Протекторное действие активированного протеина С при воспалении и репарации тканей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Макарова, Анастасия Михайловна

• Макарова, Анастасия Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Макарова, Анастасия Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1. Участие протеиназ гемостаза в сопряжении процессов свертывания крови и воспаления.

1.1. Свертывание крови при воспалении.

1.2. Активация PAR рецепторов специфическими и неспецифическими протеиназами.

1.3. PAR-опосредованные механизмы передачи внутриклеточных сигналов.

Глава 2. Физиологические функции активированного протеина С.

2.1. Структурные особенности протеина С, образование АРС.

2.2. Антикоагулянтные и противовоспалительные свойства АРС.

Глава 3. Протекторное действие АРС при воспалении и репарации тканей.

3.1. Механизмы неиммунной активации тучных клеток.

3.2. Вклад N0 в секреторную активность тучных клеток.

3.3. Механизмы заживления язвы желудка.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

Глава 4. Материалы и методы исследования.

Глава 5. Участие протеиназ гемостаза в ответах организма на острое воспаление.

5.1. Индекс дегрануляции тучных клеток, как характеристика воспаления.

5.2. Динамика появления протеиназ системы гемостаза в перитонеальной жидкости при воспалении.

5.3. Блокада гирудином активности тромбина в перитонеальной жидкости.

Глава 6. Влияние АРС на секреторную активность перитонеальных тучных клеток.

6.1. Влияние АРС на секрецию тучных клеток с разной функциональной активностью.

6.2. Исследование активации тучных клеток, полученных от крыс с острым перитонитом.

6.3. Сравнение эффектов АРС с действием других протеиназ на секреторную функцию тучных клеток.

Глава 7. Механизмы действия АРС и других протеиназ на тучные клетки.

7.1. Участие рецепторов PAR в действии АРС на тучные клетки.

7.2. Роль PARI в действии фактора Ха и дуоденазы на тучные клетки.

7.3. Дуоденаза, как агонист/антагонист PARI рецепторов тучных клеток.

7.4. Вклад N0 в действие АРС на секреторную активность тучных клеток.

7.5. Влияние активации тучных клеток PAR1-AP или АРС, на АДФ-вызванную агрегацию тромбоцитов.

Глава 8. Влияние АРС и PAR1-AP на процесс заживления экспериментальной язвы желудка у крыс.

8.1. Кинетика высвобождения PARI-АР из микрокапсул.

8.2. Влияние инкапсулированного PAR1-AP на процесс заживления экспериментальной язвы желудка.

8.3. Влияние АРС на процесс заживления экспериментальной язвы желудка.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Протекторное действие активированного протеина С при воспалении и репарации тканей»

Актуальность проблемы

При повреждении тканей активируются процессы свертывания крови и воспаления, образуется ряд протеиназ, в том числе сериновые протеиназы системы гемостаза - тромбин, фактор Ха (фХа) и активированный протеин С (АРС). Тромбин - ключевой прокоагулянт, поскольку превращает фибриноген в фибрин - основу тромба, активирует факторы V, VIII, XI, XIII свертывания крови. Связывая рецепторы, активируемые протеиназами (PARI и PAR4), тромбин индуцирует агрегацию тромбоцитов, активацию клеток крови, соединительной ткани и запускает процессы воспаления (Coughlin 2000, 2005; Струкова 2001, 2006). Вместе с тем, тромбин регулирует свертывание крови по механизму отрицательной обратной связи, поскольку связывает на эндотелии нерасщепляемый рецептор -тромбомодулин и превращает протеин С в антикоагулянт - активированный протеин С. АРС, в свою очередь инактивирует факторы Va и Villa, участвующие в образовании протромбина, и тем самым блокирует процесс тромбообразования (Esmon 2003, 2005).

В последнее время активно развивается представление о противовоспалительном и антиапоптотическом действии АРС на эндотелиальные клетки и моноциты, а также о его протекторном действии при системном воспалении и сепсисе (Joyce et al., 2004; Mosnier, Griffin 2006). Показано взаимодействие АРС с двумя мембранными рецепторами - эндотелиальным рецептором протеина С (EPCR) (Esmon 2000) и PARI эндотелия (Reiwald, Ruf 2005; Feistritzer et al., 2006). Рецепторы PARI экспрессируются всеми клетками, вовлекаемыми в процессы свертывания крови, воспаления и репарации тканей, что позволяет предполагать их участие в осуществлении острых защитных реакций организма и в патогенезе хронических процессов (Macfarlane et al., 2001; Струкова 2001, 2006). В связи с этим весьма актуальным является изучение рецептор-опосредованных механизмов противовоспалительного действия АРС.

Известно, что при воспалении активируются тучные клетки и освобождают широкий спектр провоспалительных медиаторов, в том числе гистамин, (3-гексозаминадазу, протеазы, цитокины, оксид азота (NO) и др. (Metcalfe et al., 1997). NO регулирует активность тучных клеток, повышая уровень цГМФ, секрецию медиаторов и ингибируя агрегацию тромбоцитов (Bunnett 2006). Тучные клетки тонкого кишечника секретируют дуоденазу (ЕС 3.4.21) - сериновую протеиназу, обнаруженную в слизистой двенадцатиперстной кишки, которая помимо участия в активации протеиназ пищеварения, может играть роль в воспалении (Pemberton et al., 2002).

Роль APC и других сериновых протеиназ в механизмах, ответственных за запуск, развитие и/или регуляцию воспалительных и репаративных процессов в тканях еще не достаточно исследована, хотя известно, что повышается экспрессия PAR на поверхности клеток, участвующих в основных этапах репарации тканей (воспалении, пролиферации клеток и созревании ткани) (Струкова 2001). Ранее в нашей лаборатории было установлено PARI-опосредованное действие тромбина и пептидов - агонистов PARI (PARI-АР) на тучные клетки и выявлена аутокринная регуляция оксидом азота ответа тучных клеток (Strukova et al., 1996, 1999). На модели острого перитонита у крыс было показано усиление секреции медиаторов тучными клетками в ответ на действие тромбина и PARI-АР, что свидетельствует о дополнительной экспозиции PARI на тучных клетках в условиях воспаления (Dugina et al., 2003). Иммобилизованный в полимерные матрицы PARI-АР ускоряет заживление кожных ран (у мышей и крыс), что подтверждает регуляторную функцию агонистов PARI при воспалении - первой фазе заживления ран (Strukova et al., 2001, 2002; Дугина и др., 2004). Однако до настоящего времени не было исследовано влияние АРС на активность тучных клеток при воспалении. В связи с этим изучение участия тучных клеток в реализации противовоспалительного действия APC, а также влияние АРС на процесс заживления экспериментальной язвы желудка представляется весьма актуальным и перспективным.

Цели и задачи исследования.

Цель работы - выявление механизмов действия активированного протеина С (АРС) на секреторную активность тучных клеток при воспалении, и выяснение участия АРС в репарации тканей на модели экспериментальной язвы желудка.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать динамику появления протеиназ системы гемостаза (фХа, тромбина, АРС) в перитонеальной жидкости (на модели острого воспаления у крыс).

2. Изучить влияние АРС на секреторную активность перитонеальных тучных клеток в моделях спонтанной и вызванной активации. Оценить влияние АРС на активность тучных клеток, полученных от крыс с острым перитонитом.

3. Исследовать PAR- опосредованные механизмы действия АРС на тучные клетки.

