Изучение эффектов меланокортинов в модели вызванной стрессом депрессии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Яценко, Ксения Александровна

• Яценко, Ксения Александровна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Яценко, Ксения Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Депрессия

Гипотезы возникновения депрессии

Лечение депрессии

Антидепрессанты и нейротрофические факторы

Модели депрессии

Поведенческие и нейропротекторные эффекты меланокортинов.,34

Влияние на поведение, ноотропная активность

Семакс и нейротрофические факторы

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Экспериментальные животные

Введение препаратов

Влияние Семакса на продукцию GDNF астроглиальными

клетками линии С6

МТТ-тест

Острое введение Семакса in vivo

Непредсказуемый хронический стресс

Процедура непредсказуемого хронического стресса (НХС)

2

Схема экспериментов

Оценка уровня потребления корма

Оценка абсолютной и относительной массы надпочечников

Оценка уровня ангедонии

Оценка уровня тревожности

Экстракция белков

Определение уровней ВОМ7

Определение уровней СОИР

Статистическая оценка результатов

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние Семакса на продукцию ОЭЫР культивируемыми

астроглиальными клетками линии С6

Влияние однократного внутрибрюшинного введения Семакса на уровни нейротрофических факторов

И ОЭЫР в гиппокампе крысы

Непредсказуемый хронический стресс

Характеризация модели

Влияние хронического внутрибрюшинного введения Семакса на выраженность эффектов

непредсказуемого хронического стресса

з

Влияние хронического внутрибрюшинного введения АКТГ (4-10) на выраженность эффектов

непредсказуемого хронического стресса

Влияние хронического внутрибрюшинного введения а-МСГ на выраженность эффектов

непредсказуемого хронического стресса

Влияние хронического внутрибрюшинного введения меланотана II на выраженность эффектов

непредсказуемого хронического стресса

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Список опубликованных работ по теме диссертации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон, АСТН

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГГН ось - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

Грц - глюкокортикоидные рецепторы

ИЛ - интерлейкин

ИФ-а - интерферон а

КРГ - кортикотропин-рилизинг гормон

МАО - моноаминоксидаза

мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота

МСГ - меланоцитстимулирующий гормон, MSH

МФТП - 1 -метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин ПОМК - проопиомеланокортин, РОМС

СИОЗН - селективный ингибитор обратного захвата норадреналина

СИОЗС - селективный ингибитор обратного захвата серотонина

СИОЗСН - селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина

ТЦА - трициклические антидепрессанты ЦНС - центральная нервная система

BDNF - brain derived neurotrophic factor, нейротрофический фактор мозга

CREB - cAMP response element-binding protein, транскрипционный фактор, связывающий CRE-последовательность

ELISA - enzyme-linked immunosorbent assay, иммуноферментный анализ

FGF2 - Basic fibroblast growth factor, основной фактор роста фибробластов

GDNF - Glial cell-derived neurotrophic factor, глиальный нейротрофический фактор

MTT - 3-(4,5-диметил-2-тиазолил)-2,5-дифенил-2Н-тетразолия бромид

NGF - nerve growth factor, фактор роста нервов

NMDA - N-methyl-D-aspartate, N-метил-О-аспартат

NT-3 - Neurotrophin-З, нейротрофин

PIPES - 1,4-пиперазиндиэтансульфоновая кислота.

PMSF - фенилметилсульфонилфторид

TLR- Toll-like receptor, толл-подобные рецепторы

Trk - tyrosine receptor kinase, тирозиновая рецепторная киназа

VEGF - vascular endotelial growth factor, эндотелиальный фактор роста сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эффектов меланокортинов в модели вызванной стрессом депрессии»

ВВЕДЕНИЕ

Клиническая депрессия является одним из наиболее распространённых и тяжелых типов аффективных расстройств. Согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), к 2030 г. депрессия станет ведущей причиной бремени болезней в глобальном масштабе. Депрессия связана с повышенным риском суицида, провоцирует развитие соматических заболеваний и существенно ухудшает качество жизни. Несмотря на наличие эффективных фармакологических методов лечения депрессии, существенная часть пациентов (не менее 30%) невосприимчива к действию применяемых в настоящее время антидепрессантов, вызывающих также широкий спектр негативных побочных эффектов (Keitner et al., 2006; Kennedy, Rizvi, 2009; Connolly, Thase, 2012). Таким образом, поиск принципиально новых путей лечения депрессии является актуальным направлением современной медицины и фармакологии.

Гетерогенность и многофакторность депрессии существенно затрудняют исследование патофизиологии этого заболевания и поиск адекватной стратегии лекарственной терапии. Точные патофизиологические механизмы, приводящие к развитию депрессии, до сих пор остаются неизвестными, что ограничивает разработку новых антидепрессантных подходов. Кроме того, не вполне ясно, каковы молекулярные и физиологические механизмы ответа организма на антидепрессантную терапию (Krishnan, Nestler, 2008). Почти 50 лет моноаминовая система мозга считалась основной мишенью действия антидепрессантов и рассматривалась как точка фокуса исследований, направленных на изучение молекулярных и физиологических механизмов развития депрессии. Однако к настоящему времени достаточно очевидно, что понимание механизмов развития

депрессии и разработка новых стратегий терапии этого заболевания требуют принципиально новых теорий возникновения депрессивных расстройств.

Одной из таких теорий является так называемая нейротрофическая модель депрессии, основанная на данных о вовлеченности нейротрофических факторов, регулирующих выживаемость нейронов, нейрогенез и нейрональную пластичность, в процессы, лежащие в основе возникновения депрессии и антидепрессантных эффектов (Duman, Monteggia, 2006). В частности, было показано, что клинически применяемые антидепрессанты способны увеличивать экспрессию в гиппокампе нейротрофического фактора мозга (BDNF) и нейротрофического фактора глиальных клеток (GDNF) и/или их рецепторов (Nibuya et al., 1995; Karege et al., 2005; Liu et al., 2012). В связи с этим представляется важным с фундаментальной и практической точек зрения исследование наличия про- или антидепрессантной активности у факторов, способных регулировать уровни нейротрофических факторов и их рецепторов в гиппокампе. Ранее было показано, что периферическое введение клинически применяемого синтетического аналога фрагмента 4-10 адренокортикотропного гормона (АКТГ) Семакса стимулирует экспрессию BDNF и его высокоаффинных рецепторов в гиппокампе крысы (Dolotov et al., 2006), что может указывать на потенциальную возможность воздействия данного пептида при периферическом введении на выраженность симптомов депресии. Однако поведенческие эффекты Семакса и других меланокортинов при депрессии ранее не исследовались.

Достаточно реалистичной и широко используемой экспериментальной моделью депрессии считается модель непредсказуемого хронического стресса (НХС), предложенная Паулем Виллнером (Willner et al., 1987) и заключающаяся в предъявлении животным комбинаций чередующихся мягких стрессоров, что в течение нескольких недель может приводить к развитию состояний, сходных с депрессией у человека и нормализуемых

хроническим введением клинически используемых антидепрессантов. Важно отметить, что данная модель вызывает у животных развитие ангедонии (снижение способности испытывать удовольствие) — одного из двух ядерных симптомов депрессии (наряду со сниженным настроением)(Кеппес1у, 2008), и только этот ядерный симптом может быть исследован в модели in vivo (обычно детектируемый у грызунов как снижение предпочтения сладких растворов воде). Предметом данной работы являлось изучение влияния Семакса и ряда родственных ему меланокортинов (семейство, включающее АКТГ и меланоцитстимулирующие гормоны, их фрагменты и аналоги) на выраженность у крыс эффектов непредсказуемого хронического стресса как экспериментальной стрессовой модели депрессии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью работы являлось изучение влияния Семакса, а также ряда представителей пептидного семейства меланокортинов на выраженность эффектов непредсказуемого хронического стресса у крыс.

Основные задачи исследования заключались в следующем:

1. Изучить влияние Семакса на продукцию нейротрофического фактора СОИР в культивируемых астроглиальных клетках крысы линии Сб.

2. Изучить влияние Семакса на продукцию нейротрофических факторов вОЫР и ЕЮ№ в гиппокампе крысы при остром периферическом введении.

3. Оценить влияние хронического периферического введения Семакса на выраженность эффектов непредсказуемого хронического стресса (ангедония, снижение набора массы тела).

4. Оценить влияние хронического периферического введения эндогенных меланокортинов, фрагмента АКТГ (4-10) и а-МСГ, на выраженность эффектов непредсказуемого хронического стресса (ангедония, снижение набора массы тела).

5. Оценить влияние хронического периферического введения синтетического агониста меланокортиновых рецепторов 3-го и 4-го типа меланотана II на выраженность эффектов непредсказуемого хронического стресса (ангедония, снижение набора массы тела).

6. Оценить влияние отложенного введения Семакса и фрагмента АКТГ (4-10) на выраженность эффектов непредсказуемого хроничесокго стресса.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Депрессия

История аффективных расстройств насчитывает уже более двух тысяч

лет: впервые заболевание, характеризующееся упадком духа и названное

меланхолией, было описано Гиппокартом в IV веке до н.э. Несмотря на это,

этиология заболевания до сих пор является предметом дискуссий. Однако

очевидно, что депрессия является комплексным заболеванием, сопряженным

не только с патологическими изменениями психики, но и с нарушениями

функционирования многих физиологических систем организма. Согласно

Диагностическому и статистическому руководству по психическим болезням

Американской Психиатрической Ассоциации (DSM-IV, 1994), симптомы

клинической депрессии проявляются одновременно на психологическом,

поведенческом и физиологическом уровнях. Среди множества симптомов

депрессии принято выделять два основных - снижение настроения и

ангедонию (Kennedy, 2008), то есть утрату интереса к тем родам

деятельности, которые обычно приносят удовольствие. Депрессию

диагностируют в случае сохранения по крайней мере одного из двух

названных ключевых симптомов в течение по меньшей мере 2 недель. Кроме

того, для уточнения диагноза существует перечень дополнительных

симптомов депрессии, среди которых нарушение локомоторной активности,

нарушение сна, чувство вины или беспомощности, неспособность

концентрировать внимание, заторможенность мышления, уменьшение

сексуального желания, нарушение аппетита или изменение веса, и

суицидальные тенденции. Диагноз «клиническая депрессия» ставится при

наличии как минимум четырех перечисленных дополнительных симптомов.

