Радиохирургическое лечение больных с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Грецких Константин Валерьевич

• Грецких Константин Валерьевич
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Грецких Константин Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (Обзор литературы)

1.1 Эпидемиология глиом высокой степени злокачественности

1.2 Молекулярно-генетическая характеристика и классификация глиом высокой степени злокачественности

1.3 Клиника и диагностика рецидива глиом высокой степени злокачественности

1.3.1 Клиническая картина

1.3.2 Методы диагностики

1.4 Комбинированное лечение глиом высокой степени злокачественности

1.4.1 Хирургия глиом высокой степени злокачественности

1.4.2 Химиотерапия

1.4.3 Таргетная терапия

1.4.4 Лучевая терапия

1.5 Радиохирургия глиом высокой степени злокачественности

1.5.1 Гамма-нож

1.5.2 Стереотаксическая радиохирургия аппаратом «гамма-нож» в качестве спасительного лечения

1.6 Оценка эффективности лечения глиом высокой степени злокачественности

1.6.1 Критерии оценки эффективности лечения

1.6.2 Лучевой некроз

1.6.3 Псевдопрогрессия

1.6.4 Псевдоответ опухоли

1.6.5 Прогрессирование опухоли (продолженный рост)

1.7 Мультимодальный подход к лечению рецидива глиом высокой степени

злокачественности

Заключение к главе

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования

2.2 Общая характеристика больных и предшествующее лечение

2.3 Оценка тяжести состояния пациента, неврологический осмотр

2.4 Диагностика глиом высокой степени злокачественности

2.5 Методика выполнения стереотаксического радиохирургического вмешательства

2.6 Оценка исходов заболевания

2.7 Методы статистической обработки материала

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА РЕЦИДИВИРУЮЩИХ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

3.1 Особенности клинического течения рецидивирующих злокачественных глиом головного мозга

3.2 Результаты диагностики рецидивирующих злокачественных глиом головного мозга

3.2.1 Магнитно-резонансная томография головного мозга

3.2.2 ЛБЬ-перфузия на момент выполнения стереотаксической радиохирургии

3.2.3 Позитронно-эмиссионная компьютерная томография головного мозга с аминокислотами

3.2.4 Классификация рецидивов глиом высокой степени злокачественности на основании протоколов предшествовавшей лучевой терапии, по данным магнитно-резонансной томографии и позитронно-эмиссионной компьютерной томографии после проведенной мультимодальной терапии

Заключение к главе

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СТЕРЕОТАКСИЧЕСКОЙ РАДИОХИРУРГИИ НА АППАРАТЕ «ГАММА-НОЖ» БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ

ГЛИОМАМИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

4.1 Анализ факторов, оказавших влияние на безрецидивную выживаемость

4.1.1 Зависимость безрецидивной выживаемости (от момента стереотаксической радиохирургии) от степени злокачественности опухоли

4.1.2 Зависимость безрецидивной выживаемости (от момента стереотаксической радиохирургии) от возраста пациента

4.2. Анализ факторов, оказавших влияние на общую выживаемость

4.2.1 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от степени злокачественности опухоли

4.2.2 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от общего объёма очага рецидива

4.2.3 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от индекса накопления по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами

4.2.4 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от максимальной дозы на очаг

4.2.5 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от локализации рецидива глиомы высокой степени злокачественности

4.2.6 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от результата лечения согласно критериям RANO

4.2.7 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от степени радикальности первичного удаления опухоли

4.2.8 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от количества повторных радиохирургических вмешательств

4.2.9 Зависимость медианы наблюдения после радиохирургии от линии проводимой химиотерапии в день стереотаксической радиохирургии

4.2.10 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от возраста пациентов

4.2.11 Зависимость общей выживаемости (от момента стереотаксической радиохирургии) от функционального статуса по шкале Карновского на момент выполнения стереотаксической радиохирургии

4.2.12 Зависимость общей выживаемости от радикальности первичного микрохирургического удаления опухоли

4.3 Анализ 1-, 2- и 5-летней выживаемости

4.4 Оценка факторов, оказавших влияние на результат лечения по RANO

4.5 Регрессионный анализ факторов, оказавших влияние на летальность после стереотаксической радиохирургии, в виде отношения шансов по бинарному признаку

4.6 Клинические примеры, согласно критериям RANO для глиомы высокой степени злокачественности

4.6.1 Полный ответ опухоли на радиохирургию

4.6.2 Частичный ответ опухоли на радиохирургию

4.6.3 Стабилизация заболевания (контроль роста опухоли) в ответ на радиохирургию

4.6.4 Срыв контроля опухоли (прогрессирование заболевания) после радиохирургии

4.7 Анализ осложнений радиохирургического лечения при глиоме высокой степени злокачественности

4.8 Сравнение результатов исследования с мировыми данными

Заключение к главе

ГЛАВА 5. ТАКТИКА РАДИОХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ НА АППАРАТЕ «ГАММА-НОЖ» БОЛЬНЫХ С ГЛИОМАМИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Заключение к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

РЕКОМЕНДАЦИИ В ПРАКТИКУ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ПРИЛОЖЕНИЕ Д

ПРИЛОЖЕНИЕ Е

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Радиохирургическое лечение больных с рецидивирующими глиомами высокой степени злокачественности»

Актуальность темы

Злокачественные глиомы головного мозга (ГМ) являются самыми агрессивными первичными нейроэпителиальными опухолями центральной нервной системы, и характеризуются высокими смертностью и частотой локальных и отдалённых рецидивов [1, 29, 46, 55]. Несмотря на серьёзное продвижение в изучении молекулярной биологии данного типа опухолей, остаётся открытым вопрос эффективного применения этих знаний в лечебном процессе [33, 87]. Широкое использование для решения этой проблемы самых передовых методов диагностики, обязательное применение мультидисциплинарного подхода (максимальная хирургическая резекция, лучевое воздействие на ложе опухоли, широкое внедрение химиотерапевтических агентов) лишь замедляет неизбежное появление рецидива опухоли [31, 33, 51].

Исследования данной проблемы осложняются высокой агрессивностью опухоли, диффузным инфильтративным ростом, её слабой восприимчивостью к химическим агентам и лучевой терапии (ЛТ) [23, 91]. Всё перечисленное в значительной степени затрудняет обоснование и выработку тактики лечения [112].

Однако, следует признать, что всё чаще стали встречаться пациенты с продолжительностью жизни больше года после комбинированного лечения, - и именно в этой группе чаще всего фиксируются дистантные рецидивы глиом [45]. В настоящее время не существует стандартной стратегии лечения пациентов с рецидивом глиом высокой степени злокачественности (ГВСЗ), что требует поиска нового подхода к лечению с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов с данной патологией.

Цель исследования

Уточнить тактику радиохирургического лечения на аппарате «Гамма-нож» пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами головного мозга.

Научные задачи

1. Изучить особенности клинического течения и диагностики рецидивирующих злокачественных глиом головного мозга.

2. Оценить эффективность радиохирургического лечения рецидивирующих злокачественных глиом головного мозга.

3. Выявить факторы, влияющие на эффективность и безопасность радиохирургического лечения рецидивирующих ГВСЗ.

4. Уточнить алгоритм радиохирургического лечения рецидивирующих злокачественных глиом головного мозга на основе комплекса клинических и инструментальных методов исследований, современных способов нейровизуализации.

Научная новизна

1. Уточнены особенности клинического течения при рецидиве злокачественных глиом головного мозга.