4. Исследовать действие АРС на процесс заживления экспериментальной язвы желудка.

Научная новизна работы. На модели острого воспаления у крыс впервые обнаружено появление сериновой протеиназы системы гемостаза - АРС, вслед за появлением тромбина в перитонеальной жидкости.

Впервые показано, что противовоспалительное действие АРС может реализовываться через регуляцию активности тучных клеток. В моделях спонтанной и вызванной активации перитонеальных тучных клеток выявлено, что АРС дозозависимо в узком диапазоне низких концентраций блокирует секрецию медиаторов воспаления тучными клетками. Кроме того, впервые показано протекторное влияние АРС на секреторную активность тучных клеток, полученных от крыс с острым воспалением.

Впервые установлено, что действие АРС на тучные клетки реализуется через активацию PARI рецепторов, поскольку их десенситизация тромбином предотвращает вызываемое АРС снижение секреции Р-гексозаминидазы, а инактивированный АРС не имитирует действие фермента на тучные клетки. Показано, что действие АРС на тучные клетки блокируется катепсином G и протеиназой желудочно-кишечного тракта и тучных клеток - дуоденазой, которая, как установлено, стимулирует секрецию медиаторов воспаления перитонеальными тучными клетками через PARI. Показано, что регуляция секреторной активности тучных клеток АРС обусловлена усилением генерации эндогенного оксида азота, о чем свидетельствует отмена защитного действия АРС в присутствии L-NAME -ингибитора образования N0.

На модели экспериментальной язвы желудка у крыс впервые показано, что АРС при однократном введении сокращает фазу воспаления и сдвигает фазу пролиферации на более ранние сроки, что приводит к ускорению заживления язвы желудка.

Теоретическая и практическая значимость работы. Результаты данного исследования имеют важное как теоретическое, так и практическое значение. Полученные данные расширяют представления о механизмах защитных функций активированного протеина С в процессах воспаления. Нами обнаружено появление протеиназ системы гемостаза (тромбина и АРС) в перитонеальной жидкости на модели острого воспаления у крыс. Впервые выявлено противовоспалительное действие АРС на перитонеальные тучные клетки в норме и при воспалении. Показано, что АРС блокирует секрецию медиаторов воспаления тучными клетками через высокоспецифичную активацию PARI рецептора и аутокринную регуляцию оксидом азота ответа тучных клеток.

Имеют практическое значение данные о том, что АРС, подобно пептиду-агонисту PARI, иммобилизованному в полимерные микрочастицы, способен ускорять (после однократного внутрижелудочного введения) заживление экспериментальной язвы желудка. Создание нового класса антиульцерогенных препаратов на основе АРС и пептидов-агонистов PARI представляется перспективным в связи с их высокой эффективностью.

Апробация материалов диссертации. Основные результаты работы были доложены на I Съезде физиологов СНГ (Россия, Дагомыс, 2005), Всероссийской конференции «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Современные достижения» (Россия, Москва, 2005), Международной конференции «Биотехнология и медицина» (Россия, Москва, 2006), XIII Международной конференции и дискуссионном научном клубе «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии» (Украина, Крым, Гурзуф, 2006), 18-м Международном конгрессе по фибринолизу и протеолизу (USA, San-Diego, 2006), заседании кафедры физиологии человека и животных биологического факультета МГУ (Россия, Москва, 2006), III Всероссийской научной конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Россия, Москва, 2007), VI симпозиуме «Химия протеолитических ферментов» (Россия, Москва, 2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ (в том числе 6 статей).

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 135 страницах и включает введение, обзор литературы, описание объекта и методов исследования, результаты, обсуждение, заключение, выводы, список цитируемой литературы (содержит 246 источников). Работа иллюстрирована 47 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Макарова, Анастасия Михайловна

выводы

1. На модели острого экспериментального перитонита у крыс установлено, что индукция воспаления сопровождается появлением в перитонеальной полости тромбина и АРС. Максимальная концентрация тромбина наблюдается на 10-й минуте, АРС - на 120-й минуте воспаления. Перитонеальные тучные клетки, полученные от животных с острым воспалением, отвечают на низкие концентрации АРС (0.05 - 10 нМ) снижением секреции Р-гексозаминидазы.

2. Показано, что активированный протеин С проявляет противовоспалительную активность в модели спонтанной и вызванной активации перитонеальных тучных клеток крысы. АРС дозозависимо в диапазоне низких концентраций блокирует спонтанную, вызванную веществом 48/80 и агонистами PARI секрецию Р-гексозаминидазы тучными клетками.

3. Установлено, что действие АРС на тучные клетки реализуется через PARI рецептор, поскольку десенситизация PARI рецепторов тромбином отменяла вызванное низкими концентрациями АРС (0.5 - 2.5 нМ) снижение секреции Р-гексозаминидазы, инактивированный PMSF АРС не имитировал действие фермента на тучные клетки, и АРС модулировал дегрануляцию тучных клеток, вызванную тромбином и PARI-АР.

4. Предобработка тучных клеток катепсином G или дуоденазой, которая, как показано, активирует тучные клетки через рецепторы PARI, отменяет защитный противовоспалительный эффект низких концентраций АРС на тучные клетки.

5. Противовоспалительное действие низких концентраций АРС (< 2.5 нМ) на перитонеальные тучные клетки, обусловлено усилением генерации NO, о чем свидетельствует отмена защитного действия АРС в присутствии L-NAME.

6. На модели экспериментальной ацетатной язвы желудка показано, что АРС при однократном введении ускоряет заживление язвы желудка, сокращая фазу воспаления и сдвигая на более ранние сроки фазу пролиферации.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, установлено, что активированный протеин С может регулировать активность тучных клеток. В модели спонтанной и вызванной активации перитонеальных тучных клеток крысы показано, что АРС дозозависимо в узком диапазоне низких концентраций (нМ) блокирует секрецию медиаторов воспаления тучными клетками. Действие АРС на тучные клетки реализуется через активацию PARI, поскольку десенситизация тромбиновых PARI рецепторов на тучных клетках отменяет вызванное АРС снижение секреции Р-гексозаминидазы. О действии АРС через расщепляемые рецепторы PAR свидетельствуют данные о том, что инактивированный PMSF АРС, лишенный протеолитической активности, не имитирует действие фермента. Показана высокая специфичность активации PARI тучных клеток АРС (ЕС50 = 0.19 нМ). Установлено, что противовоспалительное действие низких концентраций АРС на тучные клетки, обусловлено усилением генерации N0, о чем свидетельствует отмена защитного действия АРС в присутствии L-NAME - ингибитора образования N0. Показано, что действие низких концентраций АРС на тучные клетки блокируют эндогенные протеиназы: катепсин G и протеиназа желудочно-кишечного тракта - дуоденаза, которая активирует тучные клетки через рецепторы PARI.

На модели острого экспериментального воспаления у крыс обнаружено появление в перитонеальной полости сериновых протеиназ - АРС и тромбина, и выявлен противовоспалительный ответ перитонеальных тучных клеток, полученных от животных с острым перитонитом на низкие (пМ - нМ) концентрации АРС. Обнаружено, что при экспериментальной ацетатной язве желудка у крыс АРС, введенный однократно, сокращает фазу воспаления и сдвигает фазу пролиферации на более ранние сроки, что приводит к ускорению заживления язвы желудка.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о новой функции АРС -регуляции активности тучных клеток, что существенно расширяет представления о противовоспалительных свойствах АРС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Макарова, Анастасия Михайловна, 2007 год

1. Воспаление: Руководство для врачей. // Под ред. Серова В.В., Паукова1. B.C. М.: Медицина. 1995.

2. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Чистов И.В., Умарова Б.А., Струкова С.М. Рецепторы семейства PAR связующее звено процессов свертывания крови и воспаления. // Биохимия. 2002. Т.67 (1). С. 77-87.

3. Дугина Т.Н., Киселева Е.В., Ланге М.А., и др. // Бюлл. экспер. биол. мед. 2004. Т. 138. С. 463-466.

4. Киселева Е.В., Дугина Т.Н., Глуза Э., Струкова С.М. Роль рецепторов семейства PAR в активации тучных клеток крысы в норме и при остром воспалении. // Рос. Физиол. Журн. им. И.М. Сеченова. 2004. Т.87 (11). С. 1527-1533.

5. Макарова A.M., Русанова A.B., Горбачева Л.Р., Умарова Б.А., Струкова

6. C.М. Влияние активированного протеина С на секреторную активность перитонеальных тучных клеток крысы. // Бюлл. эксп. биол. мед. 2006. Т. 142. № 10. С. 382-385.

7. Струкова С.М. В книге «Воспаление» (под ред. Серова В.В., Паукова

8. B.C.). // М.: Медицина. 1995. С. 52 -81.

9. Струкова С.М., Киреева Е.Г., Дугина Т.Н. Механизмы взаимодействия тромбина с клетками. Взаимодействие тромбина с клетками эндотелия, тучными и другими. // Вестник МГУ. Биология. 1997. № 1. С. 8-13.

10. Струкова С.М., Дугина Т.Н., Чистов И.В., Марквичева Е.А., Купцова

11. C.B., Колокольчикова Е.Г., Румш Л.Д., Зубов В.П., Глуза Э. // Биоорган. Химия. 1998. Т. 24. С. 288-292.

12. Струкова С.М., Чистов И.В., Умарова Б.А., Дугина Т.Н., Сторожевых Т.П., Пинелис В.Г., Глуза Э. Модуляция активности тучных клеток пептидом-агонистом рецептора тромбина: роль оксида азота // Биохимия. 1999. Т. 64. С. 70-78.

13. Струкова С.М. Тромбин регулятор процессов воспаления и репарации тканей // Биохимия. 2001. Т. 66. С. 14-27.

14. Струкова С.М. Роль тромбоцитов и сериновых протеиназ в сопряжении свертывания крови и воспаления. // Биохимия. 2004. Т. 69. С. 1314-1331.

15. Умарова Б.А., Дугина Т.Н., Шестакова Е.В., Глуза Э., Струкова С.М. Активация тучных клеток крысы при стимуляции рецептора, активируемого протеазой (PARI). // Бюлл. экспер. биол. мед. 2000. №5. С. 370-373.

16. Умарова Б.А., Струкова С.М., Базазьян Г.Г., Хлебникова Т.Г., Колокольчикова Е.Г. Состояние популяции тучных клеток крыс при экспериментальном атеросклерозе. // Бюлл. эксп. биол и мед. 1987. №3. С. 366-369.

17. Шаехова Н.В., Попов Г.К., Астахова J1.B., Лалаян Т.В. Роль микроокружения спинномозговых нервов в формировании болевой чувствительности. // Известия Челябинск, научн. центра. 2001. Вып. 4 (13). С.77-81.

18. Alderton W.K., Cooper С.Е., Knowles R.G. Nitric oxide synthases: structure, function and inhibition. // Biochem J. 2001. V.357. P. 593-615.

19. Aim A.K., Norstrom E., Sundelin J., and Nystedt S. Stimulation of proteinase activated receptor-2 causes endothelial cells to promote blood coagulation in vitro. // Thromb. Haemost., 1999. V.81. P. 984-988.

20. Aridor M. Raimilevich G., Beaven M.A., Sagi-Eisenberg R. Activation of exocytosis by the heterotrimeric G protein Gi3. Science. 1993 V.262 (5139). P.1569-1572.

21. Artuc M., Hermes В., Algermissen В., and Henz B.M. Expression of prothrombin, thrombin and its receptors in human scars. // Exp Dermatol. 2006. V.15 (7). P.523-529.

22. Aruoma O.I. Nutrition and health aspects of free radicals and antioxidants. // Food Chem Toxicol. 1994. V. 32. P.671-83.

23. Bachli E.B., Pech C.M., Johnson K.M., Johnson D.J., Tuddenham E.G., and McVery J.H. Factor Xa and thrombin, but not factor Vila, elicit specific cellular responses in dermal fibroblasts. //J. Thromb. Haemost. 2003. V. 1. P. 1935-1944.

24. Balazs A.B., Fabian A.J., Esmon Ch.T., and Mulligan R.C. Endothelial protein С receptor (CD201) explicitly identifies hematopoietic stem cells in murine bone marrow. // Blood. 2006. V.107, № 6. P.2317-2321

25. Baldwin A.S. Jr. The NF-kappa В and I kappa В proteins: new discoveries and insights. // Jr. Ann. Rev. Immunol. 1996. V. 14. P. 649-681.

26. Befus A.D. Mast cells are that polymorphic. // Reg. Immunol. 1989. V. 2. P.176-187.

27. Befus D., Mowat C., Gilchrist M., Hu J., Solomon S., and Bateman A. Neutrophil defensins induce histamine secretion from mast cells: mechanisms of action. // J. Immunol. 1999. V. 163. P. 947-953.

28. Bidri M., Ktorza S., Vouldoukis I., Le Goff L., Debre P., Guillosson J. J., Arock M. Nitric oxide pathway is induced by Fe epsilon RI and up-regulated by stem cell factor in mouse mast cells. // Eur. J. Immunol. 1997. V. 27. P. 2907-2913.

29. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide, a novel neuronal messenger. // Neuron. 1992. V. 8.P. 3-11.

30. Bischoff S.C. Role of mast cells in allergic and non-allergic immune responses: comparison of human and murine data. // Nature reviews. 2007. V.7. P93-104.

31. Böhm S.K., Khitin L.M., Grady E.F., Aponte G., Payan D.G., and Bunnett N.W. Mechanisms of desensitization and resensitization of proteinase-activated receptor-2 //J. Biol. Chem. 1996. V. 271. P. 22003-22016.

32. Bradford M.M. A rapid sensitive method for the principle of protein-dye binding. // Anal. Biochem. 1976. V. 72. P. 248-254.

33. Brass L.F. Thrombin receptor antagonists: a work in progress // Coron Artery Dis. 1997. V. 8. P. 49-58

34. Brooks A.C., Whelan C.J., Purcell W.M. Reactive oxygen species generaton and histamine release by activated mast cells: modulation by nitric oxide synthase inhibition. //Br J Pharmacol. 1999. V. 128. P. 585-590.

35. Bunnett N.W. Protease-activated receptors: how proteases signal to cells to cause inflammation and pain. // Semin Thromb Hemost. 2006. V. 32. P. 39-48.

36. Caerer E., Cornelissen I., Kataoka H., Duong D.N., Zheng Y-W., Coughlin S.R. Roles of protease-activated receptors I a mouse model of endotoxemia. // Hemost, Thromb. and Vascular biology. 2006. V. 107. № 10. P.3912-3921.

