Прогнозирование течения тромбоза глубоких вен нижних конечностей в остром и отдаленном периоде с учетом лабораторных маркеров тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Дудин Денис Валерьевич

• Дудин Денис Валерьевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Дудин Денис Валерьевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ В ОСТРОМ

И ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Развитие и течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей с учетом факторов риска и клинико-лабораторных маркеров

1.2 Диагностика тромбоза глубоких вен нижних конечностей

в остром и отдаленном периоде

1.3 Течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей

в остром и отдаленном периоде с учетом клинико-лабораторных

показателей крови на фоне лечения

1.4 Особенности течения тромбоза глубоких вен нижних конечностей

в зависимости от антитромботической терапии в отдаленном периоде

Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика больных

2.2 Комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование

2.2.1 Характеристика инструментальных методов исследования

2.2.2 Характеристика клинико-лабораторных методов исследования, включающих клинические и биохимические показатели крови,

маркеры системы воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции

2.3 Лечение больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей

в остром и отдаленном периоде

2.4 Статистическая обработка и анализ данных

Глава 3 РИСК РАЗВИТИЯ, ТЕЧЕНИЕ И РЕКАНАЛИЗАЦИЯ ТРОМБОЗА ГЛУБОКИХ ВЕН НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ В ОСТРОМ ПЕРИОДЕ С УЧЕТОМ СОДЕРЖАНИЯ КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ

НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ

3.1 Риск развития и течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей в остром периоде с учетом содержания маркеров воспаления,

гемостаза и эндотелиальной дисфункции на фоне лечения

3.2 Взаимосвязь реканализации глубоких вен нижних конечностей с содержанием клинико-лабораторных показателей крови у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей

в остром периоде на фоне лечения

Глава 4 ПРОГРЕСС РЕКАНАЛИЗАЦИИ ГЛУБОКИХ ВЕН

НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ И РАЗВИТИЕ ПОСТТРОМБОТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ПРОДЛЕННОЙ АНТИТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ТЕЧЕНИЕ ГОДА С УЧЕТОМ СОДЕРЖАНИЯ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ, ГЕМОСТАЗА И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

4.1 Прогресс реканализации у больных с проксимальным тромбозом

глубоких вен нижних конечностей на фоне продленной

антитромботической терапии в течение года

4.2 Взаимосвязь реканализации глубоких вен нижних конечностей

на фоне различных вариантов продленной антитромботической терапии с содержанием D-димера, С-реактивного белка и гомоцистеина в сыворотке крови в течение года

4.3 Развитие посттромботической болезни с учетом содержания С-реактивного белка, D-димера и гомоцистеина в сыворотке крови

на фоне антитромботической терапии в отдаленном периоде

4.4 Взаимосвязь степени тяжести клинических проявлений посттромботической болезни нижних конечностей с содержанием маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции на фоне продленной

антитромботической терапии в течение года

4.5 Развитие клинических проявлений и степени тяжести посттромботической болезни нижних конечностей у больных с перенесенным проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей в зависимости

от варианта продленной антитромботической терапии в течение года

4.6 Оценка риска развития клинических проявлений и степени тяжести посттромботической болезни нижних конечностей у больных

с перенесенным проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей с учетом содержания маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции в сыворотке крови на фоне продленной антитромботической терапии через 12 месяцев

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А (справочное). Свидетельство о государственной регистрации

базы данных №

Приложение Б (справочное). Клинико-лабораторные показатели крови у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей

в остром и отдаленном периоде

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогнозирование течения тромбоза глубоких вен нижних конечностей в остром и отдаленном периоде с учетом лабораторных маркеров»

Актуальность темы исследования

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), включающие в себя тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВНК), тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), а также тромбоз поверхностных вен (ТПВ), представляют глобальную проблему современной медицины, затрагивающую профессиональную сферу врачей всех специальностей.

В последние годы появились работы, показывающие взаимосвязь между развитием и течением острого венозного тромбоза с изменением показателей периферической крови, гемостаза и маркеров тромбинемии, воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД) [36, 67, 70, 111, 122]. Однако актуальным является не только понимание причин и рисков развития ТГВНК, но и изучение сложных процессов, происходящих в сосудистом русле, безусловно, связанных с содержанием значимых клинико-лабораторных маркеров в периферической крови.

Появляются работы, посвященные влиянию на риск развития венозного тромбоза маркеров коагуляционного гемостаза, белков острой фазы воспаления и эндотелиальной дисфункции, а также определения их взаимосвязей в остром периоде [56, 82, 84, 123, 192]. Так, по данным J. Zacho et al., уровень СРБ в сыворотке крови более 3,0 мг/л был ассоциирован с повышенным риском развития ВТЭО в 2,4 раза [192], а значения D-димера свыше 4 000 нг/мл были связаны с развитием ВТЭО более чем в 50% случаев [115]. Также известно о связи эндотелиальной дисфункции (ЭД) с развитием ВТЭО. Так, L. Langman et al. было установлено, что среди пациентов в возрасте до 60 лет содержание гомоцистеина (ГЦ) более 17,25 мкмоль/л было связано с увеличением риска развития ВТЭО в 4,9 раза (95% ДИ 1,4-16,4), а для лиц в возрасте 60 лет и старше - в 7,3 раза (95% ДИ 2,2-24,0) [118]. Однако взаимосвязь между риском развития ТГВНК и содержанием клинико-лабораторных показателей крови остается недостаточно изученной. Нет четкого понимания в отношении течения ТГВНК в остром периоде с учетом динамики содержания маркеров воспаления, гемостаза и ЭД на фоне комплексного лечения с учетом характера поражения венозного русла. Неизученными остаются особенности ранней реканализации глубоких вен нижних конечностей с учетом содержания клинико-лабораторных показателей крови у больных с ТГВНК в остром периоде на фоне лечения. Выявление взаимосвязей между указанными маркерами может позволить установить патогенетические механизмы развития венозного тромбоза и определить прогностическое течение заболевания в раннем и отдаленном периоде на фоне лечения.

Одним из неблагоприятных исходов ТГВНК является развитие посттромботической болезни (ПТБ), развивающейся в течение первых 3 лет у 35-69% больных [32, 105, 106, 160, 162, 163]. Исследования последних лет подтверждают, что ПТБ негативно сказывается на

показателях здоровья и качестве жизни пациентов [94, 120]. В 15-18% случаев ПТБ имеет тяжелое течение, связанное с развитием трофических нарушений и формированием длительно не заживающих венозных трофических язв, что часто заканчивается инвалидизацией пациентов [78]. В случае развития тяжелых форм ПТБ качество жизни больных сопоставимо с таковым при злокачественных опухолях, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [39, 66].

В последние годы большой интерес ученых вызывает изучение взаимосвязей между формированием ПТБ и содержанием клинико-лабораторных показателей крови у больных с перенесенным ТГВНК в отдаленном периоде. В частности, появляются публикации, посвященные изучению взаимосвязей между содержанием и динамикой маркеров воспаления, гемостаза и ЭД с формированием ПТБ на фоне лечения в отдаленном периоде [124, 144, 154]. В 2014 году в систематическом обзоре опубликованы данные о возможности биомаркеров системы гемостаза или ЭД предсказать риск развития ПТБ у пациентов с ТГВНК [164]. В обзор было включено 14 исследований, опубликованных в период с 1990 по 2013 год в электронных базах данных PubMed, EMBASE, Scopus и Web of science. Взаимосвязь D-димера и ПТБ была изучена в 11 исследованиях; фибриногена - в трех; фактора Виллебранда - в двух; ингибитора активатора плазминогена-1, ADAMTS-13 и активность фактора ХШ - в одном исследовании. Связь содержания D-димера с развитием ПТБ была установлена в четырех исследованиях. Поскольку данные имели различные критерии, необходимы дальнейшие исследования для определения влияния изучаемых маркеров в прогнозировании риска развития ПТБ [156]. В зарубежном обзоре, опирающемся на исследования 2001-2019 гг., посвященных изучению роли маркеров воспаления в отношении риска развития ТГВНК и ПТБ, доказана диагностическая ценность D-димера, наряду с другими многообещающими биомаркерами (P-селектины, цитокины (интерлейкины 6 и 10), мономерные комплексы фибрина и коагуляциионный фактор VIII и др.) [89].

Большой интерес представляет изучение клинических исходов и степени тяжести ПТБ с содержанием в сыворотке крови маркеров воспаления в отдаленном периоде. Известно, что формирование персистирующего системного и локального воспаления совместно с тромбинемией и гиперкоагуляцией, сохраняющегося после перенесенного ТГВНК, особенно в течение первого года, может способствовать развитию ПТБ [124, 144]. Одним из наиболее значимых является белок острой фазы и одновременно глобальный маркер воспаления - С-реактивный белок. Его высокое содержание в остром периоде в дальнейшем может препятствовать адекватной реканализации вен, а в отдаленном периоде его высокий уровень приводит к значительному повышению риска развития ПТБ, включая тяжелые формы [154, 174].

Внимание исследователей привлекает изучение процессов реканализации глубоких вен после перенесенного тромбоза. В последнее время появляются публикации, посвященные оценке взаимосвязей между степенью реканализации глубоких вен нижних конечностей и выраженностью

клинических проявлений ПТБ [42]. В связи с появлением доказательной базы и активным внедрением пероральных антикоагулятнов (ПОАК) для лечения и вторичной профилактики ВТЭО в литературе последних лет появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что применяемая схема АТТ может оказывать влияние на процесс реканализации глубоких вен и частоту встречаемости ПТБ [127, 182]. Однако до сих пор нет единого взгляда на то, какие взаимосвязи существуют и как происходит реканализация глубоких вен нижних конечностей на фоне различных вариантов АТТ с учетом содержания маркеров воспаления (СРБ), коагуляционного гемостаза ^-димеров) и эндотелиальной дисфункции (ГЦ) в отдаленном периоде.

Таким образом, изучение взаимосвязей клинических исходов и степени тяжести ПТБ с содержанием в сыворотке крови СРБ, D-димера и ГЦ у больных с проксимальным ТГВНК на фоне различных вариантов продленной антитромботической терапии в течение года представляет значительный интерес. Понимание причин развития ПТБ позволило бы с успехом своевременно применять меры профилактики у пациентов после перенесенного ТГВНК.