Значимость и опасность этого заболевания трудно переоценить: согласно

статистике ВОЗ, в 2004 году клиническая депрессия являлась третьим по

11

распространенности и стоимости лечения заболеванием. Согласно ВОЗ, к 2030 году депрессия станет первым по распространенности и длительности недееспособности заболеванием во всемирном масштабе. Клиническая депрессия связана с повышенным риском суицида: пожизненный риск суицида для больных клинической депрессией составляет 3,5% (Blair-West et al., 1997). Кроме того, для депрессии характерна коморбидность с другими психическими расстройствами (Mineka et al., 1998). Показано, что клиническая депрессия провоцирует развитие целого ряда патологий, среди которых сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и ожирение (Rumsfeld, Но, 2005; Swaab et al., 2005; Bornstein et al., 2006), а также существенно снижает качество жизни и является одной из самых распространенных причин нетрудоспособности.

Гипотезы возникновения депрессии

В настоящее время существует несколько теорий, рассматривающих возможные механизмы возникновения и развития депрессии. Наиболее разработанными являются моноаминовая гипотеза, стрессовая гипотеза и теория нарушения нейрогенеза. Кроме того, существует гипотеза о воспалительной природе депрессии. Далее будут кратко рассмотрены все перечисленные гипотезы.

Моноаминовая гипотеза депрессии

Моноаминовая гипотеза депрессии была выдвинута в 1960х годах, вскоре после того, как было впервые обнаружено антидепрессантное действие моноаминов (Bunney, Davis, 1965). Согласно данной гипотезе, причиной клинической депрессии является патологический дефицит серотонина, норадреналина и дофамина - моноаминов, выполняющих функцию нейтротрансмиттеров в центральной нервной системе (ЦНС). Дефицит моноаминов может быть вызван нарушениями синтеза, выброса или

хранения моноаминов в синапсах нейронов; кроме того, моноаминовый сигналинг может быть нарушен из-за невосприимчивости рецепторов и/или нарушения системы вторичных мессенджеров. Исходя из данной гипотезы, лечение депрессии должно быть направлено на увеличение концентрации моноаминов в ЦНС, которое достигается за счет ингибирования обратного захвата моноаминов в пресинаптическое окончание или подавления метаболизирования моноаминов (Krishnan, Nestler, 2008). Гипотеза была частично подтверждена клиническими данными: было показано, что селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) нормализовали симптомы депрессии, однако не оказывали желаемого эффекта в случае патологического понижения уровня триптофана (Nemeroff, 1998). Несмотря на то, что подавляющее большинство современных антидепрессантов повышают уровни моноаминов в ЦНС, до сих пор не удалось выявить четкую последовательность, заключающуюся в первичном нарушении какой-либо из моноаминовых систем ЦНС и вторичном возникновении депрессии (Delgado, 2000). Более того, показано, что уменьшение уровней (деплеция) моноаминов в ЦНС здоровых людей не приводит к развитию депрессии (Ruhe et al., 2007). В настоящее время предполагается, что моноаминовая гипотеза лишь частично объясняет причины возникновения депрессии (Xu et al., 2003).

Стрессовая гипотеза депрессии.

Впервые концепция стресса, являющегося адаптивным ответом организма на физиологически значимые изменения внешней и внутренней среды, была разработана Гансом Селье (Selye, 1955). Стрессовая реакция начинается с обработки сенсорной информации, отражающей появление стрессора - раздражающего стимула. В том случае, если стрессор представляет потенциальную опасность для организма, активируется каскад нервных и гормональных сигналов, воздействующий на эффекторы, которые

обеспечивают адекватную реакцию на стрессор и увеличивают вероятность выживаемости организма. При стрессе активируется гормональная система, известная как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) ось. Гормоны стресса, продуцируемые гипоталамусом (кортикотропин-рилизинг гормон и вазопрессин), гипофизом (АКТГ) и надпочечниками (глюкокортикоиды), обеспечивают проявление комплекса реакций, необходимых для выживания в стрессирующей обстановке: повышение внимания, увеличение артериального давления, модуляция метаболических процессов и супрессия воспалительных процессов. Краткосрочное повышение циркулирующей концентрации гормонов ГГН оси необходимо для адекватной реакции на предъявление стрессора, однако хроническая гиперактивация ГГН оси приводит к развитию различных патологий. Согласно стрессовой гипотезе депрессии, причиной возникновения данного аффективного нарушения является дисбаланс функционирования ГГН оси, а терапевтическое действие антидепрессантов объясняется подавлением гиперактивации ГГН оси (Holsboer, Barden, 1996; Holsboer, 2000). Кортикотропин-рилизинг гормон (КРГ) играет ключевую роль в функционировании ГГН оси: под его действием белок-предшественник проопиомеланокортин (ПОМК) расщепляется с образованием АКТГ, который, в свою очередь, стимулирует синтез и выброс глюкокортикоидов (кортизола у человека и кортикостерона у грызунов) надпочечниками. Регуляция секреции осуществляется за счет функционирования нескольких петель отрицательной обратной связи на всех уровнях организации гормональной оси. В частности, глюкокортикоиды, связываясь с глюкокортикоидными рецепторами (Грц) на поверхности нейронов в ряде отделов мозга, ингибируют выработку и секрецию КРГ. Именно эти рецепторы, согласно данной гипотезе, играют ключевую роль в механизме возникновения депрессии: уменьшение их концентрации в мозге (в частности, в гиппокампе) как вследствие генетических нарушений, так и в

результате вызванного хроническим стрессом или рядом соматических заболеваний продолжительного действия избыточной концентрации глюкокортикоидов приводит к нарушению системы отрицательной обратной связи, что провоцирует дисбаланс секреции КРГ и нарушение адекватного функционирования ГГН оси на всех уровнях её организации (Sapolsky et al., 1984; Barden, 2004). Эта гипотеза подтверждается целым рядом клинических данных: у больных, страдающих депрессией, возрастает уровень циркулирующего кортизола (Carroll, 1982), растет уровень КРГ в спинномозговой жидкости, увеличивается количество КРГ-синтезирующих нейронов в лимбической системе и увеличивается доза разового выброса АКТГ и кортизола (Holsboer, 2000). Кроме того, показано, что для линии мышей с нарушением отрицательной обратной связи в составе ГГН оси характерно депрессивноподобное поведение, нарушение аппетита и нарушение памяти (Montkowski et al., 1995; Richard et al., 1993). Однако до сих пор не удается однозначно установить, является ли изменение концентрации ГРц первичным явлением, вызывающим избыточную секрецию КРГ и избыточный процессинг ПОМК, или же некие факторы, влияющие на секрецию КРГ, приводят к повышению концентраций АКТГ и кортизола, за счет которых происходит вторичное уменьшение концентрации ГРц. Таким образом, в настоящее время не известно, является ли дефицит ингибирования ГГН оси глюкокортикоидами причиной депрессии, или же одним из следствий нарушения, вызывающего депрессию.

Воспалительная гипотеза депрессии.

Хорошо известно, что в ответ на развивающееся на периферии воспаление иммунокомпетентные клетки головного мозга продуцируют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, способны вызвать комплекс поведенческих изменений, получивший название «болезненного поведения» (sickness behaviour). Связь между периферическим очагом

воспаления и иммунокомпетентными клетками ЦНС осуществляется за счет нескольких механизмов. Во-первых, цитокины, продуцируемые в районе очага воспаления, действуют на афферентные ветви нервов (блуждающего, тройничного или любого другого) (Bluthé et al., 1994; Romeo et al., 2001). Во-вторых, сигнальные молекулы, ассоциированные с воспалением, попадают в кровоток, благодаря чему они могут связываться с толл-подобными рецепторами (Toll-like receptors, TLR) на поверхности резидентных макрофагов циркумвентрикулярных органов головного мозга, не защищенных гематоэнцефалическим барьером (Vitkovic et al., 2000). Эти резидентные макрофаги могут, в свою очередь, вырабатывать провоспалительные цитокины, вызывающие манифестацию и амплификацию воспаления в пределах ЦНС. В-третьих, показано, что на поверхности макрофагов и эндотелиальных клеток венул головного мозга экспрессируются рецепторы интерлейкина 1 (ИЛ-1), связывающие цитокины, циркулирующие в крови при периферическом воспалении, в результате чего клетки начинают продуцировать провоспалительный агент простагландин Е2 (Konsman et al., 2004). Четвертый из известных способов заключается в способности провоспалительных цитокинов проходить через гематоэнцефалический барьер путем активного насыщаемого транспорта (Banks, 2006).

Хроническая гиперактивация иммунной системы, характерная для течения многих системных, онкологических и аутоиммунных заболеваний, приводит к развитию хронического воспаления в ЦНС и может стать причиной депрессивноподобного поведения. Механизм действия цитокинов не до конца изучен, однако предполагается, что цитокины оказывают комплексное действие на метаболизм серотонина, стимулируя выработку метаболитов триптофана, оказывающих ингибирующее действие на NMDA-рецепторы (Mueller, Schwarz, 2007), а также ускоряя обратный захват и метаболизирование серотонина в ЦНС (Dunn et al., 2005). При этом

предполагается, что периферическое воспаление само по себе не может быть единственной причиной развития депрессии, однако играет несомненную роль в патогенезе данного заболевания как один из триггерных факторов; кроме того, хроническое воспаление препятствует лечению депрессии, увеличивая вероятность рецидива (Dantzer et al., 2008). Клинические данные отчасти подтверждают выдвинутую теорию: показано, что примерно у 1/3 больных, принимающих рекомбинантный интерферон-а (ИФ-а) или интерлейкин-2 (ИЛ-2), развивается клиническая депрессия (Raison et al., 2006), а при тяжелых и умеренных формах клинической депрессии в крови пациентов возрастают уровни маркеров воспаления (Raedler, 2011). Кроме того, наличие у пациентов заболеваний, связанных с хроническим воспалением (диабет 2 типа, ревматоидный артрит и т.д.), повышает риск развития клинической депрессии (Krishnadas, Cavanagh, 2012).