37. Camerer E., Huang W., and Coughlin, S.R. Tissue factor- and factor X-dependent activation of protease-activated receptor 2 by factor Vila. // Proc. Natl. cad. Sci. USA. 2000. V. 97. P. 5255-5260.

38. Camerer E., Kataoka H., Kahn., Lease K., Coughlin S.R. Genetic evidence that protease activated receptors mediate factor Xa signaling in endothelial cells. // J. Biol.Chem. 2002. V. 277. P. 16081-16087.

39. Chen Y.H., Pouyssegur J., Courtneidge S.A., and Van Obberghen-Schilling E. Activation of Src family kinase activity by the G protein-coupled thrombin receptor in growth-responsive fibroblasts. // J Biol Chem 1994. V. 269. P. 27372-27377.

40. Cheng T., Liu D., Griffin J.H., Fernandez J.A., Castellino F., Rosen E.D., Fukudome K., and Ziokovic B.V. Activated protein C blocks p53-mediated apoptosis in ischemic huijian brain endothelium and is neuroprotective. // Nat Med. 2003. V.9. P. 338342.

41. Christopherson K.S., Bredt D.S. Nitric oxide in excitable tissues: physiological roles and disease. //J. Clin. Investig. 1997. V. 100. P. 2424-2429.

42. Coleman J.W. Nitric oxide: a regulator of mast cell activation and mast cellmediated inflammation. // Clin Exp Immunol. 2002. V. 129. P. 4-10.

43. Connolly A.J., Suh D.Y., Hunt T.K., and Coughlin S.R. Mice lacking the thrombin receptor, PARI, have normal skin wound healing. Am J Pathol. 1997. V.151. P. 1199-1204.

44. Coughlin S.R. How the protease thrombin talks to cells. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. V. 96. P. 11023-11027.

45. Coughlin S.R. Protease-activated receptors and platelet function. // Thromb. Haemost. 1999. V. 82. P. 353-356.

46. Coughlin S.R. Thrombin signalling and proteaseactivated receptors. // Nature. 2000. V. 407. P. 258-264.

47. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in vascular biology. // Thromb. Haemost. 2001. V. 86. P. 298-307.

48. Coughlin S.R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology // J Thromb Haemost. 2005. V. 3(8). P. 1800-1814.

49. Craps L.P., Ney U.M. Ketotifen: current views on its mechanism of action and their therapeutic implications. // Respiration. 1984. V.45 (4). P.411-421.

50. Cumashi A., Ansuini H., Celli N., De Blasi A., O'Brien P.J., Brass L.F., and Molino M. Neutrophil proteases can inactivate human PAR3 and abolish the co-receptor function of PAR3 on murine platelets. // Thromb Haemostasis. 2001. V.85. P. 533-538.

51. Dahlbahck B., Stenflo J. The protein C anticoagulant system. In: Stamatoyannopoulos G., Majerus P.W., Perlmutter R.M., Varmus H., eds. The molecular Basis of Blood Diseases. // 3rd edn. Philadelphia: W.B. Saunders Co. 2001. P. 614-656.

52. Dahlbahck B., Stenflo J. Vitamin K-dependent proteins in blood coagulation. In: Stamatoyannopoulos G., Majerus P.W., Perlmutter R.M., Varmus H., eds. The molecular Bais of Blood Diseases, 3rd edn. Philadelphia: W.B. Saunders Co., 2001: 579— 613.

53. Dahlback B., and Villoutreix B.O. Regulation of Blood Coagulation by the Protein C Anticoagulant Pathway. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005. V. 25. P. 13111320.

54. Damiano B.P., D'Andrea M.R., de Garavilla L., Cheung W.M., and Andrade-Gordon P. Increased expression of protease activated receptor-2 (PAR-2) in balloon-injured rat carotid artery. // Thromb. Haemost. 1999. V. 81. P. 808-814.

55. De Candia E., Hall S.W., Rutella S., Landolfi R., Andrews R.K., and De Cristofaro R. Binding of thrombin to glycoprotein lb accelerate the hydrolysis of Par-1 on intact platelets. // J Biol Chem. 2001. V. 276. P. 4692-4698.

56. Dery 0., Corvery C.U., Steinhoff M., Bunnett N.W. Proteinase-activated receptors: novel mechanisms of signaling by serine proteases. // Am J Physiol. 1998. V. 274. P. C1429-C1452.

57. Derian C.K., Damiano B.P., D'Andréa M.R., Andrade-Gordon P. Thrombin regulation of cell function through protease-activated receptors: implications for therapeutic intervention. // Biochemistry (Mosc). 2002. V.67 (1). P. 56-64.

58. Donovan F.M., Pike C.J., Cotman C.W., and Cunningham DD. Thrombin induces apoptosis in cultured neurons and astrocytes via a pathway requiring tyrosine kinase and RhoA activities. // J Neurosci. 1997. V.17. P. 5316-5326.

59. Dugina T.N., Kiseleva E.V., Glusa E., Strukova S.M. Activation of mast cells induced by agonists of proteinase-activated receptors under normal conditions and during acute inflammation in rats. // Eur. J. Pharmacol. 2003. V. 471(2). P. 141-147.

60. Eastmond N.C., Banks E.M., Coleman J.W. Nitric oxide inhibits IgE-mediated degranulation of mast cells and is the principal intermediate in IFN-gamma -induced suppression of exocytosis. // J Immunol. 1997. V. 159. P.1444-1450.

61. Eliakim R., Karmeli F., Okon E., and Rachmilewitz D. Ketotifen ameliorates capsaicin-augmented acetic acid-induced colitis. // Digestive Diseases and Sciences. 1995. V.40. №3 P.503-509.

62. Esmon C.T. Thrombomodulin as a model of molecular mechanisms that modulate protease specificity and function at the vessel surface. // Faseb J .1995. V. 9. P. 946-955.

63. Esmon C.T., Xu J., Gu J.M., Qu D., Laszik Z., Ferrell G., Steams-Kurosawa D., Kurosawa S., Taylor F.B., and Esmon N.L. Endothelial protein C receptor. // Thromb. Haemost. 1999. V.82. P. 251-258.

64. Esmon C.T. APC resistance, oral contraceptive therapy and deep vein thrombosis: settled and unsettled problems // Haematologica. 2000. V. 84. P. 254-259.

65. Esmon C.T. Protein C anticoagulant pathway and its role in controlling microvascular thrombosis and inflammation. // Crit Care Med. 2001. V. 29. P. S48-S51.

66. Esmon C.T. The endothelial cell protein C receptor. // Thromb Haemost. 2000. V.83. P.639-643.

67. Esmon C.T. The protein C pathway. // Chest. 2003. V. 124. P. 26S-32S.

68. Esmon C.T. Coagulation inhibitors in inflammation. // Inflammation and Haemostasis. 2005. V. 33. P. 401-405.

69. Esmon C.T. Is APC activation of endothelial cell PARI important in severe sepsis?: No. //J. Thrombosis and Haemostasis. 2005. V.3. P. 1910-1911.

70. Faust S.N., Levin M., Harrison O.B., Goldin R.D., Lockhart M.S., Kondaveeti S., Lassik Z., Esmon C.T., Heyderman R.S. Disfunction of endothelial protein C activation in Severe meningococcal Sepsis. // N. Engl J Med. 2001. V.345. P. 408-416.

