Противоэпилептическая терапия и ее контроль при симптоматических инфантильных спазмах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.13, кандидат медицинских наук Харламов, Дмитрий Алексеевич

• Харламов, Дмитрий Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Харламов, Дмитрий Алексеевич

Введение

Глава 1. Современные представления о лечении симптоматических инфантильныхазмов (обзор литературы)

Глава 2. Общая характеристика обследованных больных и методы ледования

Глава 3. Лечение инфантильных спазмов, вызванных эмбриофетальными нарушениями

Глава 4. Лечение инфантильных спазмов, вызванных пери- и пнатальными факторами

Глава 5. Лечение инфантильных спазмов вызванных сочетанными нарушениями головного мозга

Глава 6. Лечение инфантильных спазмов у больных с факоматозами

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противоэпилептическая терапия и ее контроль при симптоматических инфантильных спазмах»

Постановка проблемы и ее актуальность.

Инфантильные спазмы (ИС) представляют собой одну из форм резистентной к терапии эпилепсии раннего детского возраста, дебютирующую на первом году жизни, преимущественно между 3 и 7 месяцами. Наряду с этим понятие ИС включает в себя также тип эпилептических припадков. Это заболевание характеризуется специфическими сокращениями мышц шеи, туловища и конечностей, задержкой психомоторного развития и особым электроэнцефалографическим феноменом - высокоамплитудной гиперсинхронизированной биоэлектрической активностью ( гипсаритмией) ( Бадалян Л.О. и др. 1990, Карлов В.А. 1990, Калинина Л.В. и др. 1994, Темин П.А. и др., 1997, Aicardi J., 1998). Припадки возникают обычно перед сном или сразу после пробуждения и достигают высокой частоты ( нескольких сотен в сутки). Встречаются серийные, а также единичные приступы. В 1989 году синдром инфантильных спазмов был включен в Международную классификацию эпилепсии, эпилептических синдромов и близких к ним пароксизмальных расстройств в раздел генерализованных эпилепсий, в группу криптогенных или симптоматических форм.

Частота заболевания составляет 24 - 42 случаев на 100000 новорожденных (Riikonen R., 1995). Чаще страдают мальчики - около 60 % случаев. По данным разных авторов инфантильные спазмы составляют 2 % от всех эпилептических синдромов детского возраста ( Hauser W., 1994)

Припадки при ИС трудно поддаются лечению и терапия их, наряду с антиэпилептическими препаратами (АЭП) включает, редко используемые у взрослых методы, такие как применение адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кетогенную диету (Arnold S.T. et al., 1996). Несмотря на то, что монотерапия является желательной при многих формах эпилепсии, при ИС часто приходится применять комбинированную терапию и предельно высокие дозы АЭП ( Petrukhin A. S. et al., 1998).

В современной литературе ИС подразделяются на симптоматические, криптогенные и идиопатические (Dulac О. et al. 1996). К криптогенным • инфантильным спазмам, составляющим 10-15 % случаев относят как симптоматические с невыявленной причиной, так и те, которые возникают на фоне нормального психомоторного развития ребенка. Последняя группа имеет гораздо лучший прогноз. О. Dulac (1996), считает, что, менее 5 % пациентов с ИС имеют идиопатичесую форму эпилепсии. Он также неоднократно отмечал, что ИС служат моделью для изучения эпилепсии в целом. Интерес представляет точка зрения об аутоиммунном характере патологического процесса при развитии ИС (Карлов В.А., 1987).

Настоящее исследование посвящено разработке эффективных методов лечения симптоматических ИС, которые являются наиболее сложными в терапевтическом плане, так как в их основе лежат различные, в том числе и структурные поражения центральной нервной системы. При симптоматических ИС нередко отмечаются асимметричные припадки, что некоторыми исследователями расценивается как неблагоприятный прогностический признак (Haga Y. et al., 1995).

Выделяют следующие причины возникновения симптоматических ИС:

1. Нейрокожные синдромы: туберозный склероз, нейрофиброматоз, синдром Штурге - Вебера, синдром недержания пигмента, гипомеланоз Ито, синдром линейного невуса.

2. Пороки развития головного мозга: синдром Айкарди, агирия-пахигирия, врожденный перисильвиарный синдром, голопрозэнцефалия, гемимегалэнцефалия ( Miyazaki М. et al., 1994, Mathis J. M. et al., 1995, Бадалян Л.О. и др., 1996.). Часто ИС вызываются явлениями нарушения клеточной миграции, одной из вариантов которой является гетеротопия серого вещества, выявляемая при КТ, МРТ, ПЭТ (Kuwahara М, et al., 1996), кортикальная дисплазия и другие нарушения клеточной миграции.

3. Хромосомные аномалии: синдром Дауна, синдром фрагильной X -хромосомы, дупликация 15 хромосомы ( Stafstrom С. Е. et al., 1994, Escofet С et al., 1995, Silva M. L. et al., 1996, Bingham P. M. et al., 1996).

4. Наследственные метаболические и дегенеративные заболевания : фенилкетонурия, некетотическая гиперглицинемия, гиперорнитинемия гипераммониемия - гомоцитруллинемия (ННН - синдром), болезнь Лея ( подострая некротизирующая энцефалопатия), пиридоксиновая зависимость, дегенеративные заболевания неизвестной этиологии (полиодистрофия, лейкодисгрофия), митохондриальные болезни, дефицит биотинидазы, синдром карбогидрат дефицитного гликопротеина (CDG) четвертого типа, синдром РЕНО (прогрессирующая энцефалопатия с отеком, гипсаритмия, атрофия зрительных нервов) (Fujimoto S., et al., 1995), инфантильные спазмы, сцепленные с X - хромосомой.

5. Инфекционные заболевания : инфекционные поражения плода, особенно цитомегаловирусной этиологии.

6. Токсические поражения : последствия неонатальной гипогликемии, литиевый токсикоз.