Нейротрофиновая гипотеза

Основное неразрешимое противоречие, приведшее к критике моноаминовой гипотезы депрессии и послужившее стимулом к поиску новых гипотез, состоит в том, что опосредованное введением антидепрессантов изменение уровней моноаминов в ЦНС развивается сравнительно быстро, в пределах нескольких дней, тогда как терапевтическое действие антидепрессантов отложено относительно момента начала их употребления на три-четыре недели. Это позволяет предположить, что действие антидепрессантов направлено на некий пластический процесс, связанный с функционированием нервной системы (Duman et al., 1997). В последние два десятилетия особую популярность приобрела гипотеза, связывающая развитие депрессии в первую очередь с нарушениями функционирования ряда нейронных сетей в регионах мозга, отвечающих за эмоции, положительное подкрепление и исполнительные когнитивные функции (Berton, Nestler, 2006). Согласно этой гипотезе, депрессия развивается в том

случае, если в ответ на действие раздражающих стимулов (стрессоров) нейронные системы, представляющие особое физиологическое значение, не проявляют необходимую нейрональную пластичность, имеющую адаптивный характер. Постмортальные исследования и метод позитрон-эмиссионной томографии (ПЭТ) позволили выявить, что депрессия вызывает уменьшение объема серого вещества и плотности глиальных клеток в префронтальной коре и гиппокампе; предполагается, что именно эти регионы мозга отвечают за развитие когнитивных нарушений, ассоциированных с депрессией (Drevets, 2001). Кроме того, показано, что проявлению дисфории, сопровождающей депрессию, сопутствует повышение нейрональной активности в области амигдалы и ряда субрегионов префронтальной коры, тогда как успешная терапия нормализует активность в этих регионах мозга (Ressler, Mayberg, 2007). В исследованиях на животных было показано, что хроническое введение антидепрессантов стимулирует гиппокампальный нейрогенез (Malberg et al., 2000). Таким образом, подтверждается предположение о связи между депрессией и нейрогенезом. Изменение выживаемости, пролиферации и пластической активности нейронов напрямую связано с изменением уровней нейротрофических факторов -факторов роста, регулирующих нейрогенез и выживаемость нейронов, а также модулирующих нейропластичность (Duman, Monteggia, 2006). Особый интерес в этом контексте приобретает интенсивно экспрессирующийся в различных отделах лимбической системы нейротрофин BDNF. В ходе нейрогенеза BDNF регулирует направленный рост аксонов (Yoshii, Constantine-Paton, 2010), а также участвует в регуляции развития и выживаемости дофаминергических, холинергических, ГАМК-ергических и серотонинергических нейронов (Pillai, 2008). Кроме того, показано, что BDNF регулирует синаптическую пластичность (Waterhouse, Xu, 2009), а также участвует в процессах обучения и формирования памяти за счет модуляции долговременной потенциации синаптической передачи (Lu et al.,

2008). Исследования показали, что ВЭЫР связан с развитием аффективных расстройств, в том числе с генезом шизофрении, наркотической зависимости, биполярных расстройств, и многих других типов нарушения аффекта. Особенно интересной представляется связь между и клинической

депрессией (АиЦ-у, Monteggia, 2012).

Для того чтобы проследить связь между ВОИР и депрессией, необходимо, прежде всего, установить, каким образом острый и/или хронический стресс различной этиологии, являющийся, по современным представлениям, одной из причин развития депрессии, влияет на изменение экспрессии и продукции ВБ1ЧР в различных отделах головного мозга. В исследованиях на животных было показано, что многочисленные типы стресса, среди которых действие электрического тока, материнская депривация, социальная изоляция, принудительное плавание и социальное поражение, как в случае острого, так и в случае хронического действия приводили к уменьшению экспрессии ВБЫР в различных регионах головного мозга (Оитап, Monteggia, 2006). При этом хроническое введение антидепрессантов повышало экспрессию ВО№ и его высокоаффинного рецептора ТгкВ в гиппокампе крысы, тогда как острое введение антидепрессантов не оказывало влияния на экспрессию ВО№" (№Ьиуа е1 а1., 1995).

Было получено прямое доказательство вовлеченности ВО№ в развитие депрессии и механизм действия антидепрессантов: в экспериментальных моделях депрессии (принудительном плавании и выученной беспомощности) проводили прямое введение ВВ№ в гиппокамп животных. Было показано, что ВО№ при прямом введении оказывал действие, подобное действию антидепрессантов (БЫгауата е1 а1., 2002). Кроме того, у мышей-самок с нокаутом гена Ъс1п/ в переднем мозге отмечалось депрессивноподобное

поведение и отсутствовал адекватный отклик на хроническое введение антидепрессантов (Monteggia et al., 2007).

Полученные данные, свидетельствующие о вовлеченности BDNF в генез депрессии и механизм действия антидепрессантов, были подтверждены результатами клинических исследований. В постмортальных исследованиях был обнаружен пониженный уровень BDNF в гиппокампе и префронтальной коре пациентов, страдавших депрессией, тогда как в случае антидепрессантной терапии не обнаружено отличий уровней BDNF по сравнению с контролем (Karege et al., 2005). Кроме того, постмортальные исследования выявили ассоциированное с депрессией уменьшение TrkJB в гиппокампе больных, страдающих аффективными расстройствами (Thompson et al., 2011). В сыворотке крови пациентов, страдающих депрессией, уровень BDNF также снижен (Karege et al., 2002), а под действием антидепрессантов повышается (Yoshimura et al., 2007). Ряд данных позволяет на молекулярном уровне косвенно подтвердить вовлеченность BDNF в механизм реализации терапевтического действия антидепрессантов. Так, для активации транскрипции BDNF необходимо фосфорилирование транскрипционного фактора CREB (cAMP response element-binding protein) по аминокислотному остатку Ser 133 (Tao et al., 1998). При этом было показано, что почти все антидепрессанты вызывают увеличение уровня транскрипционного фактора CREB и его фосфорилированной формы pCREB в гиппокампе экспериментальных животных (Thome et al., 2000).

Однако существует ряд противоречий, не позволяющих принять гипотезу нейрональной пластичности в качестве универсального объяснения механизма возникновения депрессии. Первым значимым противоречием является гетерогенность и взаимное противоречие данных, полученных в разных исследованиях. Так, согласно результатам значительного числа исследований, стресс может не только уменьшать, но и увеличивать

экспрессию BDNF, а также может не оказывать никакого влияния на уровень BDNF в гиппокампе и прочих отделах мозга. Отсутствие или обращение эффекта в отношении изменения экспрессии BDNF было отмечено и в случае хронического введения антидепрессантов (Groves, 2007). Ещё одно значительное противоречие связано с тем, что прямое введение BDNF в ряд отделов мозга (например, в вентральную области покрышки или прилежащее ядро) приводит к манифестации депрессивноподобного поведения (Eisch et al., 2003), а хронический стресс приводит к повышению уровня BDNF в прилежащем ядре (Berton et al., 2006). Таким образом, необходимо признать, что, несмотря на несомненную вовлеченность BDNF в механизм возникновения нейропластических изменений, вызванных депрессией и действием антидепрессантов, генез депрессии не удастся свести к нейротрофиновой гипотезе в нынешней её формулировке.

Беспрецедентная гетерогенность депрессии всё чаще побуждает исследователей склоняться к синтезу различных гипотез её генеза. По всей видимости, развитие депрессии зависит от клеточных, молекулярных и эпигенетических форм пластичности, от действия среды, от генетической предрасположенности, а также от иммунного, метаболического и гормонального статуса (Krishnan, Nestler, 2008).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Яценко, Ксения Александровна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1 Вилснский Д.А., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Алфеева Л.Ю.. Каменский Д.А.. Мясоедов Н.Ф. Влияние хронического введения семакса на исследовательскую активность и эмоциональное состояние белых крыс. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2007. Т. 93, № 6. с. 661-669.

2 Дубынина Е.В.. Иноземцева Л.С., Марков Д.Д., Яценко К.А., Долотов О.В.. Гривенников И.А. Альфа-меланоцитстимулирующий гормон увеличивает экспрессию фактора роста сосудистого эндотелия в астроцитах гиппокампа крысы in vitro. // Нейрохимия. - 2009. Т.26. №4. с. 297-301.

3. Крыжановский Г.Н., Крупина Н.А., Кучеряну В.Г. Новая модель экспериментльного депрессивного синдрома у крыс, вызванного системным введением животным 1-метил-4-фенил-1,2,3.6,-теграгидропиридина (МФТИ). // Жури. высш. нерв. деят. - 1995. Т. 45. № 2. с. 377-387.

4. Левицкая Н.Г., Виленский Д.А., Себенцова Е.А., Андреева Л.А.. Каменский А.А . Мясоедов Н.Ф. Влияние Семакса на эмоциональное состояние белых крыс в норме и на фоне действия холецистокинина-гетрапептида. // Известия РАН. Серия Биологическая. - 2010. № 2. с. 231-237.

5 Яценко К.А.. Глазова НЛО.. Иноземцева Л.С.. Андреева Л.А.. Каменский А.А . Гривенников И.А., Левицкая Н.Г., Долотов О.В., Мясоедов Н.Ф. Гептапептид Семакс ослабляет последствия непредсказуемого хронического стресса у крыс. // Доклады академии наук. - 2013. Т. 453, №5. с. 581-584.

6 Adan R.A.H.. van der Kraan M.. Doornbos R.P.. Bar P.R.. Burbach J.P.. Gispen W.H. Melanocortin receptors mediate alpha-MSHinduced stimulation of neurite outgrowth in neuro 2A cells // Molecular Brain Research. - 1996. V. 36, № 1. P. 37-44.

7 Agapova T.Y.. Agniullin Y.V.. Shadrina M.I.. Shram S.I., Slominsky P.A.. Lymborska S A.. Myasoedov N.F. Neurotrophin gene expression in rat brain under the action of Semax. an analogue ofACTH 4-10 //Neurosci. Lett. - 2007. V. 417: № 2, P. 201-5

8 Airaksinen M.S. Saarma M. The GDNF family: signalling, biological functions and therapeutic value. // Nat. Rev. Neurosci. - 2002. V. 3. № 5. P. 383-94.

9 Amir S.. Galina Z.H.. Blair R.. Brown Z.W.. Amit Z. Opiate receptors may mediate the suppressive but not the excitatory action of ACTH on motor activity in rats. // Eur. J. Pharmacol.. - 1980. V. 66. № 4. P. 307-13

10 Amsterdam J.D. Marinelli D.L. Arger P.. Winokur A. Assessment of adrenal gland volume by computed tomography in depressed patients and healthy volunteers: a pilot study. // Psychiatry Res. - 1987. V. 21, № 3. P. 189-97.