71. Feistritzer C., Riewald M. Endothelial barrier protection by activated protein C through PARI-dependent sphingosine 1-phosphate receptor-1 crossactivation. // Blood. 2005. V.105. P. 3178-3184.

72. Fisher M., Fernandez J.A., Ameriso S.F., Xie D., Gruber A., Paganini-Hill A., Griffin J.H. Activated protein C resistance in ischemic stroke not due to factor V arginine506-glutamine mutation. // Stroke. 1996. V.27 P. 1163-1166.

73. Forsythe P., Gilchrist M., Kulka M., Befus A.D. Mast cells and nitric oxide: control of production, mechanisms of response. // Int. Immunopharmacol. 2001. V.l (8). P.1525-1541.

74. Friedrich U., Blom A.M., Dahlba'ck B., Villoutreix B.O. Structural and energetic characteristics of the heparin-binding site in antithrombotic protein C. // J Biol Chem. 2001. V. 276. P. 24122-24128.

75. Fuentes-Prior P, Iwanaga Y, Huber R, Pagila R, Rumennik G, Seto M, Morser J, Light DR, Bode W. Structural basis for the anticoagulant activity of the thrombin-thrombomodulin complex. //Nature 2000. V. 404. P. 518-525.

76. Fukudome K., Esmon C.T. Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor. // J Biol Chem. 1994. V.269. P. 26486-26491

77. Gabbasov Z.A., Popov E.G., Gavrilov I.Y., and Pozin E.Y. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuations to study microaggregate formation in platelet suspension. // Thromb. Res. 1989. V. 54. P. 215-223.

78. Gaboury J.P., Niu X., and Kubes P. Nitric oxide inhibit numerous features of mast cell-induced inflammation. // Circulation. 1996. V.93. P. 318-324.

79. Gaboury J., Woodman R.C., Granger D.N., Reinhardt P. and Kubes P. Nitric oxide prevents leukocyte adherence: role of superoxide. // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 1993. V. 265. P. H862-H867.

80. Galli S.J., Zsebo K.M. and Geissler E.N. The kit ligand, stem cell factor. // Adv. Immunol. 1994. V. 55. P. 1-96.

81. Galli S.J. Mast cells and basophils. //Curr. Opin. Hematol. 2000. V. 7. P. 3239.

82. Galli S.J., Kalesnikoff J., Grimbaldeston M.A., Piliponsky A.M., Williams C.M.M., and Tsai M. Mast cells as "tunable" effector and immunoregulatory cells: recent Advances // Annu. Rev. Immunol. 2005. V. 23. P. 749-786.

83. Galligan L., Livingstone W., Volkov Y., Hokamp K., Murphy C., Lawler M., Fukudome K., and Smith 0. Characterization of protein C receptor expression in monocytes. // Br J Haematol. 2001. V.l 15. P.408-414.

84. Gallimore M., Friberger P. Chromogenic peptide substrate assays and their clinical appications // Blood Rev. 1991. N5. P. 117-127.

85. Gerlitz B., Grinnell B.W. Mutation of protease domain residues Lys37-39 in human protein C inhibits activation by the thrombomodulin-thrombin complex without affecting activation by free thrombin. // J Biol Chem 1996. V. 271. P. 22285-22288.

86. Gilchrist M., Savoie M., Nohara O., Wills F.L., Wallace J.L., and Befiis A.D. // Nitric oxide synthase and nitric oxide production in in v/vo-derived mast cells. // J. of Leukocyte Biology 2002. V. 71. P. 618-624.

87. Gilchrist M., McCauley S.D., Befiis A.D. Expression, localization and regulation of nitric oxide synthase (NOS) in human mast cell lines: effects on leukotriene production. // Blood. 2004. Epub Mar 25 V. 104. P. 462-469.

88. Gilfillan A.M. and Tkaczyk Ch. Integrated signalling pathways for mast-cell activation. // Nature reviews. 2006. V.6. P.218-230.

89. Glusa E., and Adam C. Endothelium-dependent relaxation induced by cathepsin G in porcine pulmonary arteries. // Br. J. Pharmacol. 2001. V. 133. P. 422-428.

90. Guo H, Liu D, Gelbard H, Cheng T, Insalaco R, Fernandez JA, Griffin JH, Zlokovic BV.Activated protein C prevents neuronal apoptosis via protease activated receptors 1 and3. //Neuron. 2004. V.41. P.563-572.

91. Hogaboam C., Befus A., and Wallace J. Modulation of rat mast cell reactivity by IL-1 beta. Divergent effects on nitric oxide and platelet-activating factor release. // J. Immunology. 1993. V.151. P.3767-3774.

92. Hollenberg M.D. Physiology and Pathophysiology of Proteinase-Activated Receptors (PARs): Proteinases as Hormone-Like Signal Messengers: PARs and More. // J Pharmacol Sci. 2005. V.97. P.8 13.

93. Hollenberg M.D., and Compton S.J. International Union of Pharmacology. XXVIII. Proteinase-activated receptors // Pharmacol. Rev. 2002. V. 54. P. 203-217.

94. Hou L., Howells G.L., Kapas S., Macey M.G. The protease-activated receptors and their cellular expression and function in blood-related cells. // Br J Haematol. 1998. V. 101. P. 1-9.

95. Hoxie J.A., Ahuja M., Belmonte E., Pizarro S., Parton R., and Brass L.F. Internalization and recycling of activated thrombin receptors. // J Biol Chem. 1993. V. 268. P.13756-13763.

96. Huang C., Sali A., and Stevens R.L. Regulation and function of mast cell proteases in inflammation. //J. Clin. Immunol. 1998. V. 18. P. 169-183.

97. Iikura M., Takaishi Т., Hirai K., Yamada H., Iida M., Koshino Т., and Morita Y. Exogenous nitric oxide regulates the degranulation of human basophils and rat peritoneal mast cells. // Int. Arch. Allergy Immunol. 1998. V. 115. P. 129-136.

98. Isobe H., Okajima K., Harada N., Liu W., Okabe H. Activated protein С reduces stress-induced gastric mucosal injury. // J Thromb Haemost. 2004. V. 2. P. 313320.

99. Joyce D.E., Gelbert L., Ciaccia A., DeHoff В., and Grinnell B.W. Gene Expression Profile of Antithrombotic Protein С Defines New Mechanisms Modulating Inflammation and Apoptosis // J. of Biological Chemistry. 2001. V. 276. P. 11199-11203.

100. Joyce D.E., Nelson D.R., Grinnell B.W. Leukocyte and endothelial cell interactions in sepsis: relevance of the protein С pathway. // Crit Care Med 2004. V. 32. P. S280-S286.

101. Kahn M.L., Nakanishi-Matsui M., Shapiro M.J., Ishihara H., and Coughlin S.R. Protease-activated receptors 1 and 4 mediate activation of human platelets by thrombin. // J Clin Invest. 1999. V.103. P. 879-887.

102. Kanwar S., Wallace J.L., Befus D., Kubes P. Nitric oxide synthesis inhibition increases epithelial permeability via mast cells. // Am J Physiol. 1994. V. 266. P. G222-G229.

103. Kaplan A.P. Chemokines, chemokine receptors and allergy. // Arch. Allergy Immunol. 2001. V. 124. P. 423-431.

104. Karin M., and Ben-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitination: the control ofNF-kB activity. //Ann. Rev. Immunol., 2000 V. 18. P. 621-663.