Степень разработанности темы исследования

ТГВНК является распространенным заболеванием в популяции, связанным со множеством осложнений, включая ПТБ в качестве позднего осложнения. В настоящее время известно, что в дополнение к классическим триггерам тромбоза глубоких вен, таким как нарушение кровотока, гиперкоагуляция и изменения сосудистой стенки, воспаление играет ключевую роль в патофизиологии развития ТГВНК и существует тесная взаимосвязь между воспалением и системой гемостаза [36, 114]. Действительно, последние клинические наблюдения и накопленные лабораторные данные подтверждают, что между воспалением и системой гемостаза существуют сложные взаимодействия, включающие хемокины, провоспалительные цитокины и молекулы адгезии, экспрессию тканевого фактора, активацию тромбоцитов и эндотелия [71, 144, 154].

Воспаление усиливает прокоагулянтные факторы, а также ингибирует природные антикоагулянтные эффекты и фибринолитическую активность, а провоспалительные цитокины могут вызывать выработку тканевого фактора в эндотелии и моноцитах, вызывая состояние тромботической готовности [122]. Известно, что инфильтрация лейкоцитов в сосудистую стенку при воспалении связана с продукцией цитокинов и хемокинов, что, в свою очередь, способствует активации эндотелиальных клеток и коагуляции [70, 71]. Также было доказано, что полиморфноядерные нейтрофилы могут продуцировать нейтрофильные внеклеточные ловушки, обладающие сильным протромботическим эффектом [71].

Одним из наиболее значимых маркеров воспалительного ответа является С-реактивный белок (СРБ), относящийся к группе белков острой фазы [174]. Согласно современным

представлениям, содержание СРБ может отражать локальное воспаление в интиме сосуда и проспективно определять риск развития сосудистых осложнений [192]. Его повышенные концентрации также могут патологически воздействовать на эндотелий и приводить к его деструкции, утрате тромборезистентности, а также потери способности противостоять агрегации тромбоцитов и фибринообразованию [36].

D-димер, относящийся к продуктам распада фибрина, является значимым маркером активации системы коагуляционного гемостаза [130]. D-димер является высокочувствительным и надежным маркером, способствующим установлению диагноза ТГВНК [11, 43, 93, 155]. Установлено, что содержание D-димера может являться прогностическим признаком течения венозного тромбоза [74, 87, 88, 184]. Однако вопрос содержания и влияния D-димера в сыворотке крови на течение ТГВНК в остром периоде с учетом характера поражения венозного русла остается недостаточно изученным.

Перенесенный эпизод тромбоза глубоких вен нижних конечностей - причина развития посттромботической болезни (ПТБ) в течение первых 3 лет у 35-69% больных [153]. У половины больных с проксимальным венозным тромбозом в отдаленном периоде развиваются тяжелые формы ХВН [120]. К сожалению, частота развития и степень тяжести ПТБ после эпизода ТГВНК остаются не до конца изученными. Гиперкоагуляция и обструкция вен, угнетение фибринолиза, хроническое воспаление, венозная гипертензия, ремоделирование тканей, ЭД и активация ее маркеров - все участвует в формировании ПТБ [2, 163, 164].

В последние годы в нескольких исследованиях была изучена взаимосвязь между уровнями D-димера и частотой развития ПТБ. В основном содержание D-димера было проанализировано в острой фазе венозного тромбоза, а также в течение 3-24 месяцев после его эпизода. Ряд исследований показывает, что в остром периоде венозного тромбоза и у больных с развившейся ПТБ наблюдается значительное повышение содержания D-димера, по сравнению с теми, у кого ПТБ не развилась [69, 168]. Обнаружена корреляционная взаимосвязь между уровнем D-димера и ПТБ в период с 6 до 12 месяцев после перенесенного ТГВНК [167]. В то же время встречаются научные публикации, в которых не было установлено взаимосвязи между содержанием D-димера и развитием ПТБ в отдаленном периоде у больных с перенесенным ТГВНК [144, 164].

Установлено, что количественное определение уровня маркеров коагуляционного гемостаза (в частности D-димера) может применяться для определения риска развития рецидива венозного тромбоза после окончания курса лечения антикоагулянтами непрямого действия. Так, у лиц с нормальным уровнем D-димера спустя месяц после отмены варфарина статистически значимо реже наблюдались рецидивы ВТЭО, в сравнении с больными, у которых определялось повышенное содержание D-димера в сыворотке крови [11]. Эти данные подтверждают высокую прогностическую ценность определения уровня D-димера при определении оптимальной

длительности курса лечения АВК с целью эффективного предупреждения рецидива венозных тромбозов. Однако прогностическая ценность D-димера у больных с перенесенным ТГВНК на фоне различных вариантов АТТ остается недостаточно освещенной.

Локальное и системное воспаление оказывает влияние на формирование ПТБ. Высокое содержание маркеров воспаления, в частности С-реактивного белка, в остром периоде может препятствовать реканализации вен, а в отдаленном периоде - приводить к значительному повышению риска развития ПТБ. В независимых исследованиях была доказана роль СРБ, как наиболее значимого маркера, имеющего сильную связь с риском развития ПТБ [124, 144, 156]. Установлено, что при содержании СРБ свыше 5,0 мг/л риск развития ПТБ возрастает в 8,0 раз [95%, ДИ 2,4-26,4; р=0,001]; [144]. Однако ряд авторов сообщает, что, несмотря на то, что у больных с ПТБ отмечена повышенная коагуляционная активность, изменение активности фибринолиза и повышенная эндотелиальная активация, тем не менее, различий в маркерах воспаления через 63 месяца после эпизода ТГВ установлено не было [69].

Наличие ЭД способствует ухудшению проницаемости сосудистой стенки для плазмы, эритроцитов, фибриногена и крупных молекул; продукции медиаторов воспаления, что ухудшает обмен между циркулирующей кровью и тканями, что в итоге может приводить к прогрессированию трофических нарушений [21, 154]. Одним из перспективных маркеров для изучения взаимосвязей между развитием ПТБ и дисфункцией эндотелия является гомоцистеин. Он является значимым маркером повреждения эндотелия, участвует в развитии разнонаправленных сдвигов в системе гемостаза и способствует развитию ВТЭО [30, 119]. Несмотря на большое количество работ отечественных и зарубежных исследователей, касающихся влияния ЭД в целом на течение венозного тромбоза в отдаленном периоде, степень выраженности гипергомоцистеинемии (ГГЦ), а также ее связь с гемостатическими и воспалительными реакциями у пациентов с ТГВНК остается недостаточно изученной [164]. Также неясным остается влияние ГГЦ на течение острого тромбоза глубоких вен нижних конечностей, реканализацию в отдаленном периоде и степень выраженности ПТБ.

После перенесенного ТГВНК актуальным является не только понимание причин и рисков развития ПТБ, но и изучение сложных процессов, происходящих в сосудистом русле с учетом проводимой АТТ, безусловно, связанных с реканализацией глубоких вен и содержанием значимых клинико-лабораторных маркеров в периферической крови. К сожалению, несмотря на адекватную АКТ, полную реканализацию наблюдают лишь у 50% больных [129, 175]. Степень реканализации глубоких вен, особенно после проксимального ТГВНК, играет большое значение при формировании ПТБ и связанной с ней хронической венозной недостаточности (ХВН) [101, 169]. Доказано, что пациенты с остаточными тромботическими массами подвергаются повышенному риску развития ПТБ (ОШ=6,0, 95% ДИ 1,7-21,9; р=0,006), по сравнению с пациентами, у которых

наступила полная реканализация [126]. Несмотря на появление сравнительных исследований в отношении реканализации в зависимости от схемы АТТ в течение 3-12 мес. [6, 9, 37, 60], тем не менее их количество остается недостаточным, а данные противоречивыми.

В последние годы научный поиск ученых связан с изучением взаимосвязей между реканализацией глубоких вен и содержанием клинико-лабораторных показателей крови у больных с перенесенным ТГВНК. Появились работы, показывающие, что маркеры воспаления связаны с реканализацией вен нижних конечностей [129, 154]. Так, уровень СРБ, интерлейкина-6 и Т№-а связан со скоростью реканализации поверхностных вен после перенесенного тромбоза, а повышение уровня цитокинов было связано с менее эффективной реканализацией глубоких вен [129]. Таким образом, можно предположить, что воспаление, посредством влияния на эндогенный фибринолитический потенциал, играет важную роль в процессе реканализации венозного русла.

Подтверждение находит мнение, что повышенная концентрация D-димера связана с неполной реканализацией глубоких вен нижних конечностей и легочной артерии после перенесенного тромбоза. С помощью многофакторного анализа было установлено, что содержание D-димера более 350 нг/мл у больных с перенесенной ТЭЛА через 6 мес. и дисфункция правого желудочка являются независимыми факторами риска неполной реканализации (ОШ=18,6, 95% ДИ 2,0-175,2; ОШ=7,03, 95% ДИ 1,4-34,6; р=0,0006, соответственно) [100].

В литературе последних лет появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что применяемая схема АТТ может оказывать влияние на процесс реканализации глубоких вен и частоту встречаемости ПТБ [127, 182, 187]. Однако на сегодняшний день нет единого мнения об особенностях реканализации глубоких вен нижних конечностей на фоне различных вариантов АТТ с учетом содержания маркеров воспаления (СРБ), гемостаза ^-димера) и ЭД (ГЦ) в отдаленном периоде, а также развитием ПТБ. В связи с этим большой интерес представляет изучение взаимосвязей клинических исходов и степени тяжести ПТБ, процесса реканализации глубоких вен на фоне различных вариантов продленной терапии с содержанием в сыворотке крови маркеров воспаления, гемостаза и ЭД после перенесенного проксимального ТГВНК.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения тромбоза глубоких вен нижних конечностей в остром и отдаленном периоде, включая реканализацию венозного русла и развитие посттромботической болезни, путем оценки взаимосвязей клинико-лабораторных показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции.

Задачи исследования

1. Изучить развитие и течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей, клинические исходы, включая реканализацию глубоких вен и посттромботическую болезнь, с учетом содержания и динамики маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции в зависимости от антитромботической терапии в остром и отдаленном периоде.

2. Оценить течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей в остром периоде на фоне лечения с учетом содержания показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции.

3. Изучить особенности ранней реканализации глубоких вен нижних конечностей в остром периоде на фоне лечения в зависимости от содержания маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции у больных с тромбозом.

4. Установить влияние вариантов продленной антитромботической терапии в течение года на особенности прогресса реканализации глубоких вен нижних конечностей у больных с тромбозом с учетом содержания D-димера, С-реактивного белка и гомоцистеина.

