Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат фармацевтических наук Иванова, Ольга Викторовна

• Иванова, Ольга Викторовна
• кандидат фармацевтических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Иванова, Ольга Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗОФУРАНА.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Экспериментальные методы, использованные для проведения скрининга нейропсихотропной активности соединений.

2.2 Методы изучения острой токсичности исследуемых веществ.

2.3 Модели и методы изучения нейропротекторного действия соединений.

2.4 Модели и методы углубленного изучения антидепрессантного действия соединений.

2.5 Методы изучения возможных механизмов действия исследуемых соединений.

ГЛАВА 3. СКРИНИНГОВОЕ ИЗУЧЕНИЕ НЕЙРОПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТИ НОВЫХ ГЕТЕРИЛСОДЕРЖАЩИХ ОКСИМОВ ГЕКСАГИДРОБЕНЗОФУРАНОНОВ.

3.1 Изучение влияние соединений на психоэмоциональный статус животных.

3.2 Изучение влияния соединений на когнитивную и мнестическую функцию животных.

3.3 Изучение анксиолитической активности новых соединений.

3.4 Изучение антидепрессантной активности соединений.

3.5 Изучение влияния соединений на болевую чувствительность.

3.6 Изучение влияния соединений на физическую работоспособность.

3.7 Изучение противогипоксической активности соединений.

3.8 Изучение противосудорожной активности соединений на модели хемоиндуцированного эпилептогенеза.:.

3.9 Изучение острой токсичности соединения РГПУ-201.

3.10 Изучение дозозависимого спектра действия соединения РГПУ-201, сравение с препаратами позитивного контроля.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Психотропные и нейропротекторные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов»

Актуальность проблемы

Психотропные лекарственные средства являются базовыми в лечении психических заболеваний и находят широкое применение в комплексной терапии больных соматической патологией, поэтому поиск новых эффективных и малотоксичных препаратов этой группы по-прежнему остается актуальной задачей фармакологов и химиков.

Природные и синтетические производные бензофурана отличаются высокой биологической активностью [Galal S. A., Abd El-All A. S., Abdallah М. М. et al., 2009; Mane В. Y., Agasimundin Y.S., Shivkumar В., 2009; Mafhu R., Karvekar M.D., 2010]. У гетероциклов данного ряда найдена антидепрессантная [Gaszner Р, Miklya I., 2005; de Paulis Т., 2007; Rickeis К.; Athanasiou М.; Reed С., 2009], анксиолитическая, антипсихотичесикая активность [Fox G.B., Esbenshade Т.А., Pan J.B., Radek R.J., 2005], ноотропные, противосудорожные свойства [Gaszner Р, Miklya I., 2005; Fox G.B., Esbenshade T.A., Pan J.B., Radek R.J., 2005; Esbenshade T.A., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005].

В нейрохимических исследованиях показана способность бензофуранов изменять холинергическую [Boess F.G., De Vry J., Erb С. et al., 2007], адренергическую нейропередачу, взаимодействовать с гистаминовыми [Esbenshade Т.А., Fox G.B., Krueger K.M. et al., 2005], дофаминовыми [Dubuffet Т., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999] и серотониновыми рецепторами [Dubuffet Т., Newman-Tancredi A., Cussac D. et al., 1999; Audinot V., Newman-Tancredi A., Gobert A., J. et al., 1999]. В ряде отечественных и зарубежных работ описана способность производных бензофурана вызывать регрессию нейродегенеративных процессов при болезни Альцгеймера [Бачурин С.О., 2001; H.D. Choi, P.J. Seo, B.W. Sonl, В. W. Kang, 2004].

Исходя из вышеизложенного, представляется целесообразным изучение психотропной и нейропротекторной активности в ряду производных гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, впервые синтезированных на кафедре органической химии Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена.

Цель исследования - поиск в ряду новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов соединений, обладающих выраженным нейропсихотропным действием.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести скрининговый отбор соединений в ряду новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов, обладающих психотропной и нейропротекторной активностью.

2. Определить острую токсичность для наиболее активных соединений и провести изучение зависимости их нейропсихотропного действия от дозы.

3. Провести углубленное изучение нейропсихотропных эфффектов и нейропротекторного действия наиболее активных соединений с использованием специфических тестов в сравнении с эталонными препаратами.