7. Гипоксически - ишемическая энцефалопатия : пренатальная, перинатальная или постнатальная, церебральные инфаркты, утопление.

8. Кардиохирургическое вмешательство с применением гипотермии.

9. Травмы головного мозга и нарушения мозгового кровообращения.

10. Опухоли головного мозга ( редко).

11. Врожденный гемангиоматоз.

Появление новых инструментальных методов исследования увеличивает долю симптоматических и идиопатических ИС за счет криптогенных форм. Так, в исследовании 140 случаев ИС с применением компьютерной и магнитно-резонансной томографии головного мозга, симптоматические инфантильные спазмы были диагносцированы в 30 % случаев, а при дополнении этих исследований позитронно - эмиссионной томографией частота симптоматических инфантильных спазмов возросла до 97,7 % (Chugani Н. Т., 1995, Chugani Н.Т., Conti J. R., 1996).

В данной работе проанализирован 15 - летний (1986-2001) опыт работы отделений психоневрологии Морозовской детской клинической больницы (главный врач, к.м.н., академик РАЕН, профессор, заслуженный врач РФ М.А. Корнюшин), Российской детской клинической больницы (главный врач, д.м.н., профессор Н.Н. Ваганов), Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития черепно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор, д.м.н., академик РАЕН, профессор А.Г. Притыко). Научное руководство осуществлялось заведующим кафедрой нервных болезней педиатрического факультета РГМУ д.м.н., профессором А.С. Петрухиным.

Актуальность поставленных в работе задач определяется тем, что до сих пор нет единой точки зрения на выбор лекарственных препаратов, применяемых для лечения ИС, на что указывают в своих работах ведущие детские неврологи различных стран (Haines S.T., 1994, О. Dulac, 1996, J Aicardi, 1998, А.С. Петрухин и др. 1997, 1998, 2000). Кроме этого важным является высокая степень инвалидизации и довольно высокая смертность больных, страдающих ИС, последняя достигает 20 % (Dulac 0.1994).

Сложность лечения данной группы больных определяется во многом высокой степенью изменяемости в раннем возрастном периоде как структуры, так и функциональных реакций нервной системы на патогенные факторы, воздействующие на головной мозг (Бадалян JI.O. 1980, 1984). Вследствие этого, терапия, подобранная на одном из этапов болезни, меняет свою эффективность при переходе ребенка на следующую ступень постнатального развития.

Цель исследования.

Целью настоящего исследования явилась разработка эффективных методов терапии детей с симптоматическими инфантильными спазмами по критериям эффективность/безопасность и достижения полного контроля над припадками.

Задачи исследования.

1) Изучение клинических проявлений симптоматических инфантильных спазмов.

2) Разработка дифференцированного подхода к терапии симптоматических ИС в зависимости от этиологии и характера припадков.

3) Анализ эффективности антиэпилептических препаратов (АЭП) при симптоматических ИС по критериям эффективность/безопасность.

4) Определение концентрации АЭП в плазме крови пациентов и сопоставление эффективности терапии с уровнем АЭП.

5) Определение прогноза эффективности противоэпилептической терапии в зависимости от клинических, электроэнцефалографических и нейровизуализационных характеристик больных.

Новизна исследования.

• Научная новизна исследования. Впервые проведена клиническая сисчечигизация симптоматических инфантильных спазмов для выбора и на течения наиболее эффективных комбинаций АЭП.

• Впервые разработаны принципы лечения симптоматических форм инфантильных спазмов на основе клинико-электроэнцефалографической систематизации.

• Новыми являются данные по фармакинетике АЭП у детей раннего возраста на примере симптоматических форм инфантильных спазмов.

• Разработаны критерии выбора АЭП и их дозы с целью эффективной терапии симптоматических инфантильных спазмов.

• Проведена оценка эффективности и прогноза медикаментозного лечения при различных формах симптоматических инфантильных спазмов.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Харламов, Дмитрий Алексеевич

Выводы.

1. При симптоматических инфантильных спазмах причины инвалидизации детей обусловлены не столько самими припадками, сколько характером поражения мозга.

2. Прогноз заболевания зависит от характера и степени тяжести изменений головного мозга по данным методов нейровизуализации (КТ, МРТ), ЭЭГ, оценки психомоторного развития. Однако ответ на лечение, быстрота и надежность купирования припадков также являются важным критерием прогноза.

3. Основными препаратами при лечении синдрома симптоматических инфантильных спазмов в настоящее время являются производные вальпроевой кислоты (натриевые, кальциевые, магниевые соли вальпроевой кислоты).

4. Препараты АКТГ ( синактен - депо) имеют ограниченную эффективность и высокую частоту серьезных побочных эффектов в виде инфекционных поражений, наиболее тяжелым из которых является пневмония.

5. Тяжесть течения синдрома инфантильных спазмов делает необходимым применение политерапии.

6. Исследование концентрации АЭП в плазме крови служит объективным показателем эффективности дозы. Расчет препаратов на единицу массы больного может быть лишь ориентировочной стартовой дозой.

7. Высокие дозы АЭП при резистентных формах ИС определяются максимальной переносимостью препаратов, снижением числа припадков и минимальными побочными явлениями.

124

Практические рекомендации.

1. При синдроме симптоматических инфантильных спазмов следует применять препараты вальпроевой кислоты как "базовую" терапию в дозе 30 -120 мг/кг массы тела в сутки. При этом необходимо достигать концентрации препарата в сыворотке крови 90 - 110 мг/л.

2. Для быстрого снижения частоты припадков в комбинации с вальпроатами рекомендуется назначение клоназепама в дозах 0,05-0,4 мг/кг массы тела в сутки.

3. При высокой частоте припадков (более 95 в сутки) в группах больных с эмбриофетальными нарушениями и пре и- постнатальными этиологическими факторами целесообразно применение ламотриджина в сочетании с вальпроатами. Доза препарата при этом не превышает 2 мг/кг веса. При неэффективности указанного препарата в дозе 1 мг/кг веса дальнейшее повышение дозы нецелесообразно.