11. Andersen G.N., Hagglund M., Nagaeva 0. Quantitative measurement of the levels of melanocortin receptor subtype 1, 2, 3 and 5 and pro-opio-melanocortin peptide gene expression in subsets of human peripheral blood leucocytes. // Scandinavian Journal of Immunology. - 2005. V. 61, № 3, P. 279-284.

12. Antonawich F.J., Azmitia E.C., Kramer H.K., Strand F.L. Specificity versus redundancy of melanocortins in nerve regeneration // Ann. N. Acad. Sci. - 1994. V. 739, P. 60-73.

13. Argiolas A., Melis M.R., Murgia S., Schioth H.B. ACTH- and alpha-MSH-induced grooming, stretching, yawning and penile erection in male rats: site of action in the brain and role of melanocortin receptors. // Brain Res. Bull. - 2000. V. 51. № 5, P. 425-31.

14. Ashton H„ Millman J.E., Telford R., Thompson J.W., Davies T.F., Hall R„ Shuster S.s Thody A.J., Coy D.H., Kastin A.J. Psychopharmacological and endocrinological effects of melanocyte stimulating hormones in normal man. // Psychopharmacology (Berl). -1977. V. 55, №2, P. 165-72.

15. Autry A.E., Monteggia L.M. Brain-derived neurotrophic factor and neuropsychiatric disorders. // Pharmacol. Rev. - 2012. V. 64, № 2, P. 238-58.

16. Ayensu W.K., Pucilowski O., Mason G.A., Overstreet D.H., Rezvani A.H., Janowsky D.S. Effects of chronic mild stress on serum complement activity, saccharin preference, and corticosterone levels in Flinders lines of rats. // Physiol. Behav. - 1995. V. 57, № 1. P 165-9.

17. Bachis A., Mallei A., Cruz M.I., Wellstein A., Mocchetti I. Chronic antidepressant treatments increase basic fibroblast growth factor and fibroblast growth factor-binding protein in neurons. // Neuropharmacology. - 2008. V. 55, № 7, P. 1114-20.

18. Banerjee R., Ghosh A.K., Ghosh B., Bhattacharyya S., Mondal A.C. Decreased mRNA and Protein Expression of BDNF, NGF, and their Receptors in the Hippocampus from Suicide: An Analysis in Human Postmortem Brain. // Clin. Med. Insights Pathol. - 2013. V. 6, P. 1-11

19. Banks W.A. The blood-brain barrier in psychoneuroimmunology. //Neurol. Clin. - 2006. V. 24, № 3, P. 413-9.

20. Banno R.. Arima H., Sato I.. Hayashi M., Goto M., Sugimura Y., Murase T., Oiso Y. The melanocortin agonist melanotan II increases insulin sensitivity in OLETF rats. // Peptides. - 2004. V. 25, № 8, P. 1279-86.

21. Barden, N. Implication of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in the physiopathology of depression. // J. Psychiatry Neurosci. - 2004. V. 29, № 3, P. 185193.

22. Bensadoun J.C., Déglon N., Tseng J.L., Ridet J.L., Zurn A.D., Aebischer P. Lentiviral vectors as a gene delivery system in the mouse midbrain: cellular and behavioral improvements in a 6-OHDA model of Parkinson's disease using GDNF. // Exp. Neurol. -2000. V. 164, № 1, P. 15-24.

23. Bertolini A.. Tacchi R., Vergoni A.V. Brain effects of melanocortins. // Pharmacol. Res. - 2009. V. 59, № 1, P. 13-47.

24. Berton O., McClung C.A., Dileone R.J., Krishnan V., Renthal W., Russo S.J., Graham D., Tsankova N.M., Bolanos C.A., Rios M., Monteggia L.M., Self D.W., Nestler E.J. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. // Science. - 2006. V. 311, P. 864-868.

25. Berton O., Nestler E.J. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. V. 7, № 2, P. 137-51.

26. Blair-West G.W., Mellsop G.W., Eyeson-Annan M.L. Down-rating lifetime suicide risk in major depression. // Acta Psychiatr. Scand. - 1997. V. 95, № 3, P. 259-63.

27. Bluthé R.M., Walter V., Parnet P., Layé S., Lestage J., Verrier D., Poole S.. Stenning B.E., Kelley K.W., Dantzer R. Lipopolysaccharide induces sickness behaviour in rats by a vagal mediated mechanism. // C. R. Acad. Sci. III. - 1994.V. 317, № 6, P. 499-503.

28. Bohus B., De Wied D. Inhibitory and Facilitatory Effect of Two Related Peptides on Extinction of Avoidance Behavior. // Science. - 1966. V. 153, № 3733, P. 318-320.

29. Born J., Lange T., Kern W., McGregor G.P., Bickel U., Fehm H.L. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain. // Nat. Neurosci. - 2002. V. 5. № 6, P. 514-6.

30. Bornstein S.R., Schuppenies A., Wong M.L., Licinio J. Approaching the shared biology of obesity and depression: the stress axis as the locus of gene-environment interactions. // Mol. Psychiatry. - 2006. V. 11, № 10, P. 892-902.

3 1. Bunney W.E. Jr. Davis J.M. Norepinephrine in depressive reactions. A review. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1965. V. 13, № 6, P. 483-94.

32. Carroll J. Clinical applications of the dexamethasone suppression test for endogenous depression. // Pharmacopsychiatry. - 1982. V. 15, P. 19-24

33. Castrén E., Voikar V., Rantamaki T. Role of neurotrophic factors in depression. // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. V. 1, № 1, P. 18-21.

34. Catania A. Neuroprotective actions of melanocortins: a therapeutic opportunity. // Trends Neurosci. - 2008. V. 31, № 7, P. 353-60.

35. Caumont A.S., Octave J.N., Hermans E. Specific regulation of rat glial cell line-derived neurotrophic factor gene expression by riluzole in C6 glioma cells. // J. Neurochem. -2006. V. 97, № 1, P. 128-39.

36. Chaki S., Okuyama S. Involvement of melanocortin-4 receptor in anxiety and depression.//Peptides. - 2005. V. 26, № 10, P. 1952-64.

37. Chhajlani V. Distribution of cDNA for melanocortin receptor subtypes in human tissues. //Biochem. Mol. Biol. Int. - 1996. V. 38, № 1, P. 73-80.

38. Chiba S., Numakawa T., Ninomiya M., Richards M.C., Wakabayashi C., Kunugi H. Chronic restraint stress causes anxiety- and depression-like behaviors, downregulates glucocorticoid receptor expression, and attenuates glutamate release induced by brain-derived neurotrophic factor in the prefrontal cortex. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2012. V. 39, № 1, P. 112-9.

39. Clark-Raymond A., Halaris A. VEGF and depression: a comprehensive assessment of clinical data. // J. Psychiatr. Res. - 2013. V. 47, № 8, P. 1080-7.

40. Connolly K.R., Thase M.E. Emerging drugs for major depressive disorder. // Expert. Opin. Emerg. Drugs. - 2012. V. 17, № 1, P. 105-26.

41. Connor B., Dragunow M. The role of neuronal growth factors in neurodegenerative disorders of the human brain. // Brain Res. Rev. - 1998. V. 27, № 1, P. 1-39.

42. Corda M.G., Orlandi M., Fratta W. Proconflict effect of ACTH1-24: interaction with benzodiazepines. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1990. V. 36, № 3, P. 631-4.

43. Cotella E.M., Mestres Lascano I., Franchioni L., Levin G.M., Subrez M.M. Long-term effects of maternal separation on chronic stress response suppressed by amitriptyline treatment. // Stress. - 2013. V. 16, № 4, P. 477-81.

44. Balu D. T., Hoshaw B. A., Malberg J. E., Rosenzweig-Lipson S., Schechter L. E., Luckia I.. Differential Regulation of Central BDNF Protein Levels by Antidepressant and Non-antidepressant Drug Treatments. // Brain Res. - 2008. V. 1211, P. 37-43

45. D'Aquila P.S., Brain P., Willner P. Effects of chronic mild stress on performance in behavioural tests relevant to anxiety and depression. // Physiol. Behav. - 1994. V. 56. № 5, P. 861-7.

46. D'Aquila P.S., Newton J., Willner P. Diurnal variation in the effect of chronic mild stress on sucrose intake and preference. // Physiol. Behav. - 1997. V. 62, № 2, P. 421-6.

47. Dallman M.F., Akana S.F., Strack A.M., Hanson E.S., Sebastian R.J. The neural network that regulates energy balance is responsive to glucocorticoids and insulin and also regulates HPA axis responsivity at a site proximal to CRF neurons. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1995.V. 771, P. 730-42.

48. Dantzer R., O'Connor J.C., Freund G.G., Johnson R.W., Kelley K.W. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. // Nat. Rev. Neurosci. - 2008. V. 9, № 1, P. 46-56.

49. Darwish I.E.. Maklad PI.M., Diab I.H. Behavioral and neuronal biochemical possible effects in experimental induced chronic mild stress in male albino rats under the effect of oral barley administration in comparison to venlafaxine. // Int. J. Physiol. Pathophysiol. Pharmacol. - 2013. V. 5, № 2, P. 128-36.

50. Datta P.C., King M.G. Alpha-melanocyte-stimulating hormone and behavior. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 1982. V. 6, № 3, P. 297-310.

51. Daval J.L., Louis J.C., Gerard M.J., Vincendon G. Influence of adrenocorticotropic hormone on the growth of isolated neurons in culture. //Neuroscience Letters. - 1983. V. 36, № 3, P. 299-304.

52. de Angelis E., Sahm U.G., Ahmed A.R., Olivier G.W., Notarianni L.J., Branch S.K., Moss S.H., and Pouton C.W. Identification of a melanocortin receptor expressed by murine brain microvascular endothelial cells in culture. // Microvasc. Res. - 1995. V. 50. P.25-34.

53. De Wied D., Jolles J. Neuropeptides derived from pro-opiocortin: behavioral, physiological, and neurochemical effects. // Physiol. Rev. - 1982. V. 62, № 3, P. 9761059.

54. De Wied D.. Witter A., Greven H.M. Commentary: behaviourally active ACTH analogues // Biochem. Pharmacol. - 1975. V. 24, № 16, P. 1463 - 1468.

55. Delgado P.L. Depression: the case for a monoamine deficiency. // J. Clin. Psychiatry. -2000. V. 61, Suppl 6, P. 7-11.