4. Определить вероятные нейрохимические механизмы действия изучаемых соединений, обладающих наибольшей психотропной и нейропротекторной активностью с использованием агонистов и антагонистов к различным типам рецепторов.

5. Изучить влияние наиболее активных веществ на обмен моноаминов и нейроактивных аминокислот в структурах мозга.

Научная новизна исследования

Впервые проведено сравнительное исследование психотропного действия десяти новых оригинальных гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов и выявлен широкий спектр их психотропного действия, проанализирована зависимость между химической структурой и нейропсихотропными эффектами. В результате скрининга выявлено вещество РГПУ-201 с высоким антидепрессивным, анксиолитическим, ноотропным эффектом, перспективное для дальнейшего доклинического изучения, определен диапазон его эффективных доз и острая токсичность.

Впервые получены данные о нейропротекторном действии десяти новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов в условиях стресса, ишемии мозга и судорожного повреждения.

Впервые определен возможный серотонинергический механизм антидепрессивного действия пиридинсодержащего оксима гексагидробензофуранона соединения РГПУ-201, а также ГАМК-ергический и холинергический компонент в его анксиолитическом и ноотропном действии.

Научно-практическая ценность работы и реализация результатов исследования

Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и биофармации факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета и утверждена на заседании Ученого совета (Протокол №3 от 11 ноября 2009 года).

Результаты проведенного исследования нейропсихотропной активности новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов являются обоснованием целесообразности дальнейшего поиска веществ с психотропным и нейропротекторным действием среди гетероциклов данного ряда. Выделенное новое пиридинсодержащее производное гексагидробензофуранона соединение РГПУ-201, обладающее выраженной антидепрессивной активностью, а также анксиолитическими и ноотропными свойствами, является перспекивным для дальнейшего углубленного изучения.

Полученные в ходе исследования результаты используются в учебном процессе на кафедре фармакологии (акт о внедрении от 13.12.2010), на кафедре фармакологии и биофармации ФУВ ВолГМУ, а также в научно-исследовательской работе кафедры фармакологии и биофармации ВолГМУ (акт о внедрении от 13.12.2010) и лаборатории психофармакологии НИИ фармакологии ВолГМУ (акт о внедрении от 10.12.2010). Полученные данные о зависимости структура-активность изучаемых соединений используются химиками-синтетиками Российского государственного педагогического университета им. А.И. Герцена для проведения дальнейшего целенаправленного поиска в ряду гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов новых веществ с нейропсихотропным действием. Положения, выносимые на защиту

1. Изученные гетерилсодержащие оксимы гексагидробензофуранонов обладают широким спектром нейропсихотропного действия: седативным, анксиолитическим, антидепрессантным, ноотропным, противогипоксическим, противосудорожным.

2. Наиболее активным в исследуемом ряду является соединение РГПУ-201, проявляющее выраженное антидепрессивное, анксиоседативное и ноотропное действие.

3. Полученные данные позволяют считать, что соединение РГПУ-201 обладает дофаминомиметическим, серотониномиметическим, Н-холиномиметическим и ГАМКд-миметическим механизмом действия.

Апробация работы

Материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научно-практических конференциях: 67-ой и 68-ой> открытых научно-практических конференциях молодых ученых и студентов с международным участием-Волгоград, 2009 г., 2010 г., межвузовской научной конференции, посвященной памяти профессора Владислава4 Васильевича Пичугина и 75-летию КГМУ — Курск,

2009 г., V Международной (XIV Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых - Москва, 2010 г, II Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых- Волгоград,

2010 г.

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 9 работ (из них 1 в журнале, рекомендуемом ВАК).

Структура и объем диссертации:

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Иванова, Ольга Викторовна

выводы

1. Изученные гетерилсодержащие оксимы гексагидробензофуранонов обладают широким спектром нейропсихотропного действия: седативным, анксиолитическим, антидепрессантным, ноотропным, противогипоксическим, противосудорожным.

2. Соединение РГПУ-201 проявляет антидепрессивное, анксиоседативное, ноотропное и нейропротекторное действие. По антидепрессивному действию соединение РГПУ-201 сопоставимо с амитриптилином и мелипрамином и превосходит флуоксетин, коаксил и афобазол.