4. Карбамазепин мало эффективен в возрасте больных менее 6 месяцев и его следует применять у детей старше 6 месяцев при наличии в клинической картине парциальных припадков и асимметричной гипсаритмии. Рекомендуемая доза 15- 20 мг/кг веса в сутки. Концентрация препарата в сыворотке должна достигать 5-6 мг/л.

5. Препараты АКТГ следует применять в начале лечения для снижения частоты припадков, однако при этом необходимо одновременно проводить подбор терапии препаратами вальпроевой кислоты. Препараты АКТГ следует назначать больным на фоне соматического благополучия и категорически противопоказаны при наличии очагов инфекции.

6. При лечении больных с туберозным склерозом перспективным является включение в терапию вигабатрина (сабрила в дозе 25 - 60 мг/кг) в сутки в 2 приема.

7. При определении прогноза терапии ИС рекомендуется обращать внимание на наличие патологии беременности, время дебюта заболевания, тип припадков, частоту припадков, неврологическую симптоматику, особенности ЭЭГ, уровень ПМР, структурные изменения на КТ или МРТ, изменения на глазном дне, признаки внутриутробной инфекции.

8. Для эффективной работы с больными, страдающими ИС необходима организация службы, которая должна быть оснащена электроэнцефалографом, работающим в режиме мониторирования, оборудованием для проведения фармакомониторинга, КТ и МРТ, включать в штат психолога. Это позволяет осуществлять комплексное обследование детей, быструю коррекцию лечения, проводить комплексное катамнестическое наблюдение.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Харламов, Дмитрий Алексеевич, 2002 год

1. Айвазян С.О. Эволюция припадков и электроэнцефалографических характеристик при ранних детских формах эпилепсии, автореф. к.м.н., М., 2000, 27 с.

2. Бадалян JI.O. Детская неврология. М.,1984, 576 с.

3. Бадалян Л.О., Журба JI.T., Всеволожская Н.М. Руководство по неврологии раннего детского возраста. Киев, 1980, 528.

4. Бадалян Л.О., Медведев М.И., Петрухин А.С. и др. Гемимегалоцефалия агирия как возможная причина развития синдрома Леннокса -Гасто. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1996, т. 96, № 2, с. 90- 92.

5. Бадалян Л.О., Темин П.А., Мухин К.Ю. и др. Судорожные синдромы у детей раннего возраста. Инфантильные спазмы: диагностика, лечение, прогноз. Методические рекомендации, 1990, 24 с.

6. Громов С.А., Гусель В.А., Хоршев С.К. и др. Терапевтический и фармакологический мониторинг при индивидуализации монотерапии гексамидином больных эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1991, № 6, с. 34-38.

7. Диагностика и лечение эпилепсий у детей. Под редакцией Темина П.А., Никаноровой М.Ю. Москва, 1997, 656 с.

8. Журба Л. Т., Тимонина О. В., Королева И. А. и др. Инфантильные спазмы у детей первого года жизни. Журнал невропатологии и психиатрии, 1984, т. 84, № 10, с. 1619-1622.

9. Журба Л.Т., Мастюкова Е.М. Нарушение психомоторного развития детей первого года жизни. М,1981, 272 с.

10. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементамиэпилептологии. Таганрог, 1996, 358 с.

11. Калинина JI.M., Медведев М.И., Ллиханов А.А. и др. Эпилепсия раннего детского возраста. Синдром инфантильных спазмов (клиника, диагностика, лечение). Методические рекомендации, Махачкала, 1994, 38с.

12. Карлов В.А. Терапия нервных болезней. 1987, 512 с.

13. Карлов В.А. Эпилепсия. М., 1990, 336 с.

14. Крайндлер А., Кригель Э., Стойка И. Детская эпилепсия: Пер. с рум. Бухарест, 1963, 272 с.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер с англ. М., 1999,464 с.

16. Кукес В.Г. Клиническое значение фармакокинетики. Клиническая лабораторная диагностика, 1998, № 8, с. 9.

17. Лорд Волтон. Декада мозга: достижения в неврологии. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1998, № 4, с. 4- 12.

18. Медведев М.И. Резистентные эпилептические синдромы раннего детского возраста. Автореф. дисс. д.м.н., М. 1998. 42 с.

19. Петрухин А.С., Медведев М.И., Мухин К.Ю. Проект национальной программы "Лечение эпилепсии у детей", 1997.

20. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Благосклонова Н.К., Алиханов А.А. Эпилепсия детского врозраста. М., 2000, 624 с.

21. Петрухин А.С., Мухин К.Ю., Медведев М.И. Основные принципы диагностики и лечения эпилепсии у детей и подростков. Современная психиатрия им. П.Б. Ганнушкина, 1998, с. 12-16.

22. Холодов Л.Е., Притыко А.Г., Иванова Е.С. и др. Терапевтический лекарственный мониторинг и фармакокинетика карбамазепина у детей с судорожным синдромом. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1995, №3, с. 35-40.

23. Шамансуров Ш.Ш. Фармакокинетическая оптимизация депакина у детей с эпилепсией. Журнал неврологии и психиатрии им С.С. Корсакова, 1994, № 6, с. 37- 38.

24. Aicardi J. Diseases of the Nervous system in childhood. London, 1998,900 p.

25. Aicardi J., Wood S., Dumas C. et al. Vigabatrin as initial therapy for infantile spasms: a European retrospective survey. Sabril IS Investigator and Peer Review Groups. Epilepsia, 1996, jun., v. 37 (7), p. 638-642.