105. Kawabata A. Gastrointestinal functions of proteinase-activated receptors. // Life Sci. 2003. V. 74. P. 247-254.

106. Kawabata A., Kuroda R., Nagata N., Kawao N., Masuko T., Nishikawa H., and Kawai K. In vivo evidence that protease-activated receptors 1 and 2 modulate gastrointestinal transit in the mouse. // Br J Pharmacol. 2001. V. 133. P. 1213-1218.

107. Kelley J.L., Chi D.S., Abou-Auda W., Smith K., and Krishnaswamy G. The molecular role of mast cells in atherosclerotic cardiovascular disease. // Mol. Med. Today, 2000. V. 6. P. 304-308.

108. Kitajima I., Kawahara K., Nakajima T., Soejima Y., Matsuyama T., Maruyama I. Nitric oxide-mediated apoptosis in murine mastocytoma. Biochem Biophys Res Commun. 1994. V. 204. P. 244-251.

109. Kong W., McConalogue K., Khitin L.M., Hollenberg M.D., Payan D.G., Böhm S.K., and Bunnett N.W. Luminal trypsin may regulate enterocytes through proteinase-activated receptor 2. // Proc Natl Acad Sei USA. 1997. V. 94. P. 8884-8889.

110. Koranteng R.D., Dearman R.J., Kimber I., Coleman J.W. Phenotypic variation in mast cell responsiveness to the inhibitory action of nitric oxide. Inflamm. Res. 2000. V.49. P. 240-246.

111. Krishnamurti C., Young G.D., Barr C.F., Colleton C.A., Alving B.M. Enhancement of tissue plasmin activator-induced fibrinolysis by activated protein C in endotoxin-treated rabbits. // J Lab Clin Med. 1991. V. 118. P. 523-530.

112. Kulka M., Befiis A.D. The dynamic and complex role of mast cells in allergic disease. // Arch Immunol Ther Exp (Warz). 2003. V.51. P. 111-120.

113. Kurosawa S., Esmon C.T., and Steams-Kurosawa D.J. The soluble endothelial protein C receptor binds to activated neutrophils: involvement of proteinase-3 and CD1 lb/CD18. // J. Immunol. 2000. V. 165. P. 4697-4703.

114. Laszik Z., Mitro A., Taylor F.B., Jr., Ferrell G., and Esmon C.T. Human protein C receptor is present primarily on endothelium of large blood vessels: implications for the control of the protein C pathway. // Circulation. 1997. V. 96. P. 3633-3640.

115. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. //Nature. 1970. Aug 15. V. 227 (5259). P. 680-685.

116. Levi M., Keller T.T., van Gorp E., and ten Cate H. Infection and inflammation and the coagulation system. // Cardiovasc. Res. 2003. V. 60. P. 26-39.

117. Levi M., Poll T., Büller H.R. Bidirectional Relation Between Inflammation and Coagulation// Circulation. 2004. V. 109. P. 2698-2704.

118. Lindahl U., Pejler G., Bogwald J., and Seljelid R. A prothrombinase complex of mouse peritoneal macrophages. // Arch. Biochem. Biophys., 1989. V.273. P.180-188.

119. Lindahl U. What else can 'Heparin' do? // Haemostasis. 1999. V.29. P. 38-47.

120. Lindner J.R., Kahn M.L., Coughlin S.R., Sambrono G.R., Schauble E., Bernstein D., Foy D., Afezi-Mogham A., and Ley K. Delayed onset of inflammation in protease-activated receptor-2-deficient mice. // J. Immunol. 2000. V.165. P.6504-6510.

121. Lindmark E., Tenno T., and Siegbahn A. Role of platelet P-selectin and CD40 ligand in the induction of monocytic tissue factor expression. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2000. V.20. P.2322-2328.

122. Ludeman M.J., Kataoka H., Srinivasan Y., Esmon N., Esmon C.T. and Coughlin S.R. PARI cleavage and signaling in response to activated protein C and thrombin. // J Biol Chem. 2005. V. 280. P. 13122-13128.

123. Macfarlane S.R., Seatter M.J., Kanke T., Hunter G.D., Plevin R. Proteinase-activated receptors. // Pharmacol Rev. 2001. V.53. P.245-282.

124. Mach F., Schonbeck U., Sukhova G.K., Atkinson E., and Libby P. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling. // Nature. 1998. V. 394. P. 200-203.

125. Macias W.L., Dhainaut J.F., Yan S.C., Helterbrand J.D., Seger M., Johnson G.III, and Small D.S. // Clin. Pharmacol. Ther. 2002. V.72. P.391-402.

126. Macko R.F., Ameriso S.F., Gruber A., Griffin J.H., Fernandez J.A., Barndt R., Quismorio F.P.Jr, Weiner J.M., Fisher M. Impairments of the protein C system and fibrinolysis in infection-associated stroke. // Stroke. 1996. V.27. P. 2005-2011.

127. Macko R., Killewich L„ Fernandez J.A., Cox D.K., Gruber A., Griffin J.H. Brain specific protein C activation during carotid artery occlusion in humans. // Stroke. 1999. V. 30 P. 542-545

128. Major C.D., Santulli R.J., Derian C.K., Andrade-Gordon P. Extracellular mediators in atherosclerosis and thrombosis: lessons from thrombin receptor knockout mice. //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003 V. 23. P. 931-939.

129. Mann K.G., Brummel K., and Butenas S. What is all that thrombin for? // J. Thromb. Haemost. 2003. V.l. P.1504-1514.

130. Masini E., Mannioni P.F., Pistelli A., Salvemini D., and Vane. Impairment of the L-arginine-nitric oxide pathway in mast cells from spontaneously hypertensive rats. // J. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. V. 177. P. 1178-1182.

131. Mather T., Oganessyan V., Hof P., Huber R., Foundling S., Esmon C., Bode W. The 2.8 A crystal structure of Gla-domainless activated protein C. // Embo J 1996. V. 15. P. 6822-6831.

132. McCauley S.D., Gilchrist M., Befus A.D. Nitric oxide: a major determinant of mast cell phenotype and function // Mem Inst Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro. 2005. V. 100 (Suppl.I): P. 11-14.

133. Metcalfe D.D., Baram D. and Mekori Y.A. Mast cells. // Physiol. Rev. 1997. V. 77. P. 1033-1079.

134. Mirz H., Schmid V.A., Deria C.K., Jest J., and Baho W.F. // Blood. 1997. V.90. P. 3914-3922.

135. Mizutani A., Okajima K., Uchiba M., et al. Activated protein C reduces ischemia/reperfusion-induced renal injury in rats by inhibiting leukocyte activation. // Blood. 2000. V.95. P.3781-3787.

136. Molino M., Barnathan E.S., Numerof M., Clark J., Dreyer M., Cumashi A., Hoxi J.A., Schechter N., Woolkalis M., and Brass L.F. Interactions of mast cell tryptase with thrombin receptors and PAR-2. // J. Biol. Chem. 1997. V. 272. P. 4043-4049.

137. Mosnier L.O. and Griffin J.H. Inhibition of staurosporineinduced apoptosis of endothelial cells by activated protein C requires protease activated receptor-1 and endothelial cell protein C receptor. // J Biochem. 2003. V. 373. P. 65-70.

138. Mosnier L.O. and Griffin J.H. Protein C anticoagulant activity in relation to anti-inflammatory and anti-apoptotic activities. // Frontiers in Bioscience. 2006. V. 11. P. 2381-2399.