3. Наличие пиридинового заместителя в третьем положение молекулы гексагидробензофуранона (соединение РГПУ-201) обеспечивает наиболее выраженное по отношению к остальным изучаемым веществам антидепрессантное и анксиолитическое, ноотропное и нейропротекторное действие.

4. Соединения, имеющие индольный заместитель в третьем положении при отсутствии заместителей у его иминогруппы и наличии метальных групп у С6-атома гексагидробензофуранового кольца, отличаются выраженным анксиолитическим, но слабым антидепрессантным действием.

5. Соединение РГПУ-201 является малотоксичным (ЛД50 при внутрибрюшинном введении составляет 717±74 мг/кг, при пероральном - более 2000 мг/кг). Данное вещество наиболее выраженное антидепрессивное, ноотропное, нейропротекторное и анксиоседативное действие как при однократном, так и при курсовом введении проявляет в дозе 24 мг/кг, составляющей 1/30 от ЛД50.

6. Антидепрессантное действие соединения РГПУ-201, очевидно, обусловлено его стимулирующим влиянием на дофаминергическую, серотонинергическую нейропередачу, ноотропные свойства — влиянием на Н-холинергическую и ГАМК-ергическую нейропередачу.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Полученные данные указывают на перспективность дальнейшего поиска в ряду оксимов гексагидробензофуранонов веществ с различными психотропными и нейропротекторными свойствами. Следует продолжить доклиническое исследование соединения РГПУ-201 с целью разработки на его основе нового оригинального антидепрессанта с выраженной анксиолитической, ноотропной и нейропротекторной активностью.

2. Приведенные результаты могут являться полезными для химиков, осуществляющих направленный синтез веществ с психотропным и нейропротекторным действием.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Иванова, Ольга Викторовна, 2011 год

1. Андреева, Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И.Андреева, Л.А.Кожемякин, A.A. Кишкун // Лаб дело. 1988.- №11.- С.41-43.

2. Андреева, Н.И. Методические указания по изучению антидепрессантной активности фармакологических веществ / Андреева Н.И. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум, 2005. - С.244-253.

3. Арушанян, Э.Б. Временная динамика принудительного плавания крыс как адекватный критерий оценки специфической активности антидепрессантов / Э.Б. Арушанян, Е. В. Щетинин, В.А. Ватутин // Фармакология и токсикология. 1990. - Т.53, №5. - С.64-67.

4. Бачурин, С.О. Медико-химические подходы к направленному поиску препаратов для лечения и предупреждения болезни Альцгеймера / С.О. Бачурин // Вопр. мед. химии.- 2001.- Т 47, № 2.-С. 155-197.

5. Морфологическая оценка эффективности бензофурокаина при экспериментальной ожоговой болезни / В.П. Бобрук и др. // Эксперим. и клин, фармакология. -1992.- Т 55, №4.-С. 63-64.

6. Буреш, Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. М.: Высш. шк., 1991,- 399 с.

7. Болотова, E.B. Кардиоваскулярные свойства новых гетерилсодержащих оксимов гексагидробензофуранонов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Болотова Елена Владимировна,- Волгоград, 2009.-158с.

8. Ишемия головного мозга, вызванная гравитационной перегрузкой / М.Д. Гаевый и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2000.- Т 63, № 3.- С.63-64.

9. Галенко-Ярошевский, П. А. Психотропные и противосудорожные свойства некоторых производных бензофурана / П.А. Галенко-Ярошевский // Хим. -фармац. журн. 1977.- Т. 11, №12.-С. 55-60.

10. Морфологические изменения в миокарде при экспериментальном инфаркте, леченном бензофурокаином / H.H. Григорьева и др. // Врачеб. дело. 1988.-№8.-С.36-38.

11. Изыскание фармакологически активных соединений в ряду аминометильных производных 5-оксибензофурана / А.Н. Гринев и др. // Хим.-фармац. журн. -1979.- Т 13, №3.- С. 29-33.

12. Синтез и биологическая активность производных 3-арилбензофурана / А.Н. Гринев и др. // Хим.-фармац. журн. 1979.- Т 13, №8.-С. 39-45.