26. Appleton R. E., Montiel-Viesca F. Vigabatrin in infantile spasms- why add on (letter). Lancet, 1993, v. 341, p. 962.

27. Appleton R. E. Vigabatrin in the management of generalized seizures in children. Seizure, 1995, v. 4 (1), p. 45-48.

28. Arnold S.T., Dodson W.E. Epilepsy in children. Baillieres Clin Neurol, 1996, dec., v. 5(4), p. 783-802.

29. Bachman D. S. Use of valproic acid in treatment of infantile spasms. Arch Neurol, 1982, v. 39, p. 49-52.

30. Baram T. Z. Pathophysiology of massive infantile spasms: perspective on the putative role of the brain adrenal axis. Ann Neurol, 1993, v. 33, p. 231-236.

31. Baram T. Z., Mitchell W. G., Tournay A. et al. High-dose corticotropin (ACTH) versus prednisone for infantile spasms: A prospective, randomized, blinded study. Pediatrics, 1996, v. 97 (3), p. 375-379.

32. Baxter D. D., Murdoch-Eaton D., Livingston J. et al. Vigabatrin monotherapy in resistant neonatal seizures. Seizure, 1995, mar., v. 4 (1), p. 57-59.

33. Benninger C., Scholl J., Pietz J. et al. Treatment of infantile spasms with high-dosage vitamin B6. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 80.

34. Bingham P. M., Chance P. F., Zackai E. N. et al. Infantile spasms associated with proximal duplication of chromosome 15q. Pediatr Neurol, 1996, sep.,v. 15 (2), p. 163-165.

35. Bobele G. В., Bodensteiner J. B. The treatment of infantile spasms by child neurologists. J Child Neurol, 1994, oct, v. 9 (4), p. 432-435.

36. Bobele G. В., Ward К. E., Bodesteiner J. B. Hypertrophic cardiomyopathy during corticotrophic therapy for infantile spasms. A clinical and echocardiographic study. Am J. Dis. Child, 1993., v. 147, p. 223-225.

37. Bobele G. В., Bodensteiner J. B. Infantile spasms. Neurol Clin, 1990, v. 8, p. 633-645.

38. Brown J. K. Valproate toxiciti. Dev Med Chid Neurol, 1988, v. 30, p. 121125.

39. Caplan R. Social communication in infantile spasms before and after vigabatrin. Epilepsia, 2001, v.42, suppl.7, p. 105.

40. Chadwich D., Glaze D., Wise M. Ten year outcome of infantile spasms treated with high - versus low - dose adrenocorticotropic hormone (ACTH). Epilepsia, 2001, v.42, suppl.7, p. 218.

41. Chamberlain M. C. Nitrazepam for refractofy infantile spasms and the Lennox-Gastaut syndrome. J. Child Neurol, 1996, jan., v. 11 (1), p. 31-34.

42. Chiron C., Dulac O., Beaumont D. et al. Therapeutic trial of vigabatrin in refractory infantile spasms. J. Child Neurol, 1991, v. 6 (suppl. 2), p. 52-59.

43. Chiron C., Dulac O., Mumford J. et al. Randomised trial comparing vigabatrin and hydrocortisone in infantile spasms due to tuberous sclerosis. Epilepsy Res, 1997, jan., v. 26 (2), p. 389-395.

44. Chiron C., Dulac O., Beaumont D. et al. Vigabatrin in infantile spasms (letter). Lancet, 1990, v. 1, p. 363-364.

45. Chugani H. T. Infantile spasms. Curr Opin Neurol, 1995, aprl., v. 8 (2), p. 139-144.

46. Chugani H. Т., Conti J. R. Etiologic classification of infantile spasms in140 cases: role of positron emission tomography. J. Child Neurol, 1996, jan., v. 11 (l),p. 44-48.

47. Chugani H.T., Pinard J.M. Surgical treatement. In Dulac O., Chugani H.T. Dalla Bernardina B. Infantile spasms and West Syndrome ,1994, p. 257-264.

48. Chugani H.T., Shields W.D., Shewmon D.A, et al. Infantile spasms. PET identifies focal cortical dysgenesis in cryptogenic cases for surgical treatment. Annals of Neurology, 1990, v. 27, p. 406-413.

49. Chugani H. Т., Shields W. D., Shewemon D. A. et al. Surgical treatment for infantile spasms? (letter). Ann Neurol, 1991, v. 29, p. 111-112.

50. Commission on Classification and Terminology of the ILAE. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of seizures. Epilepsia, 1981; v. 21, p. 97- 102.

51. Cohen A. J., Fisher R. S., Brigell M.G. et al. The potential for vigabatrin-induced intramielinic edema in humans. Epilepsia, 2000, v. 41, p. 148-157.

52. Commission on Classification and Terminology of the ILAE. Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia, 1989; v.30 , p. 389- 399.

53. Commission on Pediatric epilepsy of ILEA. Workchop of infantile spasms. Epilepsia, 1992; v. 33, p 195-200.

54. Cowan L. D., Hudson L. S. The epididemiology and natural history of infantile spasms. J. Child Neurol, 1994, v. 6, p. 355-364.

55. Cloyd J.C., Birnbaum A.K., Kriel R.L. Pharmacokinetics in Infancy, Childhood and Adolescence. The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice. 1996, p. 737-746.

56. Cruse R. P. Infantile spasms. Cleve Clin Qtly, 1984, V., 51, p.273-278.

57. Eadie M.J., Tyrer J.H. Anticonvulsant therapy (Противосудорожная терапия, M., 1983,384 c.)

58. Demos M., Gerber P., Farrell K. Comparison of efficacy and adverse effects of natural and synthetic adrenocorticotropin in treatment of epileptic spasms. Epilepsia, 2001, v.42, suppl.7, p. 54.

59. Dorofeeva M., Temin P., Nikanorova M. et al. Evolution of infantile spasms in tuberous sclerosis. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 55.

60. Dreifuss F., Farwell J., Holmes G. et al. Infantile spasms. Comparative trial of nitrazepam and corticotropin. Arch Neurol, 1986, v. 43. p. 1107-1110.

61. Dreifuss F., Santilli N., Langer D. H. et al. Valproic acid hepatic fatalities: a retrospectiv review. Neurology, 1987, v. 37, p. 379-385.