5. Изучить частоту встречаемости, степень тяжести и риск развития посттромботической болезни на основе шкалы Villalta у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей в зависимости от схемы продленной антитромботической терапии с учетом содержания D-димера, С-реактивного белка и гомоцистеина в отдаленном периоде.

Научная новизна

Изучено течение тромбоза глубоких вен нижних конечностей, включая проксимальный и дистальный тромбоз, с учетом содержания и динамики 13 -и клинико-лабораторных показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции в остром периоде на фоне лечения. Нарастание маркеров воспаления (С-реактивный белок) и гемостаза ф-димер) на фоне лечения в остром периоде может свидетельствовать о прогностически неблагоприятном течении тромбоза глубоких вен нижних конечностей.

Выявлены ранее неизвестные взаимосвязи между признаками начальной реканализации венозного русла у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей и содержанием маркеров воспаления (С-реактивный белок), гемостаза ^-димер) и эндотелиальной дисфункции (гомоцистеин) в остром периоде на фоне лечения.

Доказана эффективность продленного применения пероральных антикоагулянтов и сулодексида в течение года в отношении более эффективного прогресса реканализации бедренного и подколенного сегментов венозного русла у больных с перенесенным проксимальным тромбозом по сравнению с терапией антагонистами витамина К.

У больных с проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей в отдаленном периоде на фоне продленной антикоагулянтной и антитромботической терапии установлены корреляционные взаимосвязи между положительным прогрессом реканализации в подвздошном, бедренном и подколенном сегменте венозного русла и динамикой содержания С-реактивного белка, D-димера и гомоцистеина в сыворотке крови.

Изучены частота встречаемости, тяжесть клинических проявлений и риск развития посттромботической болезни у больных с проксимальным тромбозом глубоких вен нижних конечностей в зависимости от схемы продленной антикоагулянтной и антитромботической терапии в течение года, а также динамикой содержания С-реактивного белка, D-димера и гомоцистеина.

Теоретическая и практическая значимость работы

Предложен новый подход к оценке течения ТГВНК на фоне лечения в остром периоде, опирающийся на содержание и динамику 13-и клинико-лабораторных показателей крови, включающих маркеры воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции, подтвержденный современными методами математического анализа. Доказано наличие взаимосвязей между снижением содержания D-димера и СРБ в сыворотке крови у больных с ТГВНК в остром периоде и благоприятным течением заболевания. Высокий уровень или нарастание указанных маркеров на фоне АКТ может рассматриваться как прогностически неблагоприятный признак течения венозного тромбоза, проявляющийся отсутствием реканализации глубоких вен, прогрессированием тромбоза и развитием ТЭЛА.

Предложен новый подход в оценке прогресса реканализации глубоких вен нижних конечностей на фоне различных вариантов продленной антикоагулянтной и антитромботической терапии в течение года, опирающийся на содержание наиболее значимых маркеров воспаления (СРБ), гемостаза ^-димер) и эндотелиальной дисфункции (гомоцистеин), установленный на основе современных методов математического анализа.

Установлена зависимость между вариантами продленной терапии и прогрессом реканализации глубоких вен нижних конечностей у больных с тромбозом в отдаленном периоде. Продленное применение ПОАК и СД в течение года у больных с перенесенным проксимальным ТГВНК сопровождается ранним и лучшим прогрессом реканализации в бедренном сегменте через 3-12 месяцев, а в подколенном сегменте через 6-12 месяцев, по сравнению с терапией АВК.

Доказано наличие неизвестных ранее ассоциативных взаимосвязей между прогрессом реканализации в подвздошном, бедренном и подколенном сегментах венозного русла у больных с перенесенным проксимальным ТГВНК на фоне различных вариантов продленной терапии и

содержанием в сыворотке крови маркеров воспаления (СРБ), гемостаза ^-димер) и эндотелиальной дисфункции (гомоцистеин) в отдаленном периоде.

Установлено, что продленное применение ПОАК и СД у больных с перенесенным проксимальным ТГВНК в течение года ассоциировано с меньшей частотой развития ПТБ, включая тяжелые формы, по сравнению со стандартной терапией АВК. Доказано наличие взаимосвязей между частотой встречаемости и степенью тяжести посттромботической болезни в отдаленном периоде с содержанием D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови. Определение содержания в сыворотке крови D-димера, СРБ и ГЦ через 4-6 и 10-12 месяцев у больных с проксимальным ТГВНК на фоне продленной терапии позволяет прогнозировать риск развития и степень тяжести ПТБ.

Методология и методы исследования

Исследование носило проспективный, наблюдательный, сравнительный характер на сопоставимых контингентах больных. В работе представлены результаты комплексного обследования, лечения и клинического наблюдения 255 больных с различными клиническими проявлениями и течением ТГВНК, составивших основную группу. Контрольную группу (КГ) составили 155 относительно здоровых лиц без признаков каких-либо заболеваний.

В остром периоде наряду с общепринятым современным клинико-лабораторным, рентгенологическим и функциональным обследованием на 1-3, 5-7 и 12-14 сутки осуществлена комплексная оценка параметров системы гемостаза: скрининговые коагуляционные тесты и определение активности факторов свертывания крови - АПТВ; оценка показателей сосудисто-тромбоцитарного гемостаза - количество тромбоцитов; определение маркеров состоявшегося фибринолиза и тромбинемии - оценка концентрации D-димера; определение активности естественных антикоагулянтов крови - антитромбина III и протеина С; изучение фибринолитических реакции - определение уровня плазминогена; оценка маркеров воспаления -определение концентрации СРБ, СОЭ, фибриногена; определение маркеров ЭД - оценка содержания гомоцистеина.

В отдаленном периоде через 4-6 и 10-12 месяцев у больных с проксимальным ТГВНК осуществлялась оценка динамики содержания D-димера, СРБ и ГЦ в сыворотке крови.

В остром периоде больным с ТГВНК при наличии показаний проводилась ангиопульмонография с рентгенконтрастной ретроградной илиокавографией, компьютерная томография с контрастированием легочных артерий, эхокардиография, электрокардиография (ЭКГ), рентгенография легких, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия. В остром периоде всем больным с ТГВНК выполнялось ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей

(УЗАС) при госпитализации и на 12-14 сутки от начала лечения. В дальнейшем УЗАС проводилось через 3, 6 и 12 месяцев после эпизода венозного тромбоза.

Через год частота встречаемости и тяжесть клинических проявлений ПТБ на фоне различных вариантов продленной терапии оценивалась с помощью шкалы МПаИа. [94].

Полученные в результате исследования данные подвергнуты современному статистическому анализу согласно общепринятым методам ^-критерий, х2 (хи-квадрат), точный критерий Фишера, расчет отношения шансов (ОШ) и др.). Оценка различий прогресса реканализации глубоких вен на фоне вариантов антитромботической терапии выполнялась с применением методики Каплана-Майера. Данные по прогрессу реканализации в каждом сегменте венозного русла сравнивались с помощью критерию Гехана. Оценка степени взаимосвязи количественных переменных в случае подтвержденной гипотезы нормальности осуществлялась при помощи коэффициента корреляции Пирсона, а также множественного коэффициента корреляции. Если же нормальность не подтверждалась, то для оценки использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для характеристики точности полученных значений определяли 95% доверительный интервал. Различия считались достоверными при критическом значении ^ соответствовавшим 95% доверительному интервалу (р<0,05).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дудин Денис Валерьевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антитромбин III в профилактике тромботических осложнений у пациентов высокого риска при трансплантации печени / Н.К. Кузнецова, Е.В. Клычникова, С.В. Журавель [и др.] // Трансплантология. - 2019. - Т. 11, № 3. - С. 209-217.

2. Атуев, С. С. Посттромбофлебитический синдром: патогенетические аспекты, клиническая симптоматика, современные методы диагностики и хирургического лечения / С.С. Атуев, С.И. Прядко, А.А. Малинин // Клиническая физиология кровообращения. - 2017. - Т. 14, № 2. - С. 74-83.

3. Бокарев, И.Н. Современные проблемы тромбозов артерий и вен / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова // Практическая медицина. -2014. - Т. 82, № 6. - С. 13-17.

4. Вавилова, Т.В. Лабораторные исследования в мониторинге антитромботической терапии / Т В. Вавилова // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18, № 3. - С. 150-161.

5. Войцеховский, В.В. Вторичная профилактика тромбообразования у больных наследственной гематогенной тромбофилией / В.В. Войцеховский // Дальневосточный медицинский журнал. - 2017. - № 4. - С. 14-17.

6. Воробьёва, Н.М. Антикоагулянтная терапия венозных тромбоэмболических осложнений: проблемы и перспективы / Н.М. Воробьёва, Е.П. Панченко // Российский кардиологический журнал. - 2015. - Т. 119, № 3. - С. 7-17.

7. Воробьева, Н.М. Новые пероральные антикоагулянты и ацетилсалициловая кислота в лечении венозных тромбоэмболических осложнений // Н.М. Воробьева, Е.П. Панченко // Атеротромбоз. - 2013. - № 1. - С. 53-65.

8. Вторичная профилактика ВТЭО: современный взгляд / А.В. Миронов, С.Г. Леонтьев,

B.А. Мамадумаров [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2014. - Т. 22, №17. -

C. 1254-1258.

9. Вторичная профилактика острого венозного тромбоза. Современные тенденции / В.Ю. Богачев, Б.В. Болдин, О.В. Дженина [и др.] // Стационарозамещающие технологии: Амбулаторная хирургия. - 2016. - № 3-4. - С. 56-62.

10. Генетические маркеры венозного тромбоэмболизма у хирургических пациентов / И. А. Санец, А.Е. Силин, Ю.И. Ярец [и др.] // Новости хирургии. - 2018. - Т. 26, № 2. - С. 155-162.

11. Гильманов, А.Ж. D-Димер: Что? Как? У кого? С какой целью? / А.Ж. Гильманов // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - № 6. - С. 38-46.

12. Гиляров, М.Ю. Дабигатран: как выбрать оптимальную дозу в реальной клинической практике? / М.Ю. Гиляров // Вестник аритмологии - 2012. - № 69. - С. 77-80.

13. Гольдина, И.М. Возможности ультразвукового исследования в диагностике острых тромбозов глубоких вен голени / И.М. Гольдина, Е.Ю. Трофимова // Ультразвуковая и функциональная диагностика. - 2009. - № 1. - С. 59-68.

14. Диагностика и лечение флотирующих тромбозов в системе нижней полой вены / В.Т. Ипатенко, В.И. Давыдкин, В.В. Щапов [и др.] // Научное обозрение. Медицинские науки. - 2017. - № 6. - С. 34-39.