13. Гринев, А.Н. Новый лекарственный препарат феникаберан / А.Н. Гринев, Е.К. Панишева, A.A. Столярчук // Хим.-фармац. журн. -1979.- Т 13, №11 .-С. 118-121.

14. Синтез и биологическая активность аминометильных и других производных 5-оксибензофурана / А.Н. Гринев и др. // Хим.-фармац. журн. 1982.- Т 16, №12.-С. 62-66.

15. Гринев, А.Н. Синтез и биологическая активность производных 2-метил-5-метоксибензофурана / А.Н. Гринев, С.А. Зотова, Т.М. Гололобова // Хим.-фарм. журн. 1985.- Т 19, №4.- С. 427-430.

16. Анальгетическая активность дерморфина и его пролиновых аналогов / J1.C. Гузеватых и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2005,- Т.68, №2. - С. 810.

17. Отсутствие антидепрессантоподобной активности лигандов полиами-связывающих участков NMDA-рецепторов на моделях депрессии / Зиньковская Л.Я. и др. // Эксперим. и клинич. фармакология.- 2006.- Т 69, №1.- С. 3-5.

18. Синтез и биологическая активность замещенных сульфидов индола и бензофурана / С.А. Зотова и др. // Хим.-фармац. журн. — 1992. -Т 26, № 1. — С.52-55.

19. Ильюченок, Т.Ю. Фармакология некоторых производных индола и бензофурана / Т.Ю. Ильюченок, J1.M. Фригидова, A.A. Максименко // Фармакология и токсикология 1970.- Т 33, № 5. - С.576-581.

20. Калуев, A.B. Принципы экспериментального моделирования тревожно-депрессивного патогенеза / A.B. Калуев // Нейронауки. — 2006. №1. — С.34-56.

21. О.Козловский, B.J1. Влияние блокаторов кальциевых каналов на эффекты антидепрессантов / В.Л.Козловский, И.В.Прахье //Эксперим. и клинич. фармакология,- 1996.- Т 59, №5,- С. 9-11.

22. Метод определения активности каталазы / М.А. Королюк и др. // Лаб. дело. — 1988.- №1.- С.16-19.

23. Костюк, В.А. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина / Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. // Вопр. мед. химии.-1990.- Т 36, №2,- С.-88-91.

24. Куценко, С.А. Основы токсикологии / С.А. Куценко. СПб: Фолиант, 2004. -720 с.

25. Лапин, И.П. Модели тревоги на мышах: оценка в эксперименте и критика методики / И.П. Лапин / Эксперим. и клинич. фармакология.- 2000.- Т 63, №3.- С. 58-62.

26. Лысенко, Т.М. Антидепрессивная активность и аспекты механизма действия новых производных аминоурацила: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Лысенко Татьяна Михайловна.- Волгоград, 2008.-26с.

27. Манвелян, Э.А. Половые различия в действии диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации / Э.А. Манвелян, В.А. Батурин // Эксперим. и клинич. фармакология. 2008. -Т.71, №4. - С. 11-13.

28. Машковский, М.Д. Фармакология антидепрессантов / М.Д.Машковский, Н.И. Андреева, А.И. Полежаева-М.: Медицина, 1983, с. 240.

29. Молодавкин, Г.М. Сравнительное изучение влияния амитриптилина, флуоксетина и тианептина на амплитуду транскаллозального ответа у крыс / Г.М. Молодавкин, Т.А. Воронина, O.K. Мелетова // Эксперим. и клинич. фармакология. 2007. - Т. 70, №1. - С. 3-5.

30. Амиодарон (Кордарон): место в современной антиаритмической терапии / Д.В. Преображенский и др. // Клиническая фармакология и терапия.- 1999. -Вып.8.-№4.-С.71-77.

31. Амиодарон (Кордарон): антиаритмический препарат с широким диапазоном клинического применения / Д.В. Преображенский, Б.А. Сидоренко, О.В. Лебедева//Рус. мед. журн. -2008,- Т 16, № 25.- С. 1659.

32. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. ред. Р.У. Хабриева. — 2-изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. - 832 с.

33. Саенко, Н.Ю. Психофармакологический анализ антидепрессивных свойств эндогенных пиримидиновых нуклеозидов: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Саенко Наталья Юрьевна,- Ростов-н/Д., 1994.-18с.