2. Уточнены особенности данных нейровизуализации при рецидиве злокачественных глиом головного мозга.

3. Выявлена зависимость исходов радиохирургического лечения пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами головного мозга от возраста пациента, его функционального и неврологического статусов до операции, анатомо-топографических особенностей рецидива, параметров выбранного протокола радиохирургии.

4. Разработана классификация рецидивов глиом высокой степени злокачественности на основании протоколов предшествовавшей лучевой терапии,

по данным МРТ и ПЭТ-КТ головного мозга после проведенной мультимодальной терапии.

Практическая значимость работы

1. Выявленные несоответствия данных МРТ головного мозга и данных метаболической нейровизуализации дали возможность обосновать обязательное выполнение ПЭТ-КТ ГМ с мечеными аминокислотами при подозрении на прогрессирование опухоли.

2. Оценена эффективность применения разных видов предписанной и максимальной доз облучения.

3. Выявленные прогностически значимые факторы, влияющие на эффективность радиохирургического лечения, позволили уточнить тактику ведения пациентов с рецидивирующими злокачественными глиомами головного мозга.

4. Предложена классификация рецидивов ГВСЗ на основании протоколов предшествовавшей лучевой терапии и данных мультипараметрической нейровизуализации, которая позволила упростить планирование СРХ, улучшить профилактику постлучевых осложнений и снизить вероятность рецидивирования.

5. Оценка эффективности и безопасности радиохирургического метода подтвердила важную роль СРХ в алгоритме помощи больным при рецидиве ГВСЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Недостаточно яркая клиническая картина, характерная для некоторых анатомических локализаций ГВСЗ может ввести в заблуждение относительно отсутствия рецидива заболевания и требует сокращения периода между контрольными нейровизуализациями.

2. Применение СРХ способно в значительной степени улучшить прогностическую выживаемость, согласно классификации RPЛ (RTOG, 2011).

3. Ведение пациентов с рецидивом ГВСЗ должно обязательно включать в себя диагностику с применением ПЭТ-КТ с мечеными аминокислотами как на этапе планирования радиохирургического вмешательства, так и с целью своевременного выявления прогрессирования заболевания.

4. Для удобства характеристики очага рецидива перед СРХ, в целях ускорения и упрощения планирования вмешательства, улучшения профилактики постлучевых осложнений, а также для снижения вероятности рецидивирования и повышения абластического эффекта вмешательства, целесообразна классификация рецидивов ГВСЗ на основании протоколов предшествовавшей лучевой терапии, по данным МРТ и ПЭТ-КТ головного мозга после проведенной мультимодальной терапии.

5. Стереотаксическая радиохирургия является безопасным методом, позволяющим длительный период времени контролировать прогрессирование заболевания при сохранении высокого качества жизни пациента.

Внедрение в клиническую практику результатов работы

Результаты работы внедрены в практику Центра радиохирургии, нейрохирургического отделения, отделения нейрохирургии для лечения больных с сосудистыми заболеваниями головного мозга Государственного бюджетного учреждения здравоохранения города Москвы «Научно-исследовательский институт скорой помощи им. Н. В. Склифосовского».

Участие автора в получении результатов

Автором лично сформулированы, цели, задачи, разработан дизайн данного исследования. Автором самостоятельно проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме.

Автор принимал непосредственное участие в лечении 28 пациентов с ГВСЗ. Автором оперированы 12 пациентов из данной группы, проанализированы результаты обследования всех пациентов, изучены факторы риска развития осложнений и неблагоприятных исходов лечения пациентов с рецидивами ГВСЗ.

Апробация работы

Основные положения работы доложены на:

- заседаниях проблемно-плановой комиссии № 4 НИИ СП им. Н. В. Склифосовского в 2018-2021 гг. (Москва);

- конгрессе «Радиология - 2020» (Московская область, Красногорск, 16-18 сентября 2020 г.);

- IX Всероссийском съезде нейрохирургов (Москва, 15-18 июня 2021 г.);

- постерном докладе на конгрессе European Association of Neurosurgical Societies EANS-2021 (Hamburg, Germany, 3-7 October 2021).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 195 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, приложений. Работа содержит 33 таблицы (из них 5 таблиц в приложениях) и 51 рисунок. Список использованной литературы содержит 138 библиографических источников, в том числе 17 отечественных и 121 иностранную публикацию.

ГЛАВА 1

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ГЛИОМ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Эпидемиология глиом высокой степени злокачественности

Глиомы (нейроэктодермальные, нейроэпителиальные опухоли) являются первичными опухолями центральной нервной системы, исходно возникающими из клеток глии, составляющих паренхиму мозга. Злокачественные глиомы составляют 15,6% от всех первичных опухолей ГМ. В структуре заболеваемости этой группы новообразований глиобластома (ГБ) является самой распространенной первичной злокачественной опухолью ГМ у взрослых [2].

Несмотря на то, что заболеваемость глиомами характерна для всех возрастных групп, как правило, эти опухоли встречаются у пациентов в возрасте 30-60 лет [5, 11, 65], т. е. поражается наиболее трудоспособная часть населения. По сравнению с женщинами у мужчин риск развития глиом равен 1,5:1, а у пожилых по отношению к молодым — 3,2:1 [2].

Первичные опухоли ГМ (ПОГМ) определены в Международной классификации заболеваний 10 пересмотра кодом С71. ПОГМ встречаются редко, и составляют около 2% от всех случаев злокачественных новообразований. Наиболее распространенными вариантами ПОГМ являются нейроэпителиальные опухоли, среди которых у взрослых чаще встречаются глиомы высокой степени злокачественности [101].

Злокачественные опухоли ГМ относятся к числу наиболее опасных видов рака не только из-за их плохого прогноза, но и из-за непосредственных

последствий для качества жизни. Ожидается, что число пациентов будет увеличиваться по мере роста продолжительности жизни населения [96].

Злокачественные опухоли ГМ остаются одной из самых сложных проблем в современной онкологии. По данным национального института рака США, в 2007 году заболеваемость первичными опухолями ЦНС в США составила 6,6 на 100 тыс. населения, а ожидаемая смертность - 4,22 на 100 тыс. населения [96].

Официальные статистические данные в Российской Федерации по заболеваемости первичными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) - в среднем 23 случая на 100 тысяч населения в 2019 году (4,8 случая в 2015 г.). По данным государственной медицинской статистики, представленной Российским Центром информационных технологий и эпидемиологических исследований в области онкологии Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена, абсолютное число впервые в жизни установленных диагнозов злокачественных новообразований мозга и др. отделов ЦНС (С70-72 МКБ) в 2015 году составило 4377 чел. Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования ЦНС (С71 -72 МКБ) в России в 2015г. составил 53,5 года (в 2005г. - 48,7 лет). Общая заболеваемость в РФ по данной локализации в 2015 году составила 8896 случаев, в том числе 655 детей в возрасте до 17 лет [4].

При ГБ медиана выживаемости большинства пациентов с момента постановки диагноза составляет менее 15 месяцев, при этом 2-летняя выживаемость составляет 26-33% [80].

Единственной достоверной причиной возникновения опухолей ГМ является радиация [11]. Имеются предположения, что воздействие винилхлорида, аспартама (заменитель сахара) и электромагнитных полей мобильных телефонов или линий высоковольтных передач также могут являться причинами развития заболевания [7]. Также существует ряд наследственных синдромов, в клинической картине которых могут встречаться глиомы высокой степени злокачественности (ГВСЗ): нейрофиброматоз 1 и 2 типов, синдром Ли-Фраумени,

туберозный склероз, болезнь Олье и синдром Маффуччи, синдром Линча и другие [132].