15. Диагностика и лечение флотирующих флеботромбозов нижних конечностей / В.И. Давыдкин, В.И. Махров, А.С. Московченко [и др.] // Международный научно-исследовательский журнал. - 2014. - № 11-4. - С. 65-66.

16. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. -Тверь, 2005. - 227 с.

17. Ингерлейб, М.Б. Полный справочник анализов и исследований в медицине / М Б. Ингерлейб. - Москва, 2014. - 500 с.

18. Искакова, Б. К. Гипергомоцистеинемия - фактор риска коронарной болезни сердца / Б.К. Искакова // Южно-Уральский медицинский журнал. - 2014. - № 3. - С. 11-15.

19. Кириенко, А.И. Венозный тромбоз в практике терапевта и хирурга / А.И. Кириенко, Е.П. Панченко, В.В. Андрияшкин. - Москва, 2012. - 336 с.

20. Ковязина, И.А. Вопросы стандартизации преаналитического этапа исследования гомоцистеина / И.А. Ковязина, И.А. Алтухова // Справочник заведующего КДЛ. - 2017. -№ 10. - С. 28-37.

21. Коррекция нарушений функционального состояния эндотелия у пациентов с посттромботическим синдромом нижних конечностей / С.А. Сушков, Ю.С. Небылицин, Д.Н. Пасевич [и др.] // Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2017. - Т. 16, № 6. - С. 61-70.

22. Костюченко, Г.И. Гипергомоцистеинемия: клиническое значение, возрастные особенности, диагностика и коррекция / Г.И. Костюченко // Клиническая геронтология. - 2007. - Т. 13, № 4. - С. 32-40.

23. Костюченко, Г.И. Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в кардиологической практике: пособие для врачей / Г.И. Костюченко, З.С. Баркаган. - Москва, 2004. - 19 с.

24. Марущак, Е.А. Современные методы ультразвуковой диагностики венозных тромбозов системы нижней полой вены / Е.А. Марущак // Стационарозамещающие технологии: амбулаторная хирургия. - 2014. - Т. 4, № 3. - С. 38-47.

25. Медведев, Д.В. Молекулярные механизмы токсического действия гомоцистеина / Д.В. Медведев, В.И. Звягина // Кардиологический вестник. - 2017. - Т. 12, № 1. - С. 52-57.

26. Многофакторный анализ в диагностике тромбозов глубоких вен нижних конечностей / А.С. Петриков, Я.Н. Шойхет, В.И. Белых [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2013. -Т. 56, № 4. - С. 13-21.

27. Момот, А. П. Проблема тромбофилии в клинической практике / А. П. Момот // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2015. - Т. 2, № 1. - С. 36-48.

28. Момот, А.П. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. Гепаринопрофилактика / А.П. Момот, М.Г. Николаева // Медицинский совет. - 2017. - № 13. - С. 71-78.

29. Морозов, В.Н. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (обзор литературы) / В.Н. Морозов, П.Г. Гладких, К.А. Хадарцева // Вестник новых медицинских технологий. - 2016. - № 1. - С. 241-252.

30. Наумов, А.В. Гомоцистеин в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений / А.В. Наумов, Т Н. Гриневич, В. М. Найдина // Тромбоз, гемостаз и реология. -2012. - Т. 49, № 1. - С. 9-19.

31. О возможной роли эндотелиальной дисфункции в развитии острого венозного тромбоза / А.Ю. Брюшков, П.В. Ершов, Н.А. Сергеева [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. -2016. - Т. 22, № 1. - С. 91-95.

32. От венозного тромбоза к посттромботической болезни: механизмы развития и факторы риска / В.В. Рыжкин, К.В. Лобастов, Л.А. Лаберко, Г.В. Родоман // Хирург. - 2017. - № 8. -С. 31-45.

33. Павлова, Т.В. Закончилась ли эпоха варфарина? / Т.В. Павлова, Д.В. Дупляков, Т.Н. Кузина // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 20, № 1. - С. 16-20.

34. Патогенетическое и клиническое обоснование комплексной профилактики гипергомоцистеинемии / М.Ю. Андрианова, Е.В. Ройтман, А.М. Исаева [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - Т. 18, № 4. - С. 32-38.

35. Перспективные направления исследования фармакогенетики дабигатрана этексилата / А.В. Савинова, Н.А. Шнайдер, М.М. Петрова, Р.Ф. Насырова // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2020. - № 1. - С. 35-41.

36. Петриков, А.С. Многофакторный анализ риска тромбозов вен нижних конечностей, тромбоэмболии легочной артерии на основе маркеров воспаления, гемостаза и эндотелиальной дисфункции / А.С. Петриков, Я.Н. Шойхет, В.И. Белых. - Барнаул, 2015. -262 с.

37. Петриков, А.С. Особенности реканализации глубоких вен нижних конечностей у больных с тромбозом при пролонгированном лечении сулодексидом / А.С. Петриков, В.И. Белых, Я.Н. Шойхет // Хирургия. - 2015. - № 6. - С. 58-64.

38. Посттромботическая болезнь в клинической практике. Реалии и перспективы /

B.В. Андрияшкин, В.Ю. Богачев, С.В. Сапелкин [и др.]; под ред. Ю.М. Стойко. - Москва, 2017. - 51 с.

39. Практические аспекты применения апиксабана в клинической практике: взгляд клинического фармаколога / Д.А. Сычев, И.И. Синицина, Г.Ю. Захарова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11, № 2. - С. 209-216.

40. Применение дабигатрана этексилата для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии / А.С. Петриков, Я.Н. Шойхет, Д.А. Вяткин [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 21, № 2. - С. 27-37.

41. Применение препарата антитромбина III для системной антикоагуляции при проведении процедур с использованием экстракорпорального контура / Г. М. Галстян, Е. Н. Денисова,

A.И. Куприкова [и др.] // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2013. - Т. 10, № 5. -

C. 36-46.

42. Реканализация глубоких вен нижних конечностей как показатель эффективности лечения острого венозного тромбоза / М.Р. Кузнецов, С.В. Сапелкин, Б.В. Болдин [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2016. - Т. 22, № 3. - С. 82-88.

43. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) / Л.А. Бокерия, И.И. Затевахин, А.И. Кириенко [и др.] // Флебология. - 2015. - Т. 9, № 4-2. - С. 1-52.

44. Рудакова, И.Н. Маркеры функции эндотелия и их значение при заболеваниях вен нижних конечностей / И.Н. Рудакова // Академический журнал Западной Сибири. - 2015. - Т. 11, № 2 (57). - С. 116-117.

45. Ультразвуковая оценка изменений венозной гемодинамики у больных с посттромботической болезнью при непрерывном приеме флеботоников / А.М. Зудин, М.А. Засорина, Т.А. Вихерт [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2014. - Т. 20, № 2. - С. 52-57.

46. Факторы риска рецидива кровотечений при терапевтических значениях международного нормализованного отношения у больных, длительно получающих варфарин / О.В. Морева, Е.С. Кропачева, А.Б. Добровольский [и др.] // Кардиология. - 2016. - Т. 56, № 2. - С. 40-46.

47. Фармакокинетика и фармакогенетика дабигатрана / А.В. Савинова, В.С. Добродеева, М.М. Петрова [и др.] // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. - 2021. - Т. 17, № 1. -С. 146-152.

48. Хрыщанович, В.Я. Посттромботическая болезнь: диагностика, лечение, профилактика /

B.Я. Хрыщанович // Новости хирургии. - 2013. - Т. 21, № 3. - С. 120-128.

49. Червяков, А.В. Современные принципы лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей / А.В. Червяков // Русский медицинский журнал. - 2017. - Т. 25, № 8. - С. 543-547.

50. Чуриков, Д.А. Ультразвуковая диагностика болезней вен / Д.А. Чуриков, А.И. Кириенко. -Москва, 2006. - 174 с.

51. Шевченко, Ю.Л. Основы клинической флебологии / Ю.Л. Шевченко, Ю.М. Стойко, М.И. Лыткин. - 2-е изд. - Москва, 2013. - 312 с.

52. Эффективность и безопасность новых пероральных антикоагулянтов у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями: мета-анализ / В.И. Петров, О.В. Шаталова, В.С. Горбатенко [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2016. - Т. 12, № 1. - С. 31-39.

53. Activated protein C as disease-modifying therapy in antenatal preeclampsia: An open-label, single arm safety and efficacy trial / P. Dadelszen, L. A. Magee, S. J. Benton [et al.] // Pregnancy hypertension. - 2018. - Vol.13. - P 121-126.

54. Activation of protein C and thrombin activable fibrinolysis inhibitor on cultured human endothelial cells / C. Wu, P.Y. Kim, L.L. Swystun [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2016. -Vol. 14, N 2. - Р. 366-374.

55. Advanced imaging in acute and chronic deep vein thrombosis / G.Y. Karande, S.S. Hedgire, Y. Sanchez [et al.] // Cardiovascular Diagnosis and Therapy. - 2016. - Vol. 6, N 6. - P. 493-507.

56. Aksu, K. Inflammation-induced thrombosis: mechanisms, disease associations and management / K. Aksu, A. Donmez, G. Keser // Current Pharmaceutical Design. - 2012. - Vol. 18, N 11. -Р. 1478-1493.

57. Amann-Vesti, B. Kursbuch Doppler- und Duplexsonographie: Ultraschalldiagnostik venöser Gefäßerkrankungen / B. Amann-Vesti, C. Thalhammer. - Stuttgart, 2016. - 115 р.

58. American Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism / T.L. Ortel, I. Neumann, W. Ageno [et al.] // Blood Advances. - 2020. - Vol. 4, N 19. - P. 4693-4738.

59. Amiral, J. Revisiting the activated protein C-protein S-thrombomodulin ternary pathway: Impact of new understanding on its laboratory investigation / J. Amiral, J. Seghatchian // Transfusion and Apheresis Science. - 2019. - Vol. 58, N 4. - P. 538-544.

60. Analysis of recanalization of deep venous thrombosis: a comparative study of patients treated with warfarin vs. rivaroxaban / P.K. Piati, A. K. Peres, D.O. de Andrade, M.A. Jorge // Jornal Vascular Brasileiro. - 2019. - Vol. 18. - P. e20180111.

61. Antithrombin III-Binding Site Analysis of Low-Molecular-Weight Heparin Fractions / Y. Chen, J. Zhao, Y. Yu [et al.] // Journal of Pharmaceutical Science. - 2018. - Vol. 107, N 5. - P. 1290-1295.