56. Detke M.J., Johnson J., Lucki 1. Acute and chronic antidepressant drug treatment in the rat forced swimming test model of depression. // Exp. Clin. Psychopharmacol. - 1997. V. 5, №2, P. 107-12.

57. Dolotov O.V.. Karpenko E.A., Inozemtseva L.S., Seredenina T.S., Levitskaya N.G., Rozyczka J., Dubynina E.V., Novosadova E.V., Andreeva L.A., Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Myasoedov N.F., Engele J. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. // Brain. Res. - 2006. V. 1117, № 1, P. 54-60.

58. Dolotov O.V., Karpenko E.A., Seredenina T.S., Inozemtseva L.S., Levitskaya N.G.. Zolotarev Y.A., Kamensky A.A., Grivennikov I.A., Engele J., Myasoedov N.F. Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), binds specifically and increases levels of brain-derived neurotrophic factor protein in rat basal forebrain. // J. Neurochem. - 2006. V. 97, Suppl 1, P. 82-6.

59. Drevets W.C. Neuroimaging and neuropathological studies of depression: implications for the cognitive-emotional features of mood disorders. // Curr. Opin. Neurobiol. - 2001. V. 11, №2, P. 240-9.

60. Duman R., Heninger G.R., Nestler E.J. A molecular and cellular theory of depression. // Arch. Gen. Psychiatry. - 1997. V. 54, P. 597- 606

61. Duman R.S., Monteggia L.M. A neurotrophic model for stress-related mood disorders. // Biol. Psychiatry. - 2006. V. 59, P. 1116-1127.

62. Dunn A.J., Swiergiel A.H., de Beaurepaire R. Cytokines as mediators of depression: what can we learn from animal studies? // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. V. 29, № 45, P. 891-909.

63. Eisch A.J., Bolanos C.A., de Wit J., Simonak R.D., Pudiak C.M., Barrot ML, Verhaagen J.. Nestler E.J. Brain-derived neurotrophic factor in the ventral midbrain-nucleus accumbens pathway: a role in depression. // Biol. Psychiatry. - 2003. V. 54, P. 9941005.

64. Ely D.R., Dapper V., Marasca J., Correa J.B., Gamaro G.D., Xavier M.H., Michalowski M.B., Catelli D., Rosat R., Ferreira M.B., Dalmaz C. Effect of restraint stress on feeding behavior of rats. // Physiol. Behav. - 1997. V. 61, № 3, P. 395-8.

65. Engel D., Zomkowski A.D., Lieberknecht V., Rodrigues A.L., Gabilan N.H. Chronic administration of duloxetine and mirtazapine downregulates proapoptotic proteins and upregulates neurotrophin gene expression in the hippocampus and cerebral cortex of mice. //J. Psychiatr. Res. - 2013. V. 47, № 6. P. 802-8.

66. Fava G.A. Can long-term treatment with antidepressant drugs worsen the course of depression? // J. Clin. Psychiatry. - 2003. V. 64, № 2, P. 123-33.

67. Fava M. Weight gain and antidepressants. // J. Clin. Psychiatry. - 2000. V. 61, Suppl. 11. P. 37-41.

68. Feighner J.P. Mechanism of action of antidepressant medications. // J. Clin. Psychiatry. -1999. V. 60, Suppl. 4, P. 4-11.

69. Ferguson J.M. SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability. // Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry. - 2001. V. 3, № LP. 22-27.

70. Ferrari W., Gessa G.L., Vargiu L. Behavioral effects induced by intracisternally injected ACTH and MSI-I. //Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1963. V. 104, P. 330-45.

71. Ferrari W. Behavioural changes in animals after intracisternal injection with adrenocorticotrophic hormone and melanocyte-stimulating hormone. // Nature. - 1958. V. 181, №4613, P. 925-6.

72. File S.E., Clarke A. Exploration and motor activity after intraventricular ACTH, morphine and naloxone. // Behav. Brain Res. - 1981. V. 2, № 2, P. 223-7.

73. File S.E., Clarke A. Intraventricular ACTH reduces social interaction in male rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1980. V. 12, № 5, P. 711-5.

74. File S.E. ACTH, but not corticosterone impairs habituation and reduces exploration. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1978. V. 9, № 2, P. 161-6.

75. File S.E. Effects of ACTH4—10 in the social interaction test of anxiety. // Brain Res. -1979.V. 171, № 1, P. 157-60.

76. Gaillard A.W., Sanders A.F. Some effects of ACTH 4-10 on performance during a serial reaction task. // Psychopharmacologia. - 1975. V. 42, № 2, P. 201-8.

77. Gantz I., Tashiro T., Barcroft C., Konda Y., Shimoto Y., Miwa H., Glover T., Munzert G., Yamada T. Localization of the genes encoding the melanocortin-2 (adrenocorticotropic hormone) and melanocortin-3 receptors to chromosomes 18p 11.2 and 20ql3.2-ql3.3 by fluorescence in situ hybridization. // Genomics. - 1993. V. 18. № 1, P. 166-7.

78. Gash D.M., Zhang Z., Gerhardt G. Neuroprotective and neurorestorative properties of GDNF.//Ann. Neurol. - 1998. V. 44, № 3, Suppl. LP. 121-5.

79. Getting S.J., Gibbs L., Clark A.J., Flower R.J., and Perretti M. POMC gene-derived peptides activate melanocortin type 3 receptor on murine macrophages, suppress cytokine release and inhibit neutrophil migration in acute experimental inflammation. // J. Immunol. - 1999. V. 162, P. 7446-7453.

80. Gispen W.H., Wiegant V.M., Greven H.M., de Wied D. The induction of excessive grooming in the rat by intraventricular application of peptides derived from ACTH: structure-activity studies. // Life Sci. - 1975. V. 17, № 4, P. 645-52.

81. Giuliani D., Minutoli L., Ottani A., Spaccapelo L., Bitto A., Galantucci M., Altavilla D.. Squadrito F., Guarini S. Melanocortins as potential therapeutic agents in severe hypoxic conditions. // Front. Neuroendocrinol. - 2012. V. 33, № 2, P. 179-93.

82. Giuliani D., Mioni C., Altavilla D., Leone S., Bazzani C., Minutoli L., Bitto A., Cainazzo M.M., Marini H., Zaffe D., Botticelli A.R., Pizzala R., Savio M., Necchi D., Schioth H.B., Bertolini A., Squadrito F., Guarini S. Both early and delayed treatment with melanocortin 4 receptor-stimulating melanocortins produces neuroprotection in cerebral ischemia. // Endocrinology. - 2006. V. 147, № 3, P. 1 126-35.

83. Glavas M.M., Joachim S.E., Draper S.J., Smith M.S., Grove K.L. Melanocortinergic activation by melanotan II inhibits feeding and increases uncoupling protein 1 messenger

ribonucleic acid in the developing rat. // Endocrinology. - 2007. V. 148, № 7, P. 327987.

84. Golan M., Schreiber G., Avissar S. Antidepressants elevate GDNF expression and release from C6 glioma cells in a p-arrestinl-dependent, CREB interactive pathway. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2011. V. 14, № 10, P. 1289-300.

85. Gonzalez M.I., Vaziri S., Wilson C.A. Behavioral effects of alpha-MSH and MCH after central administration in the female rat. // Peptides. - 1996. V. 17, № 1, P. 171-7.

86. Gorka Z., Moryl E., Papp M. Effect of chronic mild stress on circadian rhythms in the locomotor activity in rats. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1996. V. 54, № 1, P. 229-34.

87. Gouirand A.M., Matuszewich L. The effects of chronic unpredictable stress on male rats in the water maze. // Physiol. Behav. - 2005. V. 86, № 1-2, P. 21-31.

88. Grippo A.J., Beltz T.G., Weiss R.M., Johnson A.K. The effects of chronic fluoxetine treatment on chronic mild stress-induced cardiovascular changes and anhedonia. // Biol. Psychiatry. - 2006. V. 59, № 4, P. 309-16

89. Grippo A.J, Francis J., Beltz T.G., Felder R.B., Johnson A.K. Neuroendocrine and cytokine profile of chronic mild stress-induced anhedonia. // Physiol. Behav. - 2005. V. 84, № 5, P. 697-706.

90. Gronli J.. Murison R., Bjorvatn B., Sorensen E., Portas C.M., Ursin R. Chronic mild stress affects sucrose intake and sleep in rats. // Behav. Brain Res. - 2004. V. 150, JVy 12, P. 139-47.

91. Gronli J., Murison R., Fiske E., Bjorvatn B.. Sorensen E., Portas C.M., Ursin R. Effects of chronic mild stress on sexual behavior, locomotor activity and consumption of sucrose and saccharine solutions. // Physiol. Behav. - 2005. V. 84, № 4, P. 571-7.

92. Groves J.O. Is it time to reassess the BDNF hypothesis of depression? // Mol. Psychiatry. - 2007. V. 12, P. 1079-1088.

93. Hamani C., Machado D.C., Hipolide D.C., Dubiela F.P., Suchecki D., Macedo C.E., Tescarollo F., Martins U., Covolan L., Nobrega J.N. Deep brain stimulation reverses anhedonic-like behavior in a chronic model of depression: role of serotonin and brain derived neurotrophic factor. // Biol. Psychiatry. - 2012. V. 71, № 1, P. 30-5.

94. Hammen C. Stress and depression. //Annu. Rev. Clin. Psychol. - 2005. V. LP. 293-319.

95. Harris R.B., Mitchell T.D., Simpson J., Redmann S.M. Jr, Youngblood B.D., Ryan D.H. Weight loss in rats exposed to repeated acute restraint stress is independent of energy or leptin status. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2002. V. 282, № L P. 7788.

96. Harris R.B., Zhou J., Youngblood B.D., Smagin G.N., Ryan D.H. Failure to change exploration or saccharin preference in rats exposed to chronic mild stress. // Physiol. Behav. - 1997. V. 63, № 1, P. 91-100.

97. Harvey B.H., McEwen B.S., Stein D.J. Neurobiology of antidepressant withdrawal: implications for the longitudinal outcome of depression. // Biol. Psychiatry. - 2003. V. 54, № 10, P. 1105-17.

98. Hermes G., Li N.. Duman C., Durnan R. Post-weaning chronic social isolation produces profound behavioral dysregulation with decreases in prefrontal cortex synaptic-associated protein expression in female rats. // Physiol. Behav. - 2011. V. 104, № 2, P. 354-9.