1.2 Молекулярно-генетическая характеристика и классификация глиом высокой степени злокачественности

Верификация первичного диагноза проводится на основании иммуногистохимических исследований (ИГХ) на наличие в клетках глиомы глиального фибриллярного кислого белка (GFAP), который является основным промежуточным филаментным белком зрелых астроцитов [99]. Повышение злокачественности опухолей астроцитарного происхождения связано с потерей экспрессии GFAP [75].

Современная классификация ВОЗ выделяет подтипы ГВСЗ на основании их гистологического и ИГХ сходства с предполагаемыми клетками происхождения. Градация проводится согласно гистологическим признакам, отвечающих за биологическую агрессивность опухоли: некроз, митотические показатели и гиперплазия эндотелия сосудов [37].

Говоря о ГБ, их принято подразделять на первичные и вторичные. Первичные ГБ возникают de novo без каких-либо признаков предшествующего поражения. Вторичные ГБ прогрессируют из ранее существовавшей астроцитомы низкой степени злокачественности [66]. Типичные изменения, характерные для первичной ГБ, включают в себя: мутацию и амплификацию гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), делецию Р16 и потерю гетерозиготности (LOH) хромосомы 10q, содержащей фосфатазу и гомолог тенсина (PTEN). К визитной карточке вторичной ГБ следует отнести: избыточную экспрессию тромбоцитарного фактора роста А и рецептора альфа-фактора роста тромбоцитов (PDGFA/PDGFRa), LOH 19q и мутации IDH1 / 2, TP53, ATRX [37, 67, 95].

Также стоит отметить, что если мнение о природе опухоли и степени малигнизации совпадает у трех специалистов-патоморфологов, то формулируется

диагноз, включающий название опухоли с указанием степени злокачественности (WHO Grade I - II для доброкачественных опухолей и WHO Grade III - IV для злокачественных опухолей) (стандарт). В некоторых случаях необходимо ИГХ исследование опухоли с определением индекса мечения пролиферативного маркера Ki-67 для уточнения степени малигнизации опухоли (рекомендация) [70, 81]. Опухоли WHO Grade III имеют лучший прогноз, чем WHO Grade IV, но они также прогрессируют и следуют аналогичному клиническому течению (Приложение В).

Мутации, имеющие прогностическое значение, включают гены, кодирующие фермент изоцитратдегидрогеназу (IDH) 1 и 2, который играет важную роль в метаболизме глюкозы [74]. Эти молекулярные маркеры являются прогностическими, в то время как метилирование гена MGMT (О-6-метилгуанин-ДНК-метилтрансферазы) связано с чувствительностью к химиотерапии и лучевой терапии [70].

Ко-делеция 1p/19q или потеря гетерозиготности (LOH) включает потерю короткого плеча хромосомы 1 и длинного плеча хромосомы 19 при олигодендроглиальных опухолях (ко-делеция 1p/19q), что даёт лучший прогноз (при опухолях WHO Grade III) [70].

Злокачественная трансформация глиом низкой степени злокачественности (ГНСЗ) колеблется от 4 до 29 месяцев. Примерно у 45% пациентов с диффузная низкодифференцированная глиома WHO Grade II будет подвергаться трансформации в анапластическую глиому (WHO Grade III) в течение 5 лет [128].

Классификация опухолей группы глиом по гистогенетическому признаку, опубликованная в 1926 году, легла в основу современной нейроонкологии; она выделяла 3 степени злокачественности [60].

На современном этапе действующим международным стандартом для номенклатуры и диагностики глиом является классификация ВОЗ, впервые опубликованная в 1979 году и пересмотренная с тех пор четыре раза, последний

раз - в 2016 году, когда была опубликована морфологически-генетическая классификация ВОЗ.

Глиомы, имеющие низкий пролиферативный потенциал и которые могут быть излечены хирургическим путем, относятся к поражениям I степени. Глиомы II степени относятся к относительно незлокачественным глиомам: они также имеют слабую склонность к росту и распространению, но способны рецидивировать после лечения. Глиомы WHO Grade III-IV являются высоко злокачественными и инвазивными. Как IV степень выделяют ГБ ввиду её максимальной агрессивности и инвазивности; для неё типичны участки некрозов и обширные поля вновь образованных сосудов [60].

Согласно последнего издания, ГБ должны быть классифицированы с обязательным указанием наличия или отсутствия мутаций гена IDH: IDH-мутирован или IDH - «дикий тип» (wild type). Для дифференцировки между диффузными глиомами и группой олигодендроглиом в классификации использован новый критерий в виде наличия или отсутствия мутаций генов IDH и ATRX на фоне отсутствия или наличия ко-делеции 1p19q [89].

Пациенты с диагнозом ГВСЗ имеют одинаково плохой прогноз, с медианой выживаемости после рецидива опухоли 39-47 недель для глиомы WHO Grade III и 25-30 недель для глиомы WHO Grade IV [9, 36, 93]. Традиционные прогностические факторы выживаемости включают возраст, состояние работоспособности, гистологию, тяжесть симптомов и степень резекции [120].

1.3 Клиника и диагностика рецидива глиом высокой степени злокачественности

1.3.1 Клиническая картина

Семиотика рецидива ГВСЗ очень разнородна, и определяется как расположением и распространенностью новообразования, так и степенью

выраженности перифокального отёка [3, 14]. Клиническую картину заболевания составляют общемозговая симптоматика, очаговый неврологический дефицит, а также дислокационный и судорожный синдромы.

Прямое воздействие, при котором мозговая ткань разрушается в результате некроза, приводит к возникновению как общемозговой симптоматики (головные боли, ликворно-гипертензионный синдром) так и очаговой неврологической симптоматики: симптомы выпадения/снижения функции движения, нарушения функций черепно-мозговых нервов, нарушение чувствительности, выпадение высших корковых функций (афазия, аграфия, акалькулия, алексия и другие виды апраксии), бульбарные и вестибулярные расстройства, различные виды глазодвигательных расстройств (как ядерного происхождения, так и по проводниковому типу) [3, 9].

В финальной стадии заболевания и в целом при рецидивировании преобладает дислокационная симптоматика [9].

Нередко рецидив опухоли манифестирует судорожным синдромом. В зависимости от локализации опухоли у 20-40% пациентов также могут наблюдаться припадки, обычно с очаговым началом, которые могут быть простыми частичными, сложными частичными или генерализованными [65, 96, 101].

К вторичным эффектам относится повышенное внутричерепное давление, которое является прямым следствием постепенного увеличения размеров опухоли и усиления отека вокруг неё, что приводит к головным болям, которые наблюдается у 30-50% пациентов с ГБ [43].

1.3.2 Методы диагностики

Методы нейровизуализации, которыми мы располагаем на сегодняшний день, позволяют получить достоверную информацию о расположении,

распространенности, вероятной гистоструктуре опухоли и наличии перитуморозного отека.

К методам визуализации, применяемым у лиц с подозрением на ГВСЗ, относятся следующие неинвазивные методики: компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ). Для выявления ранних послеоперационных осложнений применяют нативную и контрастную КТ и МРТ; для исключения рецидива глиомы требуется сочетание МРТ-диагностики (включая перфузионные последовательности) и позитронно-эмиссионной (ПЭТ) -КТ головного мозга с мечеными аминокислотами (чаще всего это метионин или тирозин) [82, 94].