62. Antithrombin: anti-inflammatory properties and clinical applications / J.H. Levy, R.M. Sniecinski, I.J Welsby, M. Levi // Thrombosis and Haemostasis. - 2016. - Vol. 115, N 4. - P. 712-728.

63. Antithrombotic Therapy for VTE Disease / C. Kearon, A.E. Akl, A.J. Comerota [et al.] // CHEST. - 2016. - Vol. 149. - P. 315-352.

64. Association of ß-fibrinogen polymorphisms and venous thromboembolism risk: A PRISMA-compliant meta-analysis / D. Li, X. Zhang, H. Huang, H. Zhang // Medicine. - 2019. - Vol. 98, N 48. - P. e18204.

65. Associations of ß-Fibrinogen Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke: A Meta-analysis / H. Luo, X. Li, A. Jiang [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2019. -Vol. 28, N 2. - P. 243-250.

66. Baldwin, M.J. Post-thrombotic syndrome: a clinical review / M.J. Baldwin // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 11. - P. 795-805.

67. Balta, S. Endothelial Dysfunction and Inflammatory Markers of Vascular Disease / S. Balta // Current Vascular Pharmacology. - 2021. - Vol. 19, N 3. - P. 243-249.

68. Bauersachs, R.M. Clinical presentation of deep vein thrombosis and pulmonary embolism / R.M. Bauersachs // Best Practice Research Clinical Haematology. - 2012. - Vol. 25, N 3. -P. 243-251.

69. Biomarkers for post thrombotic syndrome: a case-control study / A.C. Bouman, Y.W. Cheung, H.M. Spronk [et al.] // Thrombosis Research. - 2014. - Vol. 134, N 2. - P. 369-375.

70. Branchford, B.R. The Role of Inflammation in Venous Thromboembolism / B.R. Branchford, S.L. Carpenter // Frontiers in Pediatrics. - 2018. - Vol. 6. - P. 142.

71. Brinkmann, V. Neutrophil extracellular traps in the second decade / V. Brinkmann // Journal of Innate Immunity. - 2018. - Vol. 10, N 5. - P. 414-421.

72. Carroll, B.J. Sulodexide in venous disease / B.J. Carroll, G. Piazza, S.Z. Goldhaber // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 17, N 1. - P. 31-38.

73. Cate-Hoek, A.J. Post thrombotic syndrome: are elastic stockings on their last legs? The role of compression in prevention and treatment / A.J. Cate-Hoek // Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. - 2015. - Vol. 159. - P. 8726.

74. Chopard, R. Diagnosis and Treatment of Lower Extremity Venous Thromboembolism: A Review / R. Chopard, I.E. Albertsen, G. Piazza // JAMA Internal Medicine. - 2020. - Vol. 324, N 17. -P. 1765-1776.

75. Chronic venous disease - Part I: Inflammatory biomarkers in wound healing / D. Ligi, G. Mosti, L. Croce [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta. - 2016. - Vol. 1862, N 10. - P. 1964-1974.

76. Clinical probability and risk analysis of patients with suspected pulmonary embolism / G O. Yetgin, S.A. Aydin, O. Koksal [et al.] // World Journal Emergency Medicine. - 2014. -Vol. 5, N 4. - P. 264-269.

77. Clot structure and fibrinolytic potential in patients with post thrombotic syndrome / A.C. Bouman, H. McPherson, Y.W. Cheung [et al.] // Thrombosis Research. - 2016. - Vol. 137. - P. 85-91.

78. Comerota, A. J. Deep venous thrombosis and postthrombotic syndrome: invasive management / A.J. Comerota // Phlebology. - 2015. - Vol. 30, N 1. - P. 59-66.

79. Comparative Efficacy and Safety of Sulodexide and Other Extended Anticoagulation Treatments for Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: A Bayesian Network Meta-analysis / G. Pompilio, D. Integlia, J. Raffetto, G. Palareti // TH Open: Companion Journal to Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 4, N 2. - P. 80-93.

80. Comparative study on deep venous thrombosis onset in hospitalized patients with different underlying diseases / M.L. Sun, X.H. Wang, J. Huang [et al.] // Chinese journal of internal medicine. - 2018. - Vol. 57, N 6. - P. 429-434.

81. Comparison of the Accuracy of Emergency Department-Performed Point-of-Care Ultrasound in the Diagnosis of Lower-Extremity Deep Vein Thrombosis / G.J. Pedraza, A.J. Valle, G.P. Ceballos [et al.] // The Journal of Emergency Medicine. - 2018. - Vol. 54, N 5. - P. 656-664.

82. Correlations between endothelial dysfunction and glycenia in venous thrombosis pathogenesis / C. Badescu1, O. Badulescu, M. Ciocoiu [et al.] // Annals of the Romanian Society for Cell Biology. - 2012. - Vol.17, N 1. - Р. 143-148.

83. Cost-effectiveness of the deep vein thrombosis diagnosis process in primary care / C.E. Fuentes, V.J. Luis, M.S. Bellmunt [et al.] // Atencion Primaria. - 2016. - Vol. 48, N 4. - P. 251-257.

84. C-reactive protein and risk of venous thromboembolism: results from a population-based case-crossover study / G. Grimnes, T. Isaksen, Y.I. Gerardus [et al.] // Haematologica. - 2018. -Vol. 103, N 7. - P. 1245-1250.

85. C-reactive protein and venous thromboembolism: causal or casual association? / G. Lippi, E.J. Favaloro, M. Montagnana [et al.] // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. - 2010. -Vol. 48, N 2. - P. 1693-1701.

86. C-reactive protein level predicts 30-day mortality and bleeding in patients with venous thromboembolism: A prospective single-center study / P.D. Rodriguez, F.G. Valle, A.M. Ayala [et al.] // Medicina clinica. - 2020. - Vol. 155, N 2. - P. 51-56.

87. D-dimer elevation and adverse outcomes / R. Halaby, C.J. Popma, A. Cohen [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2019. - Vol. 39, N 1. - P. 55-59.

88. D-dimer testing for suspected venous thromboembolism in the emergency department. Consensus document of AcEMC, CISMEL, SIBioC, and SIMeL / G. Lippi, G. Cervellin, I. Casagranda [et al.] // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2014. - Vol. 52, N 5. - P. 621-618.

89. D-dimer, FVIII and thrombotic burden in the acute phase of deep vein thrombosis in relation to the risk of post-thrombotic syndrome / M. Sartori, E. Favaretto, M. Cini [et al.] // Thrombosis Research. - 2014. - Vol. 134, N 2. - P. 320-325.

90. Deep vein thrombosis: update on diagnosis and management / P.C. Kruger, J.W. Eikelboom, J.D. Douketis, G.J. Hankey // The medical journal of Australia. - 2019. - Vol. 210, N 11. -P. 516-524.

91. Detecting iliac vein thrombosis with current protocols of lower extremity venous duplex ultrasound / A.K. Jain, M.C. Soult, S.A. Resnick [et al.] // Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. - 2018. - Vol. 6, N 6. - P. 724-729.

92. Di Nisio, M. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism / M. Di Nisio, N. Es, H. Buller // Lancet. - 2016. - Vol. 338, N 10063. - P. 3060-3073.

93. Diagnostic accuracy of the Triage D-dimer test for exclusion of venous thromboembolism in outpatients / T. Ghys, W. Achtergael, I. Verschraegen [et al.] // Thrombosis Research. - 2008. -Vol. 121, N 6. - P. 735-741.

94. Diagnostic scales for the post-thrombotic syndrome / H.S. Wik, T.R. Enden, W. Ghanima [et al.] // Thrombosis research. - 2018. - Vol. 164. - P. 110-115.

95. Difference in absolute risk of venous and arterial thrombosis between familial protein S deficiency type I and type III. Results from a family cohort study to assess the clinical impact of a laboratory test-based classification / J.L. Brouwer, N.J. Veeger, W. van der Schaaf [et al.] // British J. of Haematology. - 2005. - Vol. 128, N 5. - P. 703-710.

96. Differential haemostatic risk factors for pregnancy related deep vein thrombosis and pulmonary embolism. A population-based case-control study / A.E. Bergrem, A. Dahm, F. Jacobsen [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2012. - Vol. 108, N 6. - P. 217-223.

97. Direct oral anticoagulant use in patients with antiphospholipid syndrome and unprovoked venous thromboembolism: a single centre experience / A.J. Doyle, B.J. Hunt, A. Danaee [et al.] // British Journal of Haematology. - 2021. - Vol. 195, N 2. - P. 276-278.

98. Ebbesen, L.S. Hyperhomocysteinemia, thrombosis and vascular biology / L.S. Ebbesen // Cellular and Molecular Biology. - 2004. - Vol. 50, N 8. - P. 917-930.

99. Effect of Corticosteroid Therapy in Patients With Cardiac Sarcoidosis on Frequency of Venous Thromboembolism / N. Kolluri, M.Y. Elwazir, A.N. Rosenbaum [et al.] // The American Journal of Cardiology. - 2021. - Vol. 15, N 149. - P. 112-118.

100. Elevated D-dimer concentration identifies patients with incomplete recanalization of pulmonary artery thromboemboli despite 6 months anticoagulation after the first episode of acute pulmonary embolism / A. Kaczynska, M. Kostrubiec, R. Pacho [et al.] // Thrombosis Research. - 2008. -Vol. 122, N 1. - P. 21-25.

101. Endothelial dysfunction in patients with chronic venous disease: an evaluation based on the flow-mediated dilatation test / W. Komarow, P. Hawro, A. Lekston [et al.] // International Angiology. -2015. - Vol. 34, N 1. - P. 36-42.

102. Endovascular Treatment for Iliofemoral Vein Thrombosis with Composite Stents / L. Yuan, Y. Lu, G. Zhu [et al.] // Annals of Vascular Surgery. - 2018. - Vol. 51. - P. 262-268.

103. Epidemiology, Pathophysiology, Stratification, and Natural History of Pulmonary Embolism / N.J. Giordano, P.S. Jansson, M.N. Young [et al.] // Techniques in Vascular & Interventional Radiology. - 2017. - Vol. 20, N 3. - P. 135-140.

104. Fish, R.J. Fibrinogen gene regulation / R.J. Fish, M. Neerman-Arbez // Thrombosis and Haemostasis. - 2012. - Vol. 108, N 3. - P. 419-426.

105. Galanaud, J. P. Epidemiology of the post-thrombotic syndrome / J.P. Galanaud, M. Monreal, S R. Kahn // Thrombosis Research. - 2018. - Vol. 164. - P. 100-109.