99. Herzog C.J., Czeh B., Corbach S., Wuttke W., Schulte-Herbroggen O., Hellweg R.; Flogge G., Fuchs E. Chronic social instability stress in female rats: a potential animal model for female depression. // Neuroscience. - 2009. V. 159, № 3, P. 982-92.

100. Hisaoka K., Maeda N., Tsuchioka M., Takebayashi M. Antidepressants induce acute CREB phosphorylation and CRE-mediated gene expression in glial cells: a possible contribution to GDNF production. // Brain Res. - 2008. V. 1196, P. 53-8.

101. Hisaoka K., Nishida A., Koda T., Miyata M., Zensho H.. Morinobu S., Ohta M., Yamawaki S. Antidepressant drug treatments induce glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) synthesis and release in rat C6 glioblastoma cells. // J. Neurochem. -2001. V. 79, № 1, P. 25-34.

102. Hisaoka K., Tsuchioka M., Yano R., Maeda N., Kajitani N., Morioka N., Nakata Y., Takebayashi M. Tricyclic antidepressant amitriptyline activates fibroblast growth factor receptor signaling in glial cells: involvement in glial cell line-derived neurotrophic factor production. // J. Biol. Chem. - 2011. V. 286, № 24. P. 21118-28.

103. Holsboer F., Barden N. Antidepressants and HPA regulation. // Endocrinol. Rev. -1996. V. 17, № 1,P. 187-203,

104. Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. // Neuropsychopharmacology. - 2000. V. 23, № 5, P. 477-501.

105. Hruby V.J., Lu D., Sharma S.D., Castrucci A.L., Kesterson R.A., al-Obeidi F.A., Hadley M.E., Cone R.D. Cyclic lactam alpha-melanotropin analogues of Ac-Nle4-cyclo[Asp5, D-Phe7,LyslO] alpha-melanocyte-stimulating hormone-(4-10)-NP12 with bulky aromatic amino acids at position 7 show high antagonist potency and selectivity at specific melanocortin receptors. //J. Med. Chem. - 1995. V. 38, № 18, P. 3454-61.

106. Huang G.B., Zhao T., Muna S.S., Bagalkot T.R., Jin H.M.. Chae H.J., Chung Y.C.. Effects of chronic social defeat stress on behaviour, endoplasmic reticulum proteins and

choline acetyltransferase in adolescent mice. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2013. V. 16, №7, P. 1635-47.

107. Isaacson R.L., Thomas J. Character of (D-Phe-7) ACTH4-10-induced excessive grooming. // Exp. Neurol. - 1986. V. 93, № 3, P. 657-61.

108. Itoh T., Tokumura M., Abe K. Effects of rolipram, a phosphodiesterase 4 inhibitor, in combination with imipramine on depressive behavior, CRE-binding activity and BDNF level in learned helplessness rats. // Eur. J. Pharmacol. - 2004. V. 498, № 1-3, P. 135-42.

109. Karege F., Perret G., Bondolfi G., Schwald M., Bertschy G., Aubry J.M. Decreased serum brain-derived neurotrophic factor levels in major depressed patients. // Psychiatry Res. - 2002. V. 109, P. 143-148.

110. Karege F., Vaudan G., Schwald M., Perroud N., La Harpe R. Neurotrophin levels in postmortem brains of suicide victims and the effects of antemortem diagnosis and psychotropic drugs. // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2005. V. 136, № 1-2, P. 29-37

111. Katz R.J. Animal model of depression: pharmacological sensitivity of a hedonic deficit. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1982. V. 16, P. 965-968.

112. Keitner G.I., Ryan C.E., Solomon D.A. Realistic expectations and a disease management model for depressed patients with persistent symptoms. // J. Clin. Psychiatry. - 2006. V. 67, P. 1412-21

113. Kennedy S.F1. Core symptoms of major depressive disorder: relevance to diagnosis and treatment. // Dialogues Clin. Neurosci. - 2008. V. 10, № 3, P. 271-277.

114. Kennedy S.LI., Rizvi S. Sexual dysfunction, depression, and the impact of antidepressants. //J. Clin. Psychopharmacol. - 2009. V. 29, № 2, P. 157-64.

115. Konsman J.P., Vigues S., Mackerlova L., Bristow A., Blomqvist A. Rat brain vascular distribution of interleukin-1 type-1 receptor immunoreactivity: relationship to patterns of inducible cyclooxygenase expression by peripheral inflammatory stimuli. // J. Comp. Neurol. - 2004. V. 472, № 1, P. 113-29.

116. Koob G.F., Heinrichs S.C., Pich E.M., Menzaghi F., Baldwin H., Miczek K.. Britton K.T. The role of corticotropin-releasing factor in behavioural responses to stress. // Ciba Found. Symp. - 1993. V. 172, P. 277-89.

1 17. Krahn D.D., Gosnell B.A., Majchrzak M.J. The anorectic effects of CRH and restraint stress decrease with repeated exposures. // Biol. Psychol. - 1990. V. 27, P. 1094-1102.

118. Krishnadas R., Cavanagh J. Depression: an inflammatory illness? // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2012. V. 83, № 5, P. 495-502.

119. Krishnan V., Nestler E.J. Linking molecules to mood: new insight into the biology of depression. // Am. J. Psychiatry. - 2010. V. 167, № 11, P. 1305-20.

120. Krishnan V., Nestler E.J. The molecular neurobiology of depression. // Nature. -2008. V. 455, № 7215, P. 894-902.

121. Kvetnansky R., Weise V.K., Gewirtz G.P., Kopin I.J. Synthesis of adrenal catecholamines in rats during and after immobilization stress. // Endocrinology. - 1971. V. 89, № 1,P-46-9.

122. Lankhorst A.J., Duis S.E., ter Laak M.P., Joosten E.A., Hamers F.P., Gispen W.H. Functional recovery after central infusion of alpha-melanocyte-stimulating hormone in rats with spinal cord contusion injury. // J. Neurotrauma. - 1999. V. 16, № 4, P. 323-3 1.

123. Lee S.J., Lee T.S., Alves S.E., Strand F.L. Immunocytochemical localization of ACTH-(4-10) in the rat spinal cord following peripheral nerve trauma. // An. N.Y. Acad. Sci. - 1994. V. 739, P. 320-323.

124. Li Y.F., Liu Y.Q., I-Iuang W.C., Luo Z.P. Cytoprotective effect is one of common action pathways for antidepressants. // Acta Pharmacol. Sin. - 2003. V. 24, № 10, P. 996-1000.

125. Lim B.K., Huang K.W., Grueter B.A., Rothwell P.E., Malenka R.C. Anhedonia requires MC4R-mediated synaptic adaptations in nucleus accumbens. // Nature. - 2012. V. 487, № 7406, P. 183-9.

126. Liu Q., Zhu H.Y., Li B., Wang Y.Q., Yu J., Wu G.C. Chronic clomipramine treatment restores hippocampal expression of glial cell line-derived neurotrophic factor in a rat model of depression. //J. Affect. Disord. - 2012. V. 141, № 2-3, P. 367-72.

127. Lu Y., Christian K., Lu B. BDNF: a key regulator for protein synthesis-dependent LTP and long-term memory? // Neurobiol. Learn. Mem. - 2008. V. 89, P. 312-323.

128. Lyson K., McCann S.M. Alpha-melanocyte-stimulating hormone abolishes IL-1- and IL-6-induced corticotropin-releasing factor release from the hypothalamus in vitro. // Neuroendocrinology. - 1993. V. 58, № 2, P. 191-5.

129. Maheu M.E., Davoli M.A., Turecki G., Mechawar N. Amygdalar expression of proteins associated with neuroplasticity in major depression and suicide. // J. Psychiatr. Res. - 2013. V. 47, № 3, P. 384-90.

130. Maier S.F. Learned helplessness and animal models of depression. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 1984. V. 8, № 3, P. 435-46.

131. Malberg J.E., Eisch A.J., Nestler E.J., Duman R.S. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. // J. Neurosci. - 2000. V. 20, P. 910410.

132. Marinescu I.P., Predescu A., Udri§toiu T., Marinescu D. Comparative study of neuroprotective effect of tricyclics vs. trazodone on animal model of depressive disorder. // Rom. J. Morphol. Embryol. - 2012. V. 53, № 2, P. 397-400.

133. Marksteiner J., Kemmler G., Weiss E.M., Knaus G., Ullrich C., Mechtcheriakov S.. Oberbauer H., Auffmger S., Hinterholzl J., Hinterhuber H., Humpel C. Five out of 16 plasma signaling proteins are enhanced in plasma of patients with mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. // Neurobiol. Aging. - 2011. V. 32, № 3, P. 539-40.

134. Marti O., Marti J., Armario A. Effects of chronic stress on food intake in rats: influence of stressor intensity and duration of daily exposure. // Physiol. Behav. - 1994. V. 55, №4, P. 747-53.

135. Mayers A.G., Baldwin D.S. Antidepressants and their effect on sleep. // Hum. Psychopharmacol. - 2005. V. 20, № 8, P. 533-59.

136. Medvedev V.I., Bakharev V.D.. Kaurov O.A. Comparative activity of memory-modulating neuropeptides before and after electric shock in white rats. // Neurosci. Behav. Physiol. - 1985. V. 15, № 3, P. 240-6.

137. Medvedeva E.V., Dmitrieva V.G., Povarova O.V., Limborska S.A., Skvortsova V.I., Myasoedov N.F., Dergunova L.V. Effect of semax and its C-terminal fragment Pro-Gly-Pro on the expression of VEGF family genes and their receptors in experimental focal ischemia of the rat brain. //J. Mol. Neurosci. - 2013. V. 49, № 2, P. 328-33.

138. Mercier G., Lennon A.M., Renouf B., Dessouroux A., Ramauge M., Courtin F., Pierre M. MAP kinase activation by fluoxetine and its relation to gene expression in cultured rat astrocytes. //J. Mol. Neurosci. - 2004. V. 24, № 2, P. 207-16.

139. Mineka S., Watson D., Clark L.A. //Ann. Rev. Psychol. 1998. V. 49. P. 377-412.

140. Mizoguchi K., Shoji H., Ikeda R., Tanaka Y., Tabira T. Persistent depressive state after chronic stress in rats is accompanied by HPA axis dysregulation and reduced prefrontal dopaminergic neurotransmission. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2008. V. 91, № 1,P. 170-5.