При КТ ГВСЗ обычно проявляются как гипоинтенсивные участки, вызывающие смещение срединных структур мозга вследствие перифокального отёка.

И всё же стандартом нейровизуализации является МРТ, выполненная в Т1-и Т2-взвешенных последовательностях, позволяющая с высокой точностью заподозрить ГВСЗ, что обусловлено отличным контрастированием мягких тканей, визуализацией неоднородности опухолевого поражения и анатомо-топографических особенностей новообразования [82]. Обычные результаты МР-сканирования, усиленные гадолинием у пациентов с ГВСЗ, позволяют четко выявить центральную область некроза, область накопления контрастного вещества и зону отека белого вещества [65, 96].

ГВСЗ почти всегда гетерогенно усиливаются на Т1 -взвешенных изображениях после введения гадолиниевого контраста; анапластические глиомы усиливаются более вариабельно. Наиболее полезными сериями для полной визуализации опухолево-ассоциированного отека при ГВСЗ являются Т2-взвешенные изображения восстановления инверсии затухания жидкости (FLAIR) [8, 94].

Ряд авторов считают, что при расположении опухоли в функционально значимых областях, для верификации речевых, чувствительных и двигательных

зон необходимо обязательное выполнение МР-трактографии и функциональной МРТ [10, 13]. С их точки зрения, применение этих методик позволяет выполнить картирование функционально значимых зон мозга и свести к минимуму риск неврологического дефицита в послеоперационном периоде [78]. Также, при определении объемов лечения следует учитывать потенциальное распространение глиомы по средней линии через мозолистое тело («симптом бабочки») [82].

Многие авторы полагают, что важным и информативным дополнением при визуализации ГВСЗ могут быть позитронно-эмиссионная КТ с контрастированием аминокислотами [94], однофотонная эмиссионная КТ [18], транскраниальная магнитная стимуляция [38].

Nayak L. и Reardon D. A. (2017) считают, что окончательный диагноз возможно уточнить только при гистопатологическом исследовании удаленной опухоли или ее частей, взятых при биопсии, с использованием гистологических, цитологических и ИГХ методов [93].

Абсалямова О. В. и соавт. (2014) отмечают, что истинная зона распространения ГВСЗ обширнее, чем визуализируемая часть опухоли при любом виде томографии [7]. Этот инфильтративный тип роста значительно препятствует качественной дифференцировке границы между узлом ГВСЗ, перитуморозным отёком и интактной частью мозга, что ведёт к снижению радикальности лечения

[15].

Целая серия авторов считает полезным использование для планирования как до, так и во время операции (функциональная нейронавигация) перфузионной МРТ для оценки васкуляризации опухоли и проницаемости эндотелия, а также диффузионно-тензорной трактографии для отображения подкорковых трактов белого вещества, окружающих глиому [8, 70, 82].

Таким образом, использование данных МРТ и КТ для планирования лечения в настоящее время является стандартом оказания медицинской помощи при ГВСЗ [70, 82].

Для дифференциальной диагностики постлучевых реакций и продолженного роста опухоли хорошую чувствительность и специфичность демонстрирует ПЭТ-КТ головного мозга с использованием аминокислот. Широкое использование аминокислот объясняется хорошей контрастность между глиальной опухолью и здоровым мозговым веществом [9, 18, 84, 94, 108].

1.4 Комбинированное лечение глиом высокой степени злокачественности

1.4.1 Хирургия глиом высокой степени злокачественности

Хирургическая резекция играет центральную роль в лечении ГВСЗ. Однако, склонность глиом к инфильтративному росту вдоль сосудов, по проводящим и ликворным путям, по-прежнему представляет собой серьёзную проблему для достижения полной резекции.

Lawrence Y. R. и соавт. (2011) полагают, что даже в условиях четко очерченного поражения, МРТ обычно недооценивает пространственную протяженность инфильтрирующих глиом. Опухолевые клетки обнаруживаются на расстоянии до 20 мм за пределами визуализированной патологии, а также во всем вовлеченном полушарии и даже в контралатеральном [48]. Как результат, рецидив опухоли часто возникает в непосредственной близости от пострезекционной полости [59].

Хирургия опухолей ГМ выполняет три функции: постановка гистологического диагноза, улучшение состояния больного за счет быстрого уменьшения объема опухоли и, наконец, улучшение прогноза. Если значимая резекция невозможна, необходимо провести биопсию для получения ткани и постановки окончательного диагноза [70].

Следует признать, что только хирургическое лечение некоторых глиом WHO Grade I может привести к излечению, но в настоящее время не наблюдается

подобного результата для опухолей более высокой степени злокачественности. Глиомы WHO Grade II и III в конечном итоге претерпевают трансформацию в более высокие степени, и поэтому хирургическое удаление в сочетании с химио/лучевой терапией только замедляет прогрессирование и продлевает выживаемость.

Существует растущее количество доказательств, подтверждающих улучшение общей выживаемости (ОВ), улучшение выживаемости без прогрессии (ВБП) и более высокое качество жизни по мере увеличения объёма резекции [70].

Многочисленные исследования показали, что опухолевые клетки могут быть обнаружены, хотя и с меньшей частотой, в отдаленных участках от первичного очага поражения, что указывает на то, что просто "полной" резекции опухоли может быть недостаточно [71]. Несмотря на это, было показано, что почти полная резекция опухоли (>98% объёма), приводящая к оставлению менее чем 1 или 2 см3 объема опухоли, может значительно продлить жизнь у пациентов [19, 44, 107].

В то же время, всегда надо помнить, что стремление достичь оптимальных онкологических результатов ограничено возможностью потери неврологических функций после радикального иссечения тканей ГМ [111].

Понятие остаточного объема (ОО), определяемого как остаточная область контрастирования, выявленная на послеоперационной МРТ, было оценено в ряде ретроспективных анализов. Полученные данные подтверждают, что меньший ОО

-5

связан с улучшением ВБП и ОВ [56, 107]. В частности, 5 см было определено как максимальный ОО опухоли, значительно связанный с длительной выживаемостью при ГВСЗ [56]. Помимо этого, остаточный объем, накапливающий контраст, и ОО по соотношению T2/FLAIR могут быть независимыми предикторами выживаемости в дополнение к расширенному объёму резекции [59].

Кроме того, было высказано предположение, что порог протяженности резекции не менее 80% является минимумом, необходимым для обеспечения преимущества выживаемости при рецидивирующей ГБ [46].

Хирургическое вмешательство по-прежнему остается первым шагом в лечебном каскаде при подозрении на ГВСЗ. Биопсию выполняют при мультифокальном поражении, или если ожидают серьезную инвалидизацию пациентов после резекции опухоли [47].

Следует отметить, что такие интраоперационные технологии, как картирование, кортикальная и подкорковая стимуляция, МРТ, функциональная нейронавигация, навигационное ультразвуковое исследование и метаболическая навигация направлены на облегчение идентификации границ опухоли и сохранения функций мозга [59].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грецких Константин Валерьевич, 2024 год

- - 1 -

123,3 32,2 3,83 -

89,36 55,77 1,6 2,29

151,5 53,65 2,82 2,07

85,85 43,33 1,98 2,56

132,4 96,39 1,37 2,42

78,38 43,45 1,80 1,86

- - 1 2,28

Продолжение таблицы 16

110,3 56,87 1,94 1,68

- - 1 3,17

127,6 74,07 1,72 -

В нашей группе, с доступными для анализа результатами ASL-перфузии на момент выполнения СРХ, этот паттерн наблюдался у 9 (45%) пациентов, что может говорить о достаточной чувствительности метода, особенно при отсутствии возможности выполнить ПЭТ-КТ головного мозга.