139. Morrow J.D., Oates J.A., Roberts L.J. 2nd, Zackert W.E., Mitchell T.A., Lazarus G., and Guzzo C. Increased formation of thromboxane in vivo in humans with mastocytosis. //J. Invest. Dermatol. 1999. V. 113. P. 93-97.

140. Murakami K, Okajima K, Uchiba M, et al. Activated protein C attenuates endotoxin-induced pulmonary vascular injury by inhibiting activated leukocytes in rats. // Blood. 1996. V. 87. P.642-647.

141. Nakamura M., Gabazza E.C., Imoto I., Yano Y., Taguchi O., Horiki N., Fukudome K., Suzuki K. and Adachi Y. Anti-inflammatory effect of activated protein C in gastric epithelial cells. // J. Thrombosis and Haemostasis. 2005. V. 3. P. 2721-2729.

142. Nakanishi-Matsui M., Zheng Y.W., Sulciner D.J., Weiss E.J., Ludeman M.J., and Coughlin S.R. //Nature. 2000. V. 404. P. 609-613.

143. Naldini A., Carney D.H., Pucci A., Pasquali A., Carraro F. Thrombin regulates the expression of proangiogenic cytokines via proteolytic activation of protease-activated receptor-1. // Gen. Pharmacol. 2000. V. 35(5). P.255-259.

144. Nathan C.F., Hibbs J.B. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity. // Curr. Opin. Immunol. 1991. V.3. P. 65-70.

145. Nelken N.A., Soifer S.J., O'Keefe J., Vu T.K., Charo I.F., Coughlin S.R. Thrombin receptor expression in normal and atherosclerotic human arteries. // J Clin Invest. 1992. V. 90. P. 1614-1621.

146. Nguyen M., Arkell J., and Jackson C. J. Activated protein C directly activates human endothelial gelatinase A. // J Biol. Chem. 2000. V. 275. P. 9095-9098.

147. Nguyen T.D., Moody M.W., Steinhoff M., Okolo C., Koh D.S., and Bunnett N.W. Trypsin activate pancreatic duct epithelial cell ion channels through proteinase-activated receptor-2. // J Clin Invest. 1999. V.103. P. 261-269.

148. Nishikawa H., Kawabata A., Kuroda R., Nishida M., and Kawai K. Characterization of protease-activated receptors in rat peritoneal mast cells. // Japan J. Pharmacol. 2000. V.82. P. 74-77.

149. Nohara 0., Kulka Mio, Dery R.E., Wills F.L., Hirji N.S., Gilchrist M„ Befus A.D. Regulation of CD8 expression in mast cells by exogenous or endogenous nitric oxide. //JImmunol. 2001. V. 204. P. 5935-5939.

150. Nystedt S., Emilsson K., Wahlestedt C., Sundelin J. Molecular cloning of a potential proteinase activated receptor. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. V.91. P.9208-9212.

151. Oganesyan V., Oganesyan N., Terzyan S., Qu D., Dauter Z., Esmon N.L., Esmon C.T. The crystal structure of the endothelial protein C receptor and a bound phospholipid. J Biol Chem. 2002. V.277. P.24851-24854.

152. Oka S., Gabazza E.C., Taguchi Y., Yamaguchi M., Nakashima Sh., Suzuki K., Adachi Y. and Imoto I. Role of activated protein C on Helicobacter pylori-assosiated gastritis. // Infect Immun. 2000. V. 68 P. 2863-69.

153. Okabe H.S., Roth J.L., Pfeiffer C.J. A method for experimental, penetrating gastric and duodenal ulcers in rats. Observations on normal healing. // Amer. J. of Digestive disease. 1971. V.16 (3). P.277-284

154. Ossovskaya V.S., Bunnet N.W. Protease-activated receptors: contribution to physiology and disease. // Physiol Rev. 2004. V.84. P. 579-621.

155. O'Sullivan S. On the role of PGD2 metabolites as markers of mast cell activation in asthma//Acta Physiol. Scand. Suppl. 1999. V. 644. P. 1-74.

156. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. // Nature 1987. V. 327. P. 524526.

157. Pejler G. Procoagulant and anticoagulant activities of resident and inflammatory peritoneal cells // Inflamm. Res. 1999. V. 48. P. 344-350.

158. Pemberton A.D., Zamolodchikova T.S., Scudamore C.L., Chilvers E.R., Miller H.R. and Walker T.R. Proteolytic action of duodenase is required to induce DNA synthesis in pulmonary artery fibroblasts // Eur. J. Biochem. 2002. V. 269. P. 1171-1180.

159. Pierce K.L., Lefkowitz R.J. Classical and new roles of P-arrestins in the regulation of G-protein-coupled receptors. // Nature Reviews. Neuroscience. 2001. V. 2. P.727-733.

160. Plescia J., and Altieri D. Activation of Mac-1 (CD1 lb/CD 18)-bound factor X by released cathepsin G defines an alternative pathway of leucocyte initiation of coagulation. // Biochem. J. 1996. V.319. P. 873-879.

161. Pletnev V.Z., Zamolodchikova T.S., Pangborn W.A. and Daux W.L. Crystal structure of bovine duodenase, a serine protease, with dual trypsin and chymotrypsin-like specificities // Proteins. 2000. V. 41. P. 8-16.

162. Ravanti L. and Kahari V.M. Matrix metalloproteinases in wound repair (review). // Int. J Mol. Med. 2000. V. 6. P. 391-407.

163. Rezaie A.R. Exosite-dependent regulation of the protein C anticoagulant pathway. // Trends in Cardiovascular Medicine. 2003. V. 13. P. 8-15.

164. Riewald M., Petrovan R.J., Donner A., Mueller B.M., Ruf W. Activation of Endothelial Cell Protease Activated Receptor 1 by the Protein C Pathway. // Science. 2002. V. 296. P. 1880-1882.

165. Riewald M., Petrovan R.J., Donner A., Ruf W. Activated protein C signals through the thrombin receptor PARI in endothelial cells.// J. Endotoxin. Res. 2003. V. 9. P. 317-321.

166. Riewald M. and Ruf W. Mechanistic coupling of protease signaling and initiation of coagulation by tissue factor. // Proc Natl Acad Sci USA. 2001. V.98. P.7742-7747.

167. Riewald M. and Ruf W. Protease-activated Receptor-1 Signaling by Activated Protein C in Cytokine-perturbed Endothelial Cells Is Distinct from Thrombin Signaling. // J. of Biological Chemistry. 2005. V. 280. P. 19808-19814.

168. Ruf W., Dorfleutner A., Riewald M.J. Specificity of coagulation factor signaling // J. Thromb. Haemost. 2003. V. 1. P. 1495-1503.

169. Ruf W. Protease-activated receptor signaling in the regulation of inflammation. // Crit Care Med. 2004. V. 32. P. S287-S292.

170. Saito T. and Bunnett N.W. Regulation of Neuronal Function // NeuroMolecular Medicine. 2005. V.7. P.79-99.

171. Sambrano G.R., Huang W., Faruqi T., Mahrus S., Craik C., and Coughlin S.R. Cathepsin G activate protease-activated receptor-4 in human platelets. // J Biol Chem. 2000. V. 275. P. 6819-6823.

172. Schechter N.M., Brass L.F., Lavker R.M., and Jensen P.J. Reaction of mast cell proteases tryptase and chymase with protease activated receptors (PARs) on keratinocytes and fibroblasts. // J. Cell Physiol. 1998. V. 176. P. 365-373.