34. Сергеев, A.A. Физиологические механизмы действия ускорений / A.A. Сергеев. -Л., 1967.-392с.

35. Степанюк, Г.И. Влияние бензофурокаина на течение острого экспериментального инфаркта миокарда / Г.И. Степанюк, H.H. Григорьева // Врачеб. дело. 1987, №10.-С. 50-53.

36. Влияние бензофурокаина на острое воспаление у крыс и активность простагландинсинтетазы in vitro / Г.И. Степанюк и др. // Фармакология и токсикология.- 1990.- Т 53, №2.-С. 60-62.

37. Степанюк, Г.И. Сравнительная оценка ранозаживляющего действия бензофурокаина, этадена и ксантинола никотината в эксперименте / Г.И. Степанюк, В.В. Орностай, В.Г. Козлов // Пат. физиология. -1992,- № З.-С. 16-18.

38. Генетические особенности анальгетического действия субстанции Р, брадикинина и тиролиберина у крыс двух инбредных линий / С.К. Судаков и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. — 1995. Т. 58, №5. — С. 13-15.

39. Суркова, В.В. Изучение действие ГАМК и некоторых ее производных на физическую работоспособность и ее восстановление / В.В. Суркова, И.Н. Тюренков //Тр. ВГМИ.- 1979.-Т. 31, вып.З. С. 133-136.

40. Тарасик, М.М. Изыскание нейротропных средств среди синтетических производных бензофурана: дис. . канд. мед. наук: 14.00.25 / Тарасик Мария Максимовна.-Ярославль, 1975.-25с.

41. Контроль перекисного окисления липидов / Ушкалова В.Н. и др..-Новосибирск.: Изд. НГУ, 1993. 181 с.

42. Хаунина, P.A. Фенибут — новый транквилизатор / P.A. Хаунина, И.П. Лапин // Хим-фармац. журн. 1976. - № 12. - С. 125-127.

43. Avogaro, P. Effect of the compound "chloridarol" on plasma lipids and apolipoprotein levels / P. Avogaro , C. Bittolo Bon , M. Fusello // Pharmacol. Res. Commun. -1983.-Vol.15, №7.-P. 655-60.

44. Two Novel Cytotoxic Benzofuran Derivatives from Brazilian Propolis / A.H. Banskota et al. // J. Nat. Prod.- 2000.- Vol. 63, №9.-P. 1277-1279.

45. Experimental studies on the hypolipidemic activity of chloridarol / F. Bernini et. al. // Pharmacol Res Commun.- 1983.- Vol.15, №2.-P. 201-215.

46. Bindoli, A. Protective action of a new benzofuran derivative on lipid peroxidation and sulphydryl groups oxidation / A. Bindoli // Pharmacol Res.- 1991.- Vol. 24, №4.-P.369-375.

47. Bourgery, G. Synthesis and Antiarrhythmic Activity of New Benzofuran Derivatives / G.J. Bourgery//Med. Chem.- 1981.-№ 24.-P. 159-167.

48. Randomised trial of outcome effect amiodarone on mortality after myocardial Infarction in patients with frequent or repetitive ventricular premature depolarisations: C AMI AT / J. A. Cairns et. al. // Lancet.- 1997.- Vol.349, №9053.-P.675-682.

49. Synthesis of 2-(4-Hydroxyphenyl)benzofurans and Their Application to b-Amyloid Aggregation Inhibitor / H.D. Choi et. al. // Arch Pharm Res.- 2004.-Vol 27, № 1 P. 19-24.

50. HIV-Inhibitory and Cytotoxic Oligostilbenes from the Leaves of Hopea malibato / J.-R. Dai et. al. //J. Nat. Prod.- 1998.- Vol.61, №3.- P. 351-353.

51. Randomised trial of low-dose amiodarone in severe congestive heart failure / H.C. Doval et al. // Lancet.- 1994.- Vol.344, № 8921.-P. 493-498.

52. Novel benzopyrano3,4-c.pyrrole derivatives as potent and selective dopamine D3 receptor antagonists / T. Dubuffet [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 1999.-Vol. 9, № 14.- P. 2059-2064.

53. Stereoselective syntheses of substituted pterocarpans with anti-HIV activity, and 5-aza-/5-thia-pterocarpan and 2-aryl-2,3-dihydrobenzofuran analogues / T. A. Engler et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry. -1996.-Vol. 4, № 10.- P. 1755-1769.