Сравнение индексов накопления по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами с картами мозгового кровотока приведено в таблице 17.

Таблица 17 - Корреляционная таблица показателей ASL-перфузии и индекса накопления ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами на момент выполнения

СРХ

CBF в опухоли CBF в зеркальной области в контра- латеральном полушарии Разница между значениями CBF в опухоли и здоровом мозге ИН по данным ПЭТКТ

CBF в опухоли, мл/100 г/мин 1,0000 0,3912 0,4709 0,613

CBF в зеркальной области в контра-латеральном полушарии, мл/100 г/мин 0,3912 1,0000 -0,4857 -0,0946

Продолжение таблицы 17

Разница между значениями CBF в опухоли и здоровом мозге 0,4709 -0,4857 1,0000 -0,0153

ИН по данным ПЭТ-КТ 0,6130 -0,0946 -0,0153 1,0000

При сопоставлении карт мозгового кровотока с индексом накопления по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами выявлены следующие факты: у 9 пациентов (45%) цифры разницы между значениями СББ в опухоли и здоровом мозге и ИН были сопоставимы по значениям, однако у 2 больных, несмотря на высокий ИН (3,17 и 5,09) по данным ПЭТ-КТ, карты мозгового кровотока в ткани опухоли и в интактном мозге были идентичными. Это может говорить о том, что степень злокачественности и высокий уровень метаболизма в опухоли не всегда коррелируют с уровнем кровотока в опухолевой ткани.

При корреляционном анализе данных магнитно-резонансной перфузии методом вычисления коэффициента ранговой корреляции Спирмена выявлена прямая положительная связь между значением CBF в опухоли и ИН по данным ПЭТ-КТ (таблица 18).

Таблица 18 - CBF в опухоли и ИН по данным ПЭТ-КТ

Объём выборки (п) Коэффициент Спирмена (Я) 1 (N-2) Уровень значимости (Р)

СББ в опухоли / ИН 12 0,612961 2,453258 0,034

Как видно из данных таблицы, в нашем исследовании повышенная перфузия в ткани опухоли коррелировала с её высокой метаболической активностью, что позволяет использовать методику бесконтрастной ASL-перфузии как дополнительный метод оценки метаболизма в опухоли, что может быть особенно ценным в ситуациях, когда по каким-либо причинам недоступно проведение ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами.

3.2.3 ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами

Всем пациентам перед СРХ выполнялась ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами. Среднее значение индекса накопления (ИН) по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами в нашем исследовании составило 2,72±1,12 (от 1,2 до 5,9) (рисунок 7).

Рисунок 7 - Распределение индекса накопления по данным ПЭТ-КТ с аминокислотами в когорте больных

Среднее значение индекса накопления (ИН) в нашем исследовании составило 2,72 (Q1; Q3: 2,01; 3,52). При этом подавляющее большинство пролеченных больных - 41 (83,3%) человек, имели ИН более 2, что коррелирует с преобладанием в нашем исследовании рецидивов глиом Grade IV.

Как показали данные анализа результатов ПЭТ-КТ с аминокислотами, максимальные показатели ИН в нашем исследовании коррелировали с высоким значением по шкале рекурсивного анализа - IV и V (рисунок 8).

Рисунок 8 - Зависимость показателя ИН по данным ПЭТ-КТ с аминокислотами от значения шкалы рекурсивного анализа (критерий Манна-Уитни, п=47; р<0,001)

Высокие значения ИН соответствовали 111-У классам шкалы ЯРА. Следует

"5

отметить, что абсолютно все рецидивные очаги максимального объёма (от 20 см ) имели только высокие значения ИН (от 3 и выше), что может объясняться большой скоростью роста опухоли на фоне высоких показателей метаболизма в паренхиме новообразования.

При изучении зависимости результатов ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами, было выявлено, что в группе комбинированной адъювантной ХТ наблюдалась тенденция к более высоким показателям ИН, что, по-видимому, связано с отсутствием в этих группах больных с опухолями Grade III (критерий Манна-Уитни, n=47; р=0,68).

В то же время, в нашем исследовании не отмечено ощутимой разницы в величине ИН по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами в зависимости от степени злокачественности опухоли: средние значения 2,64 и 2,72 для в групп Grade III и Grade IV соответственно.

Контрольная ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами проведена 22 пациентам, причём 14 больным выполнено от 3 до 5 контрольных ПЭТ КТ: см. Табл. 19.

Таблица 19 - Количество контрольных исследований ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами

Количество контрольных 1 2 3 4

5

исследований ПЭТ-КТ

Число больных 22 15 8 4 2

3.2.4 Классификация рецидивов глиом высокой степени злокачественности на основании протоколов предшествовавшей лучевой терапии, по данным магнитно-резонансной томографии и ПЭТ-КТ головного мозга после проведенной мультимодальной терапии

Для удобства характеристики очага рецидива перед СРХ, в целях ускорения и упрощения планирования вмешательства, профилактики постлучевых осложнений, а также для повышения абластического эффекта вмешательства, нами была разработана классификация рецидивов ГВСЗ. Также, подана заявка на оформление патента Российской Федерации на изобретение по теме диссертации

(входящий №24002207, регистрационный номер 2024101147 от 17.01.2024): «Способ прогнозирования эффективности повторного лучевого лечения рецидивирующих глиом головного мозга».

Исходными данными для формирования классификации послужили планы облучения ложа резецированной опухоли в виде файлов DICOM-RT и результаты нейровизуализации, полученные непосредственно перед радиохирургическим вмешательством: данные МРТ головного мозга (Т1-ВИ с контрастированием гадолинием, ASL-перфузия, Т2-ВИ FLAIR), данные ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами.

Классифицирующим признаком для создания классификации явился следующий параметр: отношение очага рецидива/продолженного роста по отношению к линии изодозы ранее выполненной первичной дистанционной ЛТ, выраженное в сантиметрах. Изодозная линия, согласно подавляющему числу протоколов ДЛТ, располагается на расстоянии 4 см от послеоперационной кисты.

Размеры рецидива и его части (в пределах линии изодозы и/или за ее пределами) могут быть определены с помощью линейных измерений (измерений площадей) или с помощью измерения объемов.

Линейный вариант измерения опухоли. Если рецидив выступает за линию изодозы ранее выполненной ЛТ, то вначале определяют, в какой из плоскостей очаг рецидивирования имеет максимальный линейный размер: X, Y или Z; затем в плоскости максимального размера опухоли (на соответствующем срезе) с помощью виртуальной линейки измеряют расстояние между двумя наиболее удаленными друг от друга точками опухоли 1, при этом первая точка как правило максимально погружена в область предшествовавшей ЛТ (т.е. это точка участка рецидива, распложенного с внутренней стороны линии изодозы); вторая точка участка рецидива распложена с внешней стороны линии изодозы и максимально удалена от первой точки; данные точки соединяют и определяют расстояния l1 и 12 от них до пересечения с линией изодозы (1 = 11 + 12) (рисунок 9).