62. Dulac O., Chiron C. Strategy of AED Treatment in children. Epilepsia , 1998, v. 39 (suppl 2), p. 14.

63. Dulac O., Plouin P., Schlumberger E. Infantile spasms. The Treatment of Epilepsy. Principles and Practice. 1996, p. 540 572 .

64. Dulac O., Chugani H., Dalla Bernardina B. Infantile spasms and West Syndrome, 1994, 310 p.

65. Dumermuth G., Kovacs E. The effect of clonazepam (Ro 5-4023) in the syndrome of infantile spasms with hipsarrhythmia and in petit mal variant of Lennox syndrome. Acta Neurol Scand, 1973, v. 49 (suppl. 53), p. 26-28.

66. Duse M., Notarangelo L. D., Tiberti S. et al. Intravenous immune globulin in the treatment of intractable childhood epilepsy. Clin. exp. immunol. suppl. 1996., v. 104(1), p. 71-76.

67. Dyken P. R„ DuKant R. H„ Minden D. B. et al. Short term effects of valproate of infantile spasms. Pediatr Neurol, 1985, v.l, p. 34-37.

68. Elke Т., Talbot J.F., Lawden M.C. Severe persisten visual field constriction associated with vigabatrin (Letter). Br.Med.J., 1997, v.314, p. 180-181.

69. Engelen van B. G., Renier W. O., Weemaes С. M. R. et al. High-dose intravenous immunoglobulin treatment in cryptogenic West and Lennox-Gastautsyndrome; an add-on study. Eur J Pediatr, 1994, oct., v. 153 (10), p. 762-769.

70. Escofet C., Campistol J., Sanmarti F. X. et al. Infantile spasms in children with Downs syndrome. Rev Neurol, 1995, mar-apr., v. 23 (120), p. 315-317.

71. Fois A., Malandrini F., Balestri P. et al. Infantile spasm- long term results of ACTH therapy. Eur. J. Pediatr, 1984, v. 142, p. 51-55.

72. Fujimoto S., Yokochi K., Nakano M. et al. Progressive encephalopathy with edema, hypsarrhythmia, and optic atrophy (Peho syndrome) in two Japanese siblings. Neuropediatrics. 1995, oct., v. 26 (5), p. 270-272.

73. Galas-Zgorzalewicz В., Sec-Steinborn В. Мониторинг лечения эпилепсии у детей и молодежи. Новости фармации и медицины, 1992, №5, с. 106-109.

74. Gastaut Н., Roger A. Etude electroencephalographique des convulsions infantiles. Pediatrie, 1953, v. 8 , № 5, p. 603-614.

75. Gaszner A., Nady E., Liptai Z. et al. Low dose ACTG therapy in West syndrome. Orv Hetil, 1997, feb. 2, v. 138 (5), p. 281-283.

76. Geladze N. M., Khachapuridze N. S., Natriashvili S. G. et al. Comparative clinico-EEG and pharmacokinetic analysis of old and new AEDs. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 103.

77. Gibbs F. A., Gibbs E. L. Epilepsy. In: Gibbs F.A., Gibbs E.L. eds. Atlas of electroencephalography, vol. 2. Cambridge. MA: Addison-Wesley, 1952, p. 24-30.

78. Gibbs E. L., Fleming M. M., Gibbs F. A. Diagnosis and prognosis of hypsarhythmia and infantile spasms. Pediatrics, 1954, v. 13 , p. 66-72.

79. Glauser T. A., Miles M. V., Clark P. O. et al. Pharmacokinetic profile of TPM in young children. Epilepsia , 1998, v. 39 (suppl. 2), p.67.

80. Glaze D. G., Hrachovy R. A., Frost J. D, Kellaway P. et al. Prospective study of outcome of infants with infantile spasms treated during controlled studies of ACTH and prednisone. J. Pediatr, 1988, v. 112, p 389-396.

81. Haines S. Т., Casto D. T. Treatment of infantile spasms. Ann Pharmacother, 1994, jun., v. 28 (6), p. 779-791.

82. Haga Y., Watanabe K., Negoro T. et al. Asymmetric spasms in West syndrome. J. Epilepsy, 1995, v. 8 (1), p. 61-67.

83. Hauser W.A. The prevalence and incidence of convulsive disorders in children. Epilepsia, 1994, v. 35, Suppl 2, p. 1-6.

84. Heiskala H., Riikonen R., Santavuori P. et al., West syndrome: individualized ACTG therapy. Brain Dev, 1996, nov-dec., v. 18 (6), p. 456-460.

85. Heiskala H. Cerebrospinal fluid ACTH and (^-endorphin in infants with West syndrome and ACTH therapy. Brain Develop, 1997, v. 19 (5), p. 339-342.

86. Holden K.R., Griesemex D.A., Clarce S.L. Long-term outcomes of conventional therapy for infantile spasms., Seizure, 1997, jun, v. 6(3), p. 201-205.

87. Hortelano L. M., Cuadrado B. P., Herrera M. M. et al. Hypertrophic myocardiopr>thy during the corticotropin treatment of infantile spasms. An Esp Pediatr, 1996, may, v. 44 (5), p. 515-516.

88. Hrachovy R. A., Frost J. D., Kellaway P. et al. A controlled study of prednisone therapy in infantile spasms. Epilepsia, 1979, v. 20, p. 403-407.

89. Hrachovy R. A., Frost J. D„ Kellaway P. et al. A controlled study of ACTH therapy in infantile spasms. Epilepsia, 1980, v. 21, p. 631-636.

90. Hrachovy R. A., Frost J. D„ Kellaway P. et al. Double-blind study of ACTH vs prednisone therapy in infantile spasms. J. Pediatr, 1983, v. 103, p. 641-645.