54. Fecik, R.A. Use of combinatorial and multiple parallel synthesis methodologies for the development of anti-infective natural products / R.A. Fecik, K. E. Frank, E. J. Gentry // Pure Appl. Chem.- 1999.- Vol.71, № 4.-P. 559-564.

55. Galal, S. A. Synthesis of potent antitumor and antiviral benzofuran derivatives / S. A. Galal, A. S. Abd El-All, M. M. Abdallah // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.-2009.- Vol. 19, № 9.-P. 2420-2428.

56. Gammill, R.B. Khellin analogues. 1. general Topological Requirements for Lipid-' Altering Activity in Furochromones / Gammill R.B., Day C.E., Schurr P.E. // J. Med.

57. Chem.-1983.- № 26.-P. 1672-1674.

58. Gaszner, P. Major depression and the synthetic enhancer substances, (-)-deprenyl and R-(-)-l-(benzofuran-2-yl)-2-propylaminopentane / P. Gaszner, I. Miklya // Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry.- 2006.- Vol. 30, №1.-P. 5-14.

59. Gonzales, M. I. Evaluation of Selective NK1 Receptor Antagonist CI-1021 in Animal Models of Inflammatory and Neuropathic Pain / M. I. Gonzales // The J. of pharmacology and experimental therapeutics.- 2000.- Vol. 294, № 2.-P. 444-450.

60. Gundogdu-Karaburun, N. Synthesis and antifungal activities of some aryl 3-(imidazol-1-yl/triazol-l-ylmethyl) benzofuran-2-yl. ketoximes / N. Gundogdu-Karaburun // European J. of Medicinal Chemistry.- 2006.-Vol. 41, № 5.-P. 651-656.

61. Structure-effect relationships of amiodarone analogues on the inhibition of thyroxine deiodination / H.R. Ha et. al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.-2000.- Vol.55.-P.807-814.

62. Three New Arylobenzofurans from Onobrychis ebenoides and Evaluation of Their Binding Affinity for the Estrogen Receptor / M. Halabalaki et. al. // J. Nat. Prod.-2000.-Vol.63, №12.-P. 1672-167.

63. Highly Selective k-Opioid Analgesics. 3. Synthesis and Structure-Activity Relationships of novel N-2-(l-Pyrrolidinyl)-4- or -5-substituted-cyclohexyl.arylacetamide Derivatives / P. R. Halfpenny [et. al] // J. Med. Chem.-1990.-№33.-P. 286-291.

64. Han, T.S. Benzofuran derivatives and the thyroid / T.S. Han, G.R.Williams, M.P.J. Vanderpump // Clinical Endocrinology.-2009.- Vol.70.-P. 2-13.

65. Hansen, C. The Effects of Intrathecal Gabapentin on Spinal Morfhine Tolerance in Rat Tail-Flick and Paw Pressure Tests / C. Hansen, I. Gilron, M. Hong. // Anesth. Analg. -2004. Vol. 99, №4. - P. 1180-1184.

66. Thienopyridine and benzofuran derivatives as potent anti-tumor agents possessing different structure-activity relationships / I. Hayakawa et. al. // Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters.- 2004.-Vol. 14, №13.- P.3411-3414.

67. Study of the anti-inflammatory and analgesic effects of novel rigid benzofuran-3,4-dihydroxy chalcone by formalin, hot-plate and carrageenan tests in mice / M.R. Heidari et al. // Pak. J. Pharm. Sci.- 2009.-Vol. 22, №4.-P.395-401.

68. Hohnloser, S.H. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation / S.H. Hohnloser, Crijns H.J., M. van Eickels // N. Engl. J. Med.- 2009.- Vol.360, №7.-P. 668-678.

69. Molecular Mechanism of Hepatitis C Virus Replicon Variants with Reduced Susceptibility to a Benzofuran Inhibitor, HCV-796 / A. Howe et al. // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.- 2008.- Vol. 52, № 9.-P. 3327-3338.

70. Howell, A. New developments in the treatment of postmenopausal breast cancer / A. Howell // Trends in Endocrinology and Metabolism.- 2005,-Vol. 16, №9.-P.420-428.

