchi [et al.] // Journal of neurosurgery. - 2014. - № 121. - P. 16-25.

239. Yang, N. Hepatocellular carcinoma and microRNA: New perspectives on therapeutics and diagnostics / N. Yang, N.R. Ekanem, C.A. Sakyi, S.D. Ray // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2015. - № 81. - P. 62-74.

240. Yang, T. Downregulation of miR-25 modulates non-small cell lung cancer cells by targeting CDC42 / T. Yang [et al.] // Tumor Biology. - 2015. - Vol. 36. - № 3. - P. 1903-1911.

241. Yi, C. MiR-663, a microRNA targeting p21 (WAF1/CIP1), promotes the proliferation and tumorigenesis of nasopharyngeal carcinoma / C. Yi [et al.] // Oncogene. - 2012. - № 31. - P. 4421-4433.

242. Yoo, H. Reduced local recurrence of a single brain metastasis through microscopic total resection / H. Yoo, Y.Z. Kim, B.H. Nam, S.H. Shin, H.S. Yang, J.S. Lee [et al.] // J Neurosurg. - 2009. - Vol. 110. - № 4. - P. 730-736.

243. Yousefi, M. Lung cancer-associated brain metastasis: Molecular mechanisms and therapeutic options / M. Yousefi, T. Bahrami, A. Salmaninejad, R. Nosrati, P. Ghaffari, S.H. Ghaffari // Cell Oncol (Dordr) - 2017. - Vol. 40. - №5. -P. 419-441.

244. Yu, X. Dna damage-induced cell cycle checkpoint control requires ctip, a phosphorylation-dependent binding partner of brca1 c-terminal domains / X. Yu, J. Chen // Mol Cell Biol. - 2004. - №24. - P. 9478.

245. Zang, W. miR-663 attenuates tumor growth and invasiveness by targeting eEF1A2 in pancreatic cancer / W. Zang [et al.] // Mol. Cancer. - 2015. - Vol. 14. -№37.

246. Zeeberg, B.R. Concordance of gene expression and functional correlation patterns across the NCI-60 cell lines and the Cancer Genome Atlas glioblastoma samples / B.R. Zeeberg, K.W. Kohn, A. Kahn [et al.] // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7.

- №7. - E. 40062.

247. Zhang, H. MiR-25 regulates apoptosis by targeting Bim in human ovarian cancer / H. Zhang [et al.] // Oncology reports. - 2012. - T. 27. - №. 2. - P. 594-598.

248. Zhang, Q. Redox sensor CtBP mediates hypoxia-induced tumor cell migration / Q. Zhang, S.Y. Wang, A.C. Nottke, J.V. Rocheleau, D.W. Piston, R.H. Goodman // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - № 103. - P. 9029-9033.

249. Zhiwei, He. miR-25 modulates NSCLC cell radio-sensitivity through directly inhibiting BTG2 expression / He Zhiwei, Yi Liu, Bing Xiao, Xiaosen Qian // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2015. - Vol. 457. - № 3.

- P. 235-241.

250. Zhi-Yong, L. MicroRNA-663 targets TGFB1 and regulates lung cancer proliferation / L. Zhi-Yong, Z. Guang-Ling, W. Mei-Mei, X. Ya-Nan, C. He-Qin // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2011. - Vol. 12. - №. 11. - P. 28192823.