91. Hrachovy R. A., Frost J. D., Kellaway P. Hypsarrhythmia: variations on the theme. Epilepsia 1984, v. 25, p. 317-325.

92. Hrachovy R. A., Frost J. D. Jr. Infantile spasms. Pediatr Clin North Am, 1989, v. 36, p. 311-329.

93. Hrachovy R. A., Glaze D. G., Frost J. D. High-dose, long-duration versus low-dose, short-duration corticotropin therapy for infantile spasms. J Pediatr, 1994,may, v. 124 (5 Pt 1), p. 803-806.

94. Hurst D. L., Rolan T. D. The use of felbamate to treat infantile spasms. J Child Neurol, 1995, mar., v. 10 (2), p. 134-136.

95. Ito M. Okuno Т., Fujii Т., Muloh K. et al. ACTH therapy in infantile spasms: relationship between dose of ACTH and initial effect on long-term prognosis. Pediatr Neurol, 1990, v. 6, p. 240-244.

96. Ito M. Okuno Т., Fujii T. et al. Vitamin B6 and valproic acid in the threatment of infantile spasms. Pediatr Neurol, 1991, v. 7, p. 91-96.

97. Kanarkowsky R., Rybakovsky J. Клиническая фармакокинетика карбамазепина. Новости фармации и медицины, 1992, № 1-2, с. 17-22.

98. Katzir Z., Shvil Y., Landau E. H. et al. Thiazide therapy for ACTH-induced hypercalciuria and nephrolithiais. Acta Pediatr, 1992, v. 81, p. 277-279.

99. Kawawaki H., Kurimasa H., Tomiwa K. Efficacy of zonizamide in West sindrome. Epilepsia, 1999, v. 40, suppl. 2, p. 68.

100. Konishi Y., Hayakawa K., Kuriyama M. et al. Effects of ACTH on brain midline structures in infants with infantile spasms. Pediatr Neurol. 1995, sep., v. 13 (2), p. 134-136.

101. Kramer U., Mikati M.A., Sue W.C. Focal features in West syndrome indicating candidacy for surdery. Pediatr Neurol, 1997, apr., v. 16 (3), p. 213-217.

102. Krauss G.L., Johnson M.A., Miller N.R. Vigabatrin-associated retinal cone system dysfunction: electroretinogram and oftalmologic findings. Neurology, 1998, v. 50, p. 614-618.

103. Kuwahara M., Yoshioka A., Fukusumi A. et al. A case of West syndrome with atypical massive qrav matter heterotopia that is well controlled by ACTH therapy. Acta Paediatr Jpn., 1996, jun., v. 38 (3), p. 274-277.

104. Kwong L. Vigabatrin as first line therapy in infantile spasms: review of seven patients. J. Paediatr Child Health, 1997, apr., v. 33(2), p. 121-124.

105. Lacy J. R., Penry J. K. Infantile spasms. New York: Raven Press, 1976.

106. Land D., Muhler E., Kupferschmid C. Cardiac hypertrophy to ACTH tratment in children. Eur. J. Pediatr, 1984, v. 142, p. 121-125.

107. Lerman P., Kivity S. Clinical and laboratory observations. The effecacy of corticotropin in primary infantile spasms. J. Pediatr, 1982, v. 101, p. 294-296.

108. Levy R. H., Moreland T.A., Farwell J.R. Drug interaction in epileptic children. In Morselli P.L., Pippenger C.R., Penry J.K. Antiepileptic drug Therapy in Pediatrics. 1983, p. 75-84.

109. Lombroso С. T. A prospective study of infantile spasms: clinical and therapeutic correlations. Epilepsia, 1983, v. 24, p. 135-158.

110. Levisohn P.M. Efficacy of topiramate in children with congenital syndromes. Epilepsia, 1999, v. 40, suppl. 2, p. 68.

111. Luna D., Dulac O., Payot N. et al. Vigabatrin in the treatment of childhood epilepsies: a singl-blind placebo-controlled study. Epilepsia, 1989, v. 30, p. 430-437.

112. Lu-Steffes M., Pittluck G., Jolley M.E., et al. Fluorescence Polarization Immunassay 1У. Determination of Phenitoin and Phenobarbital in Human Serum and Piasma. Clinical Chemistry, 1982, v. 28, p. 2278-2282.

113. Mathis J. M., Horton J. A., Albright A. L. et al. Hemimegalencephaly and intractable epilepsy treated with embolic hemispherectomy. AJNR Am J Neuroradiol, 1995, may, p. 16(5), p. 1076-1079.

114. Matsumoto A., Kumagai Т., Takeuchi T et al. Clinical effects of thyrotropin-releasing hormone for severe epilepsy in childhood: a comparative studywith ACTH therapy. Epilepsia, 1987, v. 28, p. 49-55.

115. Mattson R. H. The role of the old and the new antiepileptic drugs in special populations: Mental and multiple handicaps. Epilepsia, 1996, 37 (suppl. 6), p. 45-53.

116. Meijer J.W.A. Knowledge, attitude and practice in antiepileptic drug monitiring. Acta Neurol. Scandinavica. 1991, v. 83, suppl. 134, p. 1-128.

117. Miyazaki M., Hashimoto Т., Fujii E. et al. Infantile spasms: localized cerebrale lesions on SPCT. Epilepsia, 1994, v. 35, p. 988-992.

118. Miyazaki M., Kuroda Y., Tayama M. Infantile spasms with predominantly unilateral cerebral abnormalities. Neuropediatrics, 1994, dec., v. 25 (6), p. 325-330.

119. Morrell M. J. Hormones and epilepsy through the lifetime. Epilepsia, 1992, v. 33 (suppl 4), p. 49-61.

120. Natriashvili G. J., Natriashvili S. G., Dzagnidze N. S. et al. Efficacy of depakine in treatment of children of various ages with epilepsy. Epilepsia , 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 110.

121. Ohtsuka Y., Murashima 1., Oka E. et al. Treatment and prognosis of West syndrome. J. Epilepsy, 1994, v. 7 (4), p. 279-284.