106. Galanaud, J.P. Predictors of the post-thrombotic syndrome and their effect on the therapeutic management of deep vein thrombosis / J.P. Galanaud, M. Monreal, S.R. Kahn // Journal of Vascular Surgery: Venous and Lymphatic Disorders. - 2016. - Vol. 4, N 4. - P. 531-534.

107. Gautam, G. How to Differentiate Recurrent Deep Vein Thrombosis from Postthrombotic Syndrome / G. Gautam, T. Sebastian, F A. Klok // Hamostaseologie. - 2020. - Vol. 40, N 3. - P. 280-291.

108. Glucocorticoid use and risk of first and recurrent venous thromboembolism: self-controlled case-series and cohort study / F.A. Orsi, W.M. Lijfering, G. Geersing [et al.] // British Journal of Haematology. - 2021. - Vol. 193, N 6. - P. 1194-1202.

109. Good, S. Endothelial Functions / S. Godo, H. Shimokawa // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2017. - Vol. 37, N 9. - P. 108-114.

110. Gresele, P. Endothelium, venous thromboembolism and ischaemic cardiovascular events / P. Gresele, S. Momi, R. Migliacci // Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 103, N 1. -P. 56-61.

111. Hassanian, S.M. Inorganic polyphosphate: a key modulator of inflammation. Journal of / S.M. Hassanian, A. Avan, A. Ardeshirylajimi // Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 15, N 2. - P. 213-218.

112. Heit, J.A. Thrombophilia: Clinical and Laboratory Assessment and Manajement / J.A. Heit; eds. C.S. Kitchens, C.M. Kessler, B.A. Konkle // Consultative Hemostasis and Thrombosis. -Philadelphia, 2013. - P. 205-239.

113. Hepner, M. Antithrombin / M. Hepner, V. Karlaftis // Methods in Molecular Biology. - 2013. -N 992. - P. 355-364.

114. High Levels of Coagulation Factors and Venous Thrombosis Risk: Strongest Association for Factor VIII and Von Willebrand Factor / I.M. Rietveld, W.M. Lijfering, S. le Cessie [et al.] // J. Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 17. - P. 99-109.

115. Highly Elevated Quantitative D-Dimer Assay Values Increase the Likelihood of Venous Thromboembolism / S. Francis, A. Limkakeng, H. Zheng [et al.] // TH Open: Companion Journal to Thrombosis and Haemostasis. - 2019. - Vol. 3, N 1. - P. 2-9.

116. Hoppensteadt, D.A. Pharmacological profile of sulodexide / D.A. Hoppensteadt, J. Fareed // International Angiology. - 2014. - Vol. 33, N 3. - P. 229-235.

117. Huisman, M.V. Diagnostic management of acute deep vein thrombosis and pulmonary embolism / M.V. Huisman, FA. Klok // J. Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 11, N 3. - P. 412-422.

118. Hyperhomocyst(e)inemia and the increased risk of venous thromboembolism: more evidence from a case-control study / L.J. Langman , J.G. Ray, J. Evrovski [et al.] // Archives of Internal Medicine. - 2000. - Vol. 160, N 7. - P. 961-964.

119. Hyperhomocysteinemia and Risk of First Venous Thrombosis: The Influence of (Unmeasured) Confounding Factors / M. Ospina-Romero, S.C. Cannegieter, M. den Heijer [et al.] // American journal of epidemiology. - 2018. - Vol. 187, N 7. - P. 1392-1400.

120. Iliofemoral deep vein thrombosis and the problem of post-thrombotic syndrome / N. Denny, S. Musale, H. Edlin [et al.] // Acute Medicine. - 2018. - Vol. 17, N 2. - P. 99-103.

121. Increased Activated Protein C Response Rates Reduce the Thrombotic Risk of Factor V Leiden Carriers But Not of Prothrombin 20210G>A Carriers / H. Rühl, C. Berens, F. I. Winterhagen [et al.] // Circulation Research. - 2019. - Vol. 125, N 5. - P. 523-534.

122. Inflammation in deep vein thrombosis: a therapeutic target? / D. Borgel, E. Bianchini, D. Lasne, T. Pascreau // Hematology. - 2019. - Vol. 24, N 1. - P.742-750.

123. Inflammation markers and incident venous thromboembolism: the reasons for geographic and racial differences in stroke (REGARDS) cohort / N.C. Olson, M. Cushman, P L. Lutsey [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - Vol. 12. - P. 1993-2001.

124. Inflammation markers and their trajectories after deep vein thrombosis in relation to risk of post-thrombotic syndrome / A. Rabinovich, J.M. Cohen, M. Cushman [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2015. - Vol. 13, N 3. - P. 398-408.

125. Interventional Treatment of Acute Portal Vein Thrombosis / K. Wolter, G. Decker, D. Kuetting [et al.] // RoFo. - 2018. - Vol. 190, N 8. - P. 740-746.

126. Jeraj, L. Insufficient Recanalization of Thrombotic Venous Occlusion-Risk for Postthrombotic Syndrome / L. Jeraj, M. Kaja Jezovnik, P. Poredos // Journal of Vascular and Interventional Radiology. - 2017. - Vol. 28, N 7. - Р. 41-44.

127. Jeraj, L. Rivaroxaban versus warfarin in the prevention of post-thrombotic syndrome / L. Jeraj, M.K. Jezovnik, P. Poredos. // Thrombosis Research. - 2017. - Vol. 157. - P. 46-48.

128. Jezovnic, M.K. Idiopathic venous thrombosis is related to systemic inflammatory response and to increased levels of circulating markers of endothelial dysfunction / M.K. Jezovnic, P. Poredos // International Angiology. - 2010. - Vol. 29, N 3. - P. 226-231.

129. Jezovnik, M.K. Factors influencing the recanalisation rate of deep venous thrombosis / M.K. Jezovnik, P. Poredos // International Angiology - 2012. - Vol. 31, N 2. - Р. 169-175.

130. Johnson, E.D. The D-dimer assay / E.D. Johnson, J.C. Schell, G.M. Rodgers // American journal of hematology. - 2019. - Vol. 94, N 7. - P. 833-839.

131. Kamali, F. Pharmacogenetics of warfarin / F. Kamali, H. Wynne // Annual Review of Medicine. -2010. - Vol. 61. - P. 63-75.

132. Kattula, S. Fibrinogen and Fibrin in Hemostasis and Thrombosis / S. Kattula, J.R. Byrnes, A.S. Wolberg // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2017. - Vol. 37, N 3. -P. 13-21.

133. Kawecki, C. Von Willebrand Factor and Inflammation / C. Kawecki, P.J. Lenting, C.V. Denis // Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 15, N 7. - P. 1285-1294.

134. Khryshchanovich, V.J. Post-thrombotic disease: diagnostics, treatment, prevention / V.J. Khryshchanovich // Novosti Khirurgii. - 2013. - Vol. 21, N 3. - P. 120-128.

135. Lee, D.D. Cell-Cell Communication Breakdown and Endothelial Dysfunction / D.D. Lee, M.A. Schwarz // Critical Care Clinics. - 2020. - Vol. 36, N 2. - P. 189-200.

136. Liquid crystal thermography and C reactive protein in the detection of deep venous thrombosis / E.A. Thomas, M.J. Cobby, E. Rhys Davies [et al.] // J.T.B.M.J. - 1989. - Vol. 299. - P. 951-952.

137. Long-term outcome after pregnancy-related venous thrombosis / W.H. Skuterud, J.A. Flem, S.P. Morten [et al.] // Thrombosis Research. - 2015. - Vol. 135, N 1. - P. 1-4.

138. Low incidence of post-thrombotic syndrome in patients treated with new oral anticoagulants and percutaneous endovenous intervention for lower extremity deep venous thrombosis / M. Sharifi, W. Freeman, C. Bay [et al.] // Vascular Medicine. - 2015. - Vol. 20, N 2. - P. 112-116.

139. Luigi Antignani, P. Treatment of Deep Vein Thrombosis With Rivaroxaban and Its Potential to Prevent the Post-Thrombotic Syndrome / P. Luigi Antignani, C. Allegra, J. Fareed // Intertional Angiology. - 2019. - Vol. 38, N 1. - P. 17-21.

140. Malinowska, J. The disturbance of hemostasis induced by hyperhomocysteinemia; the role of antioxidants / J. Malinowska, J. Kolodziejczyk, B. Olas // Acta Biochimica Polonica. - 2012. -Vol. 59, N 2. - P. 184-194.

141. Management and adherence to VTE treatment guidelinesin a national prospective cohort study in the Canadian outpatient setting. The Recovery Study / S.R. Kahn, V. Springmann, S. Schulman [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2012. - Vol. 108, N 3. - P. 493-498.

142. Management of hereditary antithrombin deficiency in pregnancy / A.H. James, S.M. Bates, K.A. Bauer [et al.] // Thrombosis research. - 2017. - Vol. 157. - P. 41-45.

143. Marcel, L. Tom van der Poll. Inflammation and coagulation / L. Marcel // Critical Care Medicine. -2010. - Vol. 38, N 2. - P. 26-34.

144. Markers of coagulation, fibrinolysis and inflammation in relation to post-thrombotic syndrome / A.C. Bouman, J.J. Smits, H. Ten Cate [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2012. -Vol. 10, N 8. - P. 1532-1538.

145. Marlar, R.A. Assessment of Hereditary Thrombophilia: Performance of Protein C (PC) Testing / R.A. Marlar, J.N. Gausman // Methods in molecular biology. - 2017. - N 1646. - P. 145-151.

146. May, J.E. Disorders of Fibrinogen and Fibrinolysis / J.E. May, A.S. Wolberg, M.Y. Lim // Hematology/Oncology Clinics of North America. - 2021. - Vol. 35, N 6. - P. 1197-1217.

147. McCully, K.S. Chemical pathology of homocysteine. I. Atherogenesis / K.S. McCully // Annals of Clinical and Laboratory Science. - 1993. - Vol. 23. - P. 477-493.

148. Measurement of the clinical and cost-effectiveness of non-invasive diagnostic testing strategies for deep vein thrombosis / S. Goodacre, F. Sampson, M. Stevenson [et al.] // Health Technology Assessment. - 2006. - Vol. 10, N 15. - P. 1-168.

149. Monnerat, C. Homocysteine and venous thromboembolism / C. Monnerat, D. Hayoz // Schweizerische medizinische Wochenschrift. - 1997. - Vol. 127, N 36. - P. 1489-1496.

150. Nitric Oxide and Endothelial Dysfunction / A.R. Cyr, L.V. Huckaby, S.S. Shiva, B.S. Zuckerbraun // Critical Care Clinics. - 2020. - Vol. 36, N 2. - P. 307-321.