141. Monteggia L.M., Luikart B., Barrot M., Theobold D., Malkovska I., Nef S., Parada L.F., Nestler E.J. Brain-derived neurotrophic factor conditional knockouts show gender differences in depression-related behaviors. // Biol. Psychiatry. - 2007. V. 61, P. 187197.

142. Montkowski A., Barden N., Wotjak C., Stec I., Ganster J., Meaney M., Engelmann M.. Reul J.M., Landgraf R., Holsboer F. Long-term antidepressant treatment reduces behavioural deficits in transgenic mice with impaired glucocorticoid receptor function. // J. Neurocndocrinol. - 1995. V. 7, № 1 L P. 841-5.

143. Moreau J.L., Jenck F., Martin J.R., Mortas P., Haefely W.E. Antidepressant treatment prevents chronic unpredictable mild stress-induced anhedonia as assessed by ventral tegmentum self-stimulation behavior in rats. // Eur. Neuropsychopharmacol. - 1992. V. 2. № 1, P. 43-9.

144. Moreau J.L. Simulating the anhedonia symptom of depression in animals. // Dialogues. Clin. Neurosci. - 2002. V. 4, № 4, P. 351-60

145. Moreno-Fernández A.M., Cordero M.D., de Miguel M., Delgado-Rufino M.D., Sánchez-Alcázar J.A., Navas P. Cytotoxic effects of amitriptyline in human fibroblasts. // Toxicology. - 2008. V. 243, № 1 -2, P. 51 -8.

146. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. // J. Immunol. Methods. - 1983. V. 65, № 1-2, P. 55-63.

4

147. Mountjoy K.G., Mortrud M.T., Low M.J., Simerly R.B., Cone R.D. Localization of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) in neuroendocrine and autonomic control circuits in the brain. // Mol. Endocrinol. - 1994. V. 8. № 10, P. 1298-308.

148. Mueller N., Schwarz M.J. The immune-mediated alteration of serotonin and glutamate: towards an integrated view of depression. // Mol. Psychiatry. - 2007. V. 12, № 11, P. 988-1000.

149. Muscat R., Towell A., Willner P. Changes in dopamine autoreceptor sensitivity in an animal model of depression. // Psychopharmacology (Berl.). - 1988. V. 94, 4, P. 54550.

150. Muscat, R., Willner, P. Suppression of sucrose drinking by chronic mild unpredictable stress: a methodological analysis. //Neurosci. Biobehav. Rev. - 1992. V. 16, №4, P. 507-17.

151. Nemeroff C.B., Vale W.W. The neurobiology of depression: inroads to treatment and new drug discovery. //J. Clin. Psychiatry. - 2005. V. 66, Suppl. 7, P. 5-13.

152. Nemeroff C.B. Psychopharmacology of affective disorders in the 21st century. // Biol. Psychiatry. - 1998. V. 44, № 7, P. 517-25.

153. Nibuya M., Morinobu S., Duman R.S. Regulation of BDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. // J. Neurosci. - 1995. V. 15, № 11. P. 7539-47.

154. Niesink R.J., van Ree J.M. Analysis of the facilitatory effect of the ACTLI-(4-9) analog ORG 2766 on active social contact in rats. // Life Sci. - 1984. V. 34, .№ 10, P. 961-70.

155. O'Reilly H.M., Coleman G.J., Ng K.T. The role of adrenocorticotropin and norepinephrine in appetitive learning in the rat. // Physiol. Behav. - 1983. V. 30, № 2, P. 253-8.

156. Ogawa T., Shishioh-Ikejima N., Konishi H., Makino T., Sei H., Kiryu-Seo S., Tanaka M., Watanabe Y., Kiyama H. Chronic stress elicits prolonged activation of alpha-MSH secretion and subsequent degeneration of melanotroph. // J. Neurochem. - 2009. V. 109, № 5, P. 1389-99.

157. Otsuki K, Uchida S, Watanuki T, Wakabayashi Y, Fujimoto M, Matsubara T, Funato H, Watanabe Y. Altered expression of neurotrophic factors in patients with major depression. // J. Psychiatr. Res. - 2008. V. 42, №14, P. 1 145-53.

158. Overmier J.B.; Seligman M.E.P. Effects of inescapable shock upon subsequent escape and avoidance responding. // Journal of Comparative and Physiological Psychology. -1967. V. 63, P. 28-33

159. Overstreet D.I-L, Wegener G. The flinders sensitive line rat model of depression--25 years and still producing. // Pharmacol. Rev. - 2013. V. 65, № 1, P. 143-55.

160. Pacher P., Kecskemeti V. Cardiovascular side effects of new antidepressants and antipsychotics: new drugs, old concerns? // Curr. Pharm. Des. - 2004. V. 10, № 20, P. 2463-75.

161. Papp M., Moryl E., Willner P. Pharmacological validation of the chronic mild stress model of depression. // Eur. J. Pharmacol. - 1996. V. 296, № 2, P. 129-36.

162. Papp M., Gruca P., Boyer P.-A., Mocaer E. Effect of Agomelatine in the Chronic Mild Stress Model of Depression in the Rat. // Neuropsychopharmacology. - 2003. V. 28, P. 694-703.

163. Pechlivanova D.M., Tchekalarova J.D., Alova L.FI., Petkov V.V., Nikolov R.P., Yakimova K.S.. Effect of long-term caffeine administration on depressive-like behavior in rats exposed to chronic unpredictable stress. // Behav. Pharmacol. - 2012. V. 23, 4, P. 339-47.

164. Pettenuzzo L.F., Noschang C., von Pozzer Toigo E., Fachin A., Vendite D., Dalmaz C. Effects of chronic administration of caffeine and stress on feeding behavior of rats. // Physiol. Behav. - 2008. V. 95, № 3, P. 295-301

165. Pillai A. Brain-derived neurotropic factor/TrkB signaling in the pathogenesis and novel pharmacotherapy of schizophrenia. //Neurosignals. - 2008. V. 16. P. 183-193.

166. Pittenger C., Duman R.S. Stress, depression, and neuroplasticity: a convergence of mechanisms. //Neuropsychopharmacology. - 2008. V. 33, № 1, P. 88-109.

167. Poggioli R., Vergoni A.V., Bertolini A. ACTH-(l-24) and alpha-MSH antagonize feeding behavior stimulated by kappa opiate agonists. // Peptides. - 1986. V. 7. № 5, P. 843-8.

168. Pollock G.S., Vernon E., Forbes M.E., Yan Q., Ma Y.T., Hsieh T., Robichon R., Frost D.O., Johnson J.E. Effects of early visual experience and diurnal rhythms on BDNF mRNA and protein levels in the visual system, hippocampus, and cerebellum. // J. Neurosci. - 2001. V. 21, № 11, P. 3923-31.

169. Raedler T.J. Inflammatory mechanisms in major depressive disorder. // Curr. Opin. Psychiatry. - 2011. V. 24, № 6, P. 519-25.

170. Raison C.L., Capuron L., Miller A.H. Cytokines sing the blues: inflammation and the pathogenesis of depression. //Trends Immunol. - 2006. V. 27, № 1, P. 24-31.

171. Rajora N., Boccoli G., Burns D., Sharma S., Catania A.P., Lipton J.M. alpha-MSFl modulates local and circulating tumor necrosis factor-alpha in experimental brain inflammation. // J. Neurosci. - 1997. V. 17, № 6, P. 2181 -6.

172. Rernick R.A., Froese C. Monoamine oxidase inhibitors: clinical review. // Can. Fam. Physician. - 1990. V. 36, P. 1151-5.

173. Renoir T., Pang T.Y., Lanlumey L. Drug withdrawal-induced depression: serotonergic and plasticity changes in animal models. // Neurosci. Biobehav. Rev. -2012. V. 36, № 1, P. 696-726.

174. Ressler K.J., Mayberg H.S. Targeting abnormal neural circuits in mood and anxiety disorders: from the laboratory to the clinic. // Nat. Neurosci. - 2007. V. 10, № 9, P.

1116-24.

175. Reus G.Z., Stringari R.B., Ribeiro K.F., Cipriano A.L., Panizzutti B.S., Stertz L., Lersch C., Kapczinski F., Quevedo J. Maternal deprivation induces depressive-like behaviour and alters neurotrophin levels in the rat brain. // Neurochem. Res. - 2011. V. 36, №3, P. 460-6.

176. Richard D., Chapdelaine S., Deshaies Y., Pepin M.C., Barden N. Energy balance and lipid metabolism in transgenic mice bearing an antisense GCR gene construct. // Am. J. Physiol. - 1993. V. 265, № 1, Pt. 2, P. 146-50.

177. Ruhe H.G., Mason N.S., Schene A.H. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: a meta-analysis of monoamine depletion studies.//Mol. Psychiatry. - 2007. V. 12, P. 331-359.

178. Rumsfeld J.S., Flo P.M. Depression and cardiovascular disease: a call for recognition. // Circulation. - 2005. V. 111, № 3, P. 250-3.,

179. Kittel-Schneider S., Kenis G., Schek J., van den Hove D., Prickaerts J., Lesch K.-P., Steinbusch H., Reif A. Expression of Monoamine Transporters, Nitric Oxide Synthase 3. and Neurotrophin Genes in Antidepressant-Stimulated Astrocytes. // Front. Psychiatry. -2012. V. 3, P. 33.

180. Sandyk R. Yawning and stretching—a behavioral syndrome associated with transcranial application of electromagnetic fields in multiple sclerosis. // Int. J. Neurosci. - 1998. V. 95, № 1-2, P. 107-13.

181. Sapolsky R.M., Krey L.C., McEwen B.S. Glucocorticoid-sensitive hippocampal neurons are involved in terminating the adrenocortical stress response. // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 1984. V. 81, № 19, P. 6174-7.

182. Selye H. Stress and disease. // Science. - 1955. V. 122, № 3171, P. 625-31.

183. Shadrina M., Kolomin T., AgapovaT., Agniullin Y., Shram S., Slominsky P., Lymborska S., Myasoedov N. Comparison of the temporary dynamics of NGF and BDNF gene expression in rat hippocampus, frontal cortex, and retina under Semax action. //J. Mol. Neurosci. - 2010. V. 41, № 1, P. 30-5.