122. O'Regan M. E., Clarke M., Sprowart J. et al. Postulated mechanism of action of ACTH by observation of its effects on EEG. Epilepsia, 1998, v. 39 (suupl. 2), p. 104.

123. Palm D.G., Brandt M., Korithenberg R. West syndrome and Lennox-Gastaut syndrome in children with porencephalic cysts. In: Nidermeyer E., Degen R. The Lennox- Gastaut syndrome, p. 419-426.

124. Pavone L., Incorpora G., La Rosa M. et al. Threatment of infantile spasms with sodium dipropylacetic acid. Dev Med Child Neurol, 1981, v. 23, p. 454-461.

125. Pellock J. M. Utilization of new antiepileptic drugs in children. Epilepsia, 1996, v. 37 (suppl. l),p. 66-73.

126. Petrukhin A. S., Mukhin C. Y., Medvedev M. I. Protocol of treatment of childhood epilepsy in Russia. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 57.

127. Pippenger C.E. Clinically significant carbamazepine drug interaction an overview. Epilepsia, 1987, v. 28, suppl 3, p. 71-76.

128. Poduri A., Clancy R. A meta analysis of hormonal therapy versus valproate in the treatment <>t West syndrome. Epilepsia, 2001, v.42, suppl.7, p. 185.

129. Pollack M. A., Zion Т. E., Kellaway P. Long-term prognosis of patients with infantile spasms following ACTH therapy. Epilepsia, 1979, v. 20, p. 255-260.

130. Prasad A. N., Stafstrom C. F., Holmes G. L. Alternative epilepsy therapies: The ketogenic diet, immunoglobulins, and steroids. Epilepsia, 1996, v. 37 (suppl. l),p. 81-95.

131. Prats J. M., Garaizar C., Rua M. J. et al. Infantile spasms treated with high doses of sodium valproate: initial responce and follow-up. Dev Med Child Neurol, 1991, v. 33, p. 617-625.

132. Richens A. Clinical pharmacology and medical treatement. In: Laidlaw J., Richens A. A Textbook of Epilepsy. 1982, pp. 292-348.

133. Riikonen R. A long-term follow-up study of 214 children with the syndrome of infantile spasms. Neuropediatrics, 1982, v. 13, p. 14-23.

134. Riikonen R. Infantile spasms: some new theoretical aspects. Epilepsia, 1983, v. 24, p. 159-168.

135. Riikonen R. Infantile spasms: modern practical aspects. Acta Pediatr Scand, 1984, v. 73, p. 1-12.

136. Riikonen R. Decreasing perinatal mortality: unchanged infantile spasms morbidity. Devel-Med Child Neurol, 1995, v. 37, p. 232-238.

137. Riikonen R. Long-term outcome of West syndrome: a study of adults with a history of infantile spasms. Epilepsia, 1996, apr., v. 37 (4), p. 367-372.

138. Riikonen R., Amnell G. Psychiatric disorders in children with earlierinfantile spasms. Devel. Med. and Child Neurol., 1981, v.23, p.747-760.

139. Riikonen R., Donner M. ACTH therapy in infantile spasms: side effects. Arch Dis Child. 1980, v. 55, p. 664-672.

140. Riikonen R., Simell O., Dunkel L. et al. Hormonal background of the hypertension and fluid derangements associated with adrenocorticotrophic hormone treatment of infants. Eur. J. Pediatr, 1989, v. 148, p. 737-741.

141. Robinson R. O. Seizures and steriods. Arch Dis Child, 1985, v. 60, p. 9594.

142. Rufo M., Santiago C., Castro E. et al. Vigabatrin monotherapy in manadement of Wests syndrome. Rev. Neurol, 1997, v. 25 (145), p. 1365-1368.

143. Schlumberger E., Chavez F., Palacios L. et al. Lamotrigine in the treatment of 120 children with epilepsy. Epilepsia 1995., v. 35, p. 359-367.

144. Seki T. Treatment of West syndrome: present and future perspectives. No To Hattatsu, 1997. mar., v. 29 (2), p. 91-99.

145. Shamir R., Garty B. Z. Pneumocystis carinii rneumonia associated with adrenocorticotrophic hormone treatment of infantile spasms (letter). Eur. J. Pediatr, 1992, v. 151, p. 867.

146. Shields W.D. Catastrophic epilepsy in childhood. Epilepsia, 2000, v. 41, suppl.2, p.2-6.

147. Shields W.D., Shewmon D.A., Chugani H.T. et al. Treatement of infantile spasms: medical or surgical ? Epilepsia, 1992, v.33, suppl. 4, p. 26-31.

148. Siemes H., Spohr H. L., Michael Т. H. et al. Therapy of infantile spasms with valproate: results of a prospective study. Epilepsia, 1988, v. 29, p. 553-560.

149. Silva M. L., Dulac O., Livet M. O. et al. Early clinical and EEG features of infantilr spasms in Down syndrome. Epilepsia, 1996, oct., v. 37, p. 977-982.

150. Singer W. D., Rabe E. F., Haller J. S. The effect of ACTH therapy upon infantile spasms. J. Pediatr, 1980, v. 96, p. 485-489.

151. Snead О. С., Benton J. W., Hosey L. C. et al. Treatment of infantile spasms with high-dose ACTH: efficacy and plasma levels of ACTH and Cortisol. Neurology, 1989, v. 39, p. 1027-1031.

152. Snead О. C. Ill, Benton J. W., Myers G. J. ACTH and prednisone in childhood seizure disorders. Neurology. 1983, v. 33, p. 966-970.

153. Snead О. C. 111. Treatment infantile spasms. Pediatr Neurol, 1990, v. 6, p. 147-150.

154. Socanski D., Jovic N., Vranjesevic D. West syndrome: jong-term outcome. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl. 2), p.55.

155. Sorel L., Dusaucy-Bauloye A. A propos de 21 cas d'hypsarhythmia de Gibbs. Acta Neurologica et Psychiatrica Belgica, 1958, v. 58, № 2, p. 130-141.