71. Howlett, D. R. Inhibition of fibril formation in b-amyloid peptide by a novel series of benzofurans / J. D. R. Howlett // Biochem. 1999.- Vol 340.-P.283-289.

72. Hughes, Z.A. Neurochemical evaluation of the novel 5-HT1A receptor partial agonist/serotonin reuptake inhibitor, vilazodone / Z.A. Hughes, K.R. Starr, C.J. Langmead//European J. of Pharmacology.-2005.- Vol 510.-P. 49-57.

73. Randomised trial of effect amiodarone on mortality in patients with left—ventricular dysfunction after recent myocardial infarction: EMIAT / D.G. Julian et al. // Lancet.-1997.- Vol 349,№9053 .-P.667-674.

74. Khodarahmi, G.A. Cytotoxic effects of some l-(benzofuran-2-yl)-phenylmethyl.-imidazoles on MCF-7 and Hella cell lines / G.A Khodarahmi // Reasearch in Pharmaceutical Sciences.-2007.- Vol 2.-P. 73-79.

75. Kramp, R.A. Distal permeability to urate and effects of benzofuran derivatives in the rat kidney / R.A. Kramp and R. Lenoir // American J. of Physiology.- 1975.-Vol 228, №3.-P. 875-883.

76. Luca, L. Some Recent Approaches to the Synthesis of 2-Substituted Benzofurans / L. de Luca, G. Nieddu, A. Porcheddu // Current medical Chemistry.- 2009.-№ 16.-P. 120.

77. Mafhu, R. Evalution and synthesis of 5-chloro benzofuran derivatives for antibacterial activity / R. Mafhu, M.D.Karvekar // Int. J. of Pharmacy and Pharm. Sci.-2010.-Vol. 2, № 3.-P.64-66.

78. Microwave-assisted synthesis of benzofuran analogs of fenamates as non steroidal anti-inflammatory agents / B.Y. Mane et al. // Chil. Chem.- 2009,- Vol 54, № 1.-P.77-79.

79. Martino, E. The Effects of Amiodaron on the Thyroid / E. Martino, L. Bartalena, F. Bogazzi // Endocrine Reviews.-2001.- Vol.22, № 2.-P.240-254.

80. Pharmacophore Searching of Benzofuran Derivatives for Selective CYP19 Aromatase Inhibition / S. Nagar et al. // Letters in Drug Design and Discovery.-2009.-Vol 6, №l.-P.38-45

81. Nivet, M. Action of a Benzofuran Derivative on Uricemia / M. Nivet // Bull Soc. Med. Hop. Paris.-1965,- Vol 116, №12.-P.l 187-1192.

82. Ohemeng, K. A. Synthesis and 5-Lipoxygenase inhibitory Activities of Some Novel 2-Substituted 5-Benzofiiran Hydroxamic Acids / K. A. Ohemeng, M. A. Appollina, V. N. Nguyen // J. Med. Chem.- 1994.- № 37.-P. 3663-3667.

83. Paulis, T. Drug evaluation: Vilazodone—a combined SSRI and 5-HT1A partial agonist for the treatment of depression / T. Paulis // The Investigational Drugs Journal.-2007.- Vol 10, №3 .-P. 193-201.

84. Synthesis and Biological Evaluation of Dihydrobenzofuran Lignans and Related Compounds as Potential Antitumor Agents that Inhibit Tubulin Polymerization / L. Pieters et. al. // J. Med. Chem.- 1999.- Vol.42, №26.-P.5475-5481.

85. Porsolt, R.D. Depression: a new animal model sensitive to antidepressant treatment / R.D. Porsolt, M. Le Pinchon, M. Jalfre // Nature.-1977.-Vol. 266, №6504.-P. 730-732.

86. Powers, L. J. Chemistry and Antibacterial Activity of Nitrobenzofiirans / L. Powers //J. Med. Chem.- 1976.-Vol. 19, № 1.-P.57-62.

87. Radi, S. Syntesis and Analgesic Activity of Some Substituted 1-Benzofurans and 1-Benzothiophenes / S.Radi, P. Herzky, P. Konvicka // Collect. Czech. Commun.- 2000.-Vol.65.-P. 1093-1108.