А

Волюметрический вариант измерения опухоли включает раздельное оконтуривание обеих частей рецидива опухоли (одна часть рецидива расположена внутри от линии изодозы ЛТ, другая - снаружи от неё) на каждом срезе, где визуализируется рецидив опухоли, с последующим определением значений объемов частей рецидива, расположенных внутри от линии изодозы ЛТ и снаружи от неё; данная методика требует большего времени на проведение измерений, но при этом имеет большую точность определения исследуемого параметра. На рисунке 9 наглядно продемонстрирована схема измерения линейных размеров опухоли (1= 11+ 12) на выбранном срезе в случае краевого варианта рецидивирования опухоли.

По результатам измерений возможны следующие варианты расположения опухоли относительно линии изодозы ЛТ на ложе резецированной опухоли:

По осям абсцисс и ординат заданы масштабы облучаемого объекта и области ранее выполненной ЛТ в сантиметрах (см) (рисунок 10-12).

1. Центральный рецидив

2

см

9 - 1

я —

о

7 _

1 с \ \

О \

г; _ У

О /I

л 7

4 /

о

о

о

Л

1

1

( ) г : 1 г ( г г * 5 С )

1 - границы линии изодозы ранее выполненной ЛТ; 2 - рецидив глиомы

Рисунок 10

1

Рецидив глиомы полностью (на 100% своего объёма) располагается в границах линии изодозы ранее выполненной ЛТ.

2. Краевой рецидив.

1 2

1 - границы линии изодозы ранее выполненной ЛТ; 2 - рецидив глиомы

Рисунок 11

Рецидив опухоли не более, чем на две трети (67%) своего объёма за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ.

3. Дистантный рецидив.

1 2

1 - границы линии изодозы ранее выполненной ЛТ; 2 - рецидив глиомы

Рисунок 12

Рецидив опухоли располагается полностью или более, чем на две трети (67%) своего объёма расположен за пределами линии изодозы ранее выполненной ЛТ.

4. Диссеминация процесса по оболочкам мозга или паренхиме или желудочковой системе. В этой ситуации СРХ противопоказана.

5. Комбинированный тип. Встречается при многоочаговом прогрессировании глиом и представляет собой любую возможную комбинацию из первых 4 вариантов рецидивирования.

При этом следует заметить, что область мозга при 1 и 2 типе рецидивирования была полностью охвачена при выполнении процедуры облучения ложа удалённой опухоли, что свидетельствует о радиорезистентности глиомы, и может иметь значение при прогнозировании эффективности лечения и расчёте дозы радиохирургического лечения.

Соотношение очагов рецидива у пациентов нашей когорты с типами рецидивирования, согласно предложенной классификации, изображено на рисунке 13.

Классификация рецидивов

Рисунок 13 - Распределение очагов рецидива по типу рецидива, согласно предложенной классификации

Таким образом, подавляющее большинство очагов было представлено центральным тип рецидивирования - 72 (53,73%), 17 (12,7%) относились в краевому типу, а 9 (6,71%) - к дистантному. У 27 (20,15%) пациентов СРХ была выполнена при комбинированном типе рецидива глиомы.

Заключение к главе 3

Продолженный рост опухоли после её субтотального удаления зафиксирован только у 3 пациентов нашей когорты; у 46 (93,88%) пациентов случаи квалифицированы как рецидив злокачественной глиомы. У 40 (81,6%) больных гистологически и иммуногистохимически верифицирована глиома Grade IV. Доступные к изучению данные ИГХ имело 18 (36,73%) исследуемых, при этом из них только 2 пациента имели мутации MGMT и IDH1 (по 1 случаю соответственно); 8 (50%) пациентов с выявленным «диким типом» относились к возрастной группе 51-65 лет.

Все пациенты (100%) первично получили дистанционную лучевую терапию на ложе удаленной опухоли в диапазоне от 40 до 62 Гр суммарно, с разовой дозой от 1,8 до 2,6 Гр за фракцию. Подавляющее число больных - 34 (69,4%), получали монотерапию препаратом ТМЗ, а 11 (32,5%) человек одновременно с ТМЗ также получали антиангиогенную терапию - бевацизумаб.

Максимальные объёмы опухоли встречались при многоочаговом поражении

3 3 3

(8,15 см ), теменной (8,04 см ) и затылочной (14,42 см ) локализации рецидива. Суммарные объёмы более 10 см3 превалировали в группе больных с глиобластомой.

Общемозговая симптоматика на момент радиохирургии зафиксирована у 10 (20,4%) пациентов; в неврологическом дефиците преобладала следующая симптоматика: у 8 - гомонимная гемианопсия, у 5 - афатические расстройства, у 3 - дизартрия. Симптоматическая эпилепсия зафиксирована у 4 больных.

Большинство пациентов - 38 (76,6%) человек, на момент СРХ относились к 4 классу прогностической шкалы RPA. Максимальные показатели ИН в нашем исследовании коррелировали с высоким значением по шкале рекурсивного анализа - IV и V (р=0,074).

По типу рецидивирования, согласно предложенной классификации, очаги распределились следующим образом: центральный тип - 72 (53,73%), краевой тип - 17 (12,7%), дистантный - 9 (6,71%) и комбинированный тип - 27 (20,15%).

Медиана объёма пролеченного очага в группе Grade IV в 2,12 раза превышал таковой в группе Grade III, в то время как средние значения ИН по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами ощутимых различий не имели.

По данным МРТ, согласно критериям RANO для ГВСЗ, у 27 (55,1%) пациентов удалось добиться контроля роста опухоли. Корреляция повышенной перфузии в ткани опухоли с её высокой метаболической активностью у 12 (24,49%) пациентов нашего исследовании, позволила использовать методику бесконтрастной ASL-перфузии как дополнительный метод оценки метаболизма в опухоли при планировании СРХ и в оценке эффективности проведенного лучевого вмешательства.

В раннем периоде после СРХ у 22 (44,9%) пациентов была выполнена контрольная ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами, а у 14 (28,6%) больных выполнено от 3 до 5 подобных контрольных исследований для изучения метаболизма мозга после СРХ.

Для удобства характеристики очага рецидива перед СРХ, для улучшения профилактики постлучевых осложнений, а также для повышения абластического эффекта вмешательства, нами была разработана классификация рецидивов ГВСЗ, которая выделяет 5 видов прогрессирования процесса и позволяет прогнозировать эффективность неоадъювантного лучевого лечения.

ГЛАВА 4

РЕЗУЛЬТАТЫ СТЕРЕОТАКСИЧЕСКОЙ РАДИОХИРУРГИИ НА АППАРАТЕ «ГАММА-НОЖ» БОЛЬНЫХ С РЕЦИДИВИРУЮЩИМИ ГЛИОМАМИ ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ

Нами были рассмотрены особенности клинического течения, данные инструментальных методов исследования и компоненты протокола радиохирургического вмешательства, которые могли являться предикторами неблагоприятного исхода после стереотаксической радиохирургии на аппарате «гамма-нож» у больных с ГВСЗ.

4.1 Анализ факторов, оказавших влияние на безрецидивную выживаемость

Безрецидивная выживаемость (БРВ) в нашем исследовании определялась как время от начала радиохирургического лечения до первого достоверно подтверждённого факта рецидивирования онкопроцесса или последнего обращения пациента. В случаях, если речь идет о БРВ от момента первичного микрохирургического лечения, это отдельно уточняется в названии диаграммы. Ниже указан перечень факторов, которые могли влиять на БРВ (таблица 20).