156. Stafstrom C.E. The use of felbamate to treat infantile spasms. J Child Neurol, 1996, mar., v. 11 (2), p. 170-171.

157. Stafstrom С. E., Konkol R. J. Infantile spasms in children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol, 1994, jul., v 36 (7), p. 576-585.

158. Stamps F.W., Gibbs E. L., Haase E. Epileptic patients treated with aureomycin. Dis. of the Nervous System, 1951, v. 12, № 8, p. 227 230.

159. Stare T. J., Gersony W. M., De Vivo D. C. et al. Cardiac size and function during adrenocorticotropic hormone-induced systolic systemic hypertension in infants. Am J Cardiol, 1994, jan 1, v. 73 (1), p. 57-64.

160. Sek-Steinborn В. Клиническая пригодность определения концентрации вальпроевой кислоты и ее свободной фракции в сыворотке крови во время лечения эпилепсии. Новости фармации и медицины, 1993, № 1-2, с. 16-20.

161. Suzuki Y., Okada S., Nagia Т. et al. Outcome of initial treatment with high-dose vitamin B6, valproat sodium or clonazepam in West syndrome. No To Hattatsu, 1996, sep., v. 28 (5), p. 398-402.

162. Suzuki Y., Nagia Т., Ono J. et al. Zonisamide monotherapy in newly diagnosed infantile spasms. Epilepsia, 1997, v. 38 (9), p. 1035-1038.

163. Synger С. H. Infantile spasms. Favorable response to steroid therapy. JAMA, 1967, v. 201, p. 198-200.

164. Takeuchi Y. Thyrotropin-releasing hormone (protirelin). Role in the treatment of epilepsy. CNS Drugs, 1996, v. 6 (5), p. 341-350.

165. Takuma Y., Seki Т., Combination therapy of infantile spasms with high-dose pyridoxal phosphate and low-dose corticotropin. J. Child Neurol, 1996, jan., v. 11(1), p. 35-40.

166. Takusava Y., Ito M., Kobayashi A. et al. Effect of ketogenic diet for West syndrome into which early infantile epileptic encephalopathy with suppression-burst was evolved. No To Hattatsu. 1995, sep., v. 27 (5), p. 383-387.

167. Taniguchi Y., Furusho K., Jung E. Y. et al. Valproate-induced pancytopenia in a patient with infantile spasms. No To Hattatsu. 1997, jan., v. 29 (1), p. 73-75.

168. Temin P., Peminov V., Krapivkin A. et al. Follow-up study of patients with intractable epilepsies after immunoglobulin therapy. Epilepsia , 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 84.

169. Thom H., Carter P. E., Cole G. F. et al. Ammonia and carnitine concentrations in children treated with sodium valproate compared with other anticonvulsant drugs. Dev Med Chid Neurol, 1991, v. 33, p. 795-802.

170. Tojo M. Administration of a single oral high-dose of diasepam at therapy for intractable seizures. No To Hattatsu. 1995, sep., v. 27 (5), p. 355-362.

171. Vasella F., Pavlincova E., Schneider H. J. et al. Treatment of infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome with clonazepam (Rivotril). Epilepsia, 1973, v. 14, p. 165-175.

172. Veggiotti P., Cieuta C., Rey E. Lamotrigine in infantile spasms. The1.ncet 1994, v. 344, nov. 12, p. 1375-1376.

173. Veggiotti P., Granocchio E., Fazzi E. et al. Partial seizures in the first year of life: treatment with vigabatrin. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl. 2), p. 41-42.

174. Vigevano F., Cilio M. R., Claps D. et al. Vigabatrin versus ACTH line therapy in West syndrome. Epilepsia, 1994, v. 86-87, p. 113-114.

175. Volkova Т., Alaune A., Barkauskiene P. et al. Main causes, course, and outcome of infantile spasms. Epilepsia, 1998, v. 39 (suppl 2), p. 55.

176. Wallace S. J. Antiepileptic drug monitoring: an overview. Dev. Med. and Child Neurology, 1988, v. 32, 923-926.

177. Wallace S. J. Management issues in severe childhood epilepsies. Seizure, 1995, sep, v. 4(3), 215-220.

178. Watanabe K. Recent advances and some problems in the delineation epileptic syndromes in children. Brain and Developement, 1996, v. 18, p. 423-437.

179. Watanabe K. Medical treatment of West syndrome in Japan. J Child Neurol. 1995, mar., v. 10 (2), p. 143-147.

180. West W. J. On a peculiar form of infantile convulsions (letter). Lancet, 1841, № 1, p. 724-725.

181. Willoughby J. A., Thurston D. L., Holowach J. Infantile myoclonic seizures: an evaluation of ACTH and corticosteroid therapy. J. Pediatr, 1966, v. 69, p. 1136-1138.

182. Wolf P. (Вольф П.) Клиническая интерпретация концентраций антиконвульсантов в крови. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1993, №1, с. 36-38.

183. Woo Е., Chan Y.M., Yu Y.L. et al. If a well stabilized epileptic patient has a suptherapeutic antiepileptic drug level, should the dose be increased ? A randomized prospective study. Epilepsia, 1988, v.29, p. 129-139.

184. Yanagihara K., Imai K., Otani K. et al. The effect of zonisamide in Westsyndrome. No To Hattatsu. 1995, nov., v. 27 (6)/p. 5d0-502.

185. Young R. S., Fripp R. R., Stern D. R. Cardiac hypertrophy associated with ACTH therapy for childhood seizure disorder. J. Child Neurol, 1987, v. 2, p. 311312.

186. Zafeiriou D. I., Tsikoulas I. G., Kontopoulos E.E. Adrenocorticotropic hormone and vigabatrin treatment of children with infantile spasms underlyng cerebral palsy. Brain Dev, 1996, nov-dec., v. 18 (6), p. 450-452.