173. Scheffer G.L., Flens M.J., Hageman S., Izquierdo M.A., Shoemaker R.H., Scheper R.J. Expression of the vascular endothelial cell protein C receptor in epithelial tumour cells. // Eur J Cancer. 2002. V. 38. P. 1535-1542.

174. Okajima K., Koga S., Kaji M., Inoue M., Nakagaki T., Funatsu A., Okabe H., Takatsuki K., Aoki N. Effect of protein C and activated protein C on coagulation and fibrinolysis in normal human subjects. // Thromb Haemost 1990. V.63. P. 48-53

175. Slungaard A., Key N.S. Platelet factor 4 stimulates thrombomodulin protein C-activating cofactor activity. A structure-function analysis. // J Biol Chem. 1994. V. 269. P. 25549-25556

176. Slungaard A. Platelet factor 4 modulation of the thrombomodulin-protein C system. // Crit Care Med. 2004. V.32. P. S331-S335.

177. Stiernberg J., Redin W.R., Warner W.S., Carney D.H. The role of thrombin and thrombin receptor activating peptide (TRAP-508) in initiation of tissue repair // Thromb. Haemost. 1993 V.70. P.158-162.

178. Steinhoff M., Corvera C.U., Thoma M.S., Kong W., McAlpine B.E., Caughey

179. G.H., Ansel J.C., and Bunnett N.W. Proteinase-activated receptor-2 in human skin: tissue distribution and activation of keratinocytes by mast cell tryptase. // Exp. Dermatol. 1999. V.8. P.282-294.

180. Steinhoff M., Vergnolle N., Young S.H., Tognetto M., Amadesi S., Ennes

181. Strukova S.M., Dugina T.N., Khlgatian S.V., Redkozubov A.E., Redkozubova G.P., and Pinelis V.G. Thrombin-mediated events implicated in mast cell activation. // Semin. Thromb. Hemost. 1996. V.22. P. 145-150.

182. Strukova S.M., Chistov I.V., Umarova B.A., Dugina T.N., Storozhevykh, T.P. Pinelis V.G., and Glusa E. Modulation of Mast Cell Activity by a Peptide Agonist of the Thrombin Receptor: Role of Nitric Oxide. // Biochemistry. 1999. V. 64. P. 658-664.

183. Strukova S.M., Dugina T.N., Chistov I.V. Lange M., Markvicheva E.A., Kuptsova S., Zubov V.P., Glusa E. Immobilized thrombin receptor agonist peptide accelerates wound healing in mice. // Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2001. V.7, P. 325-329.

184. Strukova S. Blood coagulation-dependent inflammation. Coagulation-dependent inflammation and inflammation-dependent thrombosis // Front. Biosci. 2006. V. 11. P. 59-80.

185. Takano S., Kimura S., Ohdama S. and Aoki N. Plasma thrombomodulin in health and diseases. // Blood. 1990. V. 76. P. 2024-2029.

186. Tarnawski A.S. Cellular and molecular mechanisms of gastrointestinal ulcer healing // Dig. Dis. Sci. 2005. V.50. P. S24-S33.

187. Taylor Jr, F.B., Peer G.T., Lockhart M.S., Ferrell G. and Esmon C.T. Endothelial cell protein C receptor plays an important role in protein C activation in vivo. //Blood. 2001. V. 97. P. 1685-1688.

188. Thon I.L., Uvnas B. Degranulation and histamine release, two consecutive steps in the response of rat mast cells to compound 48/80. // Acta. Physiol. Scand. 1967. V. 71(4). P. 303-315.

189. Uehara A., Muramoto K., Takada H., and Sugawara S. Neutrophil serine proteinases activate human nonepithelial cells to produce inflammatory cytokines through protease-activated receptor 2. // J Immunol. 2003. V. 170. P. 5690-5696.

190. Uchiba M., Okajima K., Oike Y., et al. Activated protein C induces endothelial cell proliferation by mitogen- activated protein kinase activation in vitro and angiogenesis in vivo. // Circ Res. 2004. V.95. P.34-41.

191. Valent P., Sillaber C., Baghestanian M., Bankl H.C., Kiener H.P., Lechner K. and Binder B.R. What have mast cells to do with edema formation, the consecutive repair and fibrinolysis? // Int.Arch Allergy Immunol. 1998. V. 115(1). P. 2-8.

192. Van de Wouwer M., Collen D., Conway E. Thrombomodulin protein C -EPCR system: integrated to regulate coagulation and inflammation. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004. V. 24. P. 1374.

193. Vergnolle N. Proteinase-activated receptor-2-activating peptides induce leukocyte rolling, adhesion, and extravasation in vivo. // J. Immunol., 1999. V. 163. P. 5064-5069.

194. Vergnolle N. Review article: proteinase-activated receptors: novel signals for gastrointestinal pathophysiology // Aliment Pharmacol Ther. 2000.V. 14. P. 257-266.

195. Villoutreix B.O., Covell D.G., Blom A.M., Wallqvist A., Friedrich U., Dahlback B. Screening the molecular surface of human anticoagulant protein C: A search for interaction sites. // J. of Computer-Aided Molecular Design. 2001. V. 15. P. 13-27.

196. Vu T.K., Hung D.T., Wheaton V.I., Coughlin S.R. Molecular cloning of a functional thrombin receptor reveals a novel proteolytic mechanism of receptor activation. //Cell. 1991. V. 64. P.1057-1068.

197. Wedemeyer J., Tsai M., and Galli S.J. Roles of mast cells and basophils in innate and acquired immunity. // Curr. Opin. Hematol. 2000. V.12. P. 624-631.

198. Wills F.L., Gilchrist M., Befus A.D. Interferon-gamma regulates the interaction of RBL-2H3 cells with fibronectin through production of nitric oxide. // Immunology. 1999. V.97. P.481-489.

199. Witt I. Test systems with synthetic peptide substrates in haemostaseology // Eur. J. Clin. Chem. Clin. Biochem. 1991. N29. P.355-374.

200. Xu W.F., Andersen H., Whitmore T.E., Presnell S.R., Yee D.P., Ching A., Gilbert T., Davie E.W., and Foster D.C. Cloning and characterization of human protease-activated receptor 4. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998. V. 95. P.6642-6646.

201. Xue M., Campbell D. and Jackson Ch.J. Protein C is an autocrine rowth factor for human skin keratinocytes. // J. of Biological Chemistry. Published on February 9,2007.

202. Xue M., Thompson P., Kelso I., and Jackson C. Activated protein C stimulates proliferation, migration and wound closure, inhibits apoptosis and upregulates MMP-2 activity in cultured human keratinocytes. // Exp Cell Res. 2004. V.299. P. 119127.

203. Yang P.C., Berin M.C., Yu L., and Perdue M.H. Mucosal pathophysiology and inflammatory changes in the late phase of the intestinal allergic reaction in the rat. // Am J Pathol 2001. V.158. P. 681-690.

204. Yeadon M., Price R. Induction of calcium-independent nitric oxide synthase by allergen challenge in sensitized rat lung in vivo. // Br. J. Pharmacol. 1995. V.116. P. 2545-2546.

205. Zamolodchikova T.S., Sokolova E.A., Lu D., end Sadler J.E. Activation of recombinant proenteropeptidase by duodenase // FEBS Lett. 2000. V. 466. P. 295-299.