Таблица 20 - Статистический анализ факторов, влиявших на безрецидивную выживаемость

Объём выборки (n) Коэффициент Спирмена (R) t (N-2) Уровень значимости (р)

Возраст 49 -0,349 -2,489 0,017

Максимальная доза 49 -0,167 -1,160 0,252

Минимальная доза 49 0,23 1,583 0,12

ПД на очаг (Гр) 49 -0,15 -1,03 0,308

ИН по данным ПЭТ-КТ 48 0,273 1,923 0,061

ШК на момент СРХ 49 -0,048 -0,329 0,744

Статистически значимыми факторами, оказавшими влияние на показатель БРВ, явились возраст пациента (р=0,02), ИН по данным ПЭТ-КТ с аминокислотами (р=0,06).

Таким образом, БРВ снижалась по мере увеличения возраста пациентов, что объясняется низким функциональным статусом пожилых пациентов и тяжестью соматической патологии (см. Главу 4.1.3), а также по мере увеличения индекса накопления в опухоли по данным ПЭТ-КТ (в особенности при значении индекса накопления от 3 и выше), что отражало повышенный уровень метаболизма и высокую степень малигнизации глиомы.

4.1.1 Зависимость безрецидивной выживаемости (от момента стереотаксической радиохирургии) от степени злокачественности опухоли

Медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) для всей группы ГВСЗ от момента микрохирургического вмешательства составила 13,2 мес., в группе Grade III - 50,6 мес., а в группе Grade IV - 12,6 мес. (метод Каплана-Мейера; n=46; SE=0,09) (рисунок 14).

Высокая степень анаплазии и повышенная способность к инфильтративному росту при глиобластомах в наших наблюдениях нашли отражение в 4-кратном превышении медианы БРВ от момента микрохирургического вмешательства в группе с глиомой Grade IV по сравнению с группой Grade III.

*SE, standard error (стандартная ошибка), позволяющая вычислить 95% доверительный интервал для пятилетней относительной выживаемости, в нашем исследовании не превышала 0.1, что может говорить о достаточно высокой достоверности полученных данных о выживаемости, несмотря на небольшую выборку пациентов.

Рисунок 14 - Безрецидивная выживаемость для группы Grade IV от момента микрохирургического вмешательства (метод Каплана-Мейера; n=46; SE*=0,09)

БРВ после радиохирургии для всей группы ГВСЗ отмечена на уровне 5,8 мес., в группе Grade IV БРВ после СРХ составила 5,7 мес. (SE=0,09), а медиана безрецидивной выживаемости в группе Grade III составила 9,0 мес. (метод Каплана-Мейера; n=46; SE=0,1) (рисунок 15).

*цензурированные - пациенты, не явившиеся на очередной контроль или не вышедшие на связь

Рисунок 15 - Безрецидивная выживаемость (от момента СРХ) для группы Grade III (метод Каплана-Мейера; n=46; SE=0,1)

В наших наблюдениях более высокую эффективность лучевого лечения и значительно лучший прогноз демонстрировала медиана БРВ от момента СРХ в группе Grade III, в 1,6 раза превышая БРВ группе с глиомой Grade IV.

4.1.2 Зависимость безрецидивной выживаемости (от момента стереотаксической радиохирургии) от возраста пациента

По мере роста возраста пациентов мы отмечали снижение показателя безрецидивной выживаемости, что говорит об обратной корреляционной связи между этими показателями (рисунок 16).

-О

о

oí

к

га i I-

о га

о m

51-65

<=50

■ ■ ■ ■ -ппитп ■ ■ ■ ■ п ■ ■ ■ ■ п ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■

W

■ qeidffle) (ПЧ о П -

Viif w

)00 ( . . . . j> о . . . . сю . . . . о . . . . о . . . . о . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240

БРВ, месяцы

Рисунок 16 - Безрецидивная выживаемость в зависимости от принадлежности пациента к возрастной группе (коэффициент Спирмена, n=46; R=-0,348; p=0,017)

В пользу критической важности возраста пациента на момент СРХ говорят следующие наблюдения:

1) в возрастной группе до 50 лет 5 пациентов из 16 продемонстрировали БРВ от 50 до 117 месяцев;

2) в возрастной группе старше 65 лет, пациенты с БРВ более 42 месяцев нами не наблюдалось.

4.2 Анализ факторов, оказавших влияние на общую выживаемость

Общая выживаемость (ОВ) в нашем исследовании определялась как время от начала радиохирургического лечения до смерти пациента или последнего обращения пациента. В таблице 21 указаны статистически значимые факторы, оказавшие влияние на показатель ОВ после радиохирургии.

Таблица 21 - Статистический анализ факторов, влиявших на общую выживаемость после СРХ

Количество пациентов(n) Коэффициент Спирмена (R) t (N-2) Уровень значимости (Р)

Возраст 46 -0,303 -2,107 0,041

Максимальная доза 44 0,355 2,459 0,018

ПД на очаг (Гр) 45 0,325 2,253 0,029

Также нами выполнена оценка группы факторов, способных критически повлиять как на общую выживаемость от даты микрохирургии, так и на длительность периода от выполнения СРХ до смерти больного.

4.2.1 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от степени злокачественности опухоли

В нашей когорте медиана ОВ для группы Grade IV от момента микрохирургического вмешательства зафиксирована на уровне 23,7 мес. (метод Каплана-Мейера, n=40; SE=0,09); ОВ для группы Grade III от момента

микрохирургического вмешательства - 59,7 мес. (метод Каплана-Мейера; n=9; SE=0,2) (рисунок 17).

Рисунок 17 - Общая выживаемость для группы Grade IV от момента микрохирургического вмешательства - 23,7 мес. (метод Каплана-Мейера; n=40; SE=0,09).

Схожей по значению оказалась медиана общей выживаемости после радиохирургии для всей группы ГВСЗ, и составила 7,93 месяцев (метод Каплана-Мейера; n=46; SE=0,09).

Заметно ниже оказалась медиана общей выживаемости после СРХ в группе Grade IV - 7,87 мес. (метод Каплана-Мейера; n=46; SE=0,1) (рисунок 18).

Рисунок 18 - Общая выживаемость после СРХ для группы Grade IV - 7,87 мес. (метод Каплана-Мейера; n=40; SE=0,1)

Общая выживаемость после СРХ в группе Grade III достигла 10,1 мес. (рисунок 19).

с о

CT

Общая выживаемость от даты СРХ: Grade I о Завершённый + Цензурованный

1,2 1,1 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0.2 0.1

100 200 300 400 500

время выживания, дни

600

700

800

Рисунок 19 - Общая выживаемость после СРХ в группе Grade III (метод Каплана-Мейера; n=46; SE=0,25)

Общая выживаемость была выше в группе глиом Grade III, однако, ввиду малого числа выборки, статистическая достоверность достигнута не была (критерий Пирсона, x2=0,138; р=0,71).

4.2.2 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от суммарного объёма очага рецидива

В нашем наблюдении только при объёме пролеченной опухоли менее 10 см мы наблюдали превышение порога общей выживаемости в 20 мес. (критерий Уилкоксона, р<0,01) (рисунок 20).

40 35 30

% 25

Е

О

га"

га 20

х

О £

■ф

ё 15

о

10 5 0

0 200 400 600 800 1000 1200

Общая выживаемость от даты СРХ, дни

Рисунок 20 - Зависимость общей выживаемости от объёма опухоли (критерий Уилкоксона, n=46; р=0,433)

-'- о --- •- -■- --- -'-

о о

о

о о о о о О о о о

О О о с о сР о ов - о о о о о

° о о О о о -0

Преодоление уровня общей выживаемости в 30 мес. мы наблюдали только у 9 (18,4%) пациентов, причём исключительно при объёме рецидива глиомы менее 5 см .