184. Shadrina M.I., Dolotov O.V., Grivennikov I.A., Slominsky P.A., Andreeva L.A., Inozemtseva L.S., Limborska S.A., Myasoedov N.F. Rapid induction of neurotrophin mRNAs in rat glial cell cultures by Semax, an adrenocorticotropic hormone analog. // Neurosci. Lett. - 2001. V. 308, № 2, P. 115-8.

185. Shao Z., Dyck L.E., Wang IT, Li X.M. Antipsychotic drugs cause glial cell line-derived neurotrophic factor secretion from C6 glioma cells. // J. Psychiatry Neurosci. -2006. V. 31, № 1, P. 32-7.

186. Shibata S.B., Osumi Y., Yagi M., Kanda S., Kawamoto K., Kuriyama H., Nishiyama T., Yamashita T. Administration of amitriptyline attenuates noise-induced hearing loss via glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) induction. // Brain Res. - 2007. V. 1144, P. 74-81.

187. Shikanai H., Kimura S., Togashi H. Early life stress affects the serotonergic system underlying emotional regulation. // Biol. Pharm. Bull. - 2013. V. 36, № 9, P. 1392-5.

188. Shimazaki T., Chaki S. Anxiolytic-like effect of a selective and non-peptidergic melanocortin 4 receptor antagonist, MCL0129, in a social interaction test. // Pharmacol. Biochem. Behav. - 2005. V. 80, № 3. P. 395-400.

189. Shirayama Y., Chen A.C., Nakagawa S., Russell D.S., Duman R.S. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioral models of depression. //J. Neurosci. - 2002. V. 22, P. 3251-3261.

190. Slattery D.A., Cryan J.F. Using the rat forced swim test to assess antidepressant-like activity in rodents. //Nat. Protoc. - 2012. V. 7, № 6, P. 1009-14.

191. Solberg L.C., Olson S.L., Turek F.W., Redei E. Altered hormone levels and circadian rhythm of activity in the WKY rat, a putative animal model of depression. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2001. V. 281, № 3, P. 786-94.

192. Song C., Leonard B.E. The olfactory bulbectomised rat as a model of depression. // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2005. V. 29, № 4-5, P. 627-47.

193. Strand F.L., Zuccarelli L.A., Williams K.A., Lee S.J., Lee T.S., Antonawich F.J., Alves S.E. Melanotropins as growth factors. // Ann. N .Y. Acad. Sci. - 1993. V. 680, P. 29-50.

194. Swaab D.F., Bao A.M., Lucassen P.J. The stress system in the human brain in depression and neurodegeneration. // Ageing Res. Rev. - 2005. V. 4, № 2, P. 141-94.

195. Tao X., Finkbeiner S., Arnold D.B., Shaywitz A.J., Greenberg M.E. Ca2+ influx regulates BDNF transcription by a CREB family transcription factor-dependent mechanism. //Neuron. - 1998. V. 20, P. 709-726.

196. Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang Y.J., Impey S., Storm D., Duman R.S. cAMP response element-mediated gene transcription is upregulated by chronic antidepressant treatment. // J. Neurosci. - 2000. V. 20, № 11, P. 4030-6.

197. Thompson Ray M., Weickert C.S., Wyatt E., Webster M.J. Decreased BDNF, trkB-TK+ and GAD67 mRNA expression in the hippocampus of individuals with schizophrenia and mood disorders. // J. Psychiatry Neurosci. - 2011. V. 36, P. 195-203.

198. Trivedi P., Jiang M., Tamvakopoulos C.C., Shen X., Yu IT, Mock S., Fenyk-Melody J., Van der Ploeg L.H., Guan X.M. Exploring the site of anorectic action of peripherally administered synthetic melanocortin peptide MT-II in rats. // Brain Res. - 2003. V. 977. № 2, P. 221-30.

199. Tsumori T., Oka T., Yokota S., Niu J.G., Yasui Y. Intrapancreatic ganglia neurons receive projection fibers from melanocortin-4 receptor-expressing neurons in the dorsal motor nucleus of the vagus nerve of the mouse. // Brain Res. - 2013. V. 1537, P. 132-42.

200. Ulrich-Lai Y.M., Figueiredo H.F., Ostrander M.M., Choi D.C., Engeland W.C., Herman J.P. Chronic stress induces adrenal hyperplasia and hypertrophy in a subregion-specific manner. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. V. 291, № 5, P. E965-73.

201. Valverde O., Smadja C., Roques B.P., Maldonado R. The attenuation of morphine-conditioned place preference following chronic mild stress is reversed by a CCKB receptor antagonist.//Psychopharmacology (Berl.). - 1997. V. 131, № 1,P. 79-85.

202. Van der Neut R., Bar P.R., Sodaar P., Gispen W.H. Trophic influences of alpha-MSH and ACTH4-10 on neuronal outgrowth in vitro. // Peptides. - 1988. V 9, № 5, P. 10151020.

203. Vergoni A.V., Bertolini A., Wikberg J.E., Schioth H.B. Selective melanocortin MC4 receptor blockage reduces immobilization stress-induced anorexia in rats. // Eur. J. Pharmacol. - 1999. V. 369, № 1, P. 11-5.

204. Vergoni A.V., Schioth H.B., Bertolini A. Melanocortins and feeding behavior. // Biomed. Pharmacother. - 2000. V. 54, № 3, P. 129-34.

205. Vitkovic L., Konsman J.P., Bockaert J., Dantzer R., Homburger V., Jacque C. Cytokine signals propagate through the brain. // Mol. Psychiatry. - 2000. V. 5, № 6, P. 604-15.

206. Vollmayr B., Henn F.A. Learned helplessness in the rat: improvements in validity and reliability. // Brain Res. Brain Res. Protoc. - 2001. V. 8, № 1, P. 1-7.

207. Waif A. A., Frye A.C. The use of the elevated plus maze as an assay of anxiety-related behavior in rodents. // Nature Protocols. - 2007. V. 2, P. 322-328

208. Wang X.-Ch., Burbach J.P.H., Verhoef J.C., De Wied D. Proteolytic conversion of arginine-vasotocin by synaptic membranes from rat and chicken brain. // Brain Res. -1983. V. 275. P. 83-90.

209. Waterhouse E.G., Xu B. New insights into the role of brain-derived neurotrophic factor in synaptic plasticity. // Mol. Cell. Neurosci. - 2009. V. 42, P. 81-89.

210. Willner P., Moreau J.L., Nielsen C.K., Papp M., Sluzewska A. Decreased hedonic responsiveness following chronic mild stress is not secondary to loss of body weight. // Physiol. Behav. - 1996. V. 60, № 1, P. 129-34.

211. Willner P., Muscat R., Papp M. Chronic mild stress-induced anhedonia: a realistic animal model of depression. //Neurosci. Biobehav. Rev. - 1992. V. 16, № 4, P. 525-34.

212. Willner P., Towell A., Sampson D., Muscat R., Sophokleous S. Reduction of sucrose preference by chronic mild stress and its restoration by a tricyclic antidepressant. // Psychopharmacology. - 1987. V. 93, P. 358-364.

213. Willner P. The validity of animal models of depression. // Psychopharmacology (Berl.). - 1984. V. 83, № LP. 1-16.

214. Willner P. Validity, reliability and utility of the chronic mild stress model of depression: a 10-year review and evaluation. // Psychopharmacology (Berl.). - 1997. V. 134, №4, P. 319-29.

215. Willner P. Chronic mild stress (CMS) revisited: consistency and behavioural-neurobiological concordance in the effects of CMS. // Neuropsychobiology. - 2005. V. 52, №2, P. 90-110.

216. Xu C., He J., Jiang H., Zu L., Zhai W., Pu S., Xu G. Direct effect of glucocorticoids on lipolysis in adipocytes. // Mol. Endocrinol. - 2009. V. 23, № 8, P. 1161-70.

217. Xu PI., Steven Richardson J., Li X.M. Dose-related effects of chronic antidepressants on neuroprotective proteins BDNF, Bcl-2 and Cu/Zn-SOD in rat hippocampus. // Neuropsychopharmacology. - 2003. V. 28, № 1, P. 53-62.

218. Yamaguchi Y., Hearing V.J.. Physiological factors that regulate skin pigmentation. // Biofactors. - 2009. V. 35, № 2, P. 193-9.

219. Yoshii A., Constantine-Paton M. Postsynaptic BDNF-TrkB signaling in synapse maturation, plasticity, and disease. // Dev. Neurobiol. - 2010. V. 70, P. 304-322.

220. Yoshimura R., Mitoma M., Sugita A., Flori PL, Okamoto T., Umene W., Ueda N., Nakamura J. Effects of paroxetine or milnacipran on serum brain-derived neurotrophic factor in depressed patients. // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. - 2007. V. 31, P. 1034-1037.

221. Zhang Y., Gu F., Chen J., Dong W. Chronic antidepressant administration alleviates frontal and hippocampal BDNF deficits in CUMS rat. // Brain Res. - 2010. V. 1366, P. 141-8.

222. Zukowska-Grojec Z., Konarska M., McCarty R. Differential plasma catecholamine and neuropeptide Y responses to acute stress in rats. // Life Sci. - 1988. V. 42, № 17, P. 1615-24.

223. Zunszain P.A., Hepgul N., Pariante C.M. Inflammation and depression. // Curr. Top. Behav. Neurosci. - 2013. V. 14, P. 135-51.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую благодарность своему научному руководителю, к.б.н. Олегу Валентиновичу Долотову, за многолетнее руководство, неоценимую помощь в планировании экспериментов, освоении методик, интерпретации полученных результатов и подготовке диссертационной работы, а также за неизменное внимание, положительную мотивацию, моральную, научную и организационную поддержку. Автор благодарит Людмилу Сергеевну Иноземцеву за помощь в проведении экспериментов, участие в оформлении диссертационной работы и постоянную поддержку на всём протяжении совместной работы. Автор признателен Дмитрию Дмитриевичу Маркову за помощь в работе. Всему коллективу лаборатории молекулярной генетики соматических клеток во главе с заведующим лабораторией д.б.н. профессором Игорем Анатольевичем Гривенниковым автор благодарен за доброжелательное отношение и ценные замечания к диссертационной работе.

Автор выражает благодарность д.б.н. профессору Андрею Александровичу Каменскому за помощь, поддержку и неизменное доброжелательное отношение. Автор благодарит д.б.н. Наталью Григорьевну Левицкую за плодотворное обсуждение диссертации и помощь в проведении экспериментов, а также к.б.н. Наталью Юрьевну Глазову за помощь в исследовании поведения крыс.