88. Evidence for efficacy and tolerability of vilazodone in the treatment of major depressive disorder: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / K. Rickels et al. // The J. of Clinical Psychiatry.-2009.- Vol.70, №3.-P.326-333.

89. Rickels, K. Vilazodone, a novel, dual-acting antidepressant: current status, future promise and potential for individualized treatment of depression / K.Rickels, M. Athanasiou, C. Reed// Personalized Medicine.- 2009.-Vol. 6, № 2, P. 217-224.

90. Rida, S. M. Synthesis and In vitro Evaluation of Some Novel Benzofuran Derivatives as Potential Anti- HIV-1, Anticancer, and Antimicrobial Activities / S. M. Rida // Arch. Pharm. Res.- 2006.-Vol 29, № 1 .-P. 16-25.

91. M. Synthesis of Novel Benzofuran and Related Benzimidazole Derivatives for Evaluation of In vitro Anti- HIV-1, Anticancer and Antimicrobial Activities / S. M. Rida et al. // Arch. Pharm. Res.- 2006.-Vol 29, № 10.-P. 826-833.

92. Radl, S. Synthesis and Analgesic Activity of Some Substituted 1-Benzofurans and 1-Benzothiophenes / S. Radl // Collection of Czechoslovak Chemical Communications.-2000.- Vol. 65, №7.-P. 1093-1108.

93. Saberi, M. R. Benzofuran- and furan-2-yl-(phenyl)-3-pyridylmethanols: Synthesis and inhibition of P450 aromatase / M. R. Saberi, K. Shah, C. Simons // J. of Enzyme Inhibition and Medical Chemistry.- 2005.- Vol. 20, № 2.- P.135-141.

94. AMI theoretical study, synthesis and biological evaluation of some benzofuran analogues of anti-inflammatory arylalkanoic acids / L. Santana et al. // European J. of Pharmaceutical Sciences.-1999.-Vol. 7, № 2.-P.161-166.

95. Sim, I. Quantitative overview or randomized trials of amiodarone to prevent sudden cardiac death / I. Sim, K.M.Mc.Donald, P.W. Lavori // Circulation.-1997.- Vol. 96, №9.-P.2823-2829.

96. Singh, B. N. Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter. Investigators / B. N.Singh, S.J. Connolly, Harry J.G.M. // N Engl J Med.-2007.-№357.-P.987-999.

97. Affinity profiles of novel delta-receptor selective benzofuran derivatives of non-peptide opioids / M. Spetea et al. // Neurochem-Res. -1998.- 23, №9.-P.1211-1216.

98. Steru, L. The tail suspension test: a new method for screening antidepressants in mise / L.Steru, R.Chermat, B.Thierry // Psychopharmacol. 1985. - Vol. 85, №3. - P. 367-370.

99. Tang, M.K. Salvanolic acid B inhibits fibril formation and neurotoxicity of amyloid beta-protein in vitro / M.K. T ang, J.T Zhang // Acta Pharmacologica Sinica.- 2001.-Vol.22, №4.-P.3 80-384.

100. Teo, K.K. Effects of prophylactic antiarrhythmic drug therapy in acute myocardial infarction. An overview of results from randomized controlled trials / K.K. Teo, S. Yusuf, C.D. Furberg //JAMA.- 1993.- Vol. 270,№ 13.-P. 1589-1595.

101. Benzofuran-substituted urea derivatives as novel P2Y(1) receptor antagonists / R. K. Thalji et. al. // Bioorganic and medicinal chemistry letters.- 2010.- Vol. 20, № 14.-P.4104-4107.

102. Hepatocellular Toxicity and Pharmacological Effect of Amiodarone and Amiodarone Derivatives / K. M. Waldhauser et. al. // J. of Pharm. and Exper. Therap.-2006.-Vol. 319, № 3.-P.1413-1423.

103. Wall, P.M. Methodological and conceptual issues in the use of the elevated plus-maze as a psychological measurement instrument of animal / Wall P.M., Messier C. // Neurosci. Biobehav. Rev. 2001. - Vol. 25, № 3. - P. 275-286.

104. Synthesis and Biological Evaluation of a Focused Mixture Library of Analogues of the Antimitotic Marine Natural Product Curacin / A P. Wipf et. al. // J. Am. Chem. Soc.- 2000.- Vol.122, №39.-P. 9391-9395.