При изучении пролеченного объёма опухоли в зависимости от степени злокачественности глиомы получены следующие результаты (рисунок 21).

40

35

о 30

03 m s

4

§ 25

ш

m

о

га т о

20

:ф

ю О

_0 i

га

О

15

10

*

□ "

□ □ 1

1 и

IV

III

□ Суммарный объём /Умершие и цензурированные

□ Суммарный объём /Живые

о Выбросы/Умершие и цензурированные о Выбросы/Живые

* Экстремумы/Умершие и цензурированные

* Экстремумы/Живые

Степень злокачественности Рисунок 21 - Распределение пациентов по объёму пролеченных очагов

в зависимости от степени злокачественности опухоли

(критерий Манна-Уитни, п=49; p=0,027)

5

0

-5

Суммарные объёмы рецидива более 10 см достоверно превалировали в группе больных с глиомой Grade IV и в подгруппе пациентов в опухолью Grade III, которые после лечения перестали выходить на связь, что объясняется

степенью злокачественности опухоли и высокой скоростью её роста до момента выявления рецидива.

Также, в группе Grade IV, идентичные медианы размеров рецидива среди умерших больных и больных, которые продолжили наблюдение в нашем исследовании, говорит об отсутствии существенного влияния объём рецидива глиомы на исход заболевания.

По нашему мнению, с величиной объёма опухоли связан такой наблюдаемый нами феномен, как двукратно более высокая общая выживаемость в группе 1-ой фракции по сравнению с группой 2-фракционного лечения при первичной радиохирургии (рисунок 22).

260

240

220

200

о 180

£ 160

о

0

Í 140

го

ш

1 120

к го

ю О

100 80 60 40 20 0

х к о

□ Медиана

□ 25%-75%

I Диапазон без выбросов о Выбросы х Экстремумы

Число фракций 1-ой СРХ

1

2

Рисунок 22 - Зависимость общей выживаемости от числа фракций первого радиохирургического лечения (критерий Манна-Уитни, п=46; р=0,47)

Вследствие более крупных размеров облучаемой опухоли в группе, где применялось временное стажирование за 2 фракции, показатель ОВ не превышал

20 месяцев, в то время как при первичной однофракционной СРХ медиана общей выживаемости была ощутимо лучше, и составила 27 месяцев.

4.2.3 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от индекса накопления по данным ПЭТ-КТ головного мозга с аминокислотами

В нашем исследовании к снижению уровня ОВ приводили высокие показатели индекса накопления по данным ПЭТ-КТ головного мозга с мечеными аминокислотами (рисунок 23).

400 600

Общая выживаемость от даты СРХ, дни

Рисунок 23 - Зависимость общей выживаемости от величины индекса накопления по данным ПЭТ-КТ с мечеными аминокислотами (критерий Уилкоксона, п=46; р<0,001)

По нашим данным, высокий уровень метаболизма в очаге рецидива глиомы по данным ПЭТ-КТ с мечеными аминокислотами является отрицательным прогностическим признаком. Так, в подгруппе пациентов с показателем ОВ от

момента микрохирургии более 400 дней, 78,6% пациентов имели значения ИН по данным ПЭТ-КТ до 3, и лишь у 21,4% пациентов ИН превышал значение 3.

Также нами отмечено, что только в группах пациентов с результатом «частичный ответ» и не явившихся на контрольное исследование, встречалось значение ИН более 3 (рисунок 24).

Рисунок 24 - Зависимость исхода по классификации RANO от ИН по ПЭТ-КТ с аминокислотами (критерий Краскера-Уоллиса, n=49; р=0,353)

Характерно, что у пациентов нашей когорты такие исходы, как «полный ответ» и «стабилизация» наблюдались исключительно в группе с ИН менее 3, а медиана среди этих больных не превышала значение ИН 2,2. В то же время, среди пациентов с вариантом исхода «частичный ответ» мы наблюдали значение ИН более 3. Полученные данные, несмотря на их низкую достоверность, говорят о

том, что высокое значение ИН (более 3), отражающее высокий уровень метаболизма в рецидиве глиомы по данным ПЭТ-КТ, может являться отрицательным прогностическим маркером.

4.2.4 Зависимость общей выживаемости (от момента микрохирургии) от максимальной дозы на очаг

Нами отмечено, что высокие значения максимальной дозы облучения соответствовали более высоким показателям общей выживаемости (рисунок 25).

8000

7000

6000

Я 35

5

4000

л н

w

о X

л н

5

2000

1000

О о О

о О о

о г ~ о„ о ) О 0 о > 0 о о

- - " " * < So с ! * i <

10

20 30

Максимальная доза, Гр

40

50

Рисунок 25 - Зависимость показателя общей выживаемости

от значения максимальной дозы облучения (коэффициент корреляции Спирмена = 0,38, п=46; р=0,018)

Высокие показателям общей выживаемости (более 1500 дней от даты микрохирургии) встречались только при высоких значениях максимальной дозы

облучения (от 36 Гр), что говорит о более эффективном онкостатическом воздействии высоких доз.

В то же время, как следует из вышеприведенного графика, у большинства пациентов даже высокие значения максимальной дозы не позволили преодолеть порог ОВ в 1200 дней. Данный феномен может быть обусловлен радиорезистентностью рецидивов глиом Grade IV, а также преобладанием в нашем исследовании многоочагового роста (51% от общего числа пациентов), что значительно ухудшает прогноз.

Величина максимальной дозы ниже 35 Гр наблюдалась только у 11 (22,45%) больных, что было обусловлено размерами рецидива опухоли или близостью его расположения к элоквентным структурам (ствол мозга, зрительные пути, стебель гипофиза и др.).

В нашей когорте максимальные значения общей выживаемости (более 700 дней) встречались при значениях максимальной дозы от 36 Гр (рисунок 26).

-- - -i( L3 —1л

'. TLI®—1 е' ; V • 7L № 1 * -1 А _ - "i ■

;

1 ■i 1 I 1. (г

1 ■А

iL— ■ ■ ■ 1---

■ 1

--А

10 20 30 40 50 60 70 Продолжительность жизни, месяцы

80

90

■ Максимальная доза:25 Гр

— 95% Ниже Нормы

— 95% Выше нормы

■ Максимальная доза 35 Гр

— 95% Ниже Нормы

— 95% Выше нормы

■ Максимальная доза:45 Гр

— 95% Ниже Нормы

— 95% Выше нормы

Рисунок 26 - Зависимость показателя общей выживаемости от значения максимальной дозы облучения (функция выжившего по Бреслоу: стандартная

ошибка=0,03; Хи2 =1,99; п=46; р=0,18)

Статистический анализ результатов, полученных при построении функции выжившего по Бреслоу показал, хотя и с низкой степенью достоверности, что общая выживаемость выше в группе со значением максимальной дозы от 45 Гр и несколько хуже в группе с дозой от 35 Гр.

При ГВСЗ Grade IV общая выживаемость более 20 мес. наблюдалась только при максимальной дозе 36 Гр и более, а в группе ГВСЗ Grade III общая выживаемость более 60 мес. также встречалась только при высоком значении максимальной дозы - от 36 Гр (рисунок 27).

45

40

35

- 30 ■а я №

0

и

1 L:

н о

о

§

и

g :::

■а

sa -

а

В

\о О

15

10

0

1 1 1 | ■ с 1 1 с ■ ■ ■ 1

с О

□ V □ >

с с о

О,- с □ 3

Ü V а с С > □ 0 р

с