151. Olaf, M. Deep Venous Thrombosis / M. Olaf, R. Cooney // Emergency Medicine Clinics of North America. - 2018. - Vol. 35, N 4. - P. 743-770.

152. Open surgical treatment for postthrombotic syndrome / C.A. Behrendt, F. Heidemann, H.C. Rieß [et al.] // Phlebology. - 2016. - Vol. 31, N 1. - P. 48-55.

153. Pesavento, R. Prevention and treatment of the post-thrombotic syndrome and of the chronic thromboembolic pulmonary hypertension / R. Pesavento, P. Prandoni // Expert Review of Cardiovascular Therapy. - 2015. - Vol. 13, N 2. - P. 193-207.

154. Poredos, P. In patients with superficial vein thrombosis the inflammatory response is increased and related to the recanalization rate / P. Poredos, A. Spirkoska, M.K. Jezovnik // Archives of Medical Science. - 2019. - Vol. 15, N 2. - Р. 393-401.

155. Potu, K.C. Primer on Diagnostic and Financial Implications of D-dimer Testing / K.C. Potu, S. Ketineni, R.A. Lamfers // South Dakota Medicine. - 2016. - Vol. 69, N 9. - P. 414-417.

156. Predictors of post-thrombotic syndrome in a population with a first deep vein thrombosis and no primary venous insufficiency / J. P. Galanaud, C. A. Holcroft, M. A. Rodger [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2013. - Vol. 11, N 3. - Р. 474-480.

157. Presenting D-dimer and early symptom severity are independent predictors for post-thrombotic syndrome following a first deep vein thrombosis / L.N. Roberts, R.K. Patel, P.B. Chitongo [et al.] // British Journal of Haematology. - 2013. - Vol. 160, N 6. - P. 817-824.

158. Prethrombotic status and long-time thromboembolic events in primary hypertensive patients with or without elevated homocysteine level / Z. Li, L. Tang, B. Xu [et al.] // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. - 2015. - Vol. 43, N 4. - P. 297-303.

159. Prevalence of confirmed antiphospholipid syndrome in 18-50 years unselected patients with first unprovoked venous thromboembolism / S. Miranda, J. Park, G.L. Gal [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18, N 4. - P. 926-930.

160. Prevention of recurrent venous thrombosis and post-thrombotic syndrome / G. Belcaro, M. Dugall, S. Hu [et al.] // Minerva Cardioangiologica. - 2018. - Vol. 66, N 3. - P. 238-245.

161. Pulivarthi, S. Effectiveness of D-dimer as a screening test for venous thromboembolism: an update / S. Pulivarthi, M.K. Gurram // North American Journal of Medical Science. - 2014. - Vol. 6, N 10. - P. 491-499.

162. Rabinovich, A. How I treat the postthrombotic syndrome / A. Rabinovich, S.R. Kahn // Blood. -2018. - Vol. 131, N 20. - P. 2215-2222.

163. Rabinovich, A. The postthrombotic syndrome: current evidence and future challenges / A. Rabinovich, S.R. Kahn // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2017. - Vol. 15, N 2. -P. 230-241.

164. Rabinovich, A. The predictive value of markers of fibrinolysis and endothelial dysfunction in the post thrombotic syndrome. A systematic review / A. Rabinovich, J.M. Cohen, S.R. Kahn // Thrombosis and haemostasis. - 2014. - Vol. 111, N 6. - P. 1031-1040.

165. Recognition of unprovoked (idiopathic) pulmonary embolism-Prospective observational study / N. Stoeva, G. Kirova, M. Staneva [et al.] // Respiratory Medicine. - 2018. - Vol. 135. - P. 57-61.

166. Rediscussing Anticoagulation in Distal Deep Venous Thrombosis / M. Krutman, S. Kuzniec, E. Ramacciotti [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2016. - Vol. 22, N 8. -P. 772-778.

167. Relation between D-dimer level, venous valvular reflux and the development of post-thrombotic syndrome after deep vein thrombosis / J. Latella, S. Desmarais, M.J. Miron [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 8, N 10. - P. 2169-2175.

168. Relationship between development of post-thrombotic syndrome and serial ultrasound, D-dimer, and factor VIII activity after a first deep venous thrombosis / L.N. Roberts, R.K. Patel, D.E. Goss

169. Rich, K. Iliofemoral deep vein thrombosis: Percutaneous endovascular treatment options / K. Rich // Journal of Vascular Nursing. - 2015. - Vol. 33, N 2. - P. 47-53.

170. Risk of post-thrombotic syndrome after subtherapeutic warfarin anticoagulation for a first unprovoked deep vein thrombosis: results from the REVERSE study / R.S. Chitsike, M.A. Rodger, M.J. Kovacs [et al.] // J. Thrombosis and Haemostasis. - 2012. - Vol. 10. - P. 2039-2044.

171. Rivaroxaban - Metabolism, Pharmacologic Properties and Drug Interactions / T. Kvasnicka, I. Malikova, Z. Zenahlikova [et al.] // Current Drug Metabolism. - 2017. - Vol. 18, N. 7. -P. 636-642.

172. Robert-Ebadi, H. Management of distal deep vein thrombosis / H. Robert-Ebadi, M. Righini // Thrombosis research. - 2017. - Vol. 149. - Р. 48-55.

173. Saghazadeh, A. Inflammation in venous thromboembolism: Cause or consequence / A. Saghazadeh, S. Hafizi, N. Rezaei // International Immunopharmacology. - 2015. - Vol. 28, N 1. - P. 655-665.

174. Serum C-reactive protein increases the risk of venous thromboembolism: a prospective study and meta-analysis of published prospective evidence / S.K. Kunutsor, S. Seidu, A.W. Blom [et al.] // European Journal of Epidemiology. - 2017. - Vol. 32. - P. 657-667.

175. Short-Term Anticoagulant Therapy and Thrombus Location Are Independent Risk Factors for Delayed Recanalization of Deep Vein Thrombosis / C. Zhang, Q. Fu, Y. Zhao, S. Mu // Medical Science Monitor. - 2016. - Vol. 22. - P. 219-225.

176. Soare, A.M. Deficiencies of proteins C, S and antithrombin and activated protein C resistance--their involvement in the occurrence of Arterial thrombosis / A.M. Soare, C. Popa // Journal of medicine and life. - 2010. - Vol. 3, N 4. - P. 412-415.

177. Streiff, M.B. Predicting the risk of recurrent venous thromboembolism (VTE) / M.B. Streiff // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2015. - Vol. 39, N 3. - P. 353-366.

178. Sulodexide for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism: The Sulodexide in Secondary Prevention of Recurrent Deep Vein Thrombosis (SURVET) Study: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial / G.M. Andreozzi, A.A. Bignamini, G. Davi [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 132, N 20. - P. 1891-1897.

179. Tadeusiewicz, J. The role of post-translational modification of fibrinogen in the pathogenesis of thrombosis / J. Tadeusiewicz, P. Nowak // Polski merkuriusz lekarski. - 2015. - Vol. 38, N 224. -P. 107-112.

180. The care of patients with varicose veins and associated chronic venous disease: Clinical practice guidelines of the Society for Vascular Surgery and American Venous Forum / P. Gloviczki, A.J. Comerota, M.S. Dalsing [et al.] // Journal of vascular surgery. - 2011. - Vol. 53, N 16. - P. 2-48.

181. The Contribution of Homocysteine Metabolism Disruption to Endothelial Dysfunction: State-of-the-Art / R. Esse, M. Barroso, I.T. Almeida, R. Castro // International Journal of Molecular Sciences. - 2019. - Vol. 20, N 4. - P. 867.

182. The efficacy of sulodexide in the prevention of postthrombotic syndrome / R. Luzzi, G. Belcaro, M. Dugall [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2014. - Vol. 20, N 6. - P. 594-599.

183. The sensitivities and prognostic values of the Wells and revised Geneva scores in diagnosis of pulmonary embolism in the Japanese population / N. Ishimaru, H. Ohnishi, S. Yoshimura [et al.] // Respiratory Investigation. - 2018. - Vol. 56, N 5. - P. 399-404.

184. The Wells rule and D-dimer for the diagnosis of isolated distal deep vein thrombosis / M. Sartori,

B. Cosmi, C. Legnani [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2012. - Vol. 10, N 11. -P. 2264-2269.

185. Thrombophilia, risk factors and prevention / E. Campello, L. Spiezia, A. Adamo, P. Simioni // Expert Review of Hematology. - 2019. - Vol. 12, N 3. - P. 147-158.

186. Thrombosis and platelets: an update / M. Koupenova, B.E. Kehrel, H.A. Corkrey, J.E. Freedman // European Heart Journal. - 2017. - Vol. 38, N 11. - P. 785-791.

187. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooler analysis. RE -COVER II Trail Investigation / S. Schulman, A.K. Kakkar, S.Z. Goldhaber [et al.] // Circulation. -2014. - Vol. 129, N 7. - P. 764-772.

188. Ultrasound for lower extremity deep venous thrombosis: multidisciplinary recommendations from the society of radiologists in ultrasound consensus conference / L. Needleman, J.J. Cronan, M P. Lilly [et al.] // Circulation. - 2018. - Vol. 137, N 14. - P. 1505-1515.

189. Valentin, M.L. Duplex ultrasound of deep vein thrombosis of the leg / M.L. Valentin, R. Clemens,

C. Thalhammer // Deutsche Medizinische Wochenschrift. - 2016. - Vol. 141, N 13. - P. 946-949.

190. Wautrecht, J.C. News in the work-up of deep vein thrombosis (DVT) / J.C.Wautrecht // Revue Medicale Bruxelles. - 2015. - Vol. 36, N 4. - P. 327-332.

191. Wypasek, E. Protein C and protein S deficiency - practical diagnostic issues / E. Wypasek, A. Undas // Advances in Clinical and Experimental Medicine. - 2013. - Vol. 22, N 4. - P. 459-467.

192. Zacho, J. C-reactive protein and risk of venous thromboembolism in the general population / J. Zacho, A. Tybjaerg-Hansen, B.G. Nordestgaard // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. - 2010. - Vol. 30, N 8. - P. 1672-1678.

193. Zhang, Z. Progress in the research on venous thromboembolism / Z. Zhang, L. Tang, Y. Hu // Journal of Huazhong University of Science and Technology. Medical sciences. - 2017. - Vol. 37, N 6. - Р. 811-815.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение А (справочное)

Свидетельство о государственной регистрации базы данных № 2019620384

Клинико-лабораторные показатели крови у больных с тромбозом глубоких вен нижних конечностей в остром и отдаленном периоде

Таблица Б.1 - Содержание гемоглобина (г/л) у больных с ТГВНК в остром периоде с учетом характера поражения венозного русла на фоне лечения

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Контрольная

всего п=62 первая п= группа 37 вторая группа п=25 группа п=106 Р-к Р1-К Р2-К р1-2

±т XX ±т XX ±т XX ±т

1-3 139,9 4,8 140,3 5,8 139,3 4,8 <0,01 >0,05

5-7 135,0 3,7 133,1 5,1 137,8 4,2 <0,01 >0,05

12-14 137,2 4,1 137,5 5,0 136,9 4,3 129,6 1,7 <0,01 >0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05

Р (5-7) - Р (12-14) >0,05

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Контрольная

всего п=62 первая п= группа 37 вторая группа п=25 группа п=102 Р-к Р1-К Р2-К р1-2

XX ±т XX ±т XX ±т XX ±т

1-3 3,2 0,2 3,2 0,2 3,2 0,2 <0,01 >0,05

5-7 3,3 0,3 3,3 0,3 3,3 0,2 <0,01 >0,05

12-14 3,3 0,2 3,3 0,2 3,2 0,3 2,5 0,1 <0,01 >0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05

Р (5-7) - Р (12-14) >0,05

2 2

7

Больные с ТГВНК Контрольная

Фибриноген (г/л) Период наблюдения всего п=62 первая п= группа 37 вторая группа п=25 группа п=102 Р-к Р1-к Р2-к р1-2

(сутки) абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

<2,0 1-3 3 4,8 2 5,4 1 4,0 >0,05

12-14 5 8,1 3 8,1 2 8,0 6 5,9 >0,05

Р1 >0,05

2,0-4,0 1-3 48 77,4 28 75,7 20 80,0 >0,05

12-14 51 82,3 30 81,1 21 84,0 90 88,2 >0,05

Рп >0,05

>4,0 1-3 11 17,8 7 18,9 4 16,0 <0,05 >0,05

12-14 6 9,6 4 10,8 2 8,0 6 5,9 >0,05

рш >0,05

2 2 8

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Контрольная группа n=98 p-к Р1-к Р2-к р1-2

всего n=62 первая группа n=37 вторая группа n=25

X ±m X ±m X ±m X ±m

1-3 84,9 2,8 86,0 3,0 82,9 3,5 100,5 2,0 <0,01 >0,05

12-14 80,4 3,3 80,7 3,4 79,9 4,7 <0,01 >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) <0,05 >0,05 -

2 2 9

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Контрольная группа п=105 Р-к Р1-к Р2-к р1-2

всего п=62 первая группа п=37 вторая группа п=25

XX ±т XX ±т XX ±т XX ±т

1-3 105,2 2,8 104,4 3,6 106,2 4,6 95,8 2,5 <0,01 >0,05

5-7 105,1 3,7 104,7 4,1 106,7 4,9 <0,01 >0,05

12-14 108,9 2,2 108,5 3,0 109,4 3,5 <0,01 >0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05 -

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05 -

Р (5-7) - Р (12-14) >0,05 -

2 3 0

Лейкоциты (х109/л) Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Р

I группа п=30 II группа п=32

абс. число % абс. число %

<4,0 1-3 1 3,3 1 3,1 >0,05

12-14 5 16,7 2 6,3 >0,05

Р1 >0,05 -

4,0-9,0 1-3 16 53,3 16 50,0 >0,05

12-14 22 73,3 26 81,2 >0,05

Рп >0,05 <0,05 -

>9,0 1-3 13 43,3 15 46,9 >0,05

12-14 3 10,0 4 12,5 >0,05

рш <0,01 -

Таблица Б.7 - Распределение больных с острым ТГВНК на фоне лечения в зависимости от признаков реканализации глубоких вен и среднего значения СОЭ (мм/ч)

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК

I группа п=30 II группа п=32 р

XX ±т X ±т

1-3 15,2 2,0 19,8 2,7 <0,05

5-7 18,2 2,5 19,1 1,8 >0,05

12-14 13,0 2,0 18,4 2,3 <0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05 -

Р (5-7) - Р (12-14) <0,01 >0,05

СОЭ (мм/ч) Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Р

I группа п=30 II группа п=32

абс. число % абс. число %

<20,0 1-3 23 76,7 20 62,5 >0,05

12-14 23 76,7 22 68,8 >0,05

Р1 >0,05 -

>20,0 1-3 7 23,3 12 37,5 >0,05

12-14 7 23,0 10 31,2 >0,05

Рп >0,05 -

Больные с ТГВНК

первая группа вторая группа

СОЭ Период наблюдения (сутки) 1 подгруппа п=18 2 подгруппа п=19 3 подгруппа п=12 4 подгруппа п=13 Р1-2 Р3-4 Р1-3 Р2-4

(мм/ч) признаки реканализации отсутствие реканализации признаки реканализации отсутствие реканализации

абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

<20,0 1-3 13 72,2 11 57,9 10 83,3 9 69,2 >0,05

12-14 13 72,2 10 52,6 10 83,3 12 92,3 >0,05 <0,05

Р! >0,05

>20,0 1-3 5 27,8 8 42,1 2 16,7 4 30,8 >0,05

12-14 5 27,8 9 47,4 2 16,7 1 7,7 >0,05 <0,05

Рп >0,05

2 3 3

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК

I группа n=30 II группа n=32 р

X ±m X ±m

1-3 138,6 4,8 141,1 4,8 >0,05

5-7 135,6 5,0 134,5 5,7 >0,05

12-14 137,7 4,4 136,8 5,3 >0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05 -

Р (5-7) - Р (12-14) >0,05

Таблица Б. 11 - Взаимосвязь реканализации глубоких вен нижних конечностей с содержанием гемоглобина (г/л) у больных с острым ТГВНК на фоне лечения

Содержание гемоглобина (г/л) Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Р

I группа n=30 II группа n=32

абс. число % абс. число %

<120 1-3 2 6,7 6 18,8 >0,05

12-14 5 16,7 6 18,8 >0,05

Р1 >0,05 -

120-160 1-3 24 80,0 20 62,5 >0,05

12-14 23 76,6 21 65,6 >0,05

Рн >0,05 -

>160 1-3 4 13,3 6 18,7 >0,05

12-14 2 6,7 5 15,6 >0,05

рш >0,05 -

Больные с ТГВНК

первая группа вторая группа

Период 1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа

наблюдения п= 18 п= 19 п= 12 п= 13 Р1-2 Р3-4 Р1-3 Р2-4

(сутки) признаки реканализации отсутствие реканализации признаки реканализации отсутствие реканализации

X ±т X ±т X ±т X ±т

1-3 139,3 5,7 141,3 6,0 137,5 4,8 141,0 6,2 >0,05

5-7 136,6 6,1 131,8 6,5 134,2 5,2 141,7 6,3 >0,05

12-14 141,2 5,6 133,9 5,7 132,4 5,7 141,0 5,6 >0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05

Р (5-7) - Р (12-14) >0,05

2 3 5

Больные с ТГВНК

первая группа вторая группа

Период наблюдения (сутки) 1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа

Гемоглобин n= 18 n= 19 n= 12 n= 13 Р1-2 Р3-4 Р1-3 Р2-4

(г/л) признаки реканализации отсутствие реканализации признаки реканализации отсутствие реканализации

абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

<120 1-3 2 11,1 4 21,1 0 0,0 2 15,4 >0,05

12-14 3 16,7 5 26,3 2 16,7 1 7,7 >0,05

>0,05

120-160 1-3 13 72,2 11 57,8 11 91,7 9 69,2 >0,05

12-14 13 72,2 11 57,8 10 83,3 10 76,9 >0,05

>0,05

>160 1-3 3 16,7 4 21,1 1 8,3 2 15,4 >0,05

12-14 2 11,1 3 15,9 0 0,0 2 15,4 >0,05

>0,05

2 3 6

Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК

I группа n=30 II группа n=32 р

X ±m X ±m

1-3 41,6 1,2 42,6 1,3 >0,05

5-7 40,5 0,9 41,1 1,0 >0,05

12-14 41,5 0,9 40,7 1,2 >0,05

Р (1-3) - Р (5-7) >0,05

Р (1-3) - Р (12-14) >0,05 -

Р (5-7) - Р (12-14) >0,05

Таблица Б. 15 - Взаимосвязь реканализации глубоких вен нижних конечностей с уровнем HCT (%) у больных с острым ТГВНК на фоне лечения

Гематокрит (%) Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Р

I группа n=30 II группа n=32

абс. число % абс. число %

<36 1-3 2 6,7 5 15,6 >0,05

12-14 4 13,3 6 18,8 >0,05

Р1 >0,05 -

36-48 1-3 22 73,3 20 62,5 >0,05

12-14 23 76,7 22 68,8 >0,05

Рн >0,05 -

>48 1-3 6 20,0 7 21,9 >0,05

12-14 3 10,0 4 12,4 >0,05

рш >0,05 -

Больные с ТГВНК

первая группа вторая группа

Период наблюдения (сутки) 1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа 4 подгруппа

Гематокрит n= 18 n= 19 n= 12 n= 13 Р1-2 Р3-4 Р1-3 Р2-4

(%) признаки реканализации отсутствие реканализации признаки реканализации отсутствие реканализации

абс. число % абс. число % абс. число % абс. число %

<36 1-3 2 11,1 3 15,8 0 0,0 2 15,4 >0,05

12-14 3 16,7 5 26,3 1 8,3 1 7,7 >0,05

Р1 >0,05

36-48 1-3 13 72,2 11 57,9 9 75,0 9 69,2 >0,05

12-14 13 72,2 12 63,2 10 83,4 10 76,9 >0,05

Рп >0,05

>48 1-3 3 16,7 5 26,3 3 25,0 2 15,4 >0,05

12-14 2 11,1 2 10,5 1 8,3 2 15,4 >0,05

рш >0,05

2 3 8

Тромбоциты (х109/л) Период наблюдения (сутки) Больные с ТГВНК Р

I группа п=30 II группа п=32

абс. число % абс. число %

<160 1-3 6 20,0 6 18,8 >0,05

12-14 2 6,7 2 6,3 >0,05

>0,05 -

160-400 1-3 24 80,0 23 71,9 >0,05

12-14 27 90,0 26 81,2 >0,05

Рп >0,05 -

>400 1-3 0 0,0 3 9,3 >0,05

12-14 1 3,3 4 12,